CZ75998A3 - Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy - Google Patents
Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ75998A3 CZ75998A3 CZ98759A CZ75998A CZ75998A3 CZ 75998 A3 CZ75998 A3 CZ 75998A3 CZ 98759 A CZ98759 A CZ 98759A CZ 75998 A CZ75998 A CZ 75998A CZ 75998 A3 CZ75998 A3 CZ 75998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title abstract description 11
- IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CN=CC2=CC=CC=C12 IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 claims description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 4
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVAGTPWBAZXAL-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=NON=C12 ZCVAGTPWBAZXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000995081 Spinacia oleracea Kunitz-type serine protease inhibitor SOTI Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MSZWKQNQZAXGSX-NNYUYHANSA-N methyl (2s,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-2-hydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C=O MSZWKQNQZAXGSX-NNYUYHANSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/007—Vector systems having a special element relevant for transcription cell cycle specific enhancer/promoter combination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/80—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates
- C12N2830/85—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates mammalian
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techni-ky
Předkládaný vynález se týká nových hypolipidemických sloučenin, jejich přípravy a nových meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků, které je obsahuji a jejich použiti v medicíně, zejména při profylaxi a léčbě hypolipidemických onemocnění, například atherosklerozy.
Dosavadní stav techniky
Hypolipidemická onemocnění jsou často spojená se zvýšenou koncentrací plasmy s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL) cholesterolu a velmi nízkou hustotou lipoproteinu (VLDL) cholesterolu. Tyto koncentrace mohou být sníženy potlačením absorpce kyseliny žlučové z intestinu. Jedním způsobem, pomocí kterého může být dosaženo tohoto potlačení je inhibice aktivačního systému kyseliny žlučové v terminálnim ileu. Tato inhibice vyvolá převedení cholesterolu na kyselinu žlučovou pomocí jater a výsledný vzrůst potřeby cholesterolu vyvolá odpovídající vzrůst rychlosti odstraněni LDL a VLDL. cholesterolu z krevní plasmy nebo séra.
Nyní· b y l’a~ z j- i š tě na- no.v á třída- hete rp c yk 1- i c-kých - s 1 o u č e n i n,.™ k.t e r.é. snižují koncentrace LDL a VLDL cholesterolu v plasmě neb.o séru a v důsledku toho jsou využitelné jako hypolipidemická činidla. Pomocí snížení koncentrací cholesterolu a esteru cholesterolu v plasmě zpomalují sloučeniny podle předkládaného vynálezu vznik atherosklerotických poruch a snižují výskyt onemocněni srdečních věnčitých tepen. Nověji jsou tato onemocnění definována jako srdeční příhody spojené se zvýšenou koncentrací cholesterolu a esteru cholesterolu v plasmě nebo séru.
Pro upřesnění se hypolipidemický stav definuje jako tav, při kterém je celková koncentrace cholesterolu (LDL + VLDL) v plasmě nebo séru vyšší než 240 mg/dl (6,21 mmol/1) (J. Amer. Med. Assn., 256, 20, 2849-2858 (1986).
9· »999 •»9 *«· ·· · · · 99 « * · · · · · · · • 4 · · · 99 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9· • 4f ···· ·» *« ····
Mezinárodní patentová přihláška číslo WO 96/05188 popisuje sloučeniny obecného vzorce (0)
Našli jsme skupinu sloučenin, které mají vyšší hypolipidemickou aktivitu in vivo než sloučeniny, které jsou uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 96/05188.
Sloučeniny se liší v definici skupiny R7.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje sloučeniny obecného vzorce I:
kde
| R1 je alkylová skupina | s přímým | řetězcem | obsahuj ící | 1 | až | 6 |
| atomů uhlíku; | ||||||
| R2 je alkylová skupina | s přímým | řetězcem | obsahuj ící | 1 | až | 6 |
| atomů uhlíku; | ||||||
| R3 je atom vodíku nebo | skupina | ORn, ve | které Rn | je | atom |
vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R4 je pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina;
R5, R6 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje 'atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, acetylidovou skupinu R15, skupinu OH15, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu COR15, skupinu CH(OH)R15, skupinu S(O)nR15, skupinu P(O)(OR15)2, skupinu-OCOR15, skupinu OCF3, skupinu OCN, skupinu SCN, skupinu NHCN, skupinu CH2OR15, skupinu CHO, skupinu (CH2)PCN, skupinu CONR12R13, skupinu (CH2)PCO2R15, skupinu (CH2) PNR12R13, skupinu CO2R15, skupinu NHCOČFs, skupinu NHSO2R15, skupinu OCH2OR15, skupinu OCH=CHR:5, skupinu 0 (CH2CH2O) nR15, skupinu 0 (CH2) PSO3R15, skupinu 0 (CH2) pNR12R13 a skupinu 0 (CH2) PN+R12R13R1'Í, kde
| P | je celé číslo 1 až 4, | |||
| n | je | celé | číslo 0 | až 3, |
| R12, | R13 | a' R15 | jsou nezávisle atom vodíku a popřípadě |
substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
--r7--· - - j e—s kupina- obecného-- v-zorce—
nebo
kde hydroxylové skupiny mohou být substituovány acetylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo
Λ skupina -alkyl-R17, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku kde alkylová skupina může být substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami;
R16 je karboxylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina
-CH2-O-acetyl, skupina -COOMe, skupina -COOEt;
R1? je atom vodíku, hydroxylová skupina,' aminoskupina, karboxylová skupina nebo skupina COOR18;
je dlkylwva skupina
a z e či LOiny uhlíku nebo
-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
je skupina -NH- nebo skupina -0-; a
R9 a R10 jsou stejné nebo různé skupiny a jsou to atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
a jejich soli, solváty a fyziologicky upotřebitelné derivátyKdyž R je substituovaná fenylová skupina, může být substituovaná jedním až pěti, s výhodou jedním- až dvěma, r substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu, ni t ros kupinuT Věny lál Eoxy s kuplnú’' óbs ahuj í’c i val koxy-lové“· část-i----1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu S(O)nR15, skupinu CO2R15, skupinu 0 (CH2CH2O) nR15, skupinu 0 (CH2) pSO3R15, skupinu 0 (CH2) pŇR12Ru a skupinu 0 (CH2) nN+R12R13Ru, kde R12 až R15, nap jsou stejné, jako bylo uvedeno výše.
Výhodná provedení sloučenin obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce III, IV a IVa • · · · · ·
(ItJ)
J4 x R OH (IV)
(IVa) kde R1 až R10 a X jsou definovány výše.
