JPH10279568A - 低脂血性１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド - Google Patents
低脂血性１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドInfo
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- JPH10279568A JPH10279568A JP10062665A JP6266598A JPH10279568A JP H10279568 A JPH10279568 A JP H10279568A JP 10062665 A JP10062665 A JP 10062665A JP 6266598 A JP6266598 A JP 6266598A JP H10279568 A JPH10279568 A JP H10279568A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な１，４−ベンゾチアゼピン−１,１−
ジオキシド、その製造方法およびその医薬としての用途
を提供する。 【解決手段】 下記式(Ｉ)： で示され、医療における、特にアテローム性動脈硬化症
のような高脂血状態の予防および治療剤として有用な化
合物。化合物の具体的一例を示すと、
ジオキシド、その製造方法およびその医薬としての用途
を提供する。 【解決手段】 下記式(Ｉ)： で示され、医療における、特にアテローム性動脈硬化症
のような高脂血状態の予防および治療剤として有用な化
合物。化合物の具体的一例を示すと、
Description
【０００１】本発明は新しい低脂血性化合物、その調製
方法、および、その調製のための新しい中間体、並び
に、これらを含有する医薬組成物、並びに、医療におけ
る、特にアテローム性動脈硬化症のような高脂血状態の
予防および治療におけるその使用に関する。高脂血状態
には低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールおよび超
低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロールの高血漿中
濃度が伴うことが多い。このような濃度は腸からの胆汁
酸の吸収を低減させることにより低下させることができ
る。このための１つの方法は、末端回腸における胆汁酸
の能動取込系の抑制である。この抑制により肝臓による
コレステロールから胆汁酸への変換が促進され、その結
果として起こるコレステロール要求性の増大により、血
漿中または血清中からのＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステ
ロールのクリアランスが相応して増大する。
方法、および、その調製のための新しい中間体、並び
に、これらを含有する医薬組成物、並びに、医療におけ
る、特にアテローム性動脈硬化症のような高脂血状態の
予防および治療におけるその使用に関する。高脂血状態
には低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールおよび超
低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロールの高血漿中
濃度が伴うことが多い。このような濃度は腸からの胆汁
酸の吸収を低減させることにより低下させることができ
る。このための１つの方法は、末端回腸における胆汁酸
の能動取込系の抑制である。この抑制により肝臓による
コレステロールから胆汁酸への変換が促進され、その結
果として起こるコレステロール要求性の増大により、血
漿中または血清中からのＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステ
ロールのクリアランスが相応して増大する。
【０００２】今回、血漿中または血清中のＬＤＬおよび
ＶＬＤＬコレステロールの濃度を低下させ、その結果低
脂血剤として特に有用な新しい種類のヘテロ環化合物を
発見した。コレステロールおよびコレステロールエステ
ルの血漿中濃度を低下させることにより、本発明の化合
物はアテローム性動脈硬化症性疾患の形成を遅延させ、
冠動脈疾患関連症状の発生率を低下させる。後者は血漿
中または血清中のコレステロールおよびコレステロール
エステルの濃度の上昇に伴う心臓症状として定義されて
いる。本明細書の目的のためには、高脂血状態とは、血
漿中または血清中の総コレステロール濃度（ＬＤＬ＋Ｖ
ＬＤＬ）が２４０mg／dl（６.２１mmol／Ｌ）より高値
であるような何れかの症状と定義する（J. Amer. Med.
Assn., 256, 20, 2849-2858(1986))。
ＶＬＤＬコレステロールの濃度を低下させ、その結果低
脂血剤として特に有用な新しい種類のヘテロ環化合物を
発見した。コレステロールおよびコレステロールエステ
ルの血漿中濃度を低下させることにより、本発明の化合
物はアテローム性動脈硬化症性疾患の形成を遅延させ、
冠動脈疾患関連症状の発生率を低下させる。後者は血漿
中または血清中のコレステロールおよびコレステロール
エステルの濃度の上昇に伴う心臓症状として定義されて
いる。本明細書の目的のためには、高脂血状態とは、血
漿中または血清中の総コレステロール濃度（ＬＤＬ＋Ｖ
ＬＤＬ）が２４０mg／dl（６.２１mmol／Ｌ）より高値
であるような何れかの症状と定義する（J. Amer. Med.
Assn., 256, 20, 2849-2858(1986))。
【０００３】国際特許出願ＷＯ ９６／０５１８８号
は、下記式(Ｏ):
は、下記式(Ｏ):
【化９】 の化合物が記載されている。
【０００４】我々は今回、国際特許出願ＷＯ ９６／０
５１８８号に特定的に記載された化合物よりも高いin v
ivo低脂血活性を有する化合物群を新たに発見した。化
合物は基Ｒ7の定義において異なっている。即ち、本発
明は、下記式(Ｉ)：
５１８８号に特定的に記載された化合物よりも高いin v
ivo低脂血活性を有する化合物群を新たに発見した。化
合物は基Ｒ7の定義において異なっている。即ち、本発
明は、下記式(Ｉ)：
【化１０】 〔式中、Ｒ1は直鎖Ｃ1-6アルキル基であり；Ｒ2は直鎖
Ｃ1-6アルキル基であり；Ｒ3は水素または基ＯＲ11であ
り、ここでＲ11は水素、場合により置換されたＣ1-6ア
ルキルまたはＣ1-6アルキルカルボニル基であり；Ｒ4は
ピリジルまたは場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は同じかまたは異なっていて、各
々、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ15−アセチリド、ＯＲ
15、場合により置換されたＣ1-6アルキル、ＣＯＲ15、
ＣＨ(ＯＨ)Ｒ15、Ｓ(Ｏ)nＲ15、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)2、ＯＣ
ＯＲ15、ＯＣＦ3、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ2Ｏ
Ｒ15、ＣＨＯ、(ＣＨ2)pＣＮ、ＣＯＮＲ1 2Ｒ13、(Ｃ
Ｈ2)pＣＯ2Ｒ15、(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ15、Ｎ
ＨＣＯＣＦ3、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＣＨ2ＯＲ15、ＯＣＨ
＝ＣＨＲ15、Ｏ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＲ15、Ｏ(ＣＨ2)pＳＯ3
Ｒ15、Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13およびＯ(ＣＨ2)pＮ+Ｒ12
Ｒ13Ｒ14よりなる群から選択され、ここで、ｐは１〜４
の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そして、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素および場
合により置換されたＣ 1-6アルキルから選択され；Ｒ7は
下記式：
Ｃ1-6アルキル基であり；Ｒ3は水素または基ＯＲ11であ
り、ここでＲ11は水素、場合により置換されたＣ1-6ア
ルキルまたはＣ1-6アルキルカルボニル基であり；Ｒ4は
ピリジルまたは場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は同じかまたは異なっていて、各
々、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ15−アセチリド、ＯＲ
15、場合により置換されたＣ1-6アルキル、ＣＯＲ15、
ＣＨ(ＯＨ)Ｒ15、Ｓ(Ｏ)nＲ15、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)2、ＯＣ
ＯＲ15、ＯＣＦ3、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ2Ｏ
Ｒ15、ＣＨＯ、(ＣＨ2)pＣＮ、ＣＯＮＲ1 2Ｒ13、(Ｃ
Ｈ2)pＣＯ2Ｒ15、(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ15、Ｎ
ＨＣＯＣＦ3、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＣＨ2ＯＲ15、ＯＣＨ
＝ＣＨＲ15、Ｏ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＲ15、Ｏ(ＣＨ2)pＳＯ3
Ｒ15、Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13およびＯ(ＣＨ2)pＮ+Ｒ12
Ｒ13Ｒ14よりなる群から選択され、ここで、ｐは１〜４
の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そして、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素および場
合により置換されたＣ 1-6アルキルから選択され；Ｒ7は
下記式：
【化１１】 の基であり、ここでヒドロキシル基はアセチルまたはベ
ンジルにより置換されていてよく、あるいは、 基：−(Ｃ1-6)−アルキル−Ｒ17 であり、ここでアルキル基はヒドロキシル基１つあるい
