PL184512B1

PL184512B1 - Nowy związek pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL184512B1
Application number: PL95318496A
Authority: PL
Inventors: Brieaddy@Lawrence@E
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1994-08-10
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 2002-11-29
Also published as: FI970531L; HUT77129A; PT775126E; FI970531A7; ATE226946T1; IS4418A; NO970585L; BG62048B1; DE69528704D1; DK0775126T3; AP9700920A0; OA10597A; PL318496A1; CN1161035A; JP2935756B2; AP720A; EP0775126B1; AU4426096A; CZ37397A3; RU2156245C2

Abstract

1. Nowy zwiazek, pochodna benzotiazepiny, wybrana z grupy obejmujacej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotia-zepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-meto-ksy-5-fenylo-1,4-benzo- tiazepin-8-olu albo ich sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutyczna mająca zastosowanie w medycynie, szczególnie w profilaktyce i leczeniu hiperlipidemicznych stanów, takich jak miażdżyca tętnic.

Stany hiperlipidemiczne są często związane w podwyższonymi stężeniami w osoczu lipoproteinowego cholesterolu o niskiej gęstości (LDL) i o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Takie stężenia można zmniejszyć obniżając absorpcję kwasów żółciowych z jelit. Jednym ze sposobów osiągnięcia tego jest inhibicja systemu aktywnego pobierania kwasu żółciowego w docelowej śledzionie. Taka inhibicja stymuluje przemianę cholesterolu w kwas żółciowy przez wątrobę, a zwiększone zapotrzebowanie na cholesterol powoduje odpowiedni wzrost szybkości usuwania cholesterolu LDL i VLDL osocza lub surowicy krwi.

Zidentyfikowano nową klasę heterocyklicznych związków obniżających stężenia cholesterolu LDL i VLDL w osoczu lub surowicy, a wiec szczególnie przydatnych jako środki hipolipidemiczne. Zmniejszając stężenia cholesterolu i estru cholesterolu w osoczu, związki według niniejszego wynalazku opóźniają kumulację miażdżycowych uszkodzeń i zmniejszają możliwość wystąpienia przypadków choroby wieńcowej. Te ostatnie definiuje się jako zaburzenia serca związane ze zwiększonym stężeniem cholesterolu i estru cholesterolu w osoczu lub surowicy.

Dla celów opisu stan hiperlipidemiczny definiuje się jako dowolny stan, w którym łączne stężenie cholesterolu (LDL + VLDL) w osoczu lub surowicy jest większe niż 240 mg/dl (6,21 mmol/1) (J. Amer. Med. Assn. 256, 20, 2849-2858 (1986)).

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/16055 opisuje związki o wzorze (0)

(O)

184 512 w którym oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2;

R i R' oznaczają atomy lub grupy niezależnie wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, fenyloalkoksyl,

C^-alkoksyl, C,--alkil, i -O(CH₂)_pSO₃R w której p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i R oznacza atom wodoru lub C,—-alkil, w którym grupy fenyloalkoksylowe, alkoksylowe i alkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;

R^a oznacza prostą, to jest nierozgałęzioną, grupę C,--alkilową; i

R^b oznacza prostą to jest nierozgałęzioną grupę C₂-alkilową oraz ich sole, solwaty i fizjologicznie funkcjonalne pochodne, jako przydatne jako środki hipolipidemiczne.

Obecnie stwierdzono, że nowe związki według wynalazku, mają większą hipolipidemiczną aktywność in vivo niż ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 93/16055.

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki pochodne benzotiazepiny, wybrane z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo ich sole.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny lub jego sól.

Drugim korzystnym związkiem według wynalazku jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo jego sól.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej benzotiazepiny, wybranej z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-f enylo-1,4-benzotiazepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo ich sole.

Tak więc, związki według wynalazku objęte są wzorem (I),

w którym R¹ oznacza grupę butylową; R2 oznacza etylową; R³ oznacza wodór; R⁴ oznacza fenyl; R⁵ i R⁸ oznaczają wodór; R6 oznacza grupę metoksylową; a R⁷ oznacza grupę metoksylową lub grupę hydroksylową, a R⁹i R¹⁰ oznaczają wodór.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie dogodne do zastosowań medycznych, ponieważ są lepiej rozpuszczalne w wodzie względem macierzystych, to jest zasadowych, związków. Takie sole muszą oczywiście zawierać farmaceutycznie dopuszczalny anion lub kation. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związków według niniejszego wynalazku obejmują pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, sulfonowy

184 512 i siarkowy, i kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glikolowy, izotionowy, mlekowy, laktobionowy, maleinowy, jabłkowy, metanosulfonowy, bursztynowy, p-toluenesulfonowy, winowy i trifluorooctowy. Chlorek jest szczególnie korzystny dla celów medycznych. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole obejmują sole amonu, metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu, i wapniowców, takie jak sole magnezu i wapnia.