Pokud jedna nebo více skupin R3 až R.6, R8 nebo Rn až R14 je substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo obsahuje alkylovou skupinu skládající se z 1 až 6 atomů uhlíku, substituenty mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu COR20, nitrilovou skupinu, skupinu CO;R20, skupinu SO3R20, skupinu NR21R22, skupinu N+R21R22R23, kde R20 až R23 jsou stejné nebo různé jsou to atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
·»♦· x
Vhodně je R7 methylová skupina, ethylová skupina nebo n-propylová skupina a výhodně je R1 ethylová skupina. Vhodně je R2 methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina nebo n-pentylová skupina. Výhodně je R2 n-butylová skupina.
Výhodně je R5 atom vodíku.
Vhodně je R7 vybráno ze skupiny, která obsahuje
HO OH OH v 4 ·«4·
X je vhodně skupina -O-.
R9 a. R10 jsou vhodně atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, atom vodíku. Výhodně jsou oba substituenty R9 a R10 atom vodíku.
Vhodně je R4 pyridylová skupina nebo fenylová skupina, která je --..popř.ípadě...s.ub.sti..tuoyaná,_..s_yýhodou_v polo_ze _4H a/nebo v poloze
3- atomem halogenu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo skupinou O(CH2)3SO3H. S výhodou je R4 nesubstituovaná fenylová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce III : vhodně nejméně jedna ze skupin, výhodně všechny skupiny R5, R6 a RĚ jsou atom vodíku. Pokud jsou skupiny Rs, R6 a R8 jiné než atom vodíku, jsou vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná atomem fluoru, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nejvhodněji methylová skupina, methoxyskupina, hydroxylová • ·* **···« *0 ·· ·♦ · · « · · ···· 0 · · · · · · · • * ·· · · · · · · · · • · «·«· · · · g ·«« *»·· .. .. >' ·· skupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru a výhodně methoxyskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce IV: vhodně jsou dvě nebo tři ze skupin R5, R6 a R8 atom vodíku, ostatní jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina a nejvhodněji methylová skupina, methoxyskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru a výhodně methoxyskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce IVa: vhodně nejméně jedna skupina a výhodně všechny skupiny R5, R6 a Re jsou atom vodíku. Pokud jsou R5, R6 a R8 jiné než atom vodíku, potom jsou vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nejvhodněji methylová skupina, methoxyskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru a výhodně methoxyskupina. Nej výhodněji R1 je n-butylová skupina, R2 je ethylová skupina, R3, R5, R6, Re, Rs a R10 jsou atom vodíku, R4 je fenylová skupina a R7 je
Pro medicinální aplikace jsou zvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli, protože mají, vzhledem k původní sloučenině vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný kation nebo anion. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi kyselin sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem jsou soli, které jsou odvozeny od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina • · · · * · · · · · · » · · · · · · · • · ·« · « · ··«· *
9·· · · * ♦ ♦ · · ··· ···· ·· ·· ·· ·♦ metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová a organických kyselin, jako jsou kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina tfifluoroctové. .
Předkládaný vynález také zahrnuje soli farmaceuticky nepřijatelných aniontů, které jsou využitelnými meziprodukty pro přípravu a čištěni farmaceuticky přijatelných soli a/nebo pro neléčebné použití, například pro in vitro aplikace.
Termín „fyziologicky funkční derivát znamená jakýkoli fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, například ester, který je po podání savcům, jako je člověk, schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolit.
Dalším aspektem v souladu· s předkládaným vynálezem jsou proléčiva sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem. Tato proléčiva mohou být metabolizována ín vivo za vzniku sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem. Tato proléčiva mohou nebo nemusí 'býC^akTi vní“ j'áko‘taková. ~------------------------_
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mohou také existovat v různých polymorfních formách, například amorfní nebo krystalické polymorfní formě. Všechny polymorfni formy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem jsou součástí' předkládaného vynálezu a jsou jeho dalším aspektem.
Termín „alkylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, jednovazný, přímý nebo rozvětvený zbytek. Podobně, termín „alkoxyskupina znamená přímý nebo rozvětvený řetězec připojený k základní molekulární skupině přes atom kyslíku. Termín „fenylalkoxyskupina znamená jednovaznou fenylovou skupinu připojenou k dvouvazné alkylenové skupině obsahující 1 až 6 • o «· *· u . »···««·»·*· « ♦ « * 4 · ···
4 · · 4 · · 44 4 4 * n ·· · · · · ··
1U ·«··«»· «· ·« »··· atomů uhlíku, která je sama připojena k základní molekulární skupině přes atom kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formách, kde uhlíková centra -CfR1} (R2)- a -CHR4- jsou chirální. Předkládaný vynález obsahuje všechny možné optické izomery ve volné formě, t.j. obsahující méně než 5 % jakéhokoli jiného optického izomeru, a směsi jednoho nebo dvou optických izomerů v jakémkoli poměru, včetně racemických směsí.
Pro účely této specifikace jsou absolutní konfigurace výše uvedených uhlíkovýchcenter udány v pořadí, nejprve -C (R1) (R2)a potom -CHR4-.
V případech, kdy absolutní konfigurace na -C(R]) (R2)- a -CHR4' nebyla určena, sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se definují pomocí relativní polohy substituentů RVR2 a H/R4. Tak ty sloučeniny, ve kterých objemnější ze substituentů R1 a R2, t.j. substituent o vyšší hmotnosti, a substituent R4 jsou umístěny na stejné straně thiazepinového kruhu jsou zde · označeny jako „cis, a ty sloučeniny, ve kterých objemnější ze substituentů R1 a R2 se nachází na druhé straně, kruhu, se 'označují „trans a jsou výhodné. Odborníkům je zřejmé, že „cis a „trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou !''*””~'éxištová:tr~ve'‘ dvou^enantiomernúch.····· formáchr—které—se — oz-načují-———.„(+) nebo podle toho, na kterou stranu stáčejí rovinu polarizovaného světla, pokud prochází vzorkem sloučeniny. Cis nebo trans sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve kterých
-----^.neby-l-y__enant..i.omer_y . rozděleny, . jsou zde označeny__předponou_______ „(+).