はそれ以上で置換されていてよく；Ｒ16は−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ
または−ＣＯＯＥｔであり、Ｒ17はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ
2、−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ18であり；Ｒ18は(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキルまたは−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで
あり；Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｒ9およびＲ
10は同じかまたは異なっていて各々、水素またはＣ1-6
アルキルである〕の化合物およびその塩、溶媒和物、お
よび、生理学的機能を有する誘導体を提供する。
ンジルにより置換されていてよく、あるいは、 基：−(Ｃ1-6)−アルキル−Ｒ17 であり、ここでアルキル基はヒドロキシル基１つあるい
はそれ以上で置換されていてよく；Ｒ16は−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ
または−ＣＯＯＥｔであり、Ｒ17はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ
2、−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ18であり；Ｒ18は(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキルまたは−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで
あり；Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｒ9およびＲ
10は同じかまたは異なっていて各々、水素またはＣ1-6
アルキルである〕の化合物およびその塩、溶媒和物、お
よび、生理学的機能を有する誘導体を提供する。
【０００５】Ｒ4が置換フェニル基である場合は、同じ
かまたは異なっていて、各々ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
場合により置換されたＣ1-6アルキル、Ｓ(Ｏ)nＲ15、Ｃ
Ｏ2Ｒ15、Ｏ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＲ15、Ｏ(ＣＨ2)pＳＯ3Ｒ
15、Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13およびＯ(ＣＨ2)pＮ+Ｒ12Ｒ
13Ｒ14から選択される置換基１〜５個、好ましくは１個
または２個が存在してよく、ここでＲ12〜Ｒ15、ｎおよ
びｐは前に定義した通りである。
かまたは異なっていて、各々ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
場合により置換されたＣ1-6アルキル、Ｓ(Ｏ)nＲ15、Ｃ
Ｏ2Ｒ15、Ｏ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＲ15、Ｏ(ＣＨ2)pＳＯ3Ｒ
15、Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13およびＯ(ＣＨ2)pＮ+Ｒ12Ｒ
13Ｒ14から選択される置換基１〜５個、好ましくは１個
または２個が存在してよく、ここでＲ12〜Ｒ15、ｎおよ
びｐは前に定義した通りである。
【０００６】式(Ｉ)の化合物の好ましい実施態様は下記
式(III)、(IV)または(IVａ)：
式(III)、(IV)または(IVａ)：
【化１２】 〔式中Ｒ1〜Ｒ10およびＸは前に定義した通りである〕
の化合物を包含する。Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ8またはＲ11〜Ｒ14
の１つあるいはそれ以上が置換Ｃ1-6アルキル基である
場合か、またはＣ1-6アルキル基を有する場合は、置換
基は同じかまたは異なっていてよく、各々、ヒドロキ
シ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ
Ｒ20、ニトリル、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ3Ｒ20、ＮＲ21Ｒ22、
Ｎ+Ｒ21Ｒ2 2Ｒ23から選択され、ここでＲ20〜Ｒ23は同
じかまたは異なっており、各々水素またはＣ1-6アルキ
ルから選択される。Ｒ1として適する基は、メチル、エ
チルまたはｎ−プロピルであり、好ましくはＲ1はエチ
ルである。Ｒ2として適する基は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。好
ましくはＲ2はｎ−ブチルである。好ましくはＲ5は水素
である。
の化合物を包含する。Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ8またはＲ11〜Ｒ14
の１つあるいはそれ以上が置換Ｃ1-6アルキル基である
場合か、またはＣ1-6アルキル基を有する場合は、置換
基は同じかまたは異なっていてよく、各々、ヒドロキ
シ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ
Ｒ20、ニトリル、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ3Ｒ20、ＮＲ21Ｒ22、
Ｎ+Ｒ21Ｒ2 2Ｒ23から選択され、ここでＲ20〜Ｒ23は同
じかまたは異なっており、各々水素またはＣ1-6アルキ
ルから選択される。Ｒ1として適する基は、メチル、エ
チルまたはｎ−プロピルであり、好ましくはＲ1はエチ
ルである。Ｒ2として適する基は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。好
ましくはＲ2はｎ−ブチルである。好ましくはＲ5は水素
である。
【０００７】Ｒ7として適する基は、下記：
【化１３】 から選択される。Ｘとして適するものは−Ｏ−である。
【０００８】Ｒ9およびＲ10として適する基は、水素、
メチルまたはエチルであり、特に水素である。好ましく
はＲ9およびＲ10は共に水素である。Ｒ4は適切にはピリ
ジルまたは場合により、好ましくは４−および／または
３位で、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシまた
はＯ(ＣＨ2)3ＳＯ3Ｈで置換されたフェニルである。好
ましくはＲ4は未置換のフェニルである。式(III)の化合
物において、適切にはＲ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも
１つ、好ましくは全てが水素である。Ｒ5、Ｒ6およびＲ
8が水素でない場合は、それらは適切には、フッ素、Ｃ
1-4アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシ、最も適切
にはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ルまたはクロロ、好ましくはメトキシで場合により置換
されたＣ1-4アルキルである。式(IV)の化合物におい
て、適切にはＲ5、Ｒ6およびＲ8の２つまたは３つは水
素であり、他のものはフルオロ、Ｃ1-4アルコキシ、ハ
ロゲンまたはヒドロキシで、最も適切にはメチル、メト
キシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロ、
好ましくはメトキシで場合により置換されたＣ1-4アル
キルである。
メチルまたはエチルであり、特に水素である。好ましく
はＲ9およびＲ10は共に水素である。Ｒ4は適切にはピリ
ジルまたは場合により、好ましくは４−および／または
３位で、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシまた
はＯ(ＣＨ2)3ＳＯ3Ｈで置換されたフェニルである。好
ましくはＲ4は未置換のフェニルである。式(III)の化合
物において、適切にはＲ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも
１つ、好ましくは全てが水素である。Ｒ5、Ｒ6およびＲ
8が水素でない場合は、それらは適切には、フッ素、Ｃ
1-4アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシ、最も適切
にはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ルまたはクロロ、好ましくはメトキシで場合により置換
されたＣ1-4アルキルである。式(IV)の化合物におい
て、適切にはＲ5、Ｒ6およびＲ8の２つまたは３つは水
素であり、他のものはフルオロ、Ｃ1-4アルコキシ、ハ
ロゲンまたはヒドロキシで、最も適切にはメチル、メト
キシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロ、
好ましくはメトキシで場合により置換されたＣ1-4アル
キルである。
【０００９】式(IVａ)の化合物において、適切には
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも１つ、好ましくは全て
が水素である。Ｒ5、Ｒ6およびＲ8が水素ではない場合
は、それらは適切には、フッ素、Ｃ1-4アルコキシ、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ、最も適切にはメチル、メトキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロ、好
ましくはメトキシで場合により置換されたＣ1-4アルキ
ルである。最も好ましくは、Ｒ1はｎ−ブチルであり、
Ｒ2はエチルであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ
10は水素であり、Ｒ4はフェニルであり、そして、Ｒ7は
下記：
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも１つ、好ましくは全て
が水素である。Ｒ5、Ｒ6およびＲ8が水素ではない場合