Sole mające niedopuszczalny farmaceutycznie anion mieszczą się w zakresie wynalazku jako przydatne związki pośrednie do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub do zastosowań nieterapeutycznych, np., in vitro.

Związki mogą także istnieć w różnych polimorficznych postaciach, np., amorficznych i krystalicznych polimorficznych.

Związki według wynalazku występują w postaciach, w którym centra węglowe -C(R') (R²)- i -CHR⁴- są chiralne. Niniejszy wynalazek obejmuje zakresem każdy możliwy optyczny izomer zasadniczo wolny, to jest zawierający mniej niż 5%, dowolnego innego optycznego izomeru, i mieszaniny jednego lub więcej optycznych izomerów w dowolnych proporcjach, w tym racemiczne mieszaniny.

Dla celów tego opisu, absolutne chiralności centrów węglowych podano w kolejności C(R‘) (R²)-, następnie -CHR4-.

W tych przypadkach, gdzie absolutnej stereochemii na -C(R')(R²)- i -CHR4- nie określano, związki według wynalazku zdefiniowano w kategoriach względnych położeń podstawników R'/R2 i H/R4.

Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, znajdują zastosowanie jako środki lecznicze, szczególnie w profilaktyce i leczeniu klinicznych stanów, w których wskazany jest inhibitor poboru kwasów żółciowych, np., stanów hiperlipidemicznych, takich jak miażdżyca tętnic,

Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i, ewentualnie, jedną lub wiele farmaceutycznych substancji pomocniczych.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do profilaktyki łub leczenia klinicznego stanu w którym wskazany jest inhibitor poboru kwasów żółciowych, np., stanu hiperlipidemicznego, takiego jak miażdżyca tętnic;

Sposób inhibitowania absorpcji kwasów żółciowych z jelit ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną inhibitującą absorpcję kwasu żółciowego ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Sposób obniżania stężenia cholesterol LDL i VLDL w osoczu lub surowicy krwi u ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że ssakowi podaje się skuteczną zmniejszającą poziom cholesterolu ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Sposób obniżania stężenia cholesterolu i estru cholesterolu w osoczu lub surowicy krwi ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zmniejszającą poziom cholesterolu i estru cholesterolu ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Sposób zwiększania wydalania z odchodami kwasów żółciowych u ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zwiększającą wydalanie z odchodami kwasu żółciowego ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Sposób profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego u ssaka, takiego jak człowiek, u którego wskazany jest inhibitor poboru kwasów żółciowych, np., stanu hiperlipidemicznego, takiego jak miażdżyca tętnic, polega na tym, że podaje się leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Sposób obniżania częstości występowania stanów związanych z chorobą wieńcową u ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zmniejszającą częstość występowania stanów związanych z chorobą wieńcową ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

184 512

Sposób obniżania stężenia cholesterolu w osoczu lub surowicy krwi ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zmniejszającą poziom cholesterolu ilość związku według wynalazku.

Ilość związku według wynalazku konieczna do osiągnięcia żądanego biologicznego działania będzie, oczywiście, zależeć od wielu czynników, np., konkretnego wybranego związku, zamierzanego zastosowania, sposobu podawania i stanu klinicznego przyjmującego. Ogólnie, dzienna dawka mieści się w zakresie od 0,3 mg do 100 mg (typowo od 3 mg do 50 mg) dziennie na kilogram masy ciała, np., 3-10 mg/kg/dziennie. Dożylna dawka może, np., mieścić się w zakresie od 0,3 mg do 1/0 mg/kg, podawanej jako wlewka od 10 ng do 100 ng na kilogram na minutę. Płyny do infuzji przydatne do tego celu mogą zawierać, np., od 0,1 ng do 10 mg, typowo od 1 ng do 10 mg, na mililitr. Jednostkowe dawki mogą zawierać, np., od 1 mg do 10 g aktywnego związku. Ampułki do zastrzyków mogą zawierać, np., od 1 mg do 100 mg i doustne dawki jednostkowe, takie jak tabletki lub kapsułki, mogą zawierać, np., od 1,0 do 1000 mg, typowo od 10 do 600 mg. W przypadku farmaceutycznie dopuszczalnych soli, masy wskazane powyżej odnoszą się do masy jonu benzotiazepiny pochodzącego z soli.

W profilaktyce lub leczeniu stanów omówionych powyżej, związki według wynalazku można-stosować jako takie, lecz korzystnie z dopuszczalnym nośnik w postaci kompozycji farmaceutycznej. Nośnik musi, oczywiście, być dopuszczalny w znaczeniu zgodności z innymi składnikami kompozycji i nie może szkodzić przyjmującemu. Nośnik może być stały lub ciekły, i korzystnie komponuje się go ze związkiem jako kompozycję dawki jednostkowej, np., tabletkę, która może zawierać od 0,05% do 95% wagowych aktywnego związku. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać dowolną dobrze znaną techniką farmaceutyczną obejmującą zasadniczo mieszanie składników.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują przydatne do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, policzkowego (np. podjęzykowego) i pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego, przezskómego, lub dożylnego), chociaż najbardziej przydatna droga w danym będzie zależeć od natury i ostrości leczonego stanu i natury konkretnego użytego związku według wynalazku. Kompozycje powlekane jelitowe i powlekane jelitowe o kontrolowanym uwalnianiu są także w zakresie wynalazku. Przydatne powłoki jelitowe obejmują ftalan octanu celulozy, ftalan poli(octanu winylu), ftalan hydroksypropylometylocelulozy i anionowe polimery kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego.

