PL184512B1 - Nowy związek pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowy związek pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL184512B1 PL184512B1 PL95318496A PL31849695A PL184512B1 PL 184512 B1 PL184512 B1 PL 184512B1 PL 95318496 A PL95318496 A PL 95318496A PL 31849695 A PL31849695 A PL 31849695A PL 184512 B1 PL184512 B1 PL 184512B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- butyl
- phenyl
- composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims description 5
- NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical class C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 2-[[2-[(2s)-2-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13s,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl]selanylacetyl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](C[Se]CC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OC XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QUDXVGQYPUXXER-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)C(O)=O QUDXVGQYPUXXER-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N (3r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C([C@@](N=1)(CC)CCCC)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- QACZQZZBBRNOTQ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(O)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 QACZQZZBBRNOTQ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(S)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ORHISMBXHJABAF-MRVPVSSYSA-N [(2r)-2-amino-2-ethylhexyl] hydrogen sulfate Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)COS(O)(=O)=O ORHISMBXHJABAF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WRANCQXFFAXMBI-HSZRJFAPSA-N [2-[(2r)-2-amino-2-ethylhexyl]sulfanyl-4,5-dimethoxyphenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CSC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WRANCQXFFAXMBI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@](N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1 KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N=CC1=CC=CC=C1 HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZNUXJEOZYBZKHZ-UHFFFAOYSA-N o-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl) n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CCN(CC)C(=S)OC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZNUXJEOZYBZKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowy zwiazek, pochodna benzotiazepiny, wybrana z grupy obejmujacej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotia-zepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-meto-ksy-5-fenylo-1,4-benzo- tiazepin-8-olu albo ich sole. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutyczna mająca zastosowanie w medycynie, szczególnie w profilaktyce i leczeniu hiperlipidemicznych stanów, takich jak miażdżyca tętnic.
Stany hiperlipidemiczne są często związane w podwyższonymi stężeniami w osoczu lipoproteinowego cholesterolu o niskiej gęstości (LDL) i o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Takie stężenia można zmniejszyć obniżając absorpcję kwasów żółciowych z jelit. Jednym ze sposobów osiągnięcia tego jest inhibicja systemu aktywnego pobierania kwasu żółciowego w docelowej śledzionie. Taka inhibicja stymuluje przemianę cholesterolu w kwas żółciowy przez wątrobę, a zwiększone zapotrzebowanie na cholesterol powoduje odpowiedni wzrost szybkości usuwania cholesterolu LDL i VLDL osocza lub surowicy krwi.
Zidentyfikowano nową klasę heterocyklicznych związków obniżających stężenia cholesterolu LDL i VLDL w osoczu lub surowicy, a wiec szczególnie przydatnych jako środki hipolipidemiczne. Zmniejszając stężenia cholesterolu i estru cholesterolu w osoczu, związki według niniejszego wynalazku opóźniają kumulację miażdżycowych uszkodzeń i zmniejszają możliwość wystąpienia przypadków choroby wieńcowej. Te ostatnie definiuje się jako zaburzenia serca związane ze zwiększonym stężeniem cholesterolu i estru cholesterolu w osoczu lub surowicy.
Dla celów opisu stan hiperlipidemiczny definiuje się jako dowolny stan, w którym łączne stężenie cholesterolu (LDL + VLDL) w osoczu lub surowicy jest większe niż 240 mg/dl (6,21 mmol/1) (J. Amer. Med. Assn. 256, 20, 2849-2858 (1986)).
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/16055 opisuje związki o wzorze (0)
(O)
184 512 w którym oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2;
R i R' oznaczają atomy lub grupy niezależnie wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, fenyloalkoksyl,
C^-alkoksyl, C,--alkil, i -O(CH2)pSO3R w której p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i R oznacza atom wodoru lub C,—-alkil, w którym grupy fenyloalkoksylowe, alkoksylowe i alkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
Ra oznacza prostą, to jest nierozgałęzioną, grupę C,--alkilową; i
Rb oznacza prostą to jest nierozgałęzioną grupę C2-alkilową oraz ich sole, solwaty i fizjologicznie funkcjonalne pochodne, jako przydatne jako środki hipolipidemiczne.
Obecnie stwierdzono, że nowe związki według wynalazku, mają większą hipolipidemiczną aktywność in vivo niż ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 93/16055.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki pochodne benzotiazepiny, wybrane z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo ich sole.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny lub jego sól.
Drugim korzystnym związkiem według wynalazku jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo jego sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej benzotiazepiny, wybranej z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-f enylo-1,4-benzotiazepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo ich sole.
Tak więc, związki według wynalazku objęte są wzorem (I),
w którym R1 oznacza grupę butylową; R2 oznacza etylową; R3 oznacza wodór; R4 oznacza fenyl; R5 i R8 oznaczają wodór; R6 oznacza grupę metoksylową; a R7 oznacza grupę metoksylową lub grupę hydroksylową, a R9i R10 oznaczają wodór.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie dogodne do zastosowań medycznych, ponieważ są lepiej rozpuszczalne w wodzie względem macierzystych, to jest zasadowych, związków. Takie sole muszą oczywiście zawierać farmaceutycznie dopuszczalny anion lub kation. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związków według niniejszego wynalazku obejmują pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, sulfonowy
184 512 i siarkowy, i kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glikolowy, izotionowy, mlekowy, laktobionowy, maleinowy, jabłkowy, metanosulfonowy, bursztynowy, p-toluenesulfonowy, winowy i trifluorooctowy. Chlorek jest szczególnie korzystny dla celów medycznych. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole obejmują sole amonu, metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu, i wapniowców, takie jak sole magnezu i wapnia.
Sole mające niedopuszczalny farmaceutycznie anion mieszczą się w zakresie wynalazku jako przydatne związki pośrednie do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub do zastosowań nieterapeutycznych, np., in vitro.
Związki mogą także istnieć w różnych polimorficznych postaciach, np., amorficznych i krystalicznych polimorficznych.