は、それらは適切には、フッ素、Ｃ1-4アルコキシ、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ、最も適切にはメチル、メトキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロ、好
ましくはメトキシで場合により置換されたＣ1-4アルキ
ルである。最も好ましくは、Ｒ1はｎ−ブチルであり、
Ｒ2はエチルであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ
10は水素であり、Ｒ4はフェニルであり、そして、Ｒ7は
下記：
【化１４】 の基である。
【００１０】製薬上許容しうる塩は、親化合物、即ち、
塩基性物質と比較して水溶性が高いという理由から医療
用途に特に適している。このような塩は、製薬上許容し
うるアニオンまたはカチオンを有することは明らかであ
る。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩
は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、ス
ルホン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン
酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸か
ら誘導されたものを包含する。クロライド塩が医療目的
には特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基性塩に
は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、マグネシウムおよびカルシウム塩
のようなアルカリ土類金属の塩が包含される。
塩基性物質と比較して水溶性が高いという理由から医療
用途に特に適している。このような塩は、製薬上許容し
うるアニオンまたはカチオンを有することは明らかであ
る。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩
は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、ス
ルホン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン
酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸か
ら誘導されたものを包含する。クロライド塩が医療目的
には特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基性塩に
は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、マグネシウムおよびカルシウム塩
のようなアルカリ土類金属の塩が包含される。
【００１１】製薬上許容されないアニオンを有する塩
は、製薬上許容しうる塩の調整または精製のため、およ
び／または、非治療用の例えばin vitroの用途において
使用するための、有用な中間体として本発明の範囲に含
まれる。「生理学的機能を有す誘導体」という用語は本
明細書では、何れかの生理学的に許容される本発明の化
合物の誘導体、例えばエステルであり、ヒトのような哺
乳類に投与した際に（直接または間接的に）上記化合物
またはその活性代謝産物を生成できるような物質を指
す。本発明の更に別の特徴は、本発明の化合物のプロド
ラッグである。このようなプロドラッグはin vivoで代
謝されて本発明の化合物を形成することができる。この
ようなプロドラッグはそれ自体活性であっても、なくて
もよい。本発明の化合物はまた種々の多形形態で存在で
き、例えば、不定形および結晶性多形体であることがで
きる。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲
に包含され、その更に別の特徴となる。
は、製薬上許容しうる塩の調整または精製のため、およ
び／または、非治療用の例えばin vitroの用途において
使用するための、有用な中間体として本発明の範囲に含
まれる。「生理学的機能を有す誘導体」という用語は本
明細書では、何れかの生理学的に許容される本発明の化
合物の誘導体、例えばエステルであり、ヒトのような哺
乳類に投与した際に（直接または間接的に）上記化合物
またはその活性代謝産物を生成できるような物質を指
す。本発明の更に別の特徴は、本発明の化合物のプロド
ラッグである。このようなプロドラッグはin vivoで代
謝されて本発明の化合物を形成することができる。この
ようなプロドラッグはそれ自体活性であっても、なくて
もよい。本発明の化合物はまた種々の多形形態で存在で
き、例えば、不定形および結晶性多形体であることがで
きる。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲
に包含され、その更に別の特徴となる。
【００１２】本明細書では「アルキル」という用語は、
特段の記載が無い限り１価の直鎖または分枝鎖の基を指
す。同様に、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を
介して親分子部分に連結した１価の直鎖または分枝鎖の
基を指す。「フェニルアルコキシ」という用語は、酸素
原子を介して親分子の部分にそれ自体連結している２価
のＣ1-6アルキレン基に連結した１価のフェニル基を指
す。式(Ｉ)の化合物は、炭素中心−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−およ
び−ＣＨＲ4−がキラルである形態として存在する。本
発明は、他の光学異性体が実質的に混在しない、即ち５
％未満しか混在しない各光学異性体、および、ラセミ形
態を含む何れかの比率での光学異性体１つあるいはそれ
以上の混合物も包含する。本明細書の目的のためには上
記炭素中心の絶対的キラル性は、−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−次い
で−ＣＨＲ4−の順となる。−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−および−
ＣＨＲ4−における絶対的立体化学が特定されない場合
は、本発明の化合物はＲ1／Ｒ2およびＨ／Ｒ4の置換基
の相対的位置により定義される。即ち、Ｒ1およびＲ2置
換基のうち大型のもの、即ち容積の大きい置換基および
Ｒ4置換基の両方がチアゼピン環の同じ側に位置する化
合物は、本明細書では「シス」型と称し、Ｒ1およびＲ2
置換基のうち大型のものが環の反対側に位置する化合物
を「トランス」型と称し、これを好ましいものとする。
当業者の知るとおり、本発明の「シス」および「トラン
ス」化合物は化合物試料を通過する際の偏光面の回転の
方向に従って(＋)−または(−)−と個々に記載される２
種のエナンチオマー型として各々存在できる。個々のエ
ナンチオマーが分割できない本発明のシスまたはトラン
ス化合物は本明細書では、(＋)−を付して標示する。
特段の記載が無い限り１価の直鎖または分枝鎖の基を指
す。同様に、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を
介して親分子部分に連結した１価の直鎖または分枝鎖の
基を指す。「フェニルアルコキシ」という用語は、酸素
原子を介して親分子の部分にそれ自体連結している２価
のＣ1-6アルキレン基に連結した１価のフェニル基を指
す。式(Ｉ)の化合物は、炭素中心−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−およ
び−ＣＨＲ4−がキラルである形態として存在する。本
発明は、他の光学異性体が実質的に混在しない、即ち５
％未満しか混在しない各光学異性体、および、ラセミ形
態を含む何れかの比率での光学異性体１つあるいはそれ
以上の混合物も包含する。本明細書の目的のためには上
記炭素中心の絶対的キラル性は、−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−次い
で−ＣＨＲ4−の順となる。−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−および−
ＣＨＲ4−における絶対的立体化学が特定されない場合
は、本発明の化合物はＲ1／Ｒ2およびＨ／Ｒ4の置換基
の相対的位置により定義される。即ち、Ｒ1およびＲ2置
換基のうち大型のもの、即ち容積の大きい置換基および
Ｒ4置換基の両方がチアゼピン環の同じ側に位置する化
合物は、本明細書では「シス」型と称し、Ｒ1およびＲ2
置換基のうち大型のものが環の反対側に位置する化合物
を「トランス」型と称し、これを好ましいものとする。
当業者の知るとおり、本発明の「シス」および「トラン
ス」化合物は化合物試料を通過する際の偏光面の回転の
方向に従って(＋)−または(−)−と個々に記載される２
種のエナンチオマー型として各々存在できる。個々のエ
ナンチオマーが分割できない本発明のシスまたはトラン
ス化合物は本明細書では、(＋)−を付して標示する。
【００１３】本発明の更に別の特徴によれば、 (ａ) 特に、胆汁酸取込抑制剤の適応症となるような臨
床症状、例えばアテローム性動脈硬化症のような高脂血
状態の予防および治療における治療薬として使用するた
めの式(Ｉ)の化合物および製薬上許容しうるその塩、溶
媒和物および生理学的機能を有する誘導体： (ｂ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の１つ、製
薬上許容しうる担体少なくとも１つ、および、場合によ
り、他の生理活性物質１つあるいはそれ以上を含有する
医薬組成物； (ｃ) 胆汁酸取込抑制剤の適応症となるような臨床症
状、例えばアテローム性動脈硬化症のような高脂血状態
の予防および治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の
化合物または製薬上許容しうるその塩、溶媒和物および
生理学的機能を有する誘導体の使用； (ｄ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸吸
収抑制有効量を哺乳類に投与することを包含する、ヒト
のような哺乳類の腸からの胆汁酸の吸収を抑制する方
法； (ｅ） 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体のコレステ