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález také poskytuje:
(a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty pro léčebné látky, zvláště při profylaxi a léčbě klinických stavů, pro které je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové, například při hyperlipidemickém stavu jako je atherosklerosa;
· • 4 4 *
4 <4 • 4 4 4 » • 4 4
44 (b) farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič, popřípadě jednu nebo více fyziologicky aktivních látek;
(c) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu při přípravě léku pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu, při. kterém je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové, například pří hyperlipidemickém stavu jako je atherosklerosa;
(d) způsob inhibice absorpce kyseliny žlučové z intestinu savců jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro inhibici absorpce kyseliny žlučové savcům;
(e) způsob snížení koncentrací LDL a VLDL cholesterolu v krevní plasmě nebo séru .u savců, jako, je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro snížení, cholesterolu savcům;“.....~ -----------------— -------------------——.. ............
(f) způsob snížení koncentrací cholesterolu a esteru cholesterolu v krevní plasmě nebo séru savců jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky při_j'áfěTňe soTi“7 so-lvátu—nebofyziologicky funkčního derivátu pro snížení cholesterolu a esteru cholesterolu savcům;
(g) způsob zvýšení fekálního vylučování kyseliny žlučové u savců, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce .1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro zvýšení fekálního vylučování kyseliny žlučové savcům;
«4 4444 »4·4 • 4 · · » 4 4 4· • * · 4 4 ··· • 44 4 « 4 » 4 4 4»
4444444
4 444 44 ·· 4444 (h) způsob pro profylaxi a léčbu klinických stavů savců, jako je člověk, při kterých je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové, například při hyperlipidemickém stavu jako atherosklerosa, který zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savcům;
(i) způsob snížení výskytu onemocnění srdečních věnčitých tepen u savců, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro snížení onemocnění srdečních věnčitých tepen;
(j) způsob sníženi koncentrace cholesterolu v krevní plasmě nebo séru u savců, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pro sníženi cholesterolu;
(k) způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (včetně jejich solí, solvátu a fyziologicky funkčních derivátů), a;
(l) ' nové chemické meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I;
(m) sloučeniny , které jsou uvedeny v Příkladech 1 až 5 níže.
Termín „sloučenina(ny) obecného vzorce I znamená sloučeninu (ny) .obecného vzorce I, jak je popsána výše, společně s jejími solemi, solváty a fyziologicky funkčními deriváty·, které jsou definovány v souladu s předkládaným vynálezem.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je potřebné k dosažení požadovaného biologického účinku bude samozřejmě na mnoha faktorech, například na specifické vybrané sloučenině, na účelu použití, způsobu podávání a klinickém stavu pacienta. Denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,3 mg až 100 mg (typicky 3 mg až 50 mg) na den na kilogram tělesné hmotnosti, například 3 až 10 mg/kg/den. Nitrožilní dávka, například může pohybovat v rozmezí 0,3 mg až 1,0 mg, se může běžně podávat »·
4« « ·
O ' * « ···♦ *9 • ·» « ·» • « * * •· · * ·· ··
9» *· •· · · •· ·· ·»· ·· • ·· • 4#· jako infuzé 10 ng kapalina vhodná pro až 100 ng na kilogram za tento účel může obsahovat minutu.
Infuzní například 0,1 ng až 10 mg, typicky například může 'obsahovat 1 mg až ng až 10 mg, na litr.
Jednotlivá dávka g aktivní sloučeniny.
Ampule pro injekční podávání může obsahovat například 1 mg až 100 mg a jednotlivá dávka pro orální podávání, jako je tableta nebo kapsle, může obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg. V případě farmaceuticky přijatelných solí hmotnosti určené výše odpovídají hmotnosti benzothiazepinového iontu odvozeného od soli.
Pro profylaxi nebo léčbu sloučeniny obecného vzorce I jsou přítomny s přijatelným prostředku. Nosič musí být stavu uvedených výše mohou být použity jako takové, ale s výhodou nosičem ve formě farmaceutického samozřejmě přijatelný ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí, a s výhodou se připraví se sloučeninou jako jednotlivá dávka, například tableta, která může obsahovat 0,05· až 95 % hmotnosti aktivní látky. Mohou být také přítomny další farmakologicky aktivní látky, včetně jiných sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické prostředky v souladu, s předkládaným vynálezem se mohou připravit pomoci jakékoli techniky známé ve - —......... farmacii.,- k.ter.á..-.s.e._v ^podstatě...skládá .ze .smísení, „složek.___________________
Farmaceutické prostředky v souladu s předkládaným vynálezem zahrnují prostředky, které jsou vhodné pro orální, rektální, místní, bukální (například pod jazyk) a parenterální (například podkdžní-; mezís vaičvev-k’o’žni^-rrekrcrn-rtrož-řini-)-'·podáván-í-y — a-čko-1-inejvhodnější cesta v jakémkoli daném případě bude záviset na povaze a vážnosti stavu, který se léčí a na povaze konkrétní sloučeninyobecného vzorce I, která se použije. Mezi prostředky podle předkládaného vynálezu patří také potažené střevní prostředky a potažené střevní prostředky s kontrolovaným uvolňováním. Výhodné jsou prostředky, které jsou odolné proti kyselinám a žaludečním šťávám. Mezi 'vhodné střevní potažené prostředky patří acetát ftalát, polyvinylacetát ftalát, ftalát a a e ♦ · · v hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podáváni mohou být přítomny v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, oplatky, pastilky nebo tablety, které obsahují předem určené množství sloučeniny obecného vzorce I; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; jako' emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Tyto prostředky se mohou připravit jakýmkoli vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje krok převedení do směsi aktivní sloučeniny a nosiče
prostředky připraví pomocí jednotného a přesného smísení aktivní sloučeniny s kapalným nebo dobře rozetřeným pevným nosičem nebo s obojím, a potom, pokud je to nutné, se tvaruje produkt. Například, tableta se připraví stlačením nebo lisováním prášku nebo granulí sloučeniny popřípadě s jednou nebo více přísadami. Stlačené tablety se připraví pomocí stlačení sloučeniny ve volné formě, jako je prásek nebo granule popřípadě smísené s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou(kami) ve vhodném stroji.Lisované tablety se mohou připravit lisováním prášku sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve. vhodném stroj.i.. ......... ~ ; _ _ _
Farmaceutické prostředky vhodné pro bukální (pod jazyk) podávání zahrnuj ibonbóny obsahující sloučeninu obecného vzorce
I v základu s příchuti, obvykle sacharosou a arabskou gumu nebo
TfragáJčant: a~p_a_sťrl-ky—obsahuj-í—sioušen-i-n-u—v—i-n,er-tn.ím._zá.k.l..a.d.u.,____ jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální podávání obvykle obsahují sterilní vodný prostředek sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou isotonický roztok s krví daného příjemce. Tyto prostředky se ns výhodou podávají nitrožilně, ačkoli podávání může být také provedeno pomocí podkožní, mezisvalové nebo kožní injekce. Tyto prostředky se obvykle připraví * « smísením' sloučeniny s vodou a sterilizací a izotonizací s krví.
