CZ75998A3

CZ75998A3 - Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy

Info

Publication number: CZ75998A3
Application number: CZ98759A
Authority: CZ
Inventors: Alfons Dr. Enhsen; Eugen Dr. Falk; Heiner Dr. Glombik; Siegfried Dr. Stengelin
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 1998-09-16
Also published as: CA2231971A1; TR199800444A2; US6020330A; CA2231971C; PL325363A1; JP3282998B2; AU5834998A; EP0864582B1; NZ329932A; IL123648A; RU2179977C2; HUP9800541A3; KR19980080223A; CN1070484C; ATE242258T1; DE69815180T2; DE69815180D1; ZA982140B; AR011189A1; AU731575B2

Description

Oblast techni-ky

Předkládaný vynález se týká nových hypolipidemických sloučenin, jejich přípravy a nových meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků, které je obsahuji a jejich použiti v medicíně, zejména při profylaxi a léčbě hypolipidemických onemocnění, například atherosklerozy.

Dosavadní stav techniky

Hypolipidemická onemocnění jsou často spojená se zvýšenou koncentrací plasmy s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL) cholesterolu a velmi nízkou hustotou lipoproteinu (VLDL) cholesterolu. Tyto koncentrace mohou být sníženy potlačením absorpce kyseliny žlučové z intestinu. Jedním způsobem, pomocí kterého může být dosaženo tohoto potlačení je inhibice aktivačního systému kyseliny žlučové v terminálnim ileu. Tato inhibice vyvolá převedení cholesterolu na kyselinu žlučovou pomocí jater a výsledný vzrůst potřeby cholesterolu vyvolá odpovídající vzrůst rychlosti odstraněni LDL a VLDL. cholesterolu z krevní plasmy nebo séra.

Nyní· b y l’a~ z j- i š tě na- no.v á třída- hete rp c yk 1- i c-kých - s 1 o u č e n i n,.™ k.t e r.é. snižují koncentrace LDL a VLDL cholesterolu v plasmě neb.o séru a v důsledku toho jsou využitelné jako hypolipidemická činidla. Pomocí snížení koncentrací cholesterolu a esteru cholesterolu v plasmě zpomalují sloučeniny podle předkládaného vynálezu vznik atherosklerotických poruch a snižují výskyt onemocněni srdečních věnčitých tepen. Nověji jsou tato onemocnění definována jako srdeční příhody spojené se zvýšenou koncentrací cholesterolu a esteru cholesterolu v plasmě nebo séru.

Pro upřesnění se hypolipidemický stav definuje jako tav, při kterém je celková koncentrace cholesterolu (LDL + VLDL) v plasmě nebo séru vyšší než 240 mg/dl (6,21 mmol/1) (J. Amer. Med. Assn., 256, 20, 2849-2858 (1986).

9· »999 •»9 *«· ·· · · · 99 « * · · · · · · · • 4 · · · 99 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9· • 4f ···· ·» *« ····

Mezinárodní patentová přihláška číslo WO 96/05188 popisuje sloučeniny obecného vzorce (0)

Našli jsme skupinu sloučenin, které mají vyšší hypolipidemickou aktivitu in vivo než sloučeniny, které jsou uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 96/05188.

Sloučeniny se liší v definici skupiny R⁷.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález obsahuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde

R¹ je alkylová skupina	s přímým	řetězcem	obsahuj ící	1	až	6
atomů uhlíku;
R² je alkylová skupina	s přímým	řetězcem	obsahuj ící	1	až	6
atomů uhlíku;
R³ je atom vodíku nebo	skupina	ORⁿ, ve	které Rⁿ	je	atom

vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁴ je pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina;

R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje 'atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, acetylidovou skupinu R¹⁵, skupinu OH¹⁵, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu COR¹⁵, skupinu CH(OH)R¹⁵, skupinu S(O)nR¹⁵, skupinu P(O)(OR¹⁵)2, skupinu-OCOR¹⁵, skupinu OCF3, skupinu OCN, skupinu SCN, skupinu NHCN, skupinu CH2OR¹⁵, skupinu CHO, skupinu (CH2)_PCN, skupinu CONR¹²R¹³, skupinu (CH2)PCO2R¹⁵, skupinu (CH2) _PNR¹²R¹³, skupinu CO2R¹⁵, skupinu NHCOČFs, skupinu NHSO2R¹⁵, skupinu OCH2OR¹⁵, skupinu OCH=CHR^:5, skupinu 0 (CH2CH₂O) _nR¹⁵, skupinu 0 (CH2) PSO3R¹⁵, skupinu 0 (CH2) _pNR¹²R¹³ a skupinu 0 (CH₂) _PN⁺R¹²R¹³R¹'^Í, kde

P	je celé číslo 1 až 4,
n	je	celé	číslo 0	až 3,
R¹²,	R¹³		a' R¹⁵	jsou nezávisle atom vodíku a popřípadě

substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

--r⁷--· - - j e—s kupina- obecného-- v-zorce—

nebo

kde hydroxylové skupiny mohou být substituovány acetylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo

Λ skupina -alkyl-R¹⁷, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku kde alkylová skupina může být substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami;

R¹⁶ je karboxylová skupina, skupina -CH₂-OH, skupina

-CH₂-O-acetyl, skupina -COOMe, skupina -COOEt;