ロール低下有効量を哺乳類に投与することを包含する、
ヒトのような哺乳類のＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロ
ールの血漿中または血清中濃度を低下させる方法； (ｆ) 式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその
塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体のコレ
ステロールおよびコレステロールエステル低下有効量を
哺乳類に投与することを包含する、ヒトのような哺乳類
の血漿中のまたは血清中のコレステロールおよびコレス
テロールエステルの濃度を低下させる方法； (ｇ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸糞
中排出増大有効量を哺乳類に投与することを包含する、
ヒトのような哺乳類における胆汁酸の糞中排出を増大さ
せる方法； (ｈ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の治療有効
量を哺乳類に投与することを包含する、胆汁酸取り込み
抑制剤の適応症となるヒトのような哺乳類の臨床症状、
例えばアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状の予
防または治療のための方法； (ｉ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の冠動脈心
疾患関連症状軽減有効量を投与することを包含する、ヒ
トのような哺乳類における冠動脈心疾患関連症状の発生
率を低下させる方法； (ｊ) 式(Ｉ)の化合物のコレステロール低下有効量を投
与することを包含する、ヒトのような哺乳類の血漿中ま
たは血清中のコレステロールの濃度を低下させる方法； (ｋ) 式(Ｉ)の化合物（本明細書中に定義したその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体を含む）の
調製方法；および、 (ｌ) 式(Ｉ)の化合物の調製における新しい化学中間
体、 (ｍ) 後述する合成実施例１〜５の化合物、が提供され
る。
床症状、例えばアテローム性動脈硬化症のような高脂血
状態の予防および治療における治療薬として使用するた
めの式(Ｉ)の化合物および製薬上許容しうるその塩、溶
媒和物および生理学的機能を有する誘導体： (ｂ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の１つ、製
薬上許容しうる担体少なくとも１つ、および、場合によ
り、他の生理活性物質１つあるいはそれ以上を含有する
医薬組成物； (ｃ) 胆汁酸取込抑制剤の適応症となるような臨床症
状、例えばアテローム性動脈硬化症のような高脂血状態
の予防および治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の
化合物または製薬上許容しうるその塩、溶媒和物および
生理学的機能を有する誘導体の使用； (ｄ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸吸
収抑制有効量を哺乳類に投与することを包含する、ヒト
のような哺乳類の腸からの胆汁酸の吸収を抑制する方
法； (ｅ） 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体のコレステ
ロール低下有効量を哺乳類に投与することを包含する、
ヒトのような哺乳類のＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロ
ールの血漿中または血清中濃度を低下させる方法； (ｆ) 式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその
塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体のコレ
ステロールおよびコレステロールエステル低下有効量を
哺乳類に投与することを包含する、ヒトのような哺乳類
の血漿中のまたは血清中のコレステロールおよびコレス
テロールエステルの濃度を低下させる方法； (ｇ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸糞
中排出増大有効量を哺乳類に投与することを包含する、
ヒトのような哺乳類における胆汁酸の糞中排出を増大さ
せる方法； (ｈ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の治療有効
量を哺乳類に投与することを包含する、胆汁酸取り込み
抑制剤の適応症となるヒトのような哺乳類の臨床症状、
例えばアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状の予
防または治療のための方法； (ｉ) 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体の冠動脈心
疾患関連症状軽減有効量を投与することを包含する、ヒ
トのような哺乳類における冠動脈心疾患関連症状の発生
率を低下させる方法； (ｊ) 式(Ｉ)の化合物のコレステロール低下有効量を投
与することを包含する、ヒトのような哺乳類の血漿中ま
たは血清中のコレステロールの濃度を低下させる方法； (ｋ) 式(Ｉ)の化合物（本明細書中に定義したその塩、
溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体を含む）の
調製方法；および、 (ｌ) 式(Ｉ)の化合物の調製における新しい化学中間
体、 (ｍ) 後述する合成実施例１〜５の化合物、が提供され
る。
【００１４】今後「式(Ｉ)の化合物」とは上記した式
(Ｉ)の化合物ならびに本明細書中に定義したその塩、溶
媒和物、および、生理学的機能を有する誘導体を指すも
のとする。所望の生物学的作用を達成するために必要な
式(Ｉ)の化合物の量は、当然ながら、多くの要因、例え
ば、選択した特定の化合物、意図する用途、用量、用法
および投与対象の臨床状態により変化する。一般的に、
一日当たり用量は０.３mg〜１００ｍg（典型的には３mg
〜５０mg）／日／kg体重、例えば３〜１０mg／kg／日の
範囲である。静脈内投与の場合の用量は、例えば０.３m
g〜１.０mg／kgであり、これは好都合には連続静注１０
ng〜１００ng／kg／分として投与することができる。こ
の目的のために適する静注液は、例えば０.１ng／１０m
g、典型的には１ng〜１０mg／ミリリットルを含有する
ことができる。単位用量は、例えば、活性化合物１ng〜
１０mgを含有できる。即ち、注射用アンプルは例えば１
mg〜１００mgを含有でき、錠剤またはカプセルのような
経口投与用単位用量製剤は例えば１.０〜１０００mg、
典型的には１０〜６００mgを含有してよい。製薬上許容
しうる塩の場合は上記重量は塩から誘導されるベンゾチ
アゼピンイオンの重量を指す。
(Ｉ)の化合物ならびに本明細書中に定義したその塩、溶
媒和物、および、生理学的機能を有する誘導体を指すも
のとする。所望の生物学的作用を達成するために必要な
式(Ｉ)の化合物の量は、当然ながら、多くの要因、例え
ば、選択した特定の化合物、意図する用途、用量、用法
および投与対象の臨床状態により変化する。一般的に、
一日当たり用量は０.３mg〜１００ｍg（典型的には３mg
〜５０mg）／日／kg体重、例えば３〜１０mg／kg／日の
範囲である。静脈内投与の場合の用量は、例えば０.３m
g〜１.０mg／kgであり、これは好都合には連続静注１０
ng〜１００ng／kg／分として投与することができる。こ
の目的のために適する静注液は、例えば０.１ng／１０m
g、典型的には１ng〜１０mg／ミリリットルを含有する
ことができる。単位用量は、例えば、活性化合物１ng〜
１０mgを含有できる。即ち、注射用アンプルは例えば１
mg〜１００mgを含有でき、錠剤またはカプセルのような
経口投与用単位用量製剤は例えば１.０〜１０００mg、
典型的には１０〜６００mgを含有してよい。製薬上許容
しうる塩の場合は上記重量は塩から誘導されるベンゾチ
アゼピンイオンの重量を指す。
【００１５】上記症状の予防または治療のためには、式
(Ｉ)の化合物は化合物そのものとして使用することがで
きるが、好ましくは、医薬組成物の形態で許容できる担
体と共に供される。担体は当然ながら、組成物の他の成
分と適合し、投与対象に悪影響を与えないという意味で
許容できるものでなければならない。担体は固体または
液体、または両方であることができ、好ましくは、活性
化合物０.０５〜９５重量％を含有する単位用量組成
物、例えば錠剤として、化合物とともに製剤する。式
(Ｉ)の別の化合物を含めてその他の薬理学的に活性な物
質もまた存在できる。本発明の医薬組成物は本質的に成
分の添加混合よりなる良く知られた方法の何れかにより
調製できる。本発明の医薬組成物は、所定の症例におけ
る最も適切な経路は治療対象となる症状の性質および重
症度、使用する式(Ｉ)の特定の化合物の性質により異な
るが、経口、肛門、局所、口内（例えば舌下）および非
経腸（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）の投与
のために適するものを包含する。腸溶性コーティングお
よび腸溶性コーティング制御放出製剤もまた本発明の範
囲に包含される。酸および胃酸耐性製剤が好ましい。適
切な腸溶性コーティングには、セルロースアセテートフ
タレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリ
ル酸とメタクリル酸メチルエステルのアニオン性重合体
が包含される。
(Ｉ)の化合物は化合物そのものとして使用することがで
きるが、好ましくは、医薬組成物の形態で許容できる担
体と共に供される。担体は当然ながら、組成物の他の成
分と適合し、投与対象に悪影響を与えないという意味で
許容できるものでなければならない。担体は固体または
液体、または両方であることができ、好ましくは、活性
化合物０.０５〜９５重量％を含有する単位用量組成
物、例えば錠剤として、化合物とともに製剤する。式
(Ｉ)の別の化合物を含めてその他の薬理学的に活性な物
質もまた存在できる。本発明の医薬組成物は本質的に成
分の添加混合よりなる良く知られた方法の何れかにより
調製できる。本発明の医薬組成物は、所定の症例におけ
る最も適切な経路は治療対象となる症状の性質および重