Kompozycje farmaceutyczne przydatne do doustnego podawania można podawać w oddzielnym jednostkach, takich jak kapsułki, opłatki, pastylki do ssania, lub tabletki, zawierające określoną ilość związku według wynalazku; jako proszki lub granulki; jako roztwór lub zawiesinę w wodnej lub niewodnej cieczy; lub jako emulsja olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Jak wspomniano, takie kompozycje można wytwarzać dowolnym przydatnym sposobem farmaceutycznym obejmującym etap zetknięcia aktywnego związku i nośnika (złożonego z jednego lub więcej pomocniczych składników). Ogólnie, kompozycje wytwarza się jednorodnie i dokładnie mieszając aktywny związek z ciekłym lub dobrze rozdrobnionym stałym nośnikiem, i następnie, w razie potrzeby, formując produkt. Np., tabletkę można wytwarzać prasując lub wytłaczając proszek lub granulki związku, ewentualnie z jednym lub więcej pomocniczymi składnikami. Sprasowane tabletki można wytwarzać prasując, w odpowiedniej maszynie, związek w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane ze środkiem wiążącym, smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/lub środkami powierzchniowo czynnymi. Wytłaczane tabletki można wytwarzać wytłaczając, w odpowiedniej maszynie, sproszkowany związek zwilżony obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Kompozycje farmaceutyczne przydatne do policzkowego (podjęzykowego) podawania obejmują pastylki do ssania zawierające związek według wynalazku w smakowym wypełniaczu, zwykle sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej, i pastylki zawierające związek w obojętnym wypełniaczu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.

Kompozycje farmaceutyczne przydatne do pozajelitowego podawania dogodnie obejmują sterylne wodne kompozycje związku według wynalazku, korzystnie izotoniczne z krwią przyjmującego. Te kompozycje korzystnie podaje się zastrzykami dożylnymi, chociaż także

184 512 podskórnymi, domięśniowymi, lub przezskórnymi. Takie kompozycje można dogodnie wytwarzać mieszając związek z wodą i sterylizując powstały roztwór i nadając mu izotoniczność z krwią. Kompozycje do wstrzykiwania według wynalazku ogólnie zawierają od 0,1 do 5% wagowych aktywnego związku.

Kompozycje farmaceutyczne przydatne do doodbytniczego podawania są korzystnie czopkami z dawką jednostkową. Można je wytwarzać mieszając związek według wynalazku z jednym lub więcej konwencjonalnymi stałymi nośnikami, np. , masłem kakaowym, i kształtując powstałą mieszaninę.

Kompozycje farmaceutyczne przydatne do miejscowego podawania na skórę korzystnie mają postać maści, kremów, płynów, past, żelu, aerozolu, lub oleju. Nośniki, które można stosować, obejmują wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole, i kombinacje dwu lub więcej z nich. Aktywny związek występuje zwykle w stężeniu od 0,1 do 15% wagowych kompozycji, np., od 0,5 do 2%.

Możliwe jest także podawanie przezskórne. Kompozycje farmaceutyczne przydatne do przezskórnego podawania można komponować jako plastry stykające się bezpośrednio z naskórkiem przyjmującego przez dłuższy okres. Takie plastry dogodnie zawierają aktywny związek w ewentualnie buforowanym roztworze wodnym, rozpuszczony i/lub dyspergowany w środku samoprzylepnym, lub dyspergowany w polimerze. Przydatne stężenie aktywnego związku wynosi około 1% do 35%, korzystnie około 3% do 15%. W jednej z możliwości, aktywny związek można przekazywać przez elektrotransport lub jonoforezę, np., jak opisano w Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Związki według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami znanymi specjalistom lub w analogiczny sposób jak w procesach opisanych w literaturze.

W przykładach 1 i 2 przedstawiono wytwarzanie związków według wynalazku.

Związki według wynalazku, zasadniczo wolne od innych optycznych izomerów, można otrzymać metodą chiralnej syntezy, np., przez zastosowanie właściwego chiralnego substratu, takiego jak azyrydyna, lub przez rozdzielenie produktów otrzymanych z achiralnych syntez, np., metodą chiralnej hplc lub klasyczne rozdzielanie chiralnymi kwasami.