R^1? je atom vodíku, hydroxylová skupina,' aminoskupina, karboxylová skupina nebo skupina COOR¹⁸;

je dlkylwva skupina

a z e či LOiny uhlíku nebo

-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

je skupina -NH- nebo skupina -0-; a

R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé skupiny a jsou to atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

a jejich soli, solváty a fyziologicky upotřebitelné derivátyKdyž R je substituovaná fenylová skupina, může být substituovaná jedním až pěti, s výhodou jedním- až dvěma, r substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu, ni t ros kupinuT Věny lál Eoxy s kuplnú’' óbs ahuj í’c i val koxy-lové“· část-i----1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu S(O)_nR¹⁵, skupinu CO2R¹⁵, skupinu 0 (CH2CH₂O) _nR¹⁵, skupinu 0 (CH2) pSO3R¹⁵, skupinu 0 (CH2) _pŇR¹²R^u a skupinu 0 (CH₂) _nN⁺R¹²R¹³R^u, kde R¹² až R¹⁵, nap jsou stejné, jako bylo uvedeno výše.

Výhodná provedení sloučenin obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce III, IV a IVa • · · · · ·

(ItJ)

J4 ^xR OH (IV)

(IVa) kde R¹ až R¹⁰ a X jsou definovány výše.

Pokud jedna nebo více skupin R³ až R.⁶, R⁸ nebo Rⁿ až R¹⁴ je substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo obsahuje alkylovou skupinu skládající se z 1 až 6 atomů uhlíku, substituenty mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu COR²⁰, nitrilovou skupinu, skupinu CO;R²⁰, skupinu SO₃R²⁰, skupinu NR²¹R²², skupinu N⁺R²¹R²²R²³, kde R²⁰ až R²³ jsou stejné nebo různé jsou to atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

·»♦· x

Vhodně je R⁷ methylová skupina, ethylová skupina nebo n-propylová skupina a výhodně je R¹ ethylová skupina. Vhodně je R² methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina nebo n-pentylová skupina. Výhodně je R²n-butylová skupina.

Výhodně je R⁵ atom vodíku.

Vhodně je R⁷ vybráno ze skupiny, která obsahuje

HO OH OH v 4 ·«4·

X je vhodně skupina -O-.

R⁹ a. R¹⁰ jsou vhodně atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, atom vodíku. Výhodně jsou oba substituenty R⁹ a R¹⁰ atom vodíku.

Vhodně je R⁴ pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je --..popř.ípadě...s.ub.sti..tuoyaná,_..s_yýhodou_v polo_ze _4H a/nebo v poloze

3- atomem halogenu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo skupinou O(CH₂)₃SO3H. S výhodou je R⁴ nesubstituovaná fenylová skupina.

Ve sloučeninách obecného vzorce III : vhodně nejméně jedna ze skupin, výhodně všechny skupiny R⁵, R⁶ a R^Ě jsou atom vodíku. Pokud jsou skupiny R^s, R⁶ a R⁸ jiné než atom vodíku, jsou vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná atomem fluoru, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nejvhodněji methylová skupina, methoxyskupina, hydroxylová • ·* **···« *0 ·· ·♦ · · « · · ···· 0 · · · · · · · • * ·· · · · · · · · · • · «·«· · · · g ·«« *»·· .. .. >' ·· skupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru a výhodně methoxyskupina.

Ve sloučeninách obecného vzorce IV: vhodně jsou dvě nebo tři ze skupin R⁵, R⁶ a R⁸ atom vodíku, ostatní jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina a nejvhodněji methylová skupina, methoxyskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru a výhodně methoxyskupina.

Ve sloučeninách obecného vzorce IVa: vhodně nejméně jedna skupina a výhodně všechny skupiny R⁵, R⁶ a R^e jsou atom vodíku. Pokud jsou R⁵, R⁶ a R⁸ jiné než atom vodíku, potom jsou vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nejvhodněji methylová skupina, methoxyskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru a výhodně methoxyskupina. Nej výhodněji R¹ je n-butylová skupina, R² je ethylová skupina, R³, R⁵, R⁶, R^e, R^s a R¹⁰ jsou atom vodíku, R⁴je fenylová skupina a R⁷ je

Pro medicinální aplikace jsou zvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli, protože mají, vzhledem k původní sloučenině vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný kation nebo anion. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi kyselin sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem jsou soli, které jsou odvozeny od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina • · · · * · · · · · · » · · · · · · · • · ·« · « · ··«· *

9·· · · * ♦ ♦ · · ··· ···· ·· ·· ·· ·♦ metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová a organických kyselin, jako jsou kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina tfifluoroctové. .

Předkládaný vynález také zahrnuje soli farmaceuticky nepřijatelných aniontů, které jsou využitelnými meziprodukty pro přípravu a čištěni farmaceuticky přijatelných soli a/nebo pro neléčebné použití, například pro in vitro aplikace.

Termín „fyziologicky funkční derivát znamená jakýkoli fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, například ester, který je po podání savcům, jako je člověk, schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolit.

Dalším aspektem v souladu· s předkládaným vynálezem jsou proléčiva sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem. Tato proléčiva mohou být metabolizována ín vivo za vzniku sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem. Tato proléčiva mohou nebo nemusí 'býC^akTi vní“ j'áko‘taková. ~------------------------_

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mohou také existovat v různých polymorfních formách, například amorfní nebo krystalické polymorfní formě. Všechny polymorfni formy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem jsou součástí' předkládaného vynálezu a jsou jeho dalším aspektem.