Prostředky pro injekční podávání v souladu s předkládaným vynálezem obvykle obsahují 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání se obvykle připravují ve formě čípků obsahujících jednu dávku. Připraví se smísením sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo více vhodnými nosiči, například s kakaovým máslem, a potom se výsledná směs stlačí.
Farmaceutické prostředky vhodné .pro místní aplikaci na kůži s mají výhodou . formu masti, krému, roztoku, pasty, spreje, aerosolu nebo oleje. Mezi nosiče, které vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, nebo více těchto prostředků.
přítomna v koncentraci 0,1 například 0,5 až 2 %.
Aktivní až 15 % se mohou použít patří alkoholy a sloučenina směsi dvou hmotnosti je obvykle prostředku,
Je také možné podávání přes kůži. Farmaceutické prostředky vhodné pro podávání přes kůži mohou být připraveny jako oddělená'políčka upravená tak,, aby se mohla nechat v kontaktu s pokožkou příjemce delší časový úsek. Tato políčka vhodně obsahují aktivní sloučeninu v popřípadě pufrovaném, vodném '—'roz to-ku-, -'rozpuštěnou.....a/nebo- dispergovanou...na_lepící„ látce_ nebo___ dispergovanou na polymeru. Vhodná koncentrace aktivní látky je 1 až 35 %, s výhodou 3 až 15 %. Další možností je podávat aktivní látku z políčka pomocí elektrotransportu' nebo _..-ion.o.f.o.ré_ZY<·.. například jak je popsáno v Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se mohou připravit pomocí 'běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé nebo pomocí analogických postupů, které byly popsány dříve.
Například, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit pomocí postupu, který obsahuje:
a) acylaci sloučeniny obecného vzorce II
(II)
pomocí běžného postupu (například s N,N-karbonyldiimidazolem) na -X-H skupině, nebo
a) alkylací sloučeniny obecného vzorce II pomocí standardního postupu na -X-H skupině, nebo
a) glykosylací nebo glukuronidací sloučeniny obecného vzorce
II pomocí standardního postupu na -X-H skupině, zejména pomocí použití imidátového postupu a
b) rozštěpením chránící skupiny, zejména hydroxylové funkční skupiny a amino funkční skupiny, například acetylové skupiny pomocí hydrolýzy, benzylové skupiny pomocí hydrogenolýzy.
—-“Sloučeniny -obecného vzorce-II w připraví .„pomoci způsobu,. který_ __ jerpopsaný v WO 96/05188.
Čisté sloučeniny obecného vzorce I bez jiných optických izomerů se mohou připravit buď pomocí chirální syntézy, například za ~^použití vhodné čhiTaliďí^ýcHoží--rá’ťky;~j'a'ko'_j'e—az-i-ri-di-n-;—nebo— pomoci rozštěpení produktů získaných achirální syntézou, například pomocí chirální HPLC nebo pomocí klasického rozdělení s chirálními kyselinami.
Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, nebo sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazický substituent, na odpovídající sůl kyseliny se provede pomocí reakce s roztokem vhodné kyseliny, například některé z těch, které jsou uvedeny v · w
Ί Ί ·· · · · *
X / «······ ·· ·« ·· ·» výše. Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý substituent na odpovídající sůl báze se může provést pomocí reakce s roztokem vhodné báze, například hydroxidu sodného. Případné převedení na fyziologicky funkční derivát, jako je ester, se provede pomoci postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé nebo je možné je získat z chemické literatury.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I pomocí známých standardních postupů nebo pomocí postupů, které je možno získat z literatury, například pomocí alkylace hydroxylové skupiny;
Hypolipidemická aktivita sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem byla porovnána s touto aktivitou sloučeniny číslo 11 z WO 96/05188.
Z důvodu ověřeni zvýšené hypolipidemické aktivity ' sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem byly provedeny testy pomocí geneticky modifikovaného buněčného kmene. Byly to deriváty obecně známých buněk „vaječniků čínských křečků (CHO), které v důsledku zabudovaných expresních plasmidů navíc produkovaly přenašeče kyseliny žlučové závislé na sodíku. První buněčný kmen (CHO/pRIBAT8) byl v tomto případě ileálním přenašečem ~kr ál řka- (RIBAT) -,—druhý-( CHO/pH IBAT 8-).· - by 1 — ileálnim.....př.e.našeč.em_ člověka (HIBAT) a třetí (CHO/pHLBAT5) byl jaterním přenašečem člověka. Všechny plasmidy byly založeny na standardním plasmidů pCDNAlneo, který jako významné prvky obsahuje cytomegalovirální .ptomo.t.o.r__pro stálou expresi heterolognich genů a genů pro produkci buněk, které jsou odolné proti látce G418.
Výchozím materiálem pro přípravu plasmidů pro RIBAT produkující kmen buňky (pRIBAT 8) králíka. Z toho se transkriptázová reakce byla totální RNA terminálního ilea pomocí postupu RT-PCR (reverzní následovaná polymerázovou řetězovou reakcí) za pomoci oligonukleotidů
-gtcagaccagaagcttgggcttcgcagac-3' a • β
5'-atcťtaataatattctagacagtttttctttg-3', připraví cDNA, která obsahuje celou oblast kódující protein RIBAT a také 41 párů baží na 5'-konci a 31 párů basí na 3'-konci nepřepisované oblasti. Tato oblast byla vybudována rozštěpením míst pro restrikční enzymy Hind3 (na 5'-konci) a Xbal (na 3'-konci).
Získaná cDNA a DNA plasmidu pcDNAlneo byla naštěpena za použití dvou jmenovaných restrikčnich enzymů a vzniklé fragmenty byly spojeny za použití ligázy za vzniku expresního plasmidu
PRIBAT8.