Ewentualną przemianę związku według wynalazku zawierającym zasadowy podstawnik, w odpowiednią sól addycyjną kwasu można prowadzić w reakcji z roztworem właściwego kwasu, np., jednego z wymienionych wyżej. Ewentualną przemianę związku według wynalazku zawierającego kwasowy podstawnik w odpowiednią sól zasady można prowadzić w reakcji z roztworem właściwej zasady, np., wodorotlenku sodu. Ewentualną przemianę w fizjologicznie funkcjonalną pochodną, taką jak ester, można prowadzić sposobami znanymi fachowcom lub uzyskanymi z chemicznej literatury.

Przykład syntezy 1

Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy5-fenylo-1,4-benzotiazepiny (a) chlorowodorek 2-aminomaślanu etylu

Zawiesinę kwasu 2-aminomasłowego (100 g, Aldrich) w absolutnym etanolu (300 ml) mieszano pod azotem w temperaturze 0°C i dodano kroplami chlorek tionylu (120,8 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 0°C i następnie stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej. Powstałą białą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, pozostawiono do ochłodzenia przez 10 minut, następnie wylano do oziębionego eteru dietylowego (600 ml), z ręcznym mieszaniem. Zawiesinę przesączono i stały produkt osuszono z wytworzeniem żądanego produktu (150 g) jako białego ciała stałego.

(b) 2-benzylideneaminomaślan etylu

Roztwór produktu z etapu (a) (149,6 g), siarczanu magnezu (74,3 g), i trietyloaminy (246 ml) w dichlorometanie (1500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem i dodano kroplami benzaldehyd (94,9 g, Aldrich). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie przesączono. Przesącz zatężono, utarto w eterze dietylowym, przesączono i zatężono z wytworzeniem żądanego produktu jako żółtego oleju (174 g).

184 512 (c) (+/-)-2-benzylidenoamino-2-etyloheksanian etylu

Wodorek sodu (32,5 g, 60% dyspersja w oleju) i N,N-dimetyloformamid (DMF) (700 ml) mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej i dodano kroplami roztwór produktu z etapu (b) (178,1 g) w DMF. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano kroplami roztwór jodku butylu (149,5 g) w DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej mieszaniny wody (560 ml), eteru dietylowego (300 ml) i chlorku amonu (120 g). Powstałą warstwę organiczną osuszono nad węglanem potasu, następnie zatężono z wytworzeniem żądanego produktu jako brunatnego oleju (220 g).

(d) (+/-)-2-amino-2-etyloheksanian etylu

Produkt z etapu (c) (233,0 g) podzielono pomiędzy eter naftowy i 10% wagowo kwas chlorowodorowy (421 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem naftowym i następnie oziębiono octanem etylu na łaźni lód-woda. Dodano granulki wodorotlenku sodu do mieszaniny/ aż warstwa wodna miała pH 10. Roztwór ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy octanu etylu osuszono nad węglanem potasu, następnie zatężono i destylowano próżniowo z wytworzeniem żądanego produktu jako bezbarwnego oleju.

(e) kwas (R)-2-Amino-2-etyloheksanowy

Zawiesinę esterazy wątroby świni (0,1 g, Sigma-Aldrich-Fluka) w wodzie dodano do roztworu wodnego produktu z etapu (d) (100 g) . Po zakończeniu dodawania, pH mieszaniny ustawiono na 9,7 stosując IN wodny roztwór NaOH i utrzymywano tę wartość dodając jeszcze IN NaOH. Po dodaniu określonej ilości IN wodnego roztworu NaOH (85 g w czasie 10 godzin), mieszaninę przemyto eterem dietylowym odzyskując nieprzereagowany 2-amino2-etylo-heksanian (S)-etylu. Pozostałą fazę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego zawierającego tytułowy związek i jego sól sodową..

(f) (R)-2-amino-2-ctyloheksan-l-ol

Produkt (20 g) z etapu (e) dodano do 1 M roztworu wodorku glinowo-litowego (1,5 molowych równoważników) w THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do około 0°C, następnie zatrzymano wodą i IN wodnym roztworem NaOH. Powstałe ciało stałe rozprowadzono dodatkową wodą i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 5 minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter dietylowy (100 ml), mieszaninę mieszano i przesączono. Warstwę eteru dietylowego oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żądanego produktu jako oleju (82% wydajności).

(g) wodorosiarczan (R)-2-amino-2-etyloheksylu

Produkt (20,0 g) z etapu (i) rozpuszczono w dichlorometanie (170 ml) i potraktowano kwasem chlorosulfonowym (26,8 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Główną część rozpuszczalnika oddestylowano i powstałą zawiesinę rozcieńczono acetonem, przesączono i osuszono otrzymując białe ciało stałe.

(h) 2-hydroksy-4,5-dimetoksybenzaldehyd

1,0 M roztwór trichlorku boru (210 ml, Aldrich) w dichlorometanie dodano do chlorku benzoilu (30,1 g, Aldrich) w benzenie (350 ml). Następnie dodano 3,4-dimetoksyfenol (3,0 g, Aldrich) w benzenie (130 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie dodano 50% NaOH (55 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Warstwy organiczne oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość utarto z IN NaOH przez 40 minut, następnie przesączono. Wodny zasadowy przesącz zakwaszono stężonym HC1 z wytworzeniem tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego (25,9 g), temperatura topnienia 104-105°C.