Termín „alkylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, jednovazný, přímý nebo rozvětvený zbytek. Podobně, termín „alkoxyskupina znamená přímý nebo rozvětvený řetězec připojený k základní molekulární skupině přes atom kyslíku. Termín „fenylalkoxyskupina znamená jednovaznou fenylovou skupinu připojenou k dvouvazné alkylenové skupině obsahující 1 až 6 • o «· *· u . »···««·»·*· « ♦ « * 4 · ···

4 · · 4 · · 44 4 4 * n ·· · · · · ··

1U ·«··«»· «· ·« »··· atomů uhlíku, která je sama připojena k základní molekulární skupině přes atom kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formách, kde uhlíková centra -CfR¹} (R²)- a -CHR⁴- jsou chirální. Předkládaný vynález obsahuje všechny možné optické izomery ve volné formě, t.j. obsahující méně než 5 % jakéhokoli jiného optického izomeru, a směsi jednoho nebo dvou optických izomerů v jakémkoli poměru, včetně racemických směsí.

Pro účely této specifikace jsou absolutní konfigurace výše uvedených uhlíkovýchcenter udány v pořadí, nejprve -C (R¹) (R²)a potom -CHR⁴-.

V případech, kdy absolutní konfigurace na -C(R^]) (R²)- a -CHR⁴' nebyla určena, sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se definují pomocí relativní polohy substituentů RVR² a H/R⁴. Tak ty sloučeniny, ve kterých objemnější ze substituentů R¹ a R², t.j. substituent o vyšší hmotnosti, a substituent R⁴ jsou umístěny na stejné straně thiazepinového kruhu jsou zde · označeny jako „cis, a ty sloučeniny, ve kterých objemnější ze substituentů R¹ a R² se nachází na druhé straně, kruhu, se 'označují „trans a jsou výhodné. Odborníkům je zřejmé, že „cis a „trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou ^!''*””~'éxištová^:tr~ve'‘ dvou^enantiomernúch.····· formáchr—které—se — oz-načují-———.„(+) nebo podle toho, na kterou stranu stáčejí rovinu polarizovaného světla, pokud prochází vzorkem sloučeniny. Cis nebo trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve kterých

-----^.neby-l-y__enant..i.omer_y . rozděleny, . jsou zde označeny__předponou_______ „(+).

V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález také poskytuje:

(a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty pro léčebné látky, zvláště při profylaxi a léčbě klinických stavů, pro které je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové, například při hyperlipidemickém stavu jako je atherosklerosa;

· • 4 4 *

4 <4 • 4 4 4 » • 4 4

44 (b) farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič, popřípadě jednu nebo více fyziologicky aktivních látek;

(c) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu při přípravě léku pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu, při. kterém je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové, například pří hyperlipidemickém stavu jako je atherosklerosa;

(d) způsob inhibice absorpce kyseliny žlučové z intestinu savců jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro inhibici absorpce kyseliny žlučové savcům;

(e) způsob snížení koncentrací LDL a VLDL cholesterolu v krevní plasmě nebo séru .u savců, jako, je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro snížení, cholesterolu savcům;“.....~ -----------------— -------------------——.. ............

(f) způsob snížení koncentrací cholesterolu a esteru cholesterolu v krevní plasmě nebo séru savců jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky při^_j'áfěTňe soTi“7 so^-lvátu—nebofyziologicky funkčního derivátu pro snížení cholesterolu a esteru cholesterolu savcům;

(g) způsob zvýšení fekálního vylučování kyseliny žlučové u savců, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce .1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro zvýšení fekálního vylučování kyseliny žlučové savcům;

«4 4444 »4·4 • 4 · · » 4 4 4· • * · 4 4 ··· • 44 4 « 4 » 4 4 4»

4444444

4 444 44 ·· 4444 (h) způsob pro profylaxi a léčbu klinických stavů savců, jako je člověk, při kterých je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové, například při hyperlipidemickém stavu jako atherosklerosa, který zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savcům;

(i) způsob snížení výskytu onemocnění srdečních věnčitých tepen u savců, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro snížení onemocnění srdečních věnčitých tepen;

(j) způsob sníženi koncentrace cholesterolu v krevní plasmě nebo séru u savců, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pro sníženi cholesterolu;

(k) způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (včetně jejich solí, solvátu a fyziologicky funkčních derivátů), a;

(l) ' nové chemické meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I;

(m) sloučeniny , které jsou uvedeny v Příkladech 1 až 5 níže.

Termín „sloučenina(ny) obecného vzorce I znamená sloučeninu (ny) .obecného vzorce I, jak je popsána výše, společně s jejími solemi, solváty a fyziologicky funkčními deriváty·, které jsou definovány v souladu s předkládaným vynálezem.

Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je potřebné k dosažení požadovaného biologického účinku bude samozřejmě na mnoha faktorech, například na specifické vybrané sloučenině, na účelu použití, způsobu podávání a klinickém stavu pacienta. Denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,3 mg až 100 mg (typicky 3 mg až 50 mg) na den na kilogram tělesné hmotnosti, například 3 až 10 mg/kg/den. Nitrožilní dávka, například může pohybovat v rozmezí 0,3 mg až 1,0 mg, se může běžně podávat »·

4« « ·

O ' * « ···♦ *9 • ·» « ·» • « * * •· · * ·· ··

9» *· •· · · •· ·· ·»· ·· • ·· • 4#· jako infuzé 10 ng kapalina vhodná pro až 100 ng na kilogram za tento účel může obsahovat minutu.