症度、使用する式(Ｉ)の特定の化合物の性質により異な
るが、経口、肛門、局所、口内（例えば舌下）および非
経腸（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）の投与
のために適するものを包含する。腸溶性コーティングお
よび腸溶性コーティング制御放出製剤もまた本発明の範
囲に包含される。酸および胃酸耐性製剤が好ましい。適
切な腸溶性コーティングには、セルロースアセテートフ
タレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリ
ル酸とメタクリル酸メチルエステルのアニオン性重合体
が包含される。
【００１６】経口投与に適する医薬組成物は、各々が所
定の量の式(Ｉ)の化合物を含有するカプセル、カシェ
剤、ロゼンジまたは錠剤のような個々の単位として、粉
末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液ま
たは懸濁液として、またはｏ／ｗまたはｗ／ｏのエマル
ジョンとして供することができる。記載したとおり、こ
のような組成物は活性化合物および担体（１種またはそ
れ以上の補助成分であることができる）を混合する段階
を含む何れかの適当な製薬方法により調製できる。一般
的に、組成物は液体または細密分割固体担体または両方
と活性化合物を均一緊密に混合し、その後、必要に応じ
て成形して製品とすることにより調製する。例えば、錠
剤は場合により１種あるいはそれ以上の補助成分ととも
に化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することに
より調製できる。圧縮錠剤は、場合によりバインダー、
潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散
剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の化
合物を適当な機械で圧縮することにより調製できる。成
形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を
適当な機械で成形することにより調製できる。口内（舌
下）投与に適する医薬組成物には、フレーバー添加基
剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカン
ト中に式(Ｉ)の化合物を含有するロゼンジ剤、およびゼ
ラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシ
アのような不活性基剤中に化合物を含有するパステル剤
が包含される。
定の量の式(Ｉ)の化合物を含有するカプセル、カシェ
剤、ロゼンジまたは錠剤のような個々の単位として、粉
末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液ま
たは懸濁液として、またはｏ／ｗまたはｗ／ｏのエマル
ジョンとして供することができる。記載したとおり、こ
のような組成物は活性化合物および担体（１種またはそ
れ以上の補助成分であることができる）を混合する段階
を含む何れかの適当な製薬方法により調製できる。一般
的に、組成物は液体または細密分割固体担体または両方
と活性化合物を均一緊密に混合し、その後、必要に応じ
て成形して製品とすることにより調製する。例えば、錠
剤は場合により１種あるいはそれ以上の補助成分ととも
に化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することに
より調製できる。圧縮錠剤は、場合によりバインダー、
潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散
剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の化
合物を適当な機械で圧縮することにより調製できる。成
形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を
適当な機械で成形することにより調製できる。口内（舌
下）投与に適する医薬組成物には、フレーバー添加基
剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカン
ト中に式(Ｉ)の化合物を含有するロゼンジ剤、およびゼ
ラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシ
アのような不活性基剤中に化合物を含有するパステル剤
が包含される。
【００１７】非経腸投与に適する医薬組成物は、好都合
には、好ましくは投与対象の血液と等張性の式(Ｉ)の化
合物の滅菌水性調製物である。このような調製物は、皮
下、筋肉内または皮内注射により投与することもできる
が、好ましくは静脈内投与する。このような調製物は好
都合には、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌
し、血液と等張とすることにより調製できる。本発明の
注射用組成物は一般的に活性化合物０.１〜５重量％を
含有する。肛門投与に適する医薬組成物は好ましくは単
位用量座薬として供される。これらは、１種あるいはそ
れ以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと式(Ｉ)
の化合物を混合し、次に得られた混合物を成形すること
により調製できる。皮膚への局所適用に適する医薬組成
物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペー
スト、ジェットスプレー、エアロゾルまたはオイルの形
態を取る。使用できる担体は、バセリン、ラノリン、ポ
リエチレングリコール、アルコールおよびこれら２種あ
るいはそれ以上の組合せを包含する。活性化合物は一般
的に、組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２重
量％の濃度で存在する。経皮投与もまた可能である。経
皮投与に適する医薬組成物は長時間投与対象の表皮に緊
密に接触しながら留まる様に使用される個々のパッチと
して供することができる。このようなパッチは適切には
場合により緩衝物質を添加された水溶液中に、接着剤に
溶解および／または分散された、または重合体中に分散
された状態で活性化合物を含有する。活性化合物の適当
な濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％であ
る。１つの可能性として、例えばPharmaceutical Resea
rch,2(6), 318(1986)に記載されているような電子輸送
またはイオン泳動によりパッチから活性化合物を供給す
ることができる。本発明の化合物は当業者の知る従来の
方法により、または文献記載の方法と同様にして調製で
きる。
には、好ましくは投与対象の血液と等張性の式(Ｉ)の化
合物の滅菌水性調製物である。このような調製物は、皮
下、筋肉内または皮内注射により投与することもできる
が、好ましくは静脈内投与する。このような調製物は好
都合には、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌
し、血液と等張とすることにより調製できる。本発明の
注射用組成物は一般的に活性化合物０.１〜５重量％を
含有する。肛門投与に適する医薬組成物は好ましくは単
位用量座薬として供される。これらは、１種あるいはそ
れ以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと式(Ｉ)
の化合物を混合し、次に得られた混合物を成形すること
により調製できる。皮膚への局所適用に適する医薬組成
物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペー
スト、ジェットスプレー、エアロゾルまたはオイルの形
態を取る。使用できる担体は、バセリン、ラノリン、ポ
リエチレングリコール、アルコールおよびこれら２種あ
るいはそれ以上の組合せを包含する。活性化合物は一般
的に、組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２重
量％の濃度で存在する。経皮投与もまた可能である。経
皮投与に適する医薬組成物は長時間投与対象の表皮に緊
密に接触しながら留まる様に使用される個々のパッチと
して供することができる。このようなパッチは適切には
場合により緩衝物質を添加された水溶液中に、接着剤に
溶解および／または分散された、または重合体中に分散
された状態で活性化合物を含有する。活性化合物の適当
な濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％であ
る。１つの可能性として、例えばPharmaceutical Resea
rch,2(6), 318(1986)に記載されているような電子輸送
またはイオン泳動によりパッチから活性化合物を供給す
ることができる。本発明の化合物は当業者の知る従来の
方法により、または文献記載の方法と同様にして調製で
きる。
【００１８】例えば式(Ｉ)の化合物は、下記段階： ａ） 下記式II：
【化１５】 の化合物を−Ｘ−Ｈ基において標準的方法（例えばＮ,
Ｎ−カルボニルジイミダゾールを使用）でアシル化する
こと、またはａ） 式IIの化合物を−Ｘ−Ｈ基において
標準的方法でアルキル化すること、または ａ） 式IIの化合物を−Ｘ−Ｈ基において、特にイミデ
ート法を用いて、グリコシル化またはグルクロニド化す
ること、および ｂ） 保護基、特にヒドロキシルおよびアミノ官能基
を、例えばアセチルの場合は加水分解により、ベンジル
の場合は水素化分解により、脱離させること、を包含す
る方法により調製できる。式(II)の化合物は、ＷＯ ９
６／０５１８８に記載の調製方法に従って調製できる。
他の光学異性体を実質的に含有しない式(Ｉ)の化合物は
キラル合成により、例えば、アジリジンのような適切な
キラル原料を用いることにより、あるいは、非キラル合
成で得られた生成物の分割により、例えば、キラルＨＰ
ＬＣまたはキラル酸を用いた伝統的分割により得ること
ができる。
Ｎ−カルボニルジイミダゾールを使用）でアシル化する
こと、またはａ） 式IIの化合物を−Ｘ−Ｈ基において
標準的方法でアルキル化すること、または ａ） 式IIの化合物を−Ｘ−Ｈ基において、特にイミデ
ート法を用いて、グリコシル化またはグルクロニド化す
ること、および ｂ） 保護基、特にヒドロキシルおよびアミノ官能基