Związki według wynalazku występują w postaciach, w którym centra węglowe -C(R') (R2)- i -CHR4- są chiralne. Niniejszy wynalazek obejmuje zakresem każdy możliwy optyczny izomer zasadniczo wolny, to jest zawierający mniej niż 5%, dowolnego innego optycznego izomeru, i mieszaniny jednego lub więcej optycznych izomerów w dowolnych proporcjach, w tym racemiczne mieszaniny.
Dla celów tego opisu, absolutne chiralności centrów węglowych podano w kolejności C(R‘) (R2)-, następnie -CHR4-.
W tych przypadkach, gdzie absolutnej stereochemii na -C(R')(R2)- i -CHR4- nie określano, związki według wynalazku zdefiniowano w kategoriach względnych położeń podstawników R'/R2 i H/R4.
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, znajdują zastosowanie jako środki lecznicze, szczególnie w profilaktyce i leczeniu klinicznych stanów, w których wskazany jest inhibitor poboru kwasów żółciowych, np., stanów hiperlipidemicznych, takich jak miażdżyca tętnic,
Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i, ewentualnie, jedną lub wiele farmaceutycznych substancji pomocniczych.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do profilaktyki łub leczenia klinicznego stanu w którym wskazany jest inhibitor poboru kwasów żółciowych, np., stanu hiperlipidemicznego, takiego jak miażdżyca tętnic;
Sposób inhibitowania absorpcji kwasów żółciowych z jelit ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną inhibitującą absorpcję kwasu żółciowego ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób obniżania stężenia cholesterol LDL i VLDL w osoczu lub surowicy krwi u ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że ssakowi podaje się skuteczną zmniejszającą poziom cholesterolu ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób obniżania stężenia cholesterolu i estru cholesterolu w osoczu lub surowicy krwi ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zmniejszającą poziom cholesterolu i estru cholesterolu ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób zwiększania wydalania z odchodami kwasów żółciowych u ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zwiększającą wydalanie z odchodami kwasu żółciowego ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego u ssaka, takiego jak człowiek, u którego wskazany jest inhibitor poboru kwasów żółciowych, np., stanu hiperlipidemicznego, takiego jak miażdżyca tętnic, polega na tym, że podaje się leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób obniżania częstości występowania stanów związanych z chorobą wieńcową u ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zmniejszającą częstość występowania stanów związanych z chorobą wieńcową ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
184 512
Sposób obniżania stężenia cholesterolu w osoczu lub surowicy krwi ssaka, takiego jak człowiek, polega na tym, że podaje się skuteczną zmniejszającą poziom cholesterolu ilość związku według wynalazku.
Ilość związku według wynalazku konieczna do osiągnięcia żądanego biologicznego działania będzie, oczywiście, zależeć od wielu czynników, np., konkretnego wybranego związku, zamierzanego zastosowania, sposobu podawania i stanu klinicznego przyjmującego. Ogólnie, dzienna dawka mieści się w zakresie od 0,3 mg do 100 mg (typowo od 3 mg do 50 mg) dziennie na kilogram masy ciała, np., 3-10 mg/kg/dziennie. Dożylna dawka może, np., mieścić się w zakresie od 0,3 mg do 1/0 mg/kg, podawanej jako wlewka od 10 ng do 100 ng na kilogram na minutę. Płyny do infuzji przydatne do tego celu mogą zawierać, np., od 0,1 ng do 10 mg, typowo od 1 ng do 10 mg, na mililitr. Jednostkowe dawki mogą zawierać, np., od 1 mg do 10 g aktywnego związku. Ampułki do zastrzyków mogą zawierać, np., od 1 mg do 100 mg i doustne dawki jednostkowe, takie jak tabletki lub kapsułki, mogą zawierać, np., od 1,0 do 1000 mg, typowo od 10 do 600 mg. W przypadku farmaceutycznie dopuszczalnych soli, masy wskazane powyżej odnoszą się do masy jonu benzotiazepiny pochodzącego z soli.
W profilaktyce lub leczeniu stanów omówionych powyżej, związki według wynalazku można-stosować jako takie, lecz korzystnie z dopuszczalnym nośnik w postaci kompozycji farmaceutycznej. Nośnik musi, oczywiście, być dopuszczalny w znaczeniu zgodności z innymi składnikami kompozycji i nie może szkodzić przyjmującemu. Nośnik może być stały lub ciekły, i korzystnie komponuje się go ze związkiem jako kompozycję dawki jednostkowej, np., tabletkę, która może zawierać od 0,05% do 95% wagowych aktywnego związku. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać dowolną dobrze znaną techniką farmaceutyczną obejmującą zasadniczo mieszanie składników.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują przydatne do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, policzkowego (np. podjęzykowego) i pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego, przezskómego, lub dożylnego), chociaż najbardziej przydatna droga w danym będzie zależeć od natury i ostrości leczonego stanu i natury konkretnego użytego związku według wynalazku. Kompozycje powlekane jelitowe i powlekane jelitowe o kontrolowanym uwalnianiu są także w zakresie wynalazku. Przydatne powłoki jelitowe obejmują ftalan octanu celulozy, ftalan poli(octanu winylu), ftalan hydroksypropylometylocelulozy i anionowe polimery kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego.