Infuzní například 0,1 ng až 10 mg, typicky například může 'obsahovat 1 mg až ng až 10 mg, na litr.

Jednotlivá dávka g aktivní sloučeniny.

Ampule pro injekční podávání může obsahovat například 1 mg až 100 mg a jednotlivá dávka pro orální podávání, jako je tableta nebo kapsle, může obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg. V případě farmaceuticky přijatelných solí hmotnosti určené výše odpovídají hmotnosti benzothiazepinového iontu odvozeného od soli.

Pro profylaxi nebo léčbu sloučeniny obecného vzorce I jsou přítomny s přijatelným prostředku. Nosič musí být stavu uvedených výše mohou být použity jako takové, ale s výhodou nosičem ve formě farmaceutického samozřejmě přijatelný ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí, a s výhodou se připraví se sloučeninou jako jednotlivá dávka, například tableta, která může obsahovat 0,05· až 95 % hmotnosti aktivní látky. Mohou být také přítomny další farmakologicky aktivní látky, včetně jiných sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické prostředky v souladu, s předkládaným vynálezem se mohou připravit pomoci jakékoli techniky známé ve - —......... farmacii.,- k.ter.á..-.s.e._v ^podstatě...skládá .ze .smísení, „složek.___________________

Farmaceutické prostředky v souladu s předkládaným vynálezem zahrnují prostředky, které jsou vhodné pro orální, rektální, místní, bukální (například pod jazyk) a parenterální (například podkdžní^-; mezís vaičvev^-k’o’žni^^-rrekrcrn-rtrož-řini-)-'·podáván-í-y — a-čko-1-inejvhodnější cesta v jakémkoli daném případě bude záviset na povaze a vážnosti stavu, který se léčí a na povaze konkrétní sloučeninyobecného vzorce I, která se použije. Mezi prostředky podle předkládaného vynálezu patří také potažené střevní prostředky a potažené střevní prostředky s kontrolovaným uvolňováním. Výhodné jsou prostředky, které jsou odolné proti kyselinám a žaludečním šťávám. Mezi 'vhodné střevní potažené prostředky patří acetát ftalát, polyvinylacetát ftalát, ftalát a a e ♦ · · v hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.

Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podáváni mohou být přítomny v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, oplatky, pastilky nebo tablety, které obsahují předem určené množství sloučeniny obecného vzorce I; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; jako' emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Tyto prostředky se mohou připravit jakýmkoli vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje krok převedení do směsi aktivní sloučeniny a nosiče

prostředky připraví pomocí jednotného a přesného smísení aktivní sloučeniny s kapalným nebo dobře rozetřeným pevným nosičem nebo s obojím, a potom, pokud je to nutné, se tvaruje produkt. Například, tableta se připraví stlačením nebo lisováním prášku nebo granulí sloučeniny popřípadě s jednou nebo více přísadami. Stlačené tablety se připraví pomocí stlačení sloučeniny ve volné formě, jako je prásek nebo granule popřípadě smísené s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou(kami) ve vhodném stroji.Lisované tablety se mohou připravit lisováním prášku sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve. vhodném stroj.i.. ......... ~ _; _ _ _

Farmaceutické prostředky vhodné pro bukální (pod jazyk) podávání zahrnuj ibonbóny obsahující sloučeninu obecného vzorce

I v základu s příchuti, obvykle sacharosou a arabskou gumu nebo

TfragáJčant: a~p^_a^_sťrl^-ky—obsahuj-í—sioušen-i-n-u—v—i-n,er-tn.ím._zá.k.l..a.d.u.,___{__} jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.

Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální podávání obvykle obsahují sterilní vodný prostředek sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou isotonický roztok s krví daného příjemce. Tyto prostředky se ns výhodou podávají nitrožilně, ačkoli podávání může být také provedeno pomocí podkožní, mezisvalové nebo kožní injekce. Tyto prostředky se obvykle připraví * « smísením' sloučeniny s vodou a sterilizací a izotonizací s krví.

Prostředky pro injekční podávání v souladu s předkládaným vynálezem obvykle obsahují 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.

farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání se obvykle připravují ve formě čípků obsahujících jednu dávku. Připraví se smísením sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo více vhodnými nosiči, například s kakaovým máslem, a potom se výsledná směs stlačí.

Farmaceutické prostředky vhodné .pro místní aplikaci na kůži s mají výhodou . formu masti, krému, roztoku, pasty, spreje, aerosolu nebo oleje. Mezi nosiče, které vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, nebo více těchto prostředků.

přítomna v koncentraci 0,1 například 0,5 až 2 %.

Aktivní až 15 % se mohou použít patří alkoholy a sloučenina směsi dvou hmotnosti je obvykle prostředku,

Je také možné podávání přes kůži. Farmaceutické prostředky vhodné pro podávání přes kůži mohou být připraveny jako oddělená'políčka upravená tak,, aby se mohla nechat v kontaktu s pokožkou příjemce delší časový úsek. Tato políčka vhodně obsahují aktivní sloučeninu v popřípadě pufrovaném, vodném '—'roz to-ku-, -'rozpuštěnou.....a/nebo- dispergovanou...na_lepící„ látce_ nebo___ dispergovanou na polymeru. Vhodná koncentrace aktivní látky je 1 až 35 %, s výhodou 3 až 15 %. Další možností je podávat aktivní látku z políčka pomocí elektrotransportu' nebo _..-ion.o.f.o.ré_ZY_<·.. například jak je popsáno v Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se mohou připravit pomocí 'běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé nebo pomocí analogických postupů, které byly popsány dříve.