を、例えばアセチルの場合は加水分解により、ベンジル
の場合は水素化分解により、脱離させること、を包含す
る方法により調製できる。式(II)の化合物は、ＷＯ ９
６／０５１８８に記載の調製方法に従って調製できる。
他の光学異性体を実質的に含有しない式(Ｉ)の化合物は
キラル合成により、例えば、アジリジンのような適切な
キラル原料を用いることにより、あるいは、非キラル合
成で得られた生成物の分割により、例えば、キラルＨＰ
ＬＣまたはキラル酸を用いた伝統的分割により得ること
ができる。
【００１９】式(Ｉ)の化合物または塩基性の置換基を有
する式(Ｉ)の化合物を場合により相当する酸付加塩に変
換するためには、適切な酸、例えば前述したものの溶液
と反応させればよい。酸性の置換基を有する式(Ｉ)の化
合物を場合により相当する塩基塩に変換するためには、
適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムの溶液と反応させ
ればよい。エステルのような生理学的機能を有する誘導
体に場合により変換するためには、当業者のよく知る方
法を用いるか、または文献記載の方法を用いる。更に、
式(Ｉ)の化合物は当業者の知るまたは文献記載の標準的
方法、例えばヒドロキシ基のアルキル化により、式(Ｉ)
の異なる化合物に変換してよい。ＷＯ ９６／０５１８
８の化合物No.１１と本発明の化合物の低脂血活性の比
較本発明の化合物がより高い低脂血活性を有することを
証明するために、３種の遺伝的に修飾された細胞系統を
用いて試験を行った。これらは一般的に知られているチ
ャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系統に由来す
るものであり、組み込まれた発現プラスミドにより更に
ナトリウム依存性胆汁酸輸送物質を生産する。第１の細
胞系統（ＣＨＯ／ｐＲＩＢＡＴ８）はこの場合、ウサギ
回腸輸送物質（ＲＩＢＡＴ）であり、第２のもの（ＣＨ
Ｏ／ｐＨＩＢＡＴ８）はヒト回腸輸送物質（ＨＩＢＡ
Ｔ）、第３のもの（ＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５）はヒト肝
輸送物質である。全プラスミドは標準プラスミドｐＣＤ
ＮＡｌｎｅｏ系のものであり、これは重要な要素として
ヘテロ遺伝子の永久的発現のためのサイトメガロウイル
スプロモーター、および、物質Ｇ４１８に対する細胞抵
抗性を得るための遺伝子を有している。
する式(Ｉ)の化合物を場合により相当する酸付加塩に変
換するためには、適切な酸、例えば前述したものの溶液
と反応させればよい。酸性の置換基を有する式(Ｉ)の化
合物を場合により相当する塩基塩に変換するためには、
適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムの溶液と反応させ
ればよい。エステルのような生理学的機能を有する誘導
体に場合により変換するためには、当業者のよく知る方
法を用いるか、または文献記載の方法を用いる。更に、
式(Ｉ)の化合物は当業者の知るまたは文献記載の標準的
方法、例えばヒドロキシ基のアルキル化により、式(Ｉ)
の異なる化合物に変換してよい。ＷＯ ９６／０５１８
８の化合物No.１１と本発明の化合物の低脂血活性の比
較本発明の化合物がより高い低脂血活性を有することを
証明するために、３種の遺伝的に修飾された細胞系統を
用いて試験を行った。これらは一般的に知られているチ
ャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系統に由来す
るものであり、組み込まれた発現プラスミドにより更に
ナトリウム依存性胆汁酸輸送物質を生産する。第１の細
胞系統（ＣＨＯ／ｐＲＩＢＡＴ８）はこの場合、ウサギ
回腸輸送物質（ＲＩＢＡＴ）であり、第２のもの（ＣＨ
Ｏ／ｐＨＩＢＡＴ８）はヒト回腸輸送物質（ＨＩＢＡ
Ｔ）、第３のもの（ＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５）はヒト肝
輸送物質である。全プラスミドは標準プラスミドｐＣＤ
ＮＡｌｎｅｏ系のものであり、これは重要な要素として
ヘテロ遺伝子の永久的発現のためのサイトメガロウイル
スプロモーター、および、物質Ｇ４１８に対する細胞抵
抗性を得るための遺伝子を有している。
【００２０】ＲＩＢＡＴ産生細胞系統（ｐＲＩＢＡＴ
８）のためのプラスミドの生産のための原料はウサギ末
端回腸の総ＲＮＡとした。これより、ＲＴ−ＰＣＲ法
（逆転写反応、次いでポリメラーゼ連鎖反応）およびオ
リゴヌクレオチドである5′-gtcagaccagaagcttgggcttct
gcagac-3′および5′-atcttaataatattctagacaftttttctt
tg-3′を用いて、ＲＩＢＡＴの総蛋白コード領域および
５′−隣接未翻訳領域に４１塩基対、および３′−隣接
未翻訳領域に３１塩基対を有するｃＤＮＡを合成した。
この領域を制限酵素Ｈｉｎｄ３（５′末端）およびＸｂ
ａｌ（３′末端）の切断部位によりフランク末端とし
た。得られたｃＤＮＡおよびプラスミドｐｃＤＮＡｌｎ
ｅｏのＤＮＡを上記２種の制限酵素で消化し、得られた
フラグメントをリガーゼで連結して発現プラスミドｐＲ
ＩＢＡＴ８を得た。ＨＩＢＡＴ−産生細胞系統のための
プラスミド（ｐＨＩＢＡＴ８）はｐＲＩＢＡＴ８と類似
の方法で調製した。この場合には、ヒト末端回腸総ＲＮ
Ａおよびオリゴヌクレオチド5′-taaaagttggatccggtaga
agtaaacg-3′および5′-tctgttttgtcctctagatgtctacttt
tc-3′を原料として使用した。ＨＩＢＡＴの総蛋白コー
ド領域に加えて、得られたｃＤＮＡには５′−隣接未翻
訳領域に９７塩基対、および３′−隣接未翻訳領域に５
塩基対を有していた。この領域を制限酵素ＢａｍＨｌ
（５′末端）およびＸｂａｌ（３′末端）の切断部位に
よりフランク末端とした。得られたｃＤＮＡおよびプラ
スミドｐｃＤＮＡｌｎｅｏのＤＮＡを上記２種の制限酵
素で消化し、得られたフラグメントをリガーゼで連結し
て発現プラスミドｐＲＩＢＡＴ８を得た。
８）のためのプラスミドの生産のための原料はウサギ末
端回腸の総ＲＮＡとした。これより、ＲＴ−ＰＣＲ法
（逆転写反応、次いでポリメラーゼ連鎖反応）およびオ
リゴヌクレオチドである5′-gtcagaccagaagcttgggcttct
gcagac-3′および5′-atcttaataatattctagacaftttttctt
tg-3′を用いて、ＲＩＢＡＴの総蛋白コード領域および
５′−隣接未翻訳領域に４１塩基対、および３′−隣接
未翻訳領域に３１塩基対を有するｃＤＮＡを合成した。
この領域を制限酵素Ｈｉｎｄ３（５′末端）およびＸｂ
ａｌ（３′末端）の切断部位によりフランク末端とし
た。得られたｃＤＮＡおよびプラスミドｐｃＤＮＡｌｎ
ｅｏのＤＮＡを上記２種の制限酵素で消化し、得られた
フラグメントをリガーゼで連結して発現プラスミドｐＲ
ＩＢＡＴ８を得た。ＨＩＢＡＴ−産生細胞系統のための
プラスミド（ｐＨＩＢＡＴ８）はｐＲＩＢＡＴ８と類似
の方法で調製した。この場合には、ヒト末端回腸総ＲＮ
Ａおよびオリゴヌクレオチド5′-taaaagttggatccggtaga
agtaaacg-3′および5′-tctgttttgtcctctagatgtctacttt
tc-3′を原料として使用した。ＨＩＢＡＴの総蛋白コー
ド領域に加えて、得られたｃＤＮＡには５′−隣接未翻
訳領域に９７塩基対、および３′−隣接未翻訳領域に５
塩基対を有していた。この領域を制限酵素ＢａｍＨｌ
（５′末端）およびＸｂａｌ（３′末端）の切断部位に
よりフランク末端とした。得られたｃＤＮＡおよびプラ
スミドｐｃＤＮＡｌｎｅｏのＤＮＡを上記２種の制限酵
素で消化し、得られたフラグメントをリガーゼで連結し
て発現プラスミドｐＲＩＢＡＴ８を得た。
【００２１】ヒト肝から調製した市販のｃＤＮＡ遺伝子
バンクをＨＬＢＡＴ産生細胞系統の調製のためのプラス
ミド（ｐＨＬＢＡＴ５）を得るための原料として用い
た。これより、ＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応）およ
びオリゴヌクレオチド5′−ggagtggtcttccactggatcccag
gaggatggagg-3′および5′−ccagaatccaggccacctctagaa
gggctaggctgt-3′を用いて、ＨＬＢＡＴの総蛋白コード
領域および５′−隣接未翻訳領域に７塩基対、および
３′−隣接未翻訳領域に６塩基対を有するｃＤＮＡを合
成した。この領域を制限酵素ＢａｍＨｌ（５′末端）お
よびＸｂａｌ（３′末端）の切断部位によりフランク末
端とした。得られたｃＤＮＡおよびプラスミドｐｃＤＮ
ＡｌｎｅｏのＤＮＡを上記２種の制限酵素で消化し、得
られたフラグメントをリガーゼで連結して発現プラスミ
ドｐＨＬＢＡＴ８を得た。遺伝的に修飾された細胞系統
を調製するために、ＣＨＯ細胞をｐＲＩＢＡＴ８、ｐＨ
ＩＢＡＴ８またはｐＨＬＢＡＴ５のＤＮＡでトランスフ
ェクトし、選択物質Ｇ４１８に耐性を発現した細胞を、
培養基添加により、選択的に継続培養した。次に細胞Ｃ
ＨＯ／ｐＲＩＢＡＴ８、ＣＨＯ／ｐＨＩＢＡＴ８および
ＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５をＧ４１８−耐性菌体から単離
し、純粋なクローン系統をそこから培養した。単離工程
を追跡するために用いた材料は、この場合は、蛍光胆汁
酸誘導体（３β−ＮＢＤ−ＮＣＴ；Ｎ−〔７−（４−ニ
トロベンゾ−２−オキサ−１,３−ジアゾル）〕−３β
−アミノ−７ａ,１２ａ−ジヒドロキシ−５β−コラン
−２４−オイル）−２′−アミノエタンスルホネート）
とした。未損傷の胆汁酸輸送物質を含有する細胞は培地
から容易にこの物質を吸収し、その結果、蛍光を発し
た。従ってこれは蛍光顕微鏡を用いることにより未損傷
の胆汁酸輸送物質を有さない細胞から容易に識別でき
た。
バンクをＨＬＢＡＴ産生細胞系統の調製のためのプラス
ミド（ｐＨＬＢＡＴ５）を得るための原料として用い
た。これより、ＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応）およ
びオリゴヌクレオチド5′−ggagtggtcttccactggatcccag
gaggatggagg-3′および5′−ccagaatccaggccacctctagaa
gggctaggctgt-3′を用いて、ＨＬＢＡＴの総蛋白コード
領域および５′−隣接未翻訳領域に７塩基対、および
３′−隣接未翻訳領域に６塩基対を有するｃＤＮＡを合