Kompozycje farmaceutyczne przydatne do doustnego podawania można podawać w oddzielnym jednostkach, takich jak kapsułki, opłatki, pastylki do ssania, lub tabletki, zawierające określoną ilość związku według wynalazku; jako proszki lub granulki; jako roztwór lub zawiesinę w wodnej lub niewodnej cieczy; lub jako emulsja olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Jak wspomniano, takie kompozycje można wytwarzać dowolnym przydatnym sposobem farmaceutycznym obejmującym etap zetknięcia aktywnego związku i nośnika (złożonego z jednego lub więcej pomocniczych składników). Ogólnie, kompozycje wytwarza się jednorodnie i dokładnie mieszając aktywny związek z ciekłym lub dobrze rozdrobnionym stałym nośnikiem, i następnie, w razie potrzeby, formując produkt. Np., tabletkę można wytwarzać prasując lub wytłaczając proszek lub granulki związku, ewentualnie z jednym lub więcej pomocniczymi składnikami. Sprasowane tabletki można wytwarzać prasując, w odpowiedniej maszynie, związek w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane ze środkiem wiążącym, smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/lub środkami powierzchniowo czynnymi. Wytłaczane tabletki można wytwarzać wytłaczając, w odpowiedniej maszynie, sproszkowany związek zwilżony obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne przydatne do policzkowego (podjęzykowego) podawania obejmują pastylki do ssania zawierające związek według wynalazku w smakowym wypełniaczu, zwykle sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej, i pastylki zawierające związek w obojętnym wypełniaczu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Kompozycje farmaceutyczne przydatne do pozajelitowego podawania dogodnie obejmują sterylne wodne kompozycje związku według wynalazku, korzystnie izotoniczne z krwią przyjmującego. Te kompozycje korzystnie podaje się zastrzykami dożylnymi, chociaż także
184 512 podskórnymi, domięśniowymi, lub przezskórnymi. Takie kompozycje można dogodnie wytwarzać mieszając związek z wodą i sterylizując powstały roztwór i nadając mu izotoniczność z krwią. Kompozycje do wstrzykiwania według wynalazku ogólnie zawierają od 0,1 do 5% wagowych aktywnego związku.
Kompozycje farmaceutyczne przydatne do doodbytniczego podawania są korzystnie czopkami z dawką jednostkową. Można je wytwarzać mieszając związek według wynalazku z jednym lub więcej konwencjonalnymi stałymi nośnikami, np. , masłem kakaowym, i kształtując powstałą mieszaninę.
Kompozycje farmaceutyczne przydatne do miejscowego podawania na skórę korzystnie mają postać maści, kremów, płynów, past, żelu, aerozolu, lub oleju. Nośniki, które można stosować, obejmują wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole, i kombinacje dwu lub więcej z nich. Aktywny związek występuje zwykle w stężeniu od 0,1 do 15% wagowych kompozycji, np., od 0,5 do 2%.
Możliwe jest także podawanie przezskórne. Kompozycje farmaceutyczne przydatne do przezskórnego podawania można komponować jako plastry stykające się bezpośrednio z naskórkiem przyjmującego przez dłuższy okres. Takie plastry dogodnie zawierają aktywny związek w ewentualnie buforowanym roztworze wodnym, rozpuszczony i/lub dyspergowany w środku samoprzylepnym, lub dyspergowany w polimerze. Przydatne stężenie aktywnego związku wynosi około 1% do 35%, korzystnie około 3% do 15%. W jednej z możliwości, aktywny związek można przekazywać przez elektrotransport lub jonoforezę, np., jak opisano w Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Związki według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami znanymi specjalistom lub w analogiczny sposób jak w procesach opisanych w literaturze.
W przykładach 1 i 2 przedstawiono wytwarzanie związków według wynalazku.
Związki według wynalazku, zasadniczo wolne od innych optycznych izomerów, można otrzymać metodą chiralnej syntezy, np., przez zastosowanie właściwego chiralnego substratu, takiego jak azyrydyna, lub przez rozdzielenie produktów otrzymanych z achiralnych syntez, np., metodą chiralnej hplc lub klasyczne rozdzielanie chiralnymi kwasami.
Ewentualną przemianę związku według wynalazku zawierającym zasadowy podstawnik, w odpowiednią sól addycyjną kwasu można prowadzić w reakcji z roztworem właściwego kwasu, np., jednego z wymienionych wyżej. Ewentualną przemianę związku według wynalazku zawierającego kwasowy podstawnik w odpowiednią sól zasady można prowadzić w reakcji z roztworem właściwej zasady, np., wodorotlenku sodu. Ewentualną przemianę w fizjologicznie funkcjonalną pochodną, taką jak ester, można prowadzić sposobami znanymi fachowcom lub uzyskanymi z chemicznej literatury.
Przykład syntezy 1
Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy5-fenylo-1,4-benzotiazepiny (a) chlorowodorek 2-aminomaślanu etylu
Zawiesinę kwasu 2-aminomasłowego (100 g, Aldrich) w absolutnym etanolu (300 ml) mieszano pod azotem w temperaturze 0°C i dodano kroplami chlorek tionylu (120,8 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 0°C i następnie stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej. Powstałą białą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, pozostawiono do ochłodzenia przez 10 minut, następnie wylano do oziębionego eteru dietylowego (600 ml), z ręcznym mieszaniem. Zawiesinę przesączono i stały produkt osuszono z wytworzeniem żądanego produktu (150 g) jako białego ciała stałego.
(b) 2-benzylideneaminomaślan etylu
Roztwór produktu z etapu (a) (149,6 g), siarczanu magnezu (74,3 g), i trietyloaminy (246 ml) w dichlorometanie (1500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem i dodano kroplami benzaldehyd (94,9 g, Aldrich). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie przesączono. Przesącz zatężono, utarto w eterze dietylowym, przesączono i zatężono z wytworzeniem żądanego produktu jako żółtego oleju (174 g).
184 512 (c) (+/-)-2-benzylidenoamino-2-etyloheksanian etylu
Wodorek sodu (32,5 g, 60% dyspersja w oleju) i N,N-dimetyloformamid (DMF) (700 ml) mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej i dodano kroplami roztwór produktu z etapu (b) (178,1 g) w DMF. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano kroplami roztwór jodku butylu (149,5 g) w DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej mieszaniny wody (560 ml), eteru dietylowego (300 ml) i chlorku amonu (120 g). Powstałą warstwę organiczną osuszono nad węglanem potasu, następnie zatężono z wytworzeniem żądanego produktu jako brunatnego oleju (220 g).
(d) (+/-)-2-amino-2-etyloheksanian etylu
Produkt z etapu (c) (233,0 g) podzielono pomiędzy eter naftowy i 10% wagowo kwas chlorowodorowy (421 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem naftowym i następnie oziębiono octanem etylu na łaźni lód-woda. Dodano granulki wodorotlenku sodu do mieszaniny/ aż warstwa wodna miała pH 10. Roztwór ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy octanu etylu osuszono nad węglanem potasu, następnie zatężono i destylowano próżniowo z wytworzeniem żądanego produktu jako bezbarwnego oleju.