Například, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit pomocí postupu, který obsahuje:

a) acylaci sloučeniny obecného vzorce II

(II)

pomocí běžného postupu (například s N,N-karbonyldiimidazolem) na -X-H skupině, nebo

a) alkylací sloučeniny obecného vzorce II pomocí standardního postupu na -X-H skupině, nebo

a) glykosylací nebo glukuronidací sloučeniny obecného vzorce

II pomocí standardního postupu na -X-H skupině, zejména pomocí použití imidátového postupu a

b) rozštěpením chránící skupiny, zejména hydroxylové funkční skupiny a amino funkční skupiny, například acetylové skupiny pomocí hydrolýzy, benzylové skupiny pomocí hydrogenolýzy.

—-“Sloučeniny -obecného vzorce-II w připraví .„pomoci způsobu,. který_ __ je^rpopsaný v WO 96/05188.

Čisté sloučeniny obecného vzorce I bez jiných optických izomerů se mohou připravit buď pomocí chirální syntézy, například za ~^použití vhodné čhiTaliďí^ýcHoží^--rá’ťky;~j'a'ko'^_j'e^—az-i-ri-di-n-;—nebo— pomoci rozštěpení produktů získaných achirální syntézou, například pomocí chirální HPLC nebo pomocí klasického rozdělení s chirálními kyselinami.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, nebo sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazický substituent, na odpovídající sůl kyseliny se provede pomocí reakce s roztokem vhodné kyseliny, například některé z těch, které jsou uvedeny v · w

Ί Ί ·· · · · *

X / «······ ·· ·« ·· ·» výše. Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý substituent na odpovídající sůl báze se může provést pomocí reakce s roztokem vhodné báze, například hydroxidu sodného. Případné převedení na fyziologicky funkční derivát, jako je ester, se provede pomoci postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé nebo je možné je získat z chemické literatury.

Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I pomocí známých standardních postupů nebo pomocí postupů, které je možno získat z literatury, například pomocí alkylace hydroxylové skupiny;

Hypolipidemická aktivita sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem byla porovnána s touto aktivitou sloučeniny číslo 11 z WO 96/05188.

Z důvodu ověřeni zvýšené hypolipidemické aktivity ' sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem byly provedeny testy pomocí geneticky modifikovaného buněčného kmene. Byly to deriváty obecně známých buněk „vaječniků čínských křečků (CHO), které v důsledku zabudovaných expresních plasmidů navíc produkovaly přenašeče kyseliny žlučové závislé na sodíku. První buněčný kmen (CHO/pRIBAT8) byl v tomto případě ileálním přenašečem ~kr ál řka- (RIBAT) -,—druhý-( CHO/pH IBAT 8-).· - by 1 — ileálnim.....př.e.našeč.em_ člověka (HIBAT) a třetí (CHO/pHLBAT5) byl jaterním přenašečem člověka. Všechny plasmidy byly založeny na standardním plasmidů pCDNAlneo, který jako významné prvky obsahuje cytomegalovirální .ptomo.t.o.r__pro stálou expresi heterolognich genů a genů pro produkci buněk, které jsou odolné proti látce G418.

Výchozím materiálem pro přípravu plasmidů pro RIBAT produkující kmen buňky (pRIBAT 8) králíka. Z toho se transkriptázová reakce byla totální RNA terminálního ilea pomocí postupu RT-PCR (reverzní následovaná polymerázovou řetězovou reakcí) za pomoci oligonukleotidů

-gtcagaccagaagcttgggcttcgcagac-3' a • β

5'-atcťtaataatattctagacagtttttctttg-3', připraví cDNA, která obsahuje celou oblast kódující protein RIBAT a také 41 párů baží na 5'-konci a 31 párů basí na 3'-konci nepřepisované oblasti. Tato oblast byla vybudována rozštěpením míst pro restrikční enzymy Hind3 (na 5'-konci) a Xbal (na 3'-konci).

Získaná cDNA a DNA plasmidu pcDNAlneo byla naštěpena za použití dvou jmenovaných restrikčnich enzymů a vzniklé fragmenty byly spojeny za použití ligázy za vzniku expresního plasmidu

PRIBAT8.

Plasmid pro buněčný kmen produkující HIBAT (pHIBATS) byl připraven analogicky jako pRIBATS. V tomto případě byla jako výchozí látka použita totální RNA terminálniho iléa člověka a oligonukleotidy

5'-taaaagttggatccggtagaagtaaacg-3' a

5'-tctgttttgtcctctagatgtctacttttc-3'. Kromě oblasti kódující totální protein HIBAT obsahovala vzniklá cDNA také 97 párů bázi na 5'-konci a 5 párů bázi na 3'-konci nepřepisované oblasti. Tato oblast byla, vybudována pomocí rozštěpení místa pro restrikční enzymy BamHl (na 5'-konci) a Xbal (na 3'-konci). Získaná cDNA a DNA plasmidu pcDNAlneo byla naštěpena za použití dvou jmenovaných restrikčnich enzymů a vzniklé fragmenty byly spojeny za použití ligázy za vzniku expresního plasmidu ΡΗΙΒΑΤ8.