成した。この領域を制限酵素ＢａｍＨｌ（５′末端）お
よびＸｂａｌ（３′末端）の切断部位によりフランク末
端とした。得られたｃＤＮＡおよびプラスミドｐｃＤＮ
ＡｌｎｅｏのＤＮＡを上記２種の制限酵素で消化し、得
られたフラグメントをリガーゼで連結して発現プラスミ
ドｐＨＬＢＡＴ８を得た。遺伝的に修飾された細胞系統
を調製するために、ＣＨＯ細胞をｐＲＩＢＡＴ８、ｐＨ
ＩＢＡＴ８またはｐＨＬＢＡＴ５のＤＮＡでトランスフ
ェクトし、選択物質Ｇ４１８に耐性を発現した細胞を、
培養基添加により、選択的に継続培養した。次に細胞Ｃ
ＨＯ／ｐＲＩＢＡＴ８、ＣＨＯ／ｐＨＩＢＡＴ８および
ＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５をＧ４１８−耐性菌体から単離
し、純粋なクローン系統をそこから培養した。単離工程
を追跡するために用いた材料は、この場合は、蛍光胆汁
酸誘導体（３β−ＮＢＤ−ＮＣＴ；Ｎ−〔７−（４−ニ
トロベンゾ−２−オキサ−１,３−ジアゾル）〕−３β
−アミノ−７ａ,１２ａ−ジヒドロキシ−５β−コラン
−２４−オイル）−２′−アミノエタンスルホネート）
とした。未損傷の胆汁酸輸送物質を含有する細胞は培地
から容易にこの物質を吸収し、その結果、蛍光を発し
た。従ってこれは蛍光顕微鏡を用いることにより未損傷
の胆汁酸輸送物質を有さない細胞から容易に識別でき
た。
【００２２】これら３種の細胞系統は全て放射標識タウ
ロコール酸を効率的に細胞外培地から細胞内部に輸送し
た。この過程はナトリウム依存性であった。これとは対
照的に、未損傷の胆汁酸輸送物質を有さないＣＨＯ細胞
は極めて少量のタウロコール酸を吸収したのみであっ
た。この知見に基づき、本発明の被験物質の特性化を以
下の通り行った。ＣＨＯ／ｐＲＩＢＡＴ８、ＣＨＯ／ｐ
ＨＩＢＡＴ８またはＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５型の細胞を
同時に、培養皿中放射標識タウロコール酸および被験物
質に曝露し、細胞による放射性物質の吸収を測定した。
被験物質の濃度は個々では培養皿毎に系統的に異なり、
他の全てのパラメーターは一定であった。実験に供する
ために、細胞は培養フラスコ中の培地（最小必須培地
（ＭＥＭ）；１％ＭＥＭ−非必須アミノ酸溶液；１０％
ウシ胎児血清；４００ｇ／ml Ｇ４１８）中で常時培養
し、必要に応じてトリプシンを用いて環境から取り出
し、培養皿（直径３.５cm）中に希釈形態で接種し、更
に培地中で培養した。全面培養に達する直前に、培地を
細胞から分離し、各皿の内容物を２回ＰＢＳ（Dulbecco
のリン酸塩緩衝食塩溶液）１.５mlで洗浄した。洗浄液
を除去した後、ＰＢＳ中所定濃度の被験物質１mlを各皿
に添加し、３０分間２１℃でインキュベートした。次に
このプレインキュベーション溶液を４.３Ｍの濃度およ
び比放射活性７４００Bq／mlで〔２４−14Ｃ〕−タウロ
コール酸を含有するがその他はプレインキュベーション
溶液と同量同組成の被験溶液と交換した。細胞を３０分
２１℃で被験溶液に曝露し、次にＰＢＳ １.５ml／皿で
５回洗浄した。細胞を溶解するために、０.１mol／ｌ
ＮａＯＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含有する水
溶液１mlを各皿に添加し、これを２１℃で３０分間イン
キュベートし、磨砕した。最後に、各皿の内容物を市販
のシンチレータ溶液１０mlと混合し、細胞が取り込んだ
放射能をシンチレーション測定装置で測定した。
ロコール酸を効率的に細胞外培地から細胞内部に輸送し
た。この過程はナトリウム依存性であった。これとは対
照的に、未損傷の胆汁酸輸送物質を有さないＣＨＯ細胞
は極めて少量のタウロコール酸を吸収したのみであっ
た。この知見に基づき、本発明の被験物質の特性化を以
下の通り行った。ＣＨＯ／ｐＲＩＢＡＴ８、ＣＨＯ／ｐ
ＨＩＢＡＴ８またはＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５型の細胞を
同時に、培養皿中放射標識タウロコール酸および被験物
質に曝露し、細胞による放射性物質の吸収を測定した。
被験物質の濃度は個々では培養皿毎に系統的に異なり、
他の全てのパラメーターは一定であった。実験に供する
ために、細胞は培養フラスコ中の培地（最小必須培地
（ＭＥＭ）；１％ＭＥＭ−非必須アミノ酸溶液；１０％
ウシ胎児血清；４００ｇ／ml Ｇ４１８）中で常時培養
し、必要に応じてトリプシンを用いて環境から取り出
し、培養皿（直径３.５cm）中に希釈形態で接種し、更
に培地中で培養した。全面培養に達する直前に、培地を
細胞から分離し、各皿の内容物を２回ＰＢＳ（Dulbecco
のリン酸塩緩衝食塩溶液）１.５mlで洗浄した。洗浄液
を除去した後、ＰＢＳ中所定濃度の被験物質１mlを各皿
に添加し、３０分間２１℃でインキュベートした。次に
このプレインキュベーション溶液を４.３Ｍの濃度およ
び比放射活性７４００Bq／mlで〔２４−14Ｃ〕−タウロ
コール酸を含有するがその他はプレインキュベーション
溶液と同量同組成の被験溶液と交換した。細胞を３０分
２１℃で被験溶液に曝露し、次にＰＢＳ １.５ml／皿で
５回洗浄した。細胞を溶解するために、０.１mol／ｌ
ＮａＯＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含有する水
溶液１mlを各皿に添加し、これを２１℃で３０分間イン
キュベートし、磨砕した。最後に、各皿の内容物を市販
のシンチレータ溶液１０mlと混合し、細胞が取り込んだ
放射能をシンチレーション測定装置で測定した。
【００２３】輸送結果を評価するために、放射能の値は
直接プロットせず、抑制被験物質を用いることなく実施
した測定で得られた対照値に対する相対％として表わし
た。これよりグラフにより、または算術的に５０％最大
抑制値（ＩＣ50）を求めた。 実施例３ IC50（RIBAT）：70ｎＭ＝0.07μＭ WO 96／05188の実施例11 IC50（RIBAT）：４μＭ 細胞系統ＣＨＯ／ｐＨＩＢＡＴ８の輸送に対する同様の
物質の作用に関する類似の研究によれば、相当するＩＣ
50値は同じオーダーの範囲内で変動していた。それとは
対照的に、細胞系統ＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５を用いて測
定したＩＣ50値は数十倍高値であった。このことは本発
明の化合物が種々の生物種のオルソロウガス（ortholog
ous）なナトリウム依存性胆汁酸輸送物質に対して同等
の作用を示し、これとは対照的に、他の臓器のパラロウ
ガス（paralogous）な輸送物質に対する作用は遥かに小
さいことを示している。本発明を更に理解するために、
以下の実施例を説明のために記載するが、これら（例え
ばＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールの場合など）に本
発明の範囲が限定されるわけではない。
直接プロットせず、抑制被験物質を用いることなく実施
した測定で得られた対照値に対する相対％として表わし
た。これよりグラフにより、または算術的に５０％最大
抑制値（ＩＣ50）を求めた。 実施例３ IC50（RIBAT）：70ｎＭ＝0.07μＭ WO 96／05188の実施例11 IC50（RIBAT）：４μＭ 細胞系統ＣＨＯ／ｐＨＩＢＡＴ８の輸送に対する同様の
物質の作用に関する類似の研究によれば、相当するＩＣ
50値は同じオーダーの範囲内で変動していた。それとは
対照的に、細胞系統ＣＨＯ／ｐＨＬＢＡＴ５を用いて測
定したＩＣ50値は数十倍高値であった。このことは本発
明の化合物が種々の生物種のオルソロウガス（ortholog
ous）なナトリウム依存性胆汁酸輸送物質に対して同等
の作用を示し、これとは対照的に、他の臓器のパラロウ
ガス（paralogous）な輸送物質に対する作用は遥かに小
さいことを示している。本発明を更に理解するために、
以下の実施例を説明のために記載するが、これら（例え
ばＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールの場合など）に本
発明の範囲が限定されるわけではない。
【００２４】〔実施例１〕
【化１６】 乾燥ジクロロメタン１００ml中のメチル−２,３,４−ト
リ−Ｏ−アセチルグルクロネート２.９ｇの溶液に、室
温アルゴン下、トリクロロアセトニトリル４.６mlを添
加し、１０分間溶液を撹拌した。次に炭酸カリウム７３
０mgを添加した。室温で３０分撹拌した後、混合物を短
シリカパットで濾過し、エーテルで溶出させた。濾液を
真空下に濃縮し、粗生成物（３.７ｇ）を淡黄色固体と
して得た。この生成物１.０ｇを乾燥ジクロロメタン１
５mlに溶解し、乾燥ジクロロメタン３０ml中のフェノー
ルＩ（トランス型ラセミ体）の溶液に添加した。−１０
℃に冷却した後、ＢＦ3・ＯＥｔ2 ０.３２mlを添加し、
−１０℃３０分の後、混合物を室温で２０時間撹拌し
た。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。合せた有機層
をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し真空下に蒸発させた。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸
エチル ２：１）で精製し、実施例１の化合物６２５mg
を得た。Ｒf＝０.１７（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１） Ｃ34Ｈ43ＮＯ12Ｓ(６８９)：ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ)：６９０(Ｍ＋Ｈ＋)
リ−Ｏ−アセチルグルクロネート２.９ｇの溶液に、室
温アルゴン下、トリクロロアセトニトリル４.６mlを添
加し、１０分間溶液を撹拌した。次に炭酸カリウム７３
０mgを添加した。室温で３０分撹拌した後、混合物を短
シリカパットで濾過し、エーテルで溶出させた。濾液を
真空下に濃縮し、粗生成物（３.７ｇ）を淡黄色固体と
して得た。この生成物１.０ｇを乾燥ジクロロメタン１
５mlに溶解し、乾燥ジクロロメタン３０ml中のフェノー
ルＩ（トランス型ラセミ体）の溶液に添加した。−１０
℃に冷却した後、ＢＦ3・ＯＥｔ2 ０.３２mlを添加し、
−１０℃３０分の後、混合物を室温で２０時間撹拌し
た。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。合せた有機層
をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し真空下に蒸発させた。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸
エチル ２：１）で精製し、実施例１の化合物６２５mg
を得た。Ｒf＝０.１７（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１） Ｃ34Ｈ43ＮＯ12Ｓ(６８９)：ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ)：６９０(Ｍ＋Ｈ＋)
【００２５】〔実施例２〕，〔実施例３〕
【化１７】 メタノール４５ml中の実施例１の物質９００mgの溶液に
１Ｎ ＮａＯＨ １５mlを添加した。室温で４時間後、水
１５０mlを添加し、有機溶媒を真空下に蒸発させた。水
性の溶液を２Ｎ塩酸でpH３とし、蒸発乾固させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／３３％アンモニア水、３０：１０：３）により２画分
を得た。 画分１：実施例２、Ｒf＝０.８５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／３３％アンモニア水、３０：１０：３） （Ｃ27Ｈ33ＮＯ8Ｓ(５３１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：５３２(Ｍ
＋Ｈ＋) 画分２：実施例３、Ｒf＝０.５２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／３３％アンモニア水、３０：１０：３） （Ｃ27Ｈ35ＮＯ9Ｓ(５４９)：ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ）：５５０(Ｍ＋Ｈ＋)
１Ｎ ＮａＯＨ １５mlを添加した。室温で４時間後、水
１５０mlを添加し、有機溶媒を真空下に蒸発させた。水
性の溶液を２Ｎ塩酸でpH３とし、蒸発乾固させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／３３％アンモニア水、３０：１０：３）により２画分
を得た。 画分１：実施例２、Ｒf＝０.８５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／３３％アンモニア水、３０：１０：３） （Ｃ27Ｈ33ＮＯ8Ｓ(５３１)：ＭＳ(ＥＳＩ)：５３２(Ｍ
＋Ｈ＋) 画分２：実施例３、Ｒf＝０.５２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／３３％アンモニア水、３０：１０：３） （Ｃ27Ｈ35ＮＯ9Ｓ(５４９)：ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ）：５５０(Ｍ＋Ｈ＋)
【００２６】〔実施例４〕
【化１８】 実施例４の物質は実施例１と同様にして得た。 Ｒf＝０.２０（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１） Ｃ35Ｈ45ＮＯ12Ｓ(７０３)：ＭＳ(ＥＳＩ)：７０４（Ｍ
＋Ｈ＋）
＋Ｈ＋）
【００２７】〔実施例５〕
【化１９】 実施例５の物質は実施例２と同様にして得た。 Ｒf＝０.２０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／３３％アンモニ
ア水、６０：１０：３） Ｃ27Ｈ37ＮＯ8Ｓ(５３５)：ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ）：５３６（Ｍ＋Ｈ＋)
ア水、６０：１０：３） Ｃ27Ｈ37ＮＯ8Ｓ(５３５)：ＭＳ(ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ）：５３６（Ｍ＋Ｈ＋)
【００２８】実施例３のＮＭＲデータ
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハイナー・グロムビク ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．ア ム・ロツエンヴアルト42 (72)発明者 ジークフリート・シユテンゲリン ドイツ連邦共和国65817エプシユタイン. ザクセンリング27
Claims (13)
- 【請求項１】 下記式(Ｉ)： 【化１】 〔式中、Ｒ1は直鎖Ｃ1-6アルキル基であり；Ｒ2は直鎖
Ｃ1-6アルキル基であり；Ｒ3は水素または基ＯＲ11であ
り、ここでＲ11は水素、場合により置換されたＣ1-6ア
ルキルまたはＣ1-6アルキルカルボニル基であり；Ｒ4は
ピリジルまたは場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は同じかまたは異なっていて、各
々、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ15−アセチリド、ＯＲ
15、場合により置換されたＣ1-6アルキル、ＣＯＲ15、
ＣＨ(ＯＨ)Ｒ15、Ｓ(Ｏ)nＲ15、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)2、ＯＣ
ＯＲ15、ＯＣＦ3、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ2Ｏ
Ｒ15、ＣＨＯ、(ＣＨ2)pＣＮ、ＣＯＮＲ1 2Ｒ13、(Ｃ
Ｈ2)pＣＯ2Ｒ15、(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13、ＣＯ2Ｒ15、Ｎ
ＨＣＯＣＦ3、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＣＨ2ＯＲ15、ＯＣＨ
＝ＣＨＲ15、Ｏ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)nＲ15、Ｏ(ＣＨ2)pＳＯ3
Ｒ15、Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ12Ｒ13およびＯ(ＣＨ2)pＮ+Ｒ12
Ｒ13Ｒ14よりなる群から選択され、 ここで、ｐは１〜４の整数であり、 ｎは０〜３の整数であり、そして、 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素および場
合により置換されたＣ 1-6アルキルから選択され；Ｒ7は
下記式： 【化２】 の基であり、ここでヒドロキシル基はアセチルまたはベ
ンジルにより置換されていてよく、あるいは、 基：−(Ｃ1-6)−アルキル−Ｒ17 であり、ここでアルキル基はヒドロキシル基１つあるい
はそれ以上で置換されていてよく；Ｒ16は−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ
または−ＣＯＯＥｔであり、 Ｒ17はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨまたはＣＯＯ
Ｒ18であり；Ｒ18は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−ＮＨ
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；Ｘは−ＮＨ−または−
Ｏ−であり；そしてＲ9およびＲ10は同じかまたは異な
っていて各々、水素またはＣ1-6アルキルである〕の化
合物およびその塩、溶媒和物、および生理学的機能を有
する誘導体。 - 【請求項２】 下記式(III)： 【化３】 〔式中Ｒ1〜Ｒ10およびＸは請求項１に定義した通りで
ある〕の請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 下記式(IV)： 【化４】 〔式中Ｒ1〜Ｒ10およびＸは請求項１に定義した通りで
ある〕の請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 下記式(IVａ)： 【化５】 〔式中Ｒ1〜Ｒ10およびＸは請求項１に定義した通りで
ある〕の請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ7が下記の基： 【化６】 から選択され、Ｘが−Ｏ−である請求項１〜４の何れか
に記載の化合物。 - 【請求項６】 下記式： 【化７】 の化合物。
- 【請求項７】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物１
つあるいはそれ以上を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物１
つあるいはそれ以上を含有する酸および胃液に耐性を有
する医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物の
胆汁酸取り込み抑制有効量を哺乳類に投与することを包
含する胆汁酸取り込み抑制剤の適応症となる哺乳類の症
状を治療するための方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物
の高脂血治療有効量を哺乳類に投与することを包含する
哺乳類の高脂血状態を治療するための方法。 - 【請求項１１】 高脂血状態がアテローム性動脈硬化症
である請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 胆汁酸取り込み抑制剤の適応症となる
臨床症状の予防または治療のための医薬の製造における
請求項１〜６の何れかに記載の化合物、製薬上許容しう
るその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導
体の使用。 - 【請求項１３】 ａ）下記式(II)： 【化８】 の化合物を−Ｘ−Ｈ基において標準的方法でアシル化す
ること、または、 ａ）式IIの化合物を−Ｘ−Ｈ基において標準的方法でア
ルキル化すること、または、 ａ）式IIの化合物を−Ｘ−Ｈ基においてグリコシル化ま
たはグルクロニド化すること、および、 ｂ）保護基、特にヒドロキシルおよびアミノ官能基を脱
離させること、を包含する、請求項１〜６の何れかに記
載の化合物、その塩、溶媒和物、または生理学的機能を
有する誘導体の調製方法。
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