Plasmid pro buněčný kmen produkující HIBAT (pHIBATS) byl připraven analogicky jako pRIBATS. V tomto případě byla jako výchozí látka použita totální RNA terminálniho iléa člověka a oligonukleotidy
5'-taaaagttggatccggtagaagtaaacg-3' a
5'-tctgttttgtcctctagatgtctacttttc-3'. Kromě oblasti kódující totální protein HIBAT obsahovala vzniklá cDNA také 97 párů bázi na 5'-konci a 5 párů bázi na 3'-konci nepřepisované oblasti. Tato oblast byla, vybudována pomocí rozštěpení místa pro restrikční enzymy BamHl (na 5'-konci) a Xbal (na 3'-konci). Získaná cDNA a DNA plasmidu pcDNAlneo byla naštěpena za použití dvou jmenovaných restrikčnich enzymů a vzniklé fragmenty byly spojeny za použití ligázy za vzniku expresního plasmidu ΡΗΙΒΑΤ8.
~ Komerčně-dos-tupná genová·-banka-cDNA-.př.i.pra.vená, z... lidských, jater byla výchozím materiálem pro' plasmid pro přípravu buněčného kmene produkujícího HLBAT (pHLBATS). Z toho byla pomocí PCR postupu- (polymerázová řetězová reakce) za pomoci __-^.o.l.icronukleotidů________
5'-ggagtggtcttccactggatcccaggaggatggagg-3' a
5'-ccagaatccaggccacctctagaagggctaggctgt-3' připravena cDNA, která obsahovala celkovou oblast kódující protein HLBAT a také párů baží na 5'-konci a 6 párů baží na 3'-konci nepřepisované oblasti. Tato oblast byla vybudována pomocí rozštěpení místa pro restrikční enzymy BamHl (na 5'-konci) a Xbal (na 3'-konci). Získaná cDNA a DNA plasmidu pcDNAlneo byla naštěpena za použití dvou jmenovaných restrikčnich enzymů a vzniklé fragmenty byly • 4 .
v **·»»···· • ♦ 9 · · · ··· • · 9* · V « · · · · ·
IQ · · · · 4 4··« ♦ ·· ··«· ·♦ 44 ··99 spojeny·' za použití ligázy za vzniku expresního plasmidu pHLBATS.
Pro přípravu geneticky modifikovaného kmene buněk byly CHO buňky transfekovány pomoci DNA z pRIBAT8, pHIBAT8 a pHLBAT5 a buňky, které vykazovaly odolnost proti látce G418 byly selektivně kultivovány za přidání látky k buněčnému médiu. Buňky CH0/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 a CH0/pHLBAT5 byly potom izolovány z buněk odolných proti G418 a potom byl kultivován jejich čistý klon.' Nástrojem použitým pro izolaci byl v tomto případě fluorescenční derivát kyseliny žlučové (3p-NBD-NCT; N[7- (4-nitrobenzo-2-oxa-l, 3-diazol)]-3p-amino~7a,12a-dihydroxy53-cholan~24-oyl)-2'-aminoethansulfonát. Buňky, které byly neporušené přenašečem kyseliny žlučové tuto látku rychle absorbovaly z buněčného média, a tak se staly fluoreskujícími. Tak mohly být snadno odděleny od buněk, které byly porušeny přenašečem kyseliny žlučové pomocí fluorescenčního mikroskopu.
Všechny tři buněčné kmeny byly přeneseny radioznačenou kyselinoutaurocholovou z mimobuněčného média do vnitřku buněk. Tento proces je závislý na sodíku. Proti tomu, buňky které byly porušeny přenašeči kyseliny žlučové absorbovaly velmi' malé množství kyseliny taurocholové. Na základě tohoto poznatku byla.
— -----------provedena.— .charakt.e.riz.a.c.e._„. testovaných^ _ sloučenin _ y^souladu_ s předkládaným vynálezem následujícím způsobem: buňky typu CHO/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 nebo CH0/pHLBAT5 byly souběžně vystaveny v misce kultury radioznačené kyselině taurocholové a testované látce byla měřena adsorpce radioaktivního materiálu buňkami. Koncentrace testované látky se systematicky měnila misku od misky a všechny ostatní parametry zůstávaly stejné. Při přípravě na pokus byly buňky běžně kultivovány v kultivačním prostředí (minimální- esenciální kultivační prostředí (MEM); 1% roztok neesenciální aminokyseliny; 10% fetální sérum telat; 400 g/ml G418) v kultivační nádobě, pokud to bylo nutné byly odstraněny z'prostředí pomoci trypsinu, naočkovány ve zředěné formě do kultivační nádoby (průměr: 3,5 cm) a dále kultivovány na médiu. Krátce před dosažením • · « · · ·· « · · «· · *« 4 a <· · ♦ ♦ ·· a a · · a · a» *· ··· · shluku buněk se médium odstranilo od buněk a obsah každé misky byl promyt 2krát 1,5 ml PBS (Dulbecco fosfátem pufrovaný ro2tok solanky). Po odstranění promývacího roztoku se do každé misky přidal 1 ml testované látky o definované koncentraci v PBS a inkuboval se 30 minut při 21 °C. Preinkubační roztok se potom nahradil roztokem, který obsahoval [24- 14C] kyselinu taurocholovou o koncentraci 4,3 M a specifické radioaktivitě 7 400 Bq/ml, ale jinak měl stejný objem a stejné složení jako preinkubační roztok. Buňky byly vystaveny testovanému roztoku 30 minut při 21 °C a potom byly promyty 5krát 1,5 ml PBS na misku. Tiby se buňky rozštěpily, byl do každé misky přidán 1 ml vodného roztoku obsahujícího 0,1 mol/1 hydroxidu sodného a 0,1% (hmotnost/objem) SDS, který byl inkubován 30 minut při 21 °C a triturován. Nakonec se obsah každé misky smísil s 10 ml komerčně dostupného roztoku scintilátoru a radioaktivita buněk byla určena pomocí aparatury pro měření scintilace.
Pro stanovení výsledku přenosu nebyly hodnoty radioaktivity vyneseny přímo, ale byl určen jejich relativní procentuální poměr ke kontrolní hodnotě v případě, kdy bylo měření provedeno bez inhibujíci testovací látky. Hodnoty poloviční maximální inhibice (IC50) byly získány graficky nebo aritmeticky:
Příklad 3 ICS0 (RIBAT) : 70 nM = 0,07 μΜ ' Přiklad 11“'z 'WO 967 0 5188- --IC50 (RIBAC) 4·.· μΜ- .....
Analogický výzkum účinku stejných látek na přenos buněčného kmene CHO/pHIBAT8 ukázal, že odpovídající hodnoty IC5o se mění přibližně se stejnými veličinami. Naproti tomu, hodnoty IC5o určené pro buněčný kmen CHO/pHLBAT5 byly o' dešé’ť’s’il'n’ěTs’í'7 J’ě zřejmé, že sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem projevují srovnatelný účinek na orthologní přenašeče kyseliny žlučové závislé na sodíku různých druhů a naproti tomu, účinek na paralogní přenašeče ostatních orgánů je daleko nižší.