(e) kwas (R)-2-Amino-2-etyloheksanowy
Zawiesinę esterazy wątroby świni (0,1 g, Sigma-Aldrich-Fluka) w wodzie dodano do roztworu wodnego produktu z etapu (d) (100 g) . Po zakończeniu dodawania, pH mieszaniny ustawiono na 9,7 stosując IN wodny roztwór NaOH i utrzymywano tę wartość dodając jeszcze IN NaOH. Po dodaniu określonej ilości IN wodnego roztworu NaOH (85 g w czasie 10 godzin), mieszaninę przemyto eterem dietylowym odzyskując nieprzereagowany 2-amino2-etylo-heksanian (S)-etylu. Pozostałą fazę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego zawierającego tytułowy związek i jego sól sodową..
(f) (R)-2-amino-2-ctyloheksan-l-ol
Produkt (20 g) z etapu (e) dodano do 1 M roztworu wodorku glinowo-litowego (1,5 molowych równoważników) w THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do około 0°C, następnie zatrzymano wodą i IN wodnym roztworem NaOH. Powstałe ciało stałe rozprowadzono dodatkową wodą i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 5 minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter dietylowy (100 ml), mieszaninę mieszano i przesączono. Warstwę eteru dietylowego oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żądanego produktu jako oleju (82% wydajności).
(g) wodorosiarczan (R)-2-amino-2-etyloheksylu
Produkt (20,0 g) z etapu (i) rozpuszczono w dichlorometanie (170 ml) i potraktowano kwasem chlorosulfonowym (26,8 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Główną część rozpuszczalnika oddestylowano i powstałą zawiesinę rozcieńczono acetonem, przesączono i osuszono otrzymując białe ciało stałe.
(h) 2-hydroksy-4,5-dimetoksybenzaldehyd
1,0 M roztwór trichlorku boru (210 ml, Aldrich) w dichlorometanie dodano do chlorku benzoilu (30,1 g, Aldrich) w benzenie (350 ml). Następnie dodano 3,4-dimetoksyfenol (3,0 g, Aldrich) w benzenie (130 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie dodano 50% NaOH (55 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Warstwy organiczne oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość utarto z IN NaOH przez 40 minut, następnie przesączono. Wodny zasadowy przesącz zakwaszono stężonym HC1 z wytworzeniem tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego (25,9 g), temperatura topnienia 104-105°C.
(i) N,N-dietylotiokarbaminian O-(2-benzoilo-4,5-dimetoksy-fenylu
Trietyloaminę (106,3 g, Aidrich), 4-dimetyloaminopirydyny (6,5 g, Aidrich) i dietylotiokarbamoil (86,4 g) dodano do produktu (130,4 g) z etapu (h) w 11 dioksanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 22 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano IN HC1 (600 ml), po czym eter dietylowy (500 ml). Mieszaninę odstawiono na 45 minut,
184 512 następnie przesączono. Ciało stałe przemyło starannie eterem dietylowym i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego (120,5 g), temperatura topnienia 94-95°C.
(j) N,N-dietylotiokarbaminian S-(2-benzoilo)-4,5-dimetoksyfenylu)
Zawiesinę produktu (60,4 g) z etapu (i) w tetradekanie (250 ml) ogrzewano do wewnętrznej temperatury 250°C i trzymano przez okres 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej. Rozpuszczalnik zdekantowano i pozostałość utarto z eterem dietylowym (100 ml) z wytworzeniem tytułowego produktu (43,4 g) jako beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 114-116°C.
(k) 2-merk.apto-4,5-dimetoksybenzofenon
Granulki wodorotlenku potasu (58,6 g) powoli dodano do roztworu produktu (85,0 g) z etapu (j) rozpuszczono w 1 l metanolu/THF (1:1). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość utarto z 1N HCl, ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 2x250 ml 1N HCl, następnie przemyto 3x400 ml 1N NaOH. Wodne zasadowe warstwy połączono i zakwaszono stężonym HCl z wytworzeniem tytułowego produktu (54,8 g) jako złotego ciała stałego.
(l) (R)-2-(2-amino-2-etyloheksylotio)-4,5-dimetoksybenzofenon
Produkt (48,8 g) z etapu (g) rozpuszczono w wodzie (250 ml) i do tego roztworu dodano produkt (54,2 g) z etapu (k) w octanie butylu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wewnętrznej temperatury 93°C i dodano kroplami NaOH (18,9 g) w wodzie (250 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowe 25 minut w temperaturze 93°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono z wytworzeniem tytułowego produktu (78,5 g) jako pomarańczowo-brunatnego oleju. Potraktowanie wolną zasadą eterowym roztworem HCl dało chlorowodorek jako jasnożółte ciało stałe, temperatura topnienia 75-78°C.
(m) (3R)-3-butylo-3-etylo-2,3-dihydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepina
Produkt (78,0 g) z etapu (1) rozpuszczono w 2,6-lutydynie (400 ml), dodano kwas p-toluenesulfonowy (0,70 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia stosując pułapkę Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną, ogrzewano w temperaturze wrzenia przez okres 22 godzin, i w tym czasie rozpuszczalnik usunięto z aparatu i zastąpiono świeżym rozpuszczalnikiem. Mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano 5% NaHCO3 (300 ml) i EtOAc (300 ml). Warstwę EtOAc oddzielono, przemyto solanką, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciemnoczerwonego oleju. Chromatografia na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem heksanu/EtOAc (4:1) jako eluentu, dała żądany produkt (64,1 g) jako jasnobrunatny olej.
(n) (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepina
1M roztwór diborowodoru w THF (200 ml) dodano do roztworu produktu (64,0 g) z etapu (m) w THF (350 ml) . Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres 17 godzin, następnie dodano 6N HCl (150 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF. Wodną pozostałość zalkalizowano 50% NaOH i ekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując heksan/EtOAc (85:15) jako eluent, z wytworzeniem tytułowego produktu (25,5 g) jako beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 64-66°C.