~ Komerčně-dos-tupná genová·-banka-cDNA-.př.i.pra.vená, z... lidských, jater byla výchozím materiálem pro' plasmid pro přípravu buněčného kmene produkujícího HLBAT (pHLBATS). Z toho byla pomocí PCR postupu- (polymerázová řetězová reakce) za pomoci __-^.o.l.icronukleotidů________

5'-ggagtggtcttccactggatcccaggaggatggagg-3' a

5'-ccagaatccaggccacctctagaagggctaggctgt-3' připravena cDNA, která obsahovala celkovou oblast kódující protein HLBAT a také párů baží na 5'-konci a 6 párů baží na 3'-konci nepřepisované oblasti. Tato oblast byla vybudována pomocí rozštěpení místa pro restrikční enzymy BamHl (na 5'-konci) a Xbal (na 3'-konci). Získaná cDNA a DNA plasmidu pcDNAlneo byla naštěpena za použití dvou jmenovaných restrikčnich enzymů a vzniklé fragmenty byly • 4 .

v **·»»···· • ♦ 9 · · · ··· • · 9* · V « · · · · ·

IQ · · · · 4 4··« ♦ ·· ··«· ·♦ 44 ··99 spojeny·' za použití ligázy za vzniku expresního plasmidu pHLBATS.

Pro přípravu geneticky modifikovaného kmene buněk byly CHO buňky transfekovány pomoci DNA z pRIBAT8, pHIBAT8 a pHLBAT5 a buňky, které vykazovaly odolnost proti látce G418 byly selektivně kultivovány za přidání látky k buněčnému médiu. Buňky CH0/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 a CH0/pHLBAT5 byly potom izolovány z buněk odolných proti G418 a potom byl kultivován jejich čistý klon.' Nástrojem použitým pro izolaci byl v tomto případě fluorescenční derivát kyseliny žlučové (3p-NBD-NCT; N[7- (4-nitrobenzo-2-oxa-l, 3-diazol)]-3p-amino~7a,12a-dihydroxy53-cholan~24-oyl)-2'-aminoethansulfonát. Buňky, které byly neporušené přenašečem kyseliny žlučové tuto látku rychle absorbovaly z buněčného média, a tak se staly fluoreskujícími. Tak mohly být snadno odděleny od buněk, které byly porušeny přenašečem kyseliny žlučové pomocí fluorescenčního mikroskopu.

Všechny tři buněčné kmeny byly přeneseny radioznačenou kyselinoutaurocholovou z mimobuněčného média do vnitřku buněk. Tento proces je závislý na sodíku. Proti tomu, buňky které byly porušeny přenašeči kyseliny žlučové absorbovaly velmi' malé množství kyseliny taurocholové. Na základě tohoto poznatku byla.

— -----------provedena.— .charakt.e.riz.a.c.e._„. testovaných^ _ sloučenin _ y^souladu_ s předkládaným vynálezem následujícím způsobem: buňky typu CHO/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 nebo CH0/pHLBAT5 byly souběžně vystaveny v misce kultury radioznačené kyselině taurocholové a testované látce byla měřena adsorpce radioaktivního materiálu buňkami. Koncentrace testované látky se systematicky měnila misku od misky a všechny ostatní parametry zůstávaly stejné. Při přípravě na pokus byly buňky běžně kultivovány v kultivačním prostředí (minimální- esenciální kultivační prostředí (MEM); 1% roztok neesenciální aminokyseliny; 10% fetální sérum telat; 400 g/ml G418) v kultivační nádobě, pokud to bylo nutné byly odstraněny z'prostředí pomoci trypsinu, naočkovány ve zředěné formě do kultivační nádoby (průměr: 3,5 cm) a dále kultivovány na médiu. Krátce před dosažením • · « · · ·· « · · «· · *« 4 a <· · ♦ ♦ ·· a a · · a · a» *· ··· · shluku buněk se médium odstranilo od buněk a obsah každé misky byl promyt 2krát 1,5 ml PBS (Dulbecco fosfátem pufrovaný ro2tok solanky). Po odstranění promývacího roztoku se do každé misky přidal 1 ml testované látky o definované koncentraci v PBS a inkuboval se 30 minut při 21 °C. Preinkubační roztok se potom nahradil roztokem, který obsahoval [24- ¹⁴C] kyselinu taurocholovou o koncentraci 4,3 M a specifické radioaktivitě 7 400 Bq/ml, ale jinak měl stejný objem a stejné složení jako preinkubační roztok. Buňky byly vystaveny testovanému roztoku 30 minut při 21 °C a potom byly promyty 5krát 1,5 ml PBS na misku. Tiby se buňky rozštěpily, byl do každé misky přidán 1 ml vodného roztoku obsahujícího 0,1 mol/1 hydroxidu sodného a 0,1% (hmotnost/objem) SDS, který byl inkubován 30 minut při 21 °C a triturován. Nakonec se obsah každé misky smísil s 10 ml komerčně dostupného roztoku scintilátoru a radioaktivita buněk byla určena pomocí aparatury pro měření scintilace.

Pro stanovení výsledku přenosu nebyly hodnoty radioaktivity vyneseny přímo, ale byl určen jejich relativní procentuální poměr ke kontrolní hodnotě v případě, kdy bylo měření provedeno bez inhibujíci testovací látky. Hodnoty poloviční maximální inhibice (IC₅₀) byly získány graficky nebo aritmeticky:

Příklad 3 IC_S0 (RIBAT) : 70 nM = 0,07 μΜ ' Přiklad 11“'z 'WO 967 0 5188- --IC₅₀ (RIBAC) 4·.· μΜ- .....