Pro lepši pochopení předkládaného vynálezu jsou jako ilustrace uvedeny následující příklady, které ale v žádném případě ···♦ nemohou, být považovány za omezující rozsah předkládaného vynálezu (například Ν,Ν-karbonyldiimidazol).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 2,9 g methyl-2,3,4-tri-0-aceťylglukuronátu v 100 ml suchého dichlormethanu se při teplotě místnosti pod argonem přidá 4,6 ml trichloracetonitrilu a roztok se míchá 10 minut. Potom se přídí 730 mg uhličitanu draselného. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu za použití etheru jako eluentu. Filtrát se odpaří ve vakuu za získání surového produktu jako světle žluté pevné látky (3,7 g).
1,0 g tohoto produktu se rozpustí v 15 ml suchého dichlormethanu a přidá se k roztoku Fenolu I (trans racemát) v 30 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na -10 °C se přidá.0,32 ml -e.th.erá.t.u_fl.u.Qr.id..u. bořitého a po 30 minutách při -10 °C se směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikageli (n-heptan/ethylacetát, 2:1) za získání 625 mg produktu Příkladu 1. Rf=0,17 (n-heptan/ethylacetát, 1:1).
♦· «··v
C34H43NO12S (689) : Hmotnostní spektrum (FAB, 3-NBA)
690 (M+H) + .
Příklad 2
Přiklad 3
K roztoků 900 mg produktu Příkladu 1 v 45 ml methanolu- se přidá 15 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se přidá 150 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodný roztok se pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 3 a odpaří do sucha. Po chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol/33% vodný roztok amoniaku, 30:10:3) se získají dvě frakce.
1. frakce: Přiklad 2, Rf=0,85 (dichlormethan/methanol/33% vodný roztok amoniaku, 30:10:3); C27H33NOgS (531): Hmotnostní spektrum (ESI):532 (M+H+) .
' - 2-......frakce -Př-í-kl-ad--3-,· -Rf=0,52· (dichlormethan/methanol/33vodný roztok amoniaku, 30:10:3); C27H35NO9S (549): Hmotnostní spektrum (ESI):550 (M+H+) .
Příklad 4 ····
W//
Produkt Příkladu 4 se získá pomoci postupu, který je analogický nnstunn nnDsanému v Přikladu 1.
χ- - —--X’ -- χ- - X. Rf=0,20 (n-heptan/ethylacetát 1:1)
C35H45NO12S (703)
Hmotnostní spektrum (ESI): 704
Příklad 5
Produkt Přikladu 5 se získá pomocí postupu, který je analogický postupu popsanému v Příkladu 2.
Rf=0,20 (dichlormethan/methanol/33% vodný roztok amoniaku, 60:10:3);
C27H37NO8S (535): Hmotnostní spektrum (FAB, 3-NBA):536 (M+H+) .
• 4 4 *4*4 ·» ·*·· ** *» • · * ♦ · · · * 4 · 4 444 • 4 4 4 « «*4 4♦ ·*4· 4 4·
NMR údaje pro Příklad 3
Chemické posuny v methanolu-dá při 300 K
| Poloha | Izomer A Ή | Izomer B Ή | Izomer A 13c | Izomer B 13c |
| 1 | - | - | 58.51 | 58.51 |
| 2 | 3.50/3.14 | 3.50/3.16 | 64.63 | 64.63 |
| 3 | - | - | 142.36 | 142.36 |
| 4 | - | - | 140.61 | 140.61 |
| 5 | 6.00 | 6.01 | 55.74 | 55.74 |
| 6 | 1.57/1.44 | 1.57/1.44 | 34.38 | 34.38 |
| 7 | 0.88 | 0.88 | 7.94 | 7.94 |
| 8 | 2.22/1.79 | 2.22/1.79 | 31.95 | 31.95 |
| 9 | 1.17 | 1.17 | 26.22 | 26.22 |
| 10 | 1.26 | 1.26 | 24.06 | 24.06 |
| 11 | 0.81 | 0.81 | 14.31 | 14.31 |
| 12 | - | - | 143.98 | 143.98 |
| 13 | 7.39 | 7.39 | 129.05 | 129.05 |
| 14 | 7.38 | 7.38 | 129.36 | 129.36 |
| 15 | 7.29 | 7.29 | 128.09 | 128.09 |
| 16 | 6.61 | 6.61 | 131.10 | 131.10 |
| . ... .17 . ... | . . . 7.17 | 7:17 | .. ... ...121-,72 | 121.72 |
| 16 | - | - | 157.69 | 157.69 |
| 19 | 7.72 | 7.73 | 117.81 | 117.81 |
| 20 | 4.91 | 4.91 | 102.46 | 102.46 |
| 21 | 3.48 | 3.48 | 74.62 | 74.62 |
| 22 | 3.4Θ | 3.48 | 777’1 ’ | 7771....... |
| 23 | 3.50 | 3.50 | 73.53 | 73.53 |
| 24 | 3.70 | 3.70 | 76.45 | 76.45 |
| 25 | - | - | 176.21 | 176.21 |
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález se týká nových hypolipidemických sloučenin, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro ·· ···· • ··«*
·♦ ·· •· · · •· ♦ · * ·♦ · ·· * ·· β« 99 použití- v medicíně, zejména při profylaxi a léčbě hypolipide mických onemocnění, například atherosklerozy.