(o) 1,1 -ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo1,4-benzotiazepiny
Roztwór produktu (25,5 g) z etapu (n) w kwasie trifluorooctowym (125 ml) dodano do 30% H2O2 (18,8 g) w kwasie trifluorooctowym (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, następnie wylano do wody (800 ml) i dodawano 50% NaOH, aż mieszanina osiągnęła pH 10. Mieszaninę reakcyjną zalano EtOAc i mieszano przez 1 godzinę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego, które rekrystalizowano z EtOH z wytworzeniem
184 512 tytułowego produktu (18,5 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 148-149°C. Analiza: Obliczone: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68
Znalezione: C 66,01; H 7,56; N 3,31; S 7,74
Ή NMR (DMSO-d6) δ; 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-1,39 (4H, m); 1,39-2,20 (4H, m); 3,33 (2H, q); 3,44 (3H, s); 3,83 (3H, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,33-7,48 (6H, m).
Przykład syntezy 2
Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylo-1,4benzotiazepino-7,8-diolu
Produkt (5,0 g) z przykładu syntezy 1 (o) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (36 ml) i 48% HBr (36 ml) i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem, następnie zalkalizowano 50% NaOH do pH 7. Mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując ciało stałe, które poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem heksanu/EtOAc (3:2) jako eluentu, z wytworzeniem tytułowego produktu (1,6 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 117-118°C.
Analiza (0,30 H2O): Obliczone: C 63,87; H 7,04; N 3,55; S 8, 12
Znalezione: C 63,86; H 7,09; N 3,51; S 8,18 'H NMR (DMSO-d6), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,08-2,41 (8H, m); 3,24 (2H, q); 5,83 (1H, d); 6,03 (1H, s); 7,31-7,42 (6H, m); 9,60 (3H, bs)
Przykład syntezy 3
Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoksy-5fenylo-1,4-benzotiazepin-7-olu
Chromatografia mieszaniny reakcyjnej z przykładu syntezy 2 dała mieszaniny, które połączono i ponownie chromatografowano stosując toluen i toluen/EtOAc (95:5) jako eluenty, z wytworzeniem tytułowego produktu (0,29 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 155-156°C.
Analiza: Obliczone: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95
Znalezione: C 65,58; H 7,28; N 3,43; S 8,03
Ή NMR (DMSO-d6), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,18-2,04 (8H, m); 3,28 (2H, q); 3,82 (3H, s); 5,85 (1H, d); 6,09 (1H, s); 7,31-7,45 (6H, m); 9,43 (1H, s)
Przykład syntezy 4
Wytwarzanie 1,1 -ditlenku (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu
Chromatografia mieszanin reakcyjnych z przykładu syntezy 2 dała tytułowe związki z przykładów syntezy 2 i 3. Podczas chromatografii z przykładu syntezy 3 wydzielono także jeden inny produkt, którym jest tytułowy związek (0,35 g) wydzielono jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 165-166°C.
Analiza: Obliczone: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95
Znalezione: C 65,32; H 7,28; N 3,49; S 8,00
Ή NMR (DMSO-d6), δ: 0,77 (3H, t); 0/81 (3H, t); 1,11-2,08 (^1^, m); 3,29 (2H, q); 3,44 (3H, s); 5,86 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,32-7,43 (6H, m); 9,73 (1H, s)
Inhibitowanie jelitowej absorpcji kwasu żółciowego przy pomocy środków maskujących kwas żółciowy lub chirurgicznie częściowym przepływem omijającym krętnicę jest skuteczną drogą obniżania stężenia cholesterolu lDl w osoczu. Innym podejściem do zmniejszania absorpcji kwasu żółciowego jest inhibicja systemu aktywnego poboru kwasu żółciowego w jelitach. Wykazano, że ta inhibicja, mierzona wydalaniem kwasów żółciowych z odchodami, wywołuje aktywność hypocholesterolemiczną!
(1) Lewis, M.C.; Brieaddy, L.E.; i Root, C. Effects of 2164U90 on Ileal Bile Acid Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice. J. Lipid Research., 1995, 36, 1098-1105
Wydalanie z odchodami kwasów żółciowych
Samce szczurów Spraąue-Dawley ważące 220-260 g umieszczono w indywidualnych klatkach i karmiono normalnym pokarmem. Szczury podzielono na 6 grup od 10 do 12 szczurów na grupę. Szczury potraktowano doustnie zgłębnikiem (1 ml/100 g masy ciała) badanymi związkami jako zawiesina w 0,5% metylocelulozy o 9.00 i 15.30 przez 2 dni. Kontrolne grupy
184 512 otrzymywały 0,5% metylocelulozy. Po 2 godzinach po porannej dawce drugiego dnia, szczurom podano śladową ilościią (1,3 nmol) tauryny kwasu 23,25-Sehomocholowego (75SeHCAT) w 1,0 ml solanki doustnie. 75SeHCAT, syntetyczny analog kwasu żółciowego emitujący promieniowanie gamma, absorbowany przez systemu aktywnego poboru kwasu żółciowego w jelitach podobnie jak kwas taurocholowy, zastosowano klinicznie jako miarę absorpcji kwasu żółciowego w krętnicy1,2. Odchody zebrano w czasie 24 godzin po podaniu 75SeHCAT. Zawartość w odchodach 75SeHCAT określono przy pomocy licznika gamma Packard Auto-Gamma Series 5000. Reprezentatywne dane podano w tabeli 1 jako % inhibicji 75SeHCAT.
(1) Galatola, G., Jazrawi, R. P.; Bridges, C., Joseph, A E. A. i Northfeld, T. C. Direct Measurement of First-Pass Ileal Clearance of a Bile Acid in Humans. Gastroenterology, 1991, 100, 1100-1105 (2) Ferraris, R., Galatoa, G., Barlotta, A., Pellerito, R., Fracchia, M., Cottino, F. i De La Pietre, M. Measurement of Bile Acid Half Life Using [75Se]HCAT w Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci., 1992, 37, 225-232.