(i) N,N-dietylotiokarbaminian O-(2-benzoilo-4,5-dimetoksy-fenylu

Trietyloaminę (106,3 g, Aidrich), 4-dimetyloaminopirydyny (6,5 g, Aidrich) i dietylotiokarbamoil (86,4 g) dodano do produktu (130,4 g) z etapu (h) w 11 dioksanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 22 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano IN HC1 (600 ml), po czym eter dietylowy (500 ml). Mieszaninę odstawiono na 45 minut,

184 512 następnie przesączono. Ciało stałe przemyło starannie eterem dietylowym i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego (120,5 g), temperatura topnienia 94-95°C.

(j) N,N-dietylotiokarbaminian S-(2-benzoilo)-4,5-dimetoksyfenylu)

Zawiesinę produktu (60,4 g) z etapu (i) w tetradekanie (250 ml) ogrzewano do wewnętrznej temperatury 250°C i trzymano przez okres 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej. Rozpuszczalnik zdekantowano i pozostałość utarto z eterem dietylowym (100 ml) z wytworzeniem tytułowego produktu (43,4 g) jako beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 114-116°C.

(k) 2-merk.apto-4,5-dimetoksybenzofenon

Granulki wodorotlenku potasu (58,6 g) powoli dodano do roztworu produktu (85,0 g) z etapu (j) rozpuszczono w 1 l metanolu/THF (1:1). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość utarto z 1N HCl, ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 2x250 ml 1N HCl, następnie przemyto 3x400 ml 1N NaOH. Wodne zasadowe warstwy połączono i zakwaszono stężonym HCl z wytworzeniem tytułowego produktu (54,8 g) jako złotego ciała stałego.

(l) (R)-2-(2-amino-2-etyloheksylotio)-4,5-dimetoksybenzofenon

Produkt (48,8 g) z etapu (g) rozpuszczono w wodzie (250 ml) i do tego roztworu dodano produkt (54,2 g) z etapu (k) w octanie butylu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wewnętrznej temperatury 93°C i dodano kroplami NaOH (18,9 g) w wodzie (250 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowe 25 minut w temperaturze 93°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono z wytworzeniem tytułowego produktu (78,5 g) jako pomarańczowo-brunatnego oleju. Potraktowanie wolną zasadą eterowym roztworem HCl dało chlorowodorek jako jasnożółte ciało stałe, temperatura topnienia 75-78°C.

(m) (3R)-3-butylo-3-etylo-2,3-dihydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepina

Produkt (78,0 g) z etapu (1) rozpuszczono w 2,6-lutydynie (400 ml), dodano kwas p-toluenesulfonowy (0,70 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia stosując pułapkę Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną, ogrzewano w temperaturze wrzenia przez okres 22 godzin, i w tym czasie rozpuszczalnik usunięto z aparatu i zastąpiono świeżym rozpuszczalnikiem. Mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano 5% NaHCO₃ (300 ml) i EtOAc (300 ml). Warstwę EtOAc oddzielono, przemyto solanką, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciemnoczerwonego oleju. Chromatografia na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem heksanu/EtOAc (4:1) jako eluentu, dała żądany produkt (64,1 g) jako jasnobrunatny olej.

(n) (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepina

1M roztwór diborowodoru w THF (200 ml) dodano do roztworu produktu (64,0 g) z etapu (m) w THF (350 ml) . Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres 17 godzin, następnie dodano 6N HCl (150 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF. Wodną pozostałość zalkalizowano 50% NaOH i ekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując heksan/EtOAc (85:15) jako eluent, z wytworzeniem tytułowego produktu (25,5 g) jako beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 64-66°C.

(o) 1,1 -ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo1,4-benzotiazepiny

Roztwór produktu (25,5 g) z etapu (n) w kwasie trifluorooctowym (125 ml) dodano do 30% H₂O₂ (18,8 g) w kwasie trifluorooctowym (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, następnie wylano do wody (800 ml) i dodawano 50% NaOH, aż mieszanina osiągnęła pH 10. Mieszaninę reakcyjną zalano EtOAc i mieszano przez 1 godzinę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego, które rekrystalizowano z EtOH z wytworzeniem

184 512 tytułowego produktu (18,5 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 148-149°C. Analiza: Obliczone: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68

Znalezione: C 66,01; H 7,56; N 3,31; S 7,74

Ή NMR (DMSO-d₆) δ; 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-1,39 (4H, m); 1,39-2,20 (4H, m); 3,33 (2H, q); 3,44 (3H, s); 3,83 (3H, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,33-7,48 (6H, m).