Analogický výzkum účinku stejných látek na přenos buněčného kmene CHO/pHIBAT8 ukázal, že odpovídající hodnoty IC₅o se mění přibližně se stejnými veličinami. Naproti tomu, hodnoty IC₅o určené pro buněčný kmen CHO/pHLBAT5 byly o' dešé’ť’s’il'n’ěTs’í'7 J’ě zřejmé, že sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem projevují srovnatelný účinek na orthologní přenašeče kyseliny žlučové závislé na sodíku různých druhů a naproti tomu, účinek na paralogní přenašeče ostatních orgánů je daleko nižší.

Pro lepši pochopení předkládaného vynálezu jsou jako ilustrace uvedeny následující příklady, které ale v žádném případě ···♦ nemohou, být považovány za omezující rozsah předkládaného vynálezu (například Ν,Ν-karbonyldiimidazol).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 2,9 g methyl-2,3,4-tri-0-aceťylglukuronátu v 100 ml suchého dichlormethanu se při teplotě místnosti pod argonem přidá 4,6 ml trichloracetonitrilu a roztok se míchá 10 minut. Potom se přídí 730 mg uhličitanu draselného. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu za použití etheru jako eluentu. Filtrát se odpaří ve vakuu za získání surového produktu jako světle žluté pevné látky (3,7 g).

1,0 g tohoto produktu se rozpustí v 15 ml suchého dichlormethanu a přidá se k roztoku Fenolu I (trans racemát) v 30 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na -10 °C se přidá.0,32 ml -e.th.erá.t.u_fl.u.Qr.id..u. bořitého a po 30 minutách při -10 °C se směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikageli (n-heptan/ethylacetát, 2:1) za získání 625 mg produktu Příkladu 1. R_f=0,17 (n-heptan/ethylacetát, 1:1).

♦· «··v

C34H43NO12S (689) : Hmotnostní spektrum (FAB, 3-NBA)

690 (M+H) ⁺ .

Příklad 2

Přiklad 3

K roztoků 900 mg produktu Příkladu 1 v 45 ml methanolu- se přidá 15 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se přidá 150 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodný roztok se pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 3 a odpaří do sucha. Po chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol/33% vodný roztok amoniaku, 30:10:3) se získají dvě frakce.

1. frakce: Přiklad 2, R_f=0,85 (dichlormethan/methanol/33% vodný roztok amoniaku, 30:10:3); C₂7H₃3NOgS (531): Hmotnostní spektrum (ESI):532 (M+H⁺) .

' - 2-......frakce -Př-í-kl-ad--3-,· -R_f=0,52· (dichlormethan/methanol/33vodný roztok amoniaku, 30:10:3); C27H35NO9S (549): Hmotnostní spektrum (ESI):550 (M+H⁺) .

Příklad 4 ····

W//

Produkt Příkladu 4 se získá pomoci postupu, který je analogický nnstunn nnDsanému v Přikladu 1.

χ- - —--X’ -- χ- - X. R_f=0,20 (n-heptan/ethylacetát 1:1)

C35H45NO12S (703)

Hmotnostní spektrum (ESI): 704

Příklad 5

Produkt Přikladu 5 se získá pomocí postupu, který je analogický postupu popsanému v Příkladu 2.

R_f=0,20 (dichlormethan/methanol/33% vodný roztok amoniaku, 60:10:3);

C27H37NO8S (535): Hmotnostní spektrum (FAB, 3-NBA):536 (M+H⁺) .

• 4 4 *4*4 ·» ·*·· ** *» • · * ♦ · · · * 4 · 4 444 • 4 4 4 « «*4 4♦ ·*4· 4 4·

NMR údaje pro Příklad 3

Chemické posuny v methanolu-dá při 300 K

Poloha	Izomer A Ή	Izomer B Ή	Izomer A ¹³c	Izomer B ¹³c
1	-	-	58.51	58.51
2	3.50/3.14	3.50/3.16	64.63	64.63
3	-	-	142.36	142.36
4	-	-	140.61	140.61
5	6.00	6.01	55.74	55.74
6	1.57/1.44	1.57/1.44	34.38	34.38
7	0.88	0.88	7.94	7.94
8	2.22/1.79	2.22/1.79	31.95	31.95
9	1.17	1.17	26.22	26.22
10	1.26	1.26	24.06	24.06
11	0.81	0.81	14.31	14.31
12	-	-	143.98	143.98
13	7.39	7.39	129.05	129.05
14	7.38	7.38	129.36	129.36
15	7.29	7.29	128.09	128.09
16	6.61	6.61	131.10	131.10
. ... .17 . ...	. . . 7.17	7_:17	.. ... ...¹²¹-,⁷²	121.72
16	-	-	157.69	157.69
19	7.72	7.73	117.81	117.81
20	4.91	4.91	102.46	102.46
21	3.48	3.48	74.62	74.62
22	3.4Θ	3.48	777’1 ’	7771.......
23	3.50	3.50	73.53	73.53
24	3.70	3.70	76.45	76.45
25	-	-	176.21	176.21

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález se týká nových hypolipidemických sloučenin, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro ·· ···· • ··«*

·♦ ·· •· · · •· ♦ · * ·♦ · ·· * ·· β« 99 použití- v medicíně, zejména při profylaxi a léčbě hypolipide mických onemocnění, například atherosklerozy.