Tabela 1 (% inhibicji 75SeHCAT)
Dawka (mg/kg)
| Związek z przykładu | 1,0 | 0,3 | 0,1 |
| 1 | 51 | 54 | |
| 4 | 80 | 70 |
W porównaniu, najbardziej aktywny związek konkretnie opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 93/16055 dawał 9% inhibicję ?sSeHCAT przy 1,0 mg/kg w tej próbie.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych
W poniższych przykładach, aktywny związek to 1,1-ditlenkiem (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny lub jego faramceutycznie dopuszczalna sól.
(i) Kompozycje tabletek
Następujące kompozycje A i B możną wytwarzać przez granulację na mokro składników (a) do (c) i (a) do (d) z roztworem powidonu, dodanie stearynianu magnezu i sprasowanie.
Kompozycja A
| mg/tabletkę | mg/tabletkę | ||
| (a) | Aktywny składnik | 250 | 250 |
| (b) | Laktoza B.P. | 210 | 26 |
| (c) | Glikolan skrobi sodowej | 20 | 12 |
| (d) | Powidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) | Stearynian magnezu | 5 | 3 |
| 500 | 300 | ||
| Kompozycja B | mg/tabletkę | mg/tabletkę | |
| (a) | Aktywny składnik | 250 | 250 |
| (b) | Laktoza | 150 | 150 |
| (c) | Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) | Glikolan skrobi sodowej | 20 | 12 |
| (e) | Powidon B.P. | 15 | 9 |
| (f) | Stearynian magnezu | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
184 512
Kompozycja C mg/tabletkę
| Aktywny składnik | 11^0 |
| Laktoza | 200 |
| Skrobia | 50 |
| Powidon | 5 |
| Stearynian magnezu | 4 |
| 359 | |
| Poniższe kompozycje D i E można wytwarzać przez bezpośredni nie sprasowanie zmie· szanych składników. Laktoza użyta w kompozycji E nadaje się do bezpośredniego sprasowania. Kompozycja D mg/tabletkę | |
| Aktywny składnik | 250 |
| Stearynian magnezu | 4 |
| Preżelowana skrobia NF 15 | 146 |
| 400 | |
| Kompozycja E | mg/tabletkę |
| Aktywny składnik | 250 |
| Stearynian magnezu | 5 |
| Laktoza | 145 |
| Avicel | 100 |
| 500 |
Kompozycja F (kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu)
| mg/tabletkę | ||
| (a) | Aktywny składnik | 500 |
| (b) | Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel K4M Premium) | 112 |
| (c) | Laktoza B.P. | 53 |
| (d) | Powidon B.P.C. | 28 |
| (e) | Stearyniiui magnezu | 7 |
| 700 |
Kompozycję można wytwarzać przez granulację na mokro składników (a) do (c) z roztworem powidonu, następnie dodanie stearynianu magnezu i kompresję.
Kompozycja G (tabletka z powłokąjelitową)
Powlekane jelitowo tabletki Kompozycji C można wytwarzać powlekając tabletki 25 mg/tabletkę jelitowego polimeru takiego jak ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Poza Eudragitem L, polimery powinny także obejmować 10%o (wagowo względem ilości polimeru) plastyfikatora zapobiegającego pękaniu błony podczas podawania lub przechowywania. Przydatne plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i triacetin.
184 512
Kompozycja H (tabletka z powłokąjelitową o kontrolowanym uwalnianiu)
Powlekane jelitowo tabletki Kompozycji F można wytwarzać powlekając tabletki 50 mg/tabletkę jelitowego polimeru takiego jak ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Poza Eudragitem L, polimery powinny także obejmować 10% (wagowo względem ilości polimeru) plastyfikatora zapobiegającego pękaniu błony podczas podawania lub przechowywania. Przydatne plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i triacetin.
(ii) Kompozycje kapsułek
Kompozycja A
Kapsułki można wytwarzać mieszając składniki kompozycji D powyżej i wypełniając dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki powstałą mieszaniną. Kompozycję B (dalej) można wytwarzać w podobny sposób.
Kompozycja B
| (a) | Aktywny składnik | mg/kapsułkę 250 |
| (b) | Laktoza B.P. | 143 |
| (c) | Glikolan skrobi sodowej | 22 |
| (d) | Steaiy nióin magnezu | 2 |
| (a) | Kompozycja C Aktywny składnik | 420 mg/kapsułkę 220 |
| (b) | Macrogol 4000 BP | 330 |
| 600 |
Kapsułki można wytwarzać stapiając Macrogol 4000 BP, dyspergując aktywny składnik w stopie i wypełniając nim dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki.
Kompozycja D mg/kapsułkę
Aktywny składnik 250
Lecytyna 100
Olej arachidowy 100
450
Kapsułki można wytwarzać dyspergując aktywny składnik w lecytynie i oleju arachidowym i wypełniając miękkie, elastyczne żelatynowe kapsułki dyspersją.
Kompozycja E (kapsułka o kontrolowanym uwalnianiu)
| (a) | Aktywny skł^^^n^k | mg/kapsułkę 250 |
| (b) | Celuloza mikrokrystaliczna | 125 |
| (c) | Laktoza BP | 125 |
| (d) | Etyloceluloza | 11 |
| 513 |
Kompozycję kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu można wytwarzać wytłaczając zmieszane składniki (a) do (c) stosując wytłaczarkę, następnie wyokrąglając i susząc wytłoczki.
184 512
Osuszone granulki powleka się błoną spowalnianego uwalniania (d) i wypełnia dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki. ,
Kompozycja F (kapsułka jelitowa)
| (a) | Aktywny składnik | mg/kapsułkę 250 |
| (b) | Mikrokrystaliczna celuloza | 125 |
| (c) | Laktoza BP | 125 |
| (d) | Ftal^i octanu celulozy | 50 |
| (e) | Ftalan dietylu | 5 |
| 555 |
Kompozycje jelitowej kapsułkę można wytwarzać wytłaczając zmieszane składniki (a) do (c) w wytłaczarce, następnie wyokrąglając i susząc wytłoczki. Osuszone granulki powleka się błoną spowalnianego uwalniania (d) zawierającą plastyfikator (e) i wypełnia dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki.