Przykład syntezy 2

Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylo-1,4benzotiazepino-7,8-diolu

Produkt (5,0 g) z przykładu syntezy 1 (o) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (36 ml) i 48% HBr (36 ml) i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem, następnie zalkalizowano 50% NaOH do pH 7. Mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując ciało stałe, które poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem heksanu/EtOAc (3:2) jako eluentu, z wytworzeniem tytułowego produktu (1,6 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 117-118°C.

Analiza (0,30 H₂O): Obliczone: C 63,87; H 7,04; N 3,55; S 8, 12

Znalezione: C 63,86; H 7,09; N 3,51; S 8,18 'H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,08-2,41 (8H, m); 3,24 (2H, q); 5,83 (1H, d); 6,03 (1H, s); 7,31-7,42 (6H, m); 9,60 (3H, bs)

Przykład syntezy 3

Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoksy-5fenylo-1,4-benzotiazepin-7-olu

Chromatografia mieszaniny reakcyjnej z przykładu syntezy 2 dała mieszaniny, które połączono i ponownie chromatografowano stosując toluen i toluen/EtOAc (95:5) jako eluenty, z wytworzeniem tytułowego produktu (0,29 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 155-156°C.

Analiza: Obliczone: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95

Znalezione: C 65,58; H 7,28; N 3,43; S 8,03

Ή NMR (DMSO-d6), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,18-2,04 (8H, m); 3,28 (2H, q); 3,82 (3H, s); 5,85 (1H, d); 6,09 (1H, s); 7,31-7,45 (6H, m); 9,43 (1H, s)

Przykład syntezy 4

Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu

Chromatografia mieszanin reakcyjnych z przykładu syntezy 2 dała tytułowe związki z przykładów syntezy 2 i 3. Podczas chromatografii z przykładu syntezy 3 wydzielono także jeden inny produkt, którym jest tytułowy związek (0,35 g) wydzielono jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 165-166°C.

Analiza: Obliczone: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95

Znalezione: C 65,32; H 7,28; N 3,49; S 8,00

Ή NMR (DMSO-d6), δ: 0,77 (3H, t); 0/81 (3H, t); 1,11-2,08 (^1^, m); 3,29 (2H, q); 3,44 (3H, s); 5,86 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,32-7,43 (6H, m); 9,73 (1H, s)

Inhibitowanie jelitowej absorpcji kwasu żółciowego przy pomocy środków maskujących kwas żółciowy lub chirurgicznie częściowym przepływem omijającym krętnicę jest skuteczną drogą obniżania stężenia cholesterolu lDl w osoczu. Innym podejściem do zmniejszania absorpcji kwasu żółciowego jest inhibicja systemu aktywnego poboru kwasu żółciowego w jelitach. Wykazano, że ta inhibicja, mierzona wydalaniem kwasów żółciowych z odchodami, wywołuje aktywność hypocholesterolemiczną!

(1) Lewis, M.C.; Brieaddy, L.E.; i Root, C. Effects of 2164U90 on Ileal Bile Acid Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice. J. Lipid Research., 1995, 36, 1098-1105

Wydalanie z odchodami kwasów żółciowych

Samce szczurów Spraąue-Dawley ważące 220-260 g umieszczono w indywidualnych klatkach i karmiono normalnym pokarmem. Szczury podzielono na 6 grup od 10 do 12 szczurów na grupę. Szczury potraktowano doustnie zgłębnikiem (1 ml/100 g masy ciała) badanymi związkami jako zawiesina w 0,5% metylocelulozy o 9.00 i 15.30 przez 2 dni. Kontrolne grupy

184 512 otrzymywały 0,5% metylocelulozy. Po 2 godzinach po porannej dawce drugiego dnia, szczurom podano śladową ilościią (1,3 nmol) tauryny kwasu 23,25-Sehomocholowego (⁷⁵SeHCAT) w 1,0 ml solanki doustnie. ⁷⁵SeHCAT, syntetyczny analog kwasu żółciowego emitujący promieniowanie gamma, absorbowany przez systemu aktywnego poboru kwasu żółciowego w jelitach podobnie jak kwas taurocholowy, zastosowano klinicznie jako miarę absorpcji kwasu żółciowego w krętnicy^1,2. Odchody zebrano w czasie 24 godzin po podaniu ⁷⁵SeHCAT. Zawartość w odchodach ⁷⁵SeHCAT określono przy pomocy licznika gamma Packard Auto-Gamma Series 5000. Reprezentatywne dane podano w tabeli 1 jako % inhibicji ⁷⁵SeHCAT.

(1) Galatola, G., Jazrawi, R. P.; Bridges, C., Joseph, A E. A. i Northfeld, T. C. Direct Measurement of First-Pass Ileal Clearance of a Bile Acid in Humans. Gastroenterology, 1991, 100, 1100-1105 (2) Ferraris, R., Galatoa, G., Barlotta, A., Pellerito, R., Fracchia, M., Cottino, F. i De La Pietre, M. Measurement of Bile Acid Half Life Using [⁷⁵Se]HCAT w Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci., 1992, 37, 225-232.