4'

PATENTOVÉ

1. Sloučenina obecného vzorce I

·· ···· ·«·· • · ·· ♦♦ • · · «· • · * ···»

Claims

NÁROKY (O

kde R¹ je alkylová Skupina s přímým atomů uhlíku; řetězcem obsahující l· až 6 R² je alkylová skupina s přímým atomů uhlíku; řetězcem obsahuj ící 1 až 6 R³ je atom vodíku nebo skupina OR¹¹, 've vodíku, popřípadě substituovaná které R¹¹ alkylová je atom skupina

obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkýlkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁴ je pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina;

R⁵, R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, - -k-te-rá-~ obsahuj-e—a.tom__vo.dí.ku.,_... atom.. _ha.lp.ge.nukyanoskupinu, acetylidovou skupinu R¹⁵, skupinu OR¹⁵, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu COR¹⁵, Skupinu CH(OH)R¹⁵, skupinu S(O)_nR¹⁵, skupinu P(O)[OR¹⁵)2, skupinu OCOR¹⁵, skupinu 0CF3, OCN, skupinu SCN, skupinu NHCN, skupinu CH₂OR¹⁵, CHO, skupinu (CH2)PCN, skupinu CONR¹²R¹³, (CH2)pCO₂R¹⁵, skupinu (CH2) PNR¹²R¹³, skupinu CO2R¹⁶, NHCOCFj, skupinu NHSO2R¹⁵, skupinu OCH2OR¹⁵, skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu

OCH=CHR¹⁵, skupinu O (CH₂CH₂O) _nR¹⁵ _ř

* «« ·· 99·· 99 ·· · · ♦ ♦ · 9 9 9 V * · • · » « * ·· • 9 • · · » • 9 • * · • · · ♦ 9 9 • ····♦·· ·· 99 9 9 ··

skupinu O (CH₂) _PSO₃R¹⁵, skupinu O (CH₂)_pNR¹²R¹³ a skupinu O (CH₂) _PN⁺R¹²R¹³R¹⁴, kde

P je celé číslo 1 až 4, n je celé číslo 0 až 3, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle atom vodíku a popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; R⁷ je skupina obecného vzorce

nebo kde hydroxylové skupiny mohou být substituovány acetylovou skupinou nebo benzylovou skupinou,

nebo skupina -alkyl-R¹⁷, a t omů. ..uhlíku,.________{_}______ kdě alkylová skupina obsahuje 1 až 6

a alkylová skupina může být substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami;

_karboxylová _skupina,_ skupina -CH₂-OH, skupina -CH₂-O-acetyl, skupina -COOMe, skupina -COOEt;

R¹⁷ je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina nebo skupina COOR¹⁸;

R¹⁸ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

X je skupina -NH- nebo skupina -0-; a :» ·

« «
2.

Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec

III kde R¹ až R¹⁰ a X jsou definovány v nároku 1.
3.

Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec IV:

kde R¹ až R¹⁰ a X jsou definovány v nároku 1.
4. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec IVa:

(IVa)

* v * ···· « V 99 · • · · • 9 · • 9 « • • · 99 ϋ • • * · * · ··· 9 9 • · * « * · * 9 9 · • • · 9 * · • · 99

kde R¹ až R¹⁰ a X jsou definovány v nároku 1.

4 * 44*

R⁹ a R^jsou stejné nebo různé skupiny a jsou to atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku;

a jejich soli, solváty a fyziologicky upotřebitelné deriváty.

• 4 ·♦ ·· • · ·4

444 • 44 4·

4 444 ·» •
5.

Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R je vybráno ze skupiny/ která obsahuje:

OH OH O

HO

OH OH

· w · · · « w v 4 « ·· · » 4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 4 4 · 44 • · · · · · · 444 4 4 ♦ · a « · · a 4 4 **····· «1 ·· 4 4 4 4

a X Jě Skupina —O“.
6. Sloučenina obecného vzorce II
7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle ______kteréhokoli z nároků 1 až 6. _____ __
8.

Farmaceutický prostředek, á žaludečním šťávám v y z n obsahuje jednu nebo více z nároků 1 až β.

který je odolný proti kyselinám ačující se sloučenin podle tím, že kteréhokoli kterém

Způsob léčby klinického potřebný inhibitor stavu savců, při žlučové, tím, že zahrnuje podávání s e

9.

• ·· *

10.

11.

13.

účinného množství sloučeniny podle až 6 pro. .inhíbíe-i—absorpce kyseliny

Způsob účinného pro •» · · « · ♦ « • · • · · < · * · • · • · • · • · kteréhokoli žlučové.

léčby hypolipidemického čující se tím množství— ceniny podle léčbu hypolipidemického stavu.
• ♦· ··· * • 9 • 9 99 nároků—1 stavu u podávání nároků 1 rnuje kteréhokoli z

Způsob podle nároku 10, v y z nač u_j ž.

SjSVGŮv—

Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu . nebo fyziologicky funkčního derivátu pro přípravu léků pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu, pro který je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové.

Způsob pro přípravu sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a její soli, solvátu a fyziologicky funkčního í se t i m , že zahrnuje:

derivátu, vyznaču.j ic acylaci sloučeniny obecného vzorce II pomocí běžného postupu na skupině -X-H,

a) alkylaci sloučeniny obecného vzorce II pomocí standardního postupu na -X-H skupině, nebo

a) glykosylaci nebo glukuronidaci sloučeniny obecného vzorce II na skupině -X-H, a

b) rozštěpení chránících skupin, zejména hydroxylových funkčních skupin a amino funkčních skupin.