Kompozycja G (kapsułka z powłokąjelitową o kontrolowanym uwalnianiu)
Jelitowe kapsułki Kompozycji E można wytwarzać powlekając granulki o kontrolowanym uwalnianiu 50 mg/kapsułkę jelitowego polimeru takiego jak ftalan octanu celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Poza Eudragitem L, polimery powinny także obejmować 10% (wagowo względem ilości polimeru) plastyfikatora zapobiegającego pękaniu błony podczas podawania lub przechowywania. Przydatne plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i triacetin.
(iii) kompozycja do dożylnego wstrzykiwania
Aktywny składnik 0,200 g
Sterylny, apirogenny bufor fosforanowy (pH 9,0) do 10 ml
Aktywny składnik rozpuszcza się w większości fosforanowego bufora w temperaturze 35-40°C, następnie uzupełnia do objętości i przesącza przez sterylny filtr mikroporowy do sterylnych 10 ml szklanych fiolek (typ 1) zamykanych sterylnymi zamknięciami i zatapianych.
(iv) kompozycja do domięśniowego wstrzykiwania
Aktywny składnik 0210 g
Alkohol benzylowy 0,10 g
Glikofurol 75 1,45 g
Woda do zastrzyków q.s. do 3,00 ml
Aktywny składnik rozpuszcza się w glikofurolu. Następnie dodaje się i rozpuszcza alkohol benzylowy, i dodaje wodę do 3 ml. Mieszaninę przesącza się następnie przez sterylny filtr mikroporowy i zamyka w sterylnych 3 ml szklanych fiolkach (typ 1) (v) kompozycja syropu
Aktywny składnik 0,25 g
Roztwór sorbitolu 1,50 g
Gliceryna 1,00 g
Benzoesan sodu 0,005 g
Środek smakowy 0,0125 ml
Oczyszczona wodę q.s. do 5,0 ml
Benzoesan sodu rozpuszcza się w części oczyszczonej wody i dodaje się roztwór sorbitolu. Dodaje się aktywny składnik i rozpuszcza. Powstały roztwór miesza się z gliceryną i następnie rozcieńczono do żądanej objętości oczyszczoną wodą.
(vi) kompozycja czopka mg/czopek
Aktywny składnik 250
Twardy tłuszcz, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
2020
184 512
Jedną piątą Witepsol H15 stąpią się w naczyniu z ogrzewaniem parowym w temperaturze najwyżej 45°C. Aktywny składnik przesiewa się przez sito 200 lm i dodaję do stopionej podstawy z mieszaniem, stosując urządzenie Silverson z głowicą tnącą, aż do uzyskania gładkiej dyspersji. Trzymając mieszaninę w temperaturze 45°C, dodaje się pozostały Witepsol H15 do zawiesiny mieszanej do jednorodności. Całą zawiesinę przepuszczą się przez stalowe sito 250 lm i ciągle mieszając ochładza do 40°C. W temperaturze 38-40°C, porcje 2,02 g mieszaniny umieszcza się w odpowiednich plastikowych form i czopki ochładza się do temperatury pokojowej.
(vii) kompozycja pesarium mg/pesarium
Aktywny składnik (63 lm) 250
Bezwodna dekstroza 330
Skrobia ziemniaczana 363
Stearynian magnezu 7_
1000
Powyższe składniki miesza się bezpośrednio i pesaria wytwarza sprasowując powstałą mieszaninę.
(viii) kompozycja przeskórna Aktywny składnik 200 mg
Alkohol USP 0,1 ml
Hydroksyetyloceluloza
Składnik aktywny i alkohol USP żeluje się hydroksyetylocelulozą i umieszcza w urządzeniu przezskómym z polem powierzchni 10 cm2.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
1. Nowy związek, pochodna benzotiazepiny, wybrana z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo- 1,4-benzotiazepiny i 1,1ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin8-olu albo ich sole.
2. Związek według zastrz. 1, którym korzystnie jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5 -tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny lub jego sól.
3. Związek według zastrz. 1, którym korzystnie jest 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo jego sól.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej benzotiazepiny, wybranej z grupy obejmującej 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepiny i 1,1-ditlenek (3R,5R)-3-butylo-3-etylo-2,3,4,5-tetri0iy<dro-7-metoksy-5-fenylo-1,4-benzotiazepin-8-olu albo ich sole.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28852794A | 1994-08-10 | 1994-08-10 | |
| PCT/GB1995/001884 WO1996005188A1 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318496A1 PL318496A1 (en) | 1997-06-23 |
| PL184512B1 true PL184512B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=23107516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318496A PL184512B1 (pl) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | Nowy związek pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910494A (pl) |
| EP (2) | EP1203769A1 (pl) |
| JP (1) | JP2935756B2 (pl) |
| KR (1) | KR100354288B1 (pl) |
| CN (1) | CN1059673C (pl) |
| AP (1) | AP720A (pl) |
| AT (1) | ATE226946T1 (pl) |
| AU (1) | AU696073B2 (pl) |
| BG (1) | BG62048B1 (pl) |
| BR (1) | BR9508586A (pl) |
| CA (1) | CA2197099A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ37397A3 (pl) |
| DE (1) | DE69528704T2 (pl) |
| DK (1) | DK0775126T3 (pl) |
| EE (1) | EE9700028A (pl) |
| ES (1) | ES2185711T3 (pl) |
| FI (1) | FI970531A (pl) |
| HK (1) | HK1003936A1 (pl) |
| HU (1) | HUT77129A (pl) |
| IL (1) | IL114877A (pl) |
| IS (1) | IS4418A (pl) |
| MX (1) | MX9700890A (pl) |
| NO (1) | NO308131B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ290911A (pl) |
| OA (1) | OA10597A (pl) |
| PL (1) | PL184512B1 (pl) |
| PT (1) | PT775126E (pl) |
| RU (1) | RU2156245C2 (pl) |
| SK (1) | SK17797A3 (pl) |
| WO (1) | WO1996005188A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA956647B (pl) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0864582B1 (en) * | 1997-03-14 | 2003-06-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,-dioxides |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CN1338945A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-06 | G·D·瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合 |
| EP1340509A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| HUP0201972A3 (en) | 1998-12-23 | 2005-06-28 | G D Searle Llc Chicago | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| CA2356158C (en) | 1998-12-23 | 2008-09-02 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| CZ20012342A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
| US6569905B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-27 | G.D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| HUP0105409A3 (en) * | 1999-02-12 | 2004-11-29 | G D Searle Llc Chicago | 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| FR2796070B1 (fr) * | 1999-07-06 | 2003-02-21 | Lipha | Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE349214T1 (de) | 2001-09-08 | 2007-01-15 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepin und benzothiadiazepin derivative mit hemmender wirkung auf den säuretransport in den gallengängen zur behandlung von hyperlipidaemia |