Tabela 1 (% inhibicji ⁷⁵SeHCAT)

Dawka (mg/kg)

Związek z przykładu	1,0	0,3	0,1
1		51	54
4		80	70

W porównaniu, najbardziej aktywny związek konkretnie opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 93/16055 dawał 9% inhibicję ^?sSeHCAT przy 1,0 mg/kg w tej próbie.

Przykłady kompozycji farmaceutycznych

W poniższych przykładach, aktywny związek to 1,1-ditlenkiem (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny lub jego faramceutycznie dopuszczalna sól.

(i) Kompozycje tabletek

Następujące kompozycje A i B możną wytwarzać przez granulację na mokro składników (a) do (c) i (a) do (d) z roztworem powidonu, dodanie stearynianu magnezu i sprasowanie.

Kompozycja A

	mg/tabletkę	mg/tabletkę
(a)	Aktywny składnik	250	250
(b)	Laktoza B.P.	210	26
(c)	Glikolan skrobi sodowej	20	12
(d)	Powidon B.P.	15	9
(e)	Stearynian magnezu	5	3
		500	300
	Kompozycja B	mg/tabletkę	mg/tabletkę
(a)	Aktywny składnik	250	250
(b)	Laktoza	150	150
(c)	Avicel PH 101	60	26
(d)	Glikolan skrobi sodowej	20	12
(e)	Powidon B.P.	15	9
(f)	Stearynian magnezu	5	3
		500	300

184 512

Kompozycja C mg/tabletkę

Aktywny składnik	11^0
Laktoza	200
Skrobia	50
Powidon	5
Stearynian magnezu	4
	359
Poniższe kompozycje D i E można wytwarzać przez bezpośredni nie sprasowanie zmie· szanych składników. Laktoza użyta w kompozycji E nadaje się do bezpośredniego sprasowania. Kompozycja D mg/tabletkę
Aktywny składnik	250
Stearynian magnezu	4
Preżelowana skrobia NF 15	146
	400
Kompozycja E	mg/tabletkę
Aktywny składnik	250
Stearynian magnezu	5
Laktoza	145
Avicel	100
	500

Kompozycja F (kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu)

	mg/tabletkę
(a)	Aktywny składnik	500
(b)	Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel K4M Premium)	112
(c)	Laktoza B.P.	53
(d)	Powidon B.P.C.	28
(e)	Stearyniiui magnezu	7
		700

Kompozycję można wytwarzać przez granulację na mokro składników (a) do (c) z roztworem powidonu, następnie dodanie stearynianu magnezu i kompresję.

Kompozycja G (tabletka z powłokąjelitową)

Powlekane jelitowo tabletki Kompozycji C można wytwarzać powlekając tabletki 25 mg/tabletkę jelitowego polimeru takiego jak ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Poza Eudragitem L, polimery powinny także obejmować 10%o (wagowo względem ilości polimeru) plastyfikatora zapobiegającego pękaniu błony podczas podawania lub przechowywania. Przydatne plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i triacetin.

184 512

Kompozycja H (tabletka z powłokąjelitową o kontrolowanym uwalnianiu)

Powlekane jelitowo tabletki Kompozycji F można wytwarzać powlekając tabletki 50 mg/tabletkę jelitowego polimeru takiego jak ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Poza Eudragitem L, polimery powinny także obejmować 10% (wagowo względem ilości polimeru) plastyfikatora zapobiegającego pękaniu błony podczas podawania lub przechowywania. Przydatne plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i triacetin.

(ii) Kompozycje kapsułek

Kompozycja A

Kapsułki można wytwarzać mieszając składniki kompozycji D powyżej i wypełniając dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki powstałą mieszaniną. Kompozycję B (dalej) można wytwarzać w podobny sposób.

Kompozycja B

(a)	Aktywny składnik	mg/kapsułkę 250
(b)	Laktoza B.P.	143
(c)	Glikolan skrobi sodowej	22
(d)	Steaiy nióin magnezu	2
(a)	Kompozycja C Aktywny składnik	420 mg/kapsułkę 220
(b)	Macrogol 4000 BP	330
		600

Kapsułki można wytwarzać stapiając Macrogol 4000 BP, dyspergując aktywny składnik w stopie i wypełniając nim dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki.

Kompozycja D mg/kapsułkę

Aktywny składnik 250

Lecytyna 100

Olej arachidowy 100

450

Kapsułki można wytwarzać dyspergując aktywny składnik w lecytynie i oleju arachidowym i wypełniając miękkie, elastyczne żelatynowe kapsułki dyspersją.

Kompozycja E (kapsułka o kontrolowanym uwalnianiu)

(a)	Aktywny skł^^^n^k	mg/kapsułkę 250
(b)	Celuloza mikrokrystaliczna	125
(c)	Laktoza BP	125
(d)	Etyloceluloza	11
		513

Kompozycję kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu można wytwarzać wytłaczając zmieszane składniki (a) do (c) stosując wytłaczarkę, następnie wyokrąglając i susząc wytłoczki.