4'
PATENTOVÉ
1. Sloučenina obecného vzorce I
·· ···· ·«·· • · ·· ♦♦ • · · «· • · * ···»
Claims (9)
- NÁROKY (O
kde R1 je alkylová Skupina s přímým atomů uhlíku; řetězcem obsahující l· až 6 R2 je alkylová skupina s přímým atomů uhlíku; řetězcem obsahuj ící 1 až 6 R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, 've vodíku, popřípadě substituovaná které R11 alkylová je atom skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkýlkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R4 je pyridylová skupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina;R5, R5 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, - -k-te-rá-~ obsahuj-e—a.tom__vo.dí.ku.,_... atom.. _ha.lp.ge.nukyanoskupinu, acetylidovou skupinu R15, skupinu OR15, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu COR15, Skupinu CH(OH)R15, skupinu S(O)nR15, skupinu P(O)[OR15)2, skupinu OCOR15, skupinu 0CF3, OCN, skupinu SCN, skupinu NHCN, skupinu CH2OR15, CHO, skupinu (CH2)PCN, skupinu CONR12R13, (CH2)pCO2R15, skupinu (CH2) PNR12R13, skupinu CO2R16, NHCOCFj, skupinu NHSO2R15, skupinu OCH2OR15, skupinu skupinu skupinu skupinu skupinuOCH=CHR15, skupinu O (CH2CH2O) nR15 ř* «« ·· 99·· 99 ·· · · ♦ ♦ · 9 9 9 V * · • · » « * ·· • 9 • · · » • 9 • * · • · · ♦ 9 9 • ····♦·· ·· 99 9 9 ·· skupinu O (CH2) PSO3R15, skupinu O (CH2)pNR12R13 a skupinu O (CH2) PN+R12R13R14, kdeP je celé číslo 1 až 4, n je celé číslo 0 až 3, R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle atom vodíku a popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; R7 je skupina obecného vzorce nebo kde hydroxylové skupiny mohou být substituovány acetylovou skupinou nebo benzylovou skupinou,nebo skupina -alkyl-R17, a t omů. ..uhlíku,.______________ kdě alkylová skupina obsahuje 1 až 6 a alkylová skupina může být substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami;_karboxylová _skupina,_ skupina -CH2-OH, skupina -CH2-O-acetyl, skupina -COOMe, skupina -COOEt;R17 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina nebo skupina COOR18;R18 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;X je skupina -NH- nebo skupina -0-; a :» ·« « - 2.Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorecIII kde R1 až R10 a X jsou definovány v nároku 1.
- 3.Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec IV:kde R1 až R10 a X jsou definovány v nároku 1.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec IVa:(IVa)
* v * ···· « V 99 · • · · • 9 · • 9 « • • · 99 ϋ • • * · * · ··· 9 9 • · * « * · * 9 9 · • • · 9 * · • · 99 kde R1 až R10 a X jsou definovány v nároku 1.4 * 44*R9 a R^jsou stejné nebo různé skupiny a jsou to atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku;a jejich soli, solváty a fyziologicky upotřebitelné deriváty.• 4 ·♦ ·· • · ·4444 • 44 4·4 444 ·» • - 5.Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R je vybráno ze skupiny/ která obsahuje:OH OH OHOOH OH
· w · · · « w v 4 « ·· · » 4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 4 4 · 44 • · · · · · · 444 4 4 ♦ · a « · · a 4 4 **····· «1 ·· 4 4 4 4 a X Jě Skupina —O“. - 6. Sloučenina obecného vzorce II
- 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle ______kteréhokoli z nároků 1 až 6. _____ __
- 8.Farmaceutický prostředek, á žaludečním šťávám v y z n obsahuje jednu nebo více z nároků 1 až β.který je odolný proti kyselinám ačující se sloučenin podle tím, že kteréhokoli kterémZpůsob léčby klinického potřebný inhibitor stavu savců, při žlučové, tím, že zahrnuje podávání s e9.• ·· *10.11.13.účinného množství sloučeniny podle až 6 pro. .inhíbíe-i—absorpce kyselinyZpůsob účinného pro •» · · « · ♦ « • · • · · < · * · • · • · • · • · kteréhokoli žlučové.léčby hypolipidemického čující se tím množství— ceniny podle léčbu hypolipidemického stavu.
- • ♦· ··· * • 9 • 9 99 nároků—1 stavu u podávání nároků 1 rnuje kteréhokoli zZpůsob podle nároku 10, v y z nač u_j ž.SjSVGŮv—Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu . nebo fyziologicky funkčního derivátu pro přípravu léků pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu, pro který je potřebný inhibitor absorpce kyseliny žlučové.Způsob pro přípravu sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a její soli, solvátu a fyziologicky funkčního í se t i m , že zahrnuje:derivátu, vyznaču.j ic acylaci sloučeniny obecného vzorce II pomocí běžného postupu na skupině -X-H,a) alkylaci sloučeniny obecného vzorce II pomocí standardního postupu na -X-H skupině, neboa) glykosylaci nebo glukuronidaci sloučeniny obecného vzorce II na skupině -X-H, ab) rozštěpení chránících skupin, zejména hydroxylových funkčních skupin a amino funkčních skupin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97104348 | 1997-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ75998A3 true CZ75998A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=8226598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98759A CZ75998A3 (cs) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6020330A (cs) |
| EP (1) | EP0864582B1 (cs) |
| JP (1) | JP3282998B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980080223A (cs) |
| CN (1) | CN1070484C (cs) |
| AR (1) | AR011189A1 (cs) |
| AT (1) | ATE242258T1 (cs) |
| AU (1) | AU731575B2 (cs) |
| BR (1) | BR9801126A (cs) |
| CA (1) | CA2231971C (cs) |
| CZ (1) | CZ75998A3 (cs) |
| DE (1) | DE69815180T2 (cs) |
| DK (1) | DK0864582T3 (cs) |
| ES (1) | ES2198613T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9800541A3 (cs) |
| ID (1) | ID20053A (cs) |
| IL (1) | IL123648A (cs) |
| NZ (1) | NZ329932A (cs) |
| PL (1) | PL325363A1 (cs) |
| PT (1) | PT864582E (cs) |
| RU (1) | RU2179977C2 (cs) |
| TR (1) | TR199800444A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA982140B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300410B6 (cs) * | 1999-04-09 | 2009-05-13 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| EP0864582B1 (en) * | 1997-03-14 | 2003-06-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,-dioxides |
| PL348508A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| AU2157500A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| EP1140186B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-06-04 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| AU3103800A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acidderivatives for cardiovascular indications |
| EA200100704A1 (ru) * | 1998-12-23 | 2002-02-28 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям |
| CA2356607A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| IL143943A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2001068096A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| WO2001068637A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
| GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TWI331143B (en) | 2001-09-08 | 2010-10-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them |
| WO2003040127A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| MXPA04006255A (es) | 2002-01-17 | 2004-09-27 | Pharmacia Corp | Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato. |
| GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| CN102293773A (zh) | 2004-02-27 | 2011-12-28 | 旭化成制药株式会社 | 含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物 |