| WO2003040127A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| US6852753B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2007525165A (ja) | 2003-03-07 | 2007-09-06 | トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法 |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7973030B2 (en) * | 2004-02-27 | 2011-07-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Benzothiazepine and benzothiepine compounds |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| CA2744817C (en) * | 2008-11-26 | 2020-07-07 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JO3131B1 (ar) * | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| HUE030062T2 (en) | 2010-11-08 | 2017-04-28 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
| PT2637646T (pt) | 2010-11-08 | 2016-08-17 | Albireo Ab | Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar |
| JP2015003861A (ja) * | 2011-10-18 | 2015-01-08 | 株式会社カネカ | （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法 |
| CN104023727B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| AU2012328453B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-05-04 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| CN105228615A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| US20140275090A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR20220082931A (ko) | 2014-06-25 | 2022-06-17 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3177600B1 (en) * | 2014-08-05 | 2018-05-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Synthesis of benzothiazepines |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2019234077A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| PE20210182A1 (es) | 2018-06-20 | 2021-01-29 | Albireo Ab | Modificaciones de cristales de odexibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| MX2021008981A (es) | 2019-02-06 | 2021-09-08 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar. |
| CN113453753A (zh) | 2019-02-06 | 2021-09-28 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2020167958A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cholestasis |
| TW202134218A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CN114761080A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20220109450A (ko) | 2019-12-04 | 2022-08-04 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 |
| CN114761018A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2021110886A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2024094841A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Albireo Ab | Treating alagille syndrome (algs) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362962A (en) * | 1964-01-24 | 1968-01-09 | Hoffmann La Roche | Certain benzothiazepine derivatives |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| GB9111376D0 (en) * | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| US5276025A (en) * | 1992-09-09 | 1994-01-04 | Merck & Co., Inc. | Heterobicyclic sulfonamides |
| IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| AU700557B2 (en) * | 1994-09-13 | 1999-01-07 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
-
1995
- 1995-08-08 ZA ZA9506647A patent/ZA956647B/xx unknown
- 1995-08-09 PT PT95927877T patent/PT775126E/pt unknown
- 1995-08-09 SK SK177-97A patent/SK17797A3/sk unknown
- 1995-08-09 AU AU44260/96A patent/AU696073B2/en not_active Ceased
- 1995-08-09 EP EP02003711A patent/EP1203769A1/en not_active Withdrawn
- 1995-08-09 IL IL11487795A patent/IL114877A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-09 RU RU97104002/04A patent/RU2156245C2/ru active
- 1995-08-09 NZ NZ290911A patent/NZ290911A/en unknown
- 1995-08-09 ES ES95927877T patent/ES2185711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 AP APAP/P/1997/000920A patent/AP720A/en active
- 1995-08-09 BR BR9508586A patent/BR9508586A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-09 AT AT95927877T patent/ATE226946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 US US08/793,040 patent/US5910494A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 PL PL95318496A patent/PL184512B1/pl unknown
- 1995-08-09 CN CN95195419A patent/CN1059673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 MX MX9700890A patent/MX9700890A/es unknown
- 1995-08-09 HU HU9700408A patent/HUT77129A/hu active IP Right Revival
- 1995-08-09 DE DE69528704T patent/DE69528704T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 EP EP95927877A patent/EP0775126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 CA CA002197099A patent/CA2197099A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-09 WO PCT/GB1995/001884 patent/WO1996005188A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-09 DK DK95927877T patent/DK0775126T3/da active
- 1995-08-09 JP JP8507116A patent/JP2935756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 EE EE9700028A patent/EE9700028A/xx unknown
- 1995-08-09 KR KR1019970700845A patent/KR100354288B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 CZ CZ97373A patent/CZ37397A3/cs unknown
-
1997
- 1997-01-24 IS IS4418A patent/IS4418A/is unknown
- 1997-02-06 OA OA60961A patent/OA10597A/en unknown
- 1997-02-07 NO NO970585A patent/NO308131B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 FI FI970531A patent/FI970531A/fi unknown
- 1997-02-07 BG BG101209A patent/BG62048B1/bg unknown
-
1998
- 1998-04-15 HK HK98103105A patent/HK1003936A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184512B1 (pl) | Nowy związek pochodna benzotiazepiny i kompozycja farmaceutyczna | |
| US6465451B1 (en) | Hypolipidemic benzothiazepine compounds | |
| US5859240A (en) | Hypolipidemic benzothiazepine compounds | |
| EP0683773B1 (en) | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines | |
| US5723458A (en) | Hypolipidaemic compounds | |
| CZ75998A3 (cs) | Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy | |
| JPH11500102A (ja) | 低脂血症性ベンゾチアゼピン | |
| US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| JP4728483B2 (ja) | 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用 | |
| US4521430A (en) | 1,5-Benzothiazepin-4-one, their pharmaceutical compositoins, and methods of use | |
| JP2948076B2 (ja) | 新規チアゾリジンジオン化合物 | |
| US5338746A (en) | Thiosemicarbazonic acid esters | |
| CZ20002556A3 (cs) | Hypolipidemické benzothiazepinové sloučeniny | |
| JPH0374660B2 (pl) |