184 512

Osuszone granulki powleka się błoną spowalnianego uwalniania (d) i wypełnia dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki. ,

Kompozycja F (kapsułka jelitowa)

(a)	Aktywny składnik	mg/kapsułkę 250
(b)	Mikrokrystaliczna celuloza	125
(c)	Laktoza BP	125
(d)	Ftal^i octanu celulozy	50
(e)	Ftalan dietylu	5
		555

Kompozycje jelitowej kapsułkę można wytwarzać wytłaczając zmieszane składniki (a) do (c) w wytłaczarce, następnie wyokrąglając i susząc wytłoczki. Osuszone granulki powleka się błoną spowalnianego uwalniania (d) zawierającą plastyfikator (e) i wypełnia dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki.

Kompozycja G (kapsułka z powłokąjelitową o kontrolowanym uwalnianiu)

Jelitowe kapsułki Kompozycji E można wytwarzać powlekając granulki o kontrolowanym uwalnianiu 50 mg/kapsułkę jelitowego polimeru takiego jak ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Poza Eudragitem L, polimery powinny także obejmować 10% (wagowo względem ilości polimeru) plastyfikatora zapobiegającego pękaniu błony podczas podawania lub przechowywania. Przydatne plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i triacetin.

(iii) kompozycja do dożylnego wstrzykiwania

Aktywny składnik 0,200 g

Sterylny, apirogenny bufor fosforanowy (pH 9,0) do 10 ml

Aktywny składnik rozpuszcza się w większości fosforanowego bufora w temperaturze 35-40°C, następnie uzupełnia do objętości i przesącza przez sterylny filtr mikroporowy do sterylnych 10 ml szklanych fiolek (typ 1) zamykanych sterylnymi zamknięciami i zatapianych.

(iv) kompozycja do domięśniowego wstrzykiwania

Aktywny składnik 0210 g

Alkohol benzylowy 0,10 g

Glikofurol 75 1,45 g

Woda do zastrzyków q.s. do 3,00 ml

Aktywny składnik rozpuszcza się w glikofurolu. Następnie dodaje się i rozpuszcza alkohol benzylowy, i dodaje wodę do 3 ml. Mieszaninę przesącza się następnie przez sterylny filtr mikroporowy i zamyka w sterylnych 3 ml szklanych fiolkach (typ 1) (v) kompozycja syropu

Aktywny składnik 0,25 g

Roztwór sorbitolu 1,50 g

Gliceryna 1,00 g

Benzoesan sodu 0,005 g

Środek smakowy 0,0125 ml

Oczyszczona wodę q.s. do 5,0 ml

Benzoesan sodu rozpuszcza się w części oczyszczonej wody i dodaje się roztwór sorbitolu. Dodaje się aktywny składnik i rozpuszcza. Powstały roztwór miesza się z gliceryną i następnie rozcieńczono do żądanej objętości oczyszczoną wodą.

(vi) kompozycja czopka mg/czopek

Aktywny składnik 250

Twardy tłuszcz, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770

2020

184 512

Jedną piątą Witepsol H15 stąpią się w naczyniu z ogrzewaniem parowym w temperaturze najwyżej 45°C. Aktywny składnik przesiewa się przez sito 200 lm i dodaję do stopionej podstawy z mieszaniem, stosując urządzenie Silverson z głowicą tnącą, aż do uzyskania gładkiej dyspersji. Trzymając mieszaninę w temperaturze 45°C, dodaje się pozostały Witepsol H15 do zawiesiny mieszanej do jednorodności. Całą zawiesinę przepuszczą się przez stalowe sito 250 lm i ciągle mieszając ochładza do 40°C. W temperaturze 38-40°C, porcje 2,02 g mieszaniny umieszcza się w odpowiednich plastikowych form i czopki ochładza się do temperatury pokojowej.

(vii) kompozycja pesarium mg/pesarium

Aktywny składnik (63 lm) 250

Bezwodna dekstroza 330

Skrobia ziemniaczana 363

Stearynian magnezu 7_

1000

Powyższe składniki miesza się bezpośrednio i pesaria wytwarza sprasowując powstałą mieszaninę.

(viii) kompozycja przeskórna Aktywny składnik 200 mg

Alkohol USP 0,1 ml

Hydroksyetyloceluloza

Składnik aktywny i alkohol USP żeluje się hydroksyetylocelulozą i umieszcza w urządzeniu przezskómym z polem powierzchni 10 cm2.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek, pochodna benzotiazepiny, wybrana z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo- 1,4-benzotiazepiny i 1,1ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin8-olu albo ich sole.

2. Związek według zastrz. 1, którym korzystnie jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5 -tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny lub jego sól.

3. Związek według zastrz. 1, którym korzystnie jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo jego sól.

4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej benzotiazepiny, wybranej z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetri0iy<dro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo ich sole.