| DE102005033099A1 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| EP2367554A4 (en) | 2008-11-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES |
| EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| SI3400944T1 (sl) | 2010-11-04 | 2020-11-30 | Albireo Ab | IBAT inhibitorji za zdravljenje bolezni jeter |
| CN103228270B (zh) | 2010-11-08 | 2016-02-10 | 阿尔比里奥公司 | 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 |
| EP3278796A1 (en) | 2011-10-28 | 2018-02-07 | Lumena Pharmaceuticals LLC | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| WO2013063512A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Lumena Pharmaceuticals, Inc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| US20140271734A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| KR20160002773A (ko) | 2013-03-15 | 2016-01-08 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10472341B2 (en) * | 2015-03-02 | 2019-11-12 | Apeiron Biologics Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives useful for the treatment of neoplastic and/or infectious diseases |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| ES2874669T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| JP7328207B2 (ja) | 2017-08-09 | 2023-08-16 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2019234077A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| CA3100687A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7504110B2 (ja) | 2019-02-06 | 2024-06-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN113677398B (zh) | 2019-02-06 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20220133738A1 (en) | 2019-02-12 | 2022-05-05 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency |
| JP7665620B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| ES2973549T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-20 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110886A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| TWI865673B (zh) | 2019-12-04 | 2024-12-11 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| EP4255565A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-10-11 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4511038A1 (en) | 2022-04-22 | 2025-02-26 | Albireo AB | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
| CN119343140A (zh) | 2022-06-09 | 2025-01-21 | 阿尔比里奥公司 | 治疗肝炎 |
| AU2023304672A1 (en) | 2022-07-05 | 2025-01-02 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20240173333A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-30 | Albireo Ab | Treating Alagille Syndrome (ALGS) |
| EP4629997A1 (en) | 2022-12-09 | 2025-10-15 | Albireo AB | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
| WO2025093760A1 (en) | 2023-11-03 | 2025-05-08 | Albireo Ab | Treating pfic2 with odevixibat |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| US5580866A (en) * | 1992-11-09 | 1996-12-03 | The Boots Company Plc | Therapeutic 1,4-thiazepines |
| IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA941003B (en) * | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| ZA956647B (en) * | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| EP0864582B1 (en) * | 1997-03-14 | 2003-06-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,-dioxides |
-
1998
- 1998-03-03 EP EP98103702A patent/EP0864582B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 DE DE69815180T patent/DE69815180T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 PT PT98103702T patent/PT864582E/pt unknown
- 1998-03-03 AT AT98103702T patent/ATE242258T1/de active
- 1998-03-03 ES ES98103702T patent/ES2198613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 DK DK98103702T patent/DK0864582T3/da active
- 1998-03-11 AR ARP980101096A patent/AR011189A1/es unknown
- 1998-03-12 ID IDP980360A patent/ID20053A/id unknown
- 1998-03-12 AU AU58349/98A patent/AU731575B2/en not_active Ceased
- 1998-03-12 RU RU98104950/04A patent/RU2179977C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 CA CA002231971A patent/CA2231971C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 HU HU9800541A patent/HUP9800541A3/hu unknown
- 1998-03-12 NZ NZ329932A patent/NZ329932A/xx unknown
- 1998-03-12 TR TR1998/00444A patent/TR199800444A2/xx unknown
- 1998-03-12 IL IL12364898A patent/IL123648A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 CZ CZ98759A patent/CZ75998A3/cs unknown
- 1998-03-13 CN CN98108046A patent/CN1070484C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 ZA ZA982140A patent/ZA982140B/xx unknown
- 1998-03-13 US US09/041,953 patent/US6020330A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 BR BR9801126A patent/BR9801126A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 KR KR1019980008440A patent/KR19980080223A/ko not_active Ceased
- 1998-03-13 JP JP06266598A patent/JP3282998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-14 PL PL98325363A patent/PL325363A1/xx not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-07-27 US US09/361,530 patent/US6114322A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300410B6 (cs) * | 1999-04-09 | 2009-05-13 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL123648A (en) | 2000-11-21 |
| JP3282998B2 (ja) | 2002-05-20 |
| IL123648A0 (en) | 1998-10-30 |
| CN1194979A (zh) | 1998-10-07 |
| CA2231971C (en) | 2008-05-20 |
| AR011189A1 (es) | 2000-08-02 |
| AU5834998A (en) | 1998-09-17 |
| ATE242258T1 (de) | 2003-06-15 |
| RU2179977C2 (ru) | 2002-02-27 |
| DK0864582T3 (da) | 2003-09-29 |
| NZ329932A (en) | 1999-01-28 |
| US6114322A (en) | 2000-09-05 |
| EP0864582B1 (en) | 2003-06-04 |
| DE69815180T2 (de) | 2004-04-29 |
| AU731575B2 (en) | 2001-04-05 |
| HUP9800541A3 (en) | 2000-08-28 |
| CA2231971A1 (en) | 1998-09-14 |
| CN1070484C (zh) | 2001-09-05 |
| EP0864582A3 (en) | 1998-10-21 |
| ES2198613T3 (es) | 2004-02-01 |
| KR19980080223A (ko) | 1998-11-25 |
| HU9800541D0 (en) | 1998-05-28 |
| HUP9800541A1 (hu) | 1999-06-28 |
| TR199800444A3 (tr) | 1998-10-21 |
| PT864582E (pt) | 2003-10-31 |
| ZA982140B (en) | 1998-09-14 |
| TR199800444A2 (xx) | 1998-10-21 |
| US6020330A (en) | 2000-02-01 |
| ID20053A (id) | 1998-09-17 |
| JPH10279568A (ja) | 1998-10-20 |
| PL325363A1 (en) | 1998-09-28 |
| DE69815180D1 (de) | 2003-07-10 |
| BR9801126A (pt) | 2000-03-21 |
| EP0864582A2 (en) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ75998A3 (cs) | Hypolipidemické 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidy | |
| US5910494A (en) | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides | |
| KR100304210B1 (ko) | 단백질키나아제c억제제 | |
| CA2664433A1 (en) | Therapeutic methods using wrn binding molecules | |
| US6034246A (en) | 2-arylbenzazole compounds | |
| JP3660395B2 (ja) | フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0321090A2 (en) | Isoxazolidine-3,5-diones in the treatment of hyperlipidemia | |
| EP4291183A1 (en) | Oxadiazolyl dihydropyrano[2,3-b]pyridine inhibitors of hipk2 for treating kidney fibrosis | |
| EP0293146A1 (en) | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds | |
| CA2457451C (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JP7538153B2 (ja) | Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
| KR900004829B1 (ko) | 치환된 1,8-나프티리딘온 및 이의 제조방법 | |
| HK1003936B (en) | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1, 1-dioxides | |
| EP0370760A2 (en) | Benzofuro[3,2-c]quinoline compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |