KR20170039195A - 벤조티아제핀의 합성 - Google Patents

Abstract

하기 화합물을 제조하는 방법이 기재된다.

Description

벤조티아제핀의 합성{SYNTHESIS OF BENZOTHIAZEPINES}

본 발명은 당뇨병 (타입 I 및 타입 II), 비만, 및 관련 장애를 포함하는 대사 장애의 치료 및 예방에 유용한 특정 화합물에 대한 개선된 합성 방법에 관한 것이다.

전세계적으로 2억 명이 넘는 사람들이 당뇨병을 앓고 있다. 세계보건기구는 2005년에 110만 명의 사람이 당뇨병으로 사망했다고 추정하며 2005년과 2030년 사이에 당뇨병으로 인한 사망자는 전세계적으로 두 배가 될 것으로 예측한다. 당뇨병을 효과적으로 치료하는 새로운 화학적 화합물은 수백만 명의 사람의 생명을 구할 수 있었다.

당뇨병은 신체의 글루코스 수준을 효과적으로 조절할 수 없는 대사 장애를 의미한다. 모든 당뇨병 병증의 약 90%는 타입 2 당뇨병의 결과인 반면 나머지 10%는 타입 1 당뇨병, 임신성 당뇨병, 및 성인기의 잠복성 자가면역 당뇨병 (LADA)의 결과이다. 모든 형태의 당뇨병은 혈중 글루코스 수준을 상승시키며, 치료하지 않은 채로 만성적으로 두면, 대혈관 (심장 질환, 뇌졸중, 다른 형태의 심혈관 질환) 및 미세혈관 [신부전 (신장병증), 당뇨병성 망막병증으로부터의 실명, 신경 손상 (당뇨병성 신경병증)] 합병증의 위험을 증가시킬 수 있다.

소아 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)으로도 공지된 타입 1 당뇨병은 어떤 연령에서도 발생할 수 있으나, 소아, 청소년, 또는 젊은 성인에서 가장 흔하게 진단된다. 타입 1 당뇨병은 인슐린-생산 베타 세포의 자가면역 파괴에 의해 초래되어, 충분한 인슐린을 생산할 수 없다. 인슐린은 에너지 사용을 위해 혈중 글루코스의 세포로의 수송을 촉진함에 의해 혈중 글루코스 수준을 조절한다. 불충분한 인슐린 생산은 세포로의 글루코스 흡수의 감소로 이어져 혈류 내에 글루코스를 축적시킬 것이다. 세포에서 이용가능한 글루코스의 부족은 결국 타입 1 당뇨병의 증상: 다뇨증 (빈뇨), 다음증 (갈증), 계속된 허기, 체중 감소, 시력 변화, 및 피로의 개시로 이어질 것이다. 타입 1 당뇨병으로 진단된 지 5-10년 내에, 환자의 인슐린-생산 췌장 베타 세포는 완전히 파괴되고, 신체는 더 이상 인슐린을 생산할 수 없다. 결과적으로, 타입 1 당뇨병을 지닌 환자는 이들의 남은 생애 동안 인슐린의 매일 투여를 필요로 할 것이다.

비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM) 또는 성인-개시 당뇨병으로도 공지된 타입 2 당뇨병은 췌장이 불충분한 인슐린을 생산하고/거나 조직이 정상 또는 높은 수준의 인슐린에 내성이 되어 (인슐린 내성), 과도하게 높은 혈중 글루코스 수준을 초래할 때 발생한다. 만성적으로 상승된 혈중 글루코스 수준, 유전학, 비만, 신체 활동의 부족, 및 나이 증가를 포함하는 여러 요인이 인슐린 내성을 초래할 수 있다. 타입 1 당뇨병과 달리, 타입 2 당뇨병의 증상은 더 없어서(salient), 결과적으로, 이 질환은 45세에 가까운 성인에서 최고 유병률로 개시된 지 몇 년 후까지 진단되지 않을 수 있다. 불행히도, 소아에서 타입 2 당뇨병의 발병률이 증가하고 있다.

타입 2 당뇨병 치료의 주요 목표는 미세혈관 (당뇨병성 신경병증, 망막병증, 또는 신장병증) 및 대혈관 (심장 질환, 뇌졸중, 다른 형태의 심혈관 질환) 합병증의 위험을 감소시키기 위해 혈당 조절을 달성하고 유지하는 것이다. 타입 2 당뇨병의 치료를 위한 미국 당뇨병 협회 (ADA) 및 당뇨병 연구를 위한 유럽 협회 (EASD) [Diabetes Care, 2008, 31 (12), 1]로부터의 현행 지침은 타입 2 당뇨병의 관리를 위한 일차적인 치료 접근법으로서 체중 감소 및 신체 활동 증가를 포함하는 생활습관 개선의 개요를 서술한다. 그러나, 이 접근법만으로는 첫 해 안에 대다수의 환자가 실패하여, 의사는 시간 경과에 따라 약물을 처방하게 된다. ADA 및 EASD는 Tier 1a 약물로서 간 글루코스 생산을 감소시키는 작용제인 메트포르민을 권장한다; 그러나, 메트포르민을 복용한 환자의 상당수가 위장 부작용, 및 드물게, 잠재적으로 치명적인 유산 산증을 경험할 수 있다. Tier 1b 부류의 약물에 대한 권장은 포타슘 채널 활성의 조절을 통해 췌장 인슐린 분비를 자극하는 설포닐우레아, 및 외인성 인슐린을 포함한다. 두 약물 모두는 신속하고 효과적으로 혈중 글루코스 수준을 감소시키지만, 인슐린은 매일 1-4회 주입을 필요로 하며 두 작용제 모두는 바람직하지 않은 체중 증가 및 잠재적으로 치명적인 저혈당을 초래할 수 있다. Tier 2a 권장은 근육, 간 및 지방의 인슐린 민감성을 향상시키는 티아졸리딘디온 (TZD 피오글리타존 및 로시글리타존), 뿐만 아니라 췌장 베타 세포로부터 식후 글루코스-매개된 인슐린 분비를 향상시키는 GLP-1 유사체와 같은 더욱 새로운 작용제를 포함한다. TZD가 강력하고 내구성 있는 혈중 글루코스 수준의 제어를 나타내지만, 부작용으로는 체중 증가, 부종, 여성의 골절, 울혈성 심부전의 악화, 및 허혈성 심혈관 사건의 위험 가능성 증가를 포함한다. GLP-1 유사체는 또한 혈중 글루코스 수준을 효과적으로 제어하지만, 이 부류의 약물은 주입을 필요로 하고 많은 환자들이 오심을 호소한다. 가장 최근에 Tier 2 약물 목록에 추가된 것은, GLP-1 유사체와 같이, 베타 세포로부터 글루코스-매개된 인슐린 분비를 향상시키는 DPP-4 억제제이다. 불행히도, DPP-4 억제제만으로는 혈중 글루코스 수준이 별로 제어되지 않고, DPP-4 억제제의 장기간 안전성은 여전히 확고하게 확립되어야 한다. 타입 2 당뇨병에 덜 처방되는 다른 약물은 α-글루코시다제 억제제, 글리니드(glinide), 및 아밀린 유사체를 포함한다. 명백하게, 개선된 효능, 내구성, 및 부작용 프로파일을 지닌 개선된 약물이 타입 2 당뇨병을 지닌 환자에게 필요하다.

GLP-1 및 GIP는 영양소의 섭취 후 위장관에서 혈류로 각각 L 및 K 세포에 의해 분비되는 인크레틴으로서 공지된 펩티드이다. 이 중요한 생리적 반응은 위장관 및 다른 말초 기관의 영양소 (글루코스/지방) 농도 사이에 주요 신호전달 메커니즘으로서 작용한다. 분비시, 둘 모두의 순환 펩티드는 글루코스-자극된 인슐린 분비를 향상시키기 위해 췌장의 베타 세포에서 신호를 개시하고, 이는 결국 혈류 내 글루코스 농도를 조절한다 (검토를 위해, 문헌[Diabetic Medicine 2007, 24(3), 223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 297(1-2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001, 109(Suppl. 2), S288]을 참조하라).

인크레틴 호르몬 GLP-1과 GIP 및 타입 2 당뇨병 사이의 연관성은 광범하게 조사되어 왔다. 대다수의 연구는 타입 2 당뇨병이 GIP 작용 뿐만 아니라 GLP-1 분비의 후천성 결함과 관련이 있음을 나타낸다 (문헌[Diabetes 2007, 56(8), 1951 and Current Diabetes Reports 2006, 6(3), 194]을 참조하라). 타입 2 당뇨병 환자의 치료를 위한 외인성 GLP-1의 이용은 프로테아제 DPP-4에 의한 이의 급속 분해로 인해 심각하게 제한적이다. 다중 변형된 펩티드는 DPP-4 내성이고 내인성 GLP-1 보다 긴 반감기를 보이는 GLP-1 미메틱으로 설계되었다. 타입 2 당뇨병의 치료에 매우 효과적인 것으로 밝혀진 이러한 프로파일을 지닌 작용제는 엑세나티드(exenatide) 및 리라글루티드(liraglutide)를 포함하지만, 이러한 작용제는 주입을 필요로 한다. DPP-4를 억제하는, 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 및 삭사글립틴(saxagliptin)과 같은 경구 작용제는 무손상 GLP-1을 상승시키고 순환 글루코스 수준을 그다지 제어하지 않는다 (문헌[Pharmacology & Therapeutics 2010, 125(2), 328; Diabetes Care 2007, 30(6), 1335; Expert Opinion on Emerging Drugs 2008, 13(4), 593]을 참조하라). GLP-1 분비를 증가시키는 새로운 경구 약물이 타입 2 당뇨병의 치료에 바람직할 것이다.

담즙산은 위장관으로부터 펩티드 분비를 향상시키는 것으로 나타났다. 담즙산은 영양소, 특히 지방, 지질, 및 지용성 비타민의 분해를 촉진하기 위해 각 식사 후에 담낭에서 소장으로 방출된다. 담즙산은 또한 핵 수용체 (FXR, PXR, CAR, VDR) 및 G-단백질 커플링된 수용체 TGR5를 통해 콜레스테롤 항상성, 에너지 및 글루코스 항상성을 조절하는 호르몬으로서 기능한다 (검토를 위해, 문헌[Nature Drug Discovery 2008, 7, 672; Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10, 1004]을 참조하라). TGR5는 창자, 담낭, 지방 조직, 간 및 중추 신경계의 선택 영역에서 발현되는 GPCR의 로돕신-유사 서브패밀리의 구성원이다 (부류 A). TGR5는 가장 강력한 활성화제로서 리토콜산 및 데옥시콜산을 지닌 많은 담즙산에 의해 활성화된다 (Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51(6), 1831). 데옥시콜산 및 리토콜산 둘 모두는, 부분적으로 TGR5를 통해, 장내분비 STC-1 세포주로부터 GLP-1 분비를 증가시킨다 (Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 329, 386). 합성 TGR5 효능제 INT-777은 마우스에서 생체내 장 GLP-1 분비를 증가시키는 것으로 나타났다 (Cell Metabolism 2009, 10, 167). 담즙 염은 혈관에 의해 관류된 래트 결장 모델에서 결장 L 세포로부터 GLP-1의 분비 (Journal of Endocrinology 1995, 145(3), 521) 뿐만 아니라 혈관에 의해 관류된 래트 회장 모델에서 GLP-1, 펩티드 YY (PYY), 및 뉴로텐신의 분비 (Endocrinology 1998, 139(9), 3780)를 촉진시키는 것으로 나타났다. 인간에서, S자 결장 내로의 데옥시콜레이트의 주입은 혈장 PYY 및 엔테로글루칸 농도의 신속하고 현저한 용량 반응성 증가를 발생시킨다 (Gut 1993, 34(9), 1219). 회장 및 결장 담즙산 또는 담즙 염 농도를 증가시키는 작용제는 GLP-1 및 PYY를 비제한적으로 포함하는 장 펩티드 분비를 증가시킬 것이다.

담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성된 다음 카르복실산과 타우린 및 글리신의 아민 작용기의 컨쥬게이션을 겪는다. 컨쥬게이션된 담즙산은 식사가 소비될 때까지 축적이 일어나는 담낭으로 분비된다. 식사시, 담낭은 수축되고 그 내용물을 십이이장으로 비우며, 여기서 컨쥬게이션된 담즙산은 근위 소장에서 콜레스테롤, 지방, 및 지용성 비타민의 흡수를 촉진한다 (검토를 위해, 문헌[Frontiers in Bioscience 2009, 14, 2584; Clinical Pharmacokinetics 2002, 41(10), 751; Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2001, 32, 407]을 참조하라). 컨쥬게이션된 담즙산은 소장을 통해 90%가 정점 소듐-의존성 담즙산 수송체 (ASBT, iBAT로도 공지됨)를 통해 장세포로 재흡수되는 원위 회장까지 계속 흐른다. 나머지 10%는 말단 회장과 결장에서 장내 박테리아에 의해 담즙산에 탈컨쥬게이션된 다음 그 중 5%는 결장에서 수동적으로 재흡수되고 나머지 5%는 대변으로 배설된다. 회장에서 ASBT에 의해 재흡수된 담즙산은 그 후 간으로의 재순환을 위해 문맥으로 수송된다. 장간 재순환이라 불리는 이 고도로 조절된 과정은 간에서 합성되는 담즙산의 양이 대변으로 배설되는 담즙산의 양과 동일하므로 총 담즙산 풀의 전체적인 신체 유지에 중요하다. ASBT의 억제제에 의한 담즙산 재흡수의 약리학적 파괴는 결장 및 대변에서 담즙산의 농도 증가를 발생시키고, 생리학적 결과는 담즙산의 대변 손실을 보상하기 위한 간 콜레스테롤에서 담즙산으로의 전환 증가이다. 많은 제약 회사들이 이상지질혈증/고콜레스테롤혈증 환자에서 혈청 콜레스테롤을 낮추기 위한 전략으로 이 메커니즘을 추구해 왔다 (검토를 위해, 문헌[Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 997]을 참조하라). 중요하게는, 결장 담즙산/염 농도에서의 ASBT-억제제 매개된 증가는 창자 GLP-1, PYY, GLP-2, 및 다른 장 펩티드 호르몬 분비를 증가시킬 것이다. 따라서, ASBT의 억제제는 타입 2 당뇨병, 타입 1 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 단장 증후군, 만성 특발성 변비, 과민성 대장 증후군 (IBS), 크론병, 및 관절염의 치료에 유용할 수 있었다.

예를 들어 WO 94/18183호 및 WO 96/05188호에 특정 1,4-티아제핀이 기재되어 있다. 이들 화합물은 회장 담즙산 재흡수 억제제 (ASBT)로서 유용한 것으로 알려져 있다.

특허 공개 WO 2011/137,135호는, 다른 화합물 중에서도, 하기 화합물을 기재한다. 이 특허 공개는 또한 이 화합물의 합성 방법을 기재한다.

상기 화합물은 제조는 또한 문헌[J. Med. Chem, Vol 56, pp5094-5114 (2013)]에 기재되어 있다.

발명의 개요

간단히 말해, 한 양태에서, 본 발명은 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀 (중간체 A)로부터 하기 화합물 (중간체 H)

을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화합물의 개선된 합성을 기재한다:

.

발명의 상세한 설명

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀을

으로 전환시킨 다음

Ritter 반응을 통해

으로 전환시키는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 상기 Ritter 반응은 ClCH₂CN을 이용한다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀을, 예를 들어 (R)-2-암모니오-2-에틸헥실 설페이트와의 반응에 의해

으로 전환시키는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 본 발명의 방법은 2-메톡시페닐 아세테이트로부터 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀을 제조하고, 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀을

으로 전환시킨 다음,

으로 전환시키고,

이어서

으로 전환시킨 다음,

으로 전환시키는 것을 포함한다.

실시예

특허 공개 WO 2011/137,135호는 상기 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 기재한다. 또한, 상기 화합물의 상세한 합성은 실시예 26에 기재되어 있다. 문헌[J. Med. Chem, Vol 56, pp5094-5114 (2013)]은 또한 상기 화합물을 합성하는 방법을 기재한다.

본 발명은 상기 화합물의 개선된 합성을 기재한다.

본 발명의 합성 도식은 반응식 1에 묘사된다. 2-메톡시페닐 아세테이트를 황 모노클로라이드로 처리한 다음 에스테르 가수분해시키고 아연으로 환원시켜 티오페놀 (A)을 수득하였다. 티오페놀 (A)에 의해 (±)-2-부틸-에틸옥시란의 에폭시드 고리를 개방시키고, 삼차 알콜 (B)을 클로로아세토니트릴로 산성 조건 하에 후속 처리하여 클로로아세트아미드 (C)를 수득하고, 이어서 클로로아세트아미드를 티오우레아로 절단한 다음 디벤조일-L-타르타르산을 이용한 고전적 용해에 의해 이를 중간체 (E)로 전환시켰다. 트리플산 및 벤조일 클로라이드에 의한 중간체 (E)의 벤조일화로 중간체 (H)를 수득하였다. 중간체 (H)의 고리화에 이어 설파이드에서 설폰으로의 산화, 후속적인 이민 환원 및 (+)-캄포르설폰산을 이용한 고전적 용해에 의해 중간체 (G)를 제공하고, 이어서 이를 중간체 (H)로 전환시켰다. 특허 공개 WO 2011/137,135호에 기재된 방법을 이용하여 중간체 (H)를 표적 화합물로 전환시켰다.

반응식 1

본 발명은 또한 반응식 2에 묘사된 대로 사차 키랄 중심의 구성을 위한 대안적인 방법을 기재한다. 중간체 (A)와 (R)-2-암모니오-2-에틸헥실 설페이트 (K)의 반응에 이어 디-p-톨루오일-L-타르트레이트 염의 형성은 중간체 (L)을 제공하였다.

반응식 2

본 발명은 또한 반응식 3에 예시된 대로 중간체 (H)의 대안적인 합성을 기재한다. 중간체 (F)의 산 촉매화된 고리화에 이어 삼차화(triflation)로 이민 (M)을 제공하였고, 이는 촉매 Ir(COD)₂BArF 및 리간드 (N)에 의해 비대칭 환원을 겪어 중간체 (O)를 제공하였다. 중간체 (O)에서 설파이드의 산화는 설폰 중간체 (H)를 제공하였다.

반응식 3

본 발명은 본 발명의 중간체 (H)가 새롭고, 더 짧고 더욱 비용-효율적인 합성을 통해 제조되는 한편 중간체 (H)로부터 표적 화합물의 합성은 변화되지 않은 채로 남아 있다는 점에서 WO 2011/137,135호 및 문헌[J. Med. Chem, Vol56, pp5094-5114 (2013)]에 기재된 합성과 다르다.

본 발명의 이점:

1) 개선된 합성에서, 합성 단계의 수가 감소된다.

2) 개선된 합성은 현저하게 더욱 비용-효율적이다.

3) 개선된 합성은 임의의 크로마토그래피 정제를 필요로 하지 않는다.

약어

Bz 벤조일

TfOH 트리플루오로메탄설폰산

PhCOCl 벤조일 클로라이드

Tf₂O 트리플루오로아세트산 안하이드라이드

Py 피리딘

DME 디메톡시에탄

MTBE 메틸 t-부틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

HOAc 아세트산

EtOH 에탄올

MeCN 아세토니트릴

DCM 디클로로메탄

중간체 A: 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀

반응 용기에 2-메톡시페닐 아세테이트 (60 g, 0.36 mol), 아연 클로라이드 (49.2 g, 0.36 mol) 및 DME (600 mL)를 담았다. 혼합물을 교반시키고, S₂Cl₂ (53.6 g, 0.40 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 h 동안 교반시켰다. 농축된 HCl (135.4 mL, 1.63 mol)을 물 (60 mL)로 희석시키고, 온도를 60℃ 아래로 유지하면서, rxn 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 h 동안 교반시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 아연 가루 (56.7 g, 0.87 mol)를, 온도를 60℃ 아래로 유지하면서, 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 20-60℃에서 1 h 동안 교반시킨 다음 진공 하에 약 300 mL로 농축시켰다. MTBE (1.2 L) 및 물 (180 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척하였다 (2x 240 mL). 층을 분리하고, 유기층을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 110-115℃/2 mbar에서 증류시켜 표제 화합물 (42 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시에 응고되어 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. M.P. 41-42℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.65 (br. S, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz).

중간체 E: (R)-5-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-2-메톡시페놀, 디벤조일-L-타르트레이트 염

반응 용기에 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀 (5.0 g, 25.2 mmol), (±)-2-부틸-2-에틸옥시란 (3.56 g, 27.7 mmol) 및 EtOH (30 mL)를 담았다. 혼합물을 물 (20 mL) 중 NaOH (2.22 g, 55.5 mmol)의 용액으로 처리하고, 40℃로 가열시키고, 40℃에서 5 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 톨루엔 (25 mL)으로 처리하고, 10분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 폐기시켰다. 수성층을 2N HCl (27.8 mL, 55.6 mmol)로 중화시키고, 톨루엔 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 클로로아세토니트릴 (35.9 mL) 및 HOAc (4.3 mL)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. H₂SO₄ (6.7 mL, 126 mmol, 2.3 mL의 물로 미리-희석됨)를, 온도를 10℃ 아래로 유지하는 속도로 첨가하였다. 0℃에서 0.5 h 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 20% Na₂CO₃ 수용액으로 처리하여 pH를 7-8로 조정한 다음 MTBE (70 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 (35 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 그 후 오일을 EOH (50 mL)에 용해시키고, HOAc (10 mL) 및 티오우레아 (2.30 g, 30.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 고형물을 여과하고, EtOH (10 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합치고, 진공에서 농축시키고, MTBE (140 mL)로 처리하고, 10% 수성 Na₂CO₃ 및 물로 연속하여 세척하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 MeCN (72 mL)에 용해시키고, 약 50℃로 가열한 다음 아세토니트릴 (22 mL) 중 디벤조일-L-타르타르산 (9.0 g, 25.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 시드 결정을 약 50℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 45-50℃에서 5 h 동안 교반시킨 다음 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 고형물을 여과하고, MeCN으로 세척하였다 (2x 22 mL). 습윤 케익을 MeCN (150 mL)으로 처리하고, 50℃로 가열시켰다. 슬러리를 50℃에서 5 h 동안 교반시키고, 1 h에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, MeCN으로 세척하고 (2 x 20 mL), 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.5 g, 34% 전체 수율, 99.5% 순도, 93.9% ee)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.78 (m, 6H), 1.13 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.58 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 7.94 (m, 4H). EI-LCMS m/z 284 (유리 염기의 M⁺+1).

중간체 F: (R)-(2-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)(페닐)메타논

DCM (435 mL) 중 (R)-5-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-2-메톡시페놀, 디벤조일-L-타르트레이트 염 (29 g, 45.2 mmol)의 현탁액을 물 (116 mL) 및 10% Na₂CO₃ 수용액 (116 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 (30분) 주위 온도에서 교반시켰다. 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고 (2 x 60 mL), 진공 하에 농축시켜 (R)-5-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-2-메톡시페놀 (유리 염기)을 회백색 고형물 (13.0 g, 정량적)로서 수득하였다. 용기에 TfOH (4.68 ml, 52.9 mmol) 및 DCM (30 mL)을 담고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 5 g (17.6 mmol)의 (R)-5-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-2-메톡시페놀 (유리 염기)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 온도를 10℃ 아래로 유지하는 속도로 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 (4.5 mL, 38.8 mmol)를, 온도를 10℃ 아래로 유지하는 속도로 첨가하였다. 그 후 혼합물을 환류로 가열시키고, 환류에서 48 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하였다. EtOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열시키고, 50% NaOH 수용액 (10 mL)으로 처리하고, 55℃에서 교반시켰다. 1 h 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축 HCl에 의해 pH를 6-7로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 EtOH를 제거하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 10% 수성 Na₂CO₃ (25 mL) 및 물 (25 mL)로 연속하여 세척한 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM (15 mL)으로 처리하였다. 생성된 진한 슬러리를 DCM (15 mL)으로 추가 희석한 다음 헥산 (60 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 5분 동안 교반시키고, 여과하고, DCM/헥산 (1:2, 2 x 10 mL)으로 처리하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7.67 g, 80%)을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.70 (t, 7.1 Hz, 3 H), 0.81 (t, 7.1 Hz, 3H), 1.04-1.27 (m, 8H), 2.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H). EI-LCMS m/z 388 (M⁺+1).

중간체 G: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-하이드록시-7-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥사이드, (+)-캄포르설포네이트 염

용기에 (R)-(2-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)(페닐)메타논 (1.4 g, 3.61 mmol), 톨루엔 (8.4 mL) 및 시트르산 (0.035 g, 0.181 mmol, 5 mol%)을 담았다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩에 의해 환류로 밤새 가열시켜 물을 제거하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 메탄올 (14.0 mL) 및 옥손 (2.22 g, 3.61 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 부드러운 환류에서 2 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 필터 케익을 소량의 메탄올로 세척하였다. 여과액을 5℃로 냉각시키고, 소량 부분들의 소듐 보로하이드라이드 (0.410 g, 10.84 mmol, 3.0 equiv.)로 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 2 h 동안 교반시킨 다음 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 물 (28.0 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (28.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeCN (14.0 mL)에 용해시키고, 다시 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeCN (7.00 mL) 및 MTBE (7.00 mL)에 40℃에서 용해시키고, (+)-캄포르설폰산 (0.839 g, 3.61 mmol, 1.0 equiv.)으로 40℃에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2 h 동안 교반하고, 여과시켜 고형물을 수집하였다. 필터 케익을 MTBE/MeCN (2:1, 3 mL)으로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.75 g, 32% 전체 수율, 98.6 순도, 97% de, 99.7% ee)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.63 (s, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (m, 6H), 1.29-1.39 (m, 5H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 3H), 2.54 (b, 1H), 2.91 (b, 1H), 3.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (b, 2H), 11.46 (b, 1H). EI-LCMS m/z 404 (유리 염기의 M⁺+1).

중간체 H: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-메톡시-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트

방법 1: (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-8-하이드록시-7-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드, (+)-캄포르설포네이트 염 (0.5 g, 0.786 mmol), EtOAc (5.0 mL), 및 10%의 Na₂CO₃ 수용액 (5 mL)의 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 폐기하였다. 유기층을 희석 염수로 2회 세척하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. EtOAc (5.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 담황색 고형물 유리 염기를 수득하였다. 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 피리딘 (0.13 mL, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고, 트리플릭 안하이드라이드 (0.199 mL, 1.180 mmol)를, 온도를 15℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 완전하다고 여겨질 때까지 주위 온도에서 교반하였다 (1 h). 톨루엔 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용해시키기 위해 톨루엔 (1.0 mL)에 이어 이소옥탄 (4.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 이소옥탄 (4.0 mL)으로 세척하여 표제 화합물 (0.34 g, 81%)을 약간 황색의 고형물로서 수득하였다. ¹NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 4.1 Hz, 12 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 5), 7.98 (s, 1H).

방법 2: DCM (10.0 mL) 중 (R)-3-부틸-3-에틸-7-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (0.5 g, 0.997 mmol), 리간드 (N) (0.078 g, 0.110 mmol) 및 Ir(COD)₂BArF (0.127 g, 0.100 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징시킨 다음, 수소로 3회 퍼징시켰다. 혼합물을 Parr 쉐이커에서 10 Bar의 H₂ 하에 24 h 동안 진탕시켰다. 1.0 g (1.994 mmol)의 (R)-3-부틸-3-에틸-7-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트를 투입시켜 상기 기재된 실험을 반복하였다. 두 배치의 반응 혼합물을 합치고, 농축시켜 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc =9:1)에 의해 정제시켜 설파이드 (O)를 약간 황색의 오일로서 수득하였다 (0.6 g, 40% 수율, 99.7% 순도). 오일 (0.6 g, 1.191 mmol)을 TFA (1.836 mL, 23.83 mmol)에 용해시키고, 40℃에서 교반시켰다. H₂O₂ (0.268 mL, 2.62 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 h 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 및 톨루엔 (6.0 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 소듐 카르보네이트 수용액 및 물로 연속하여 세척하고, 농축 건조시켰다. 톨루엔 (6.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2.4 mL)에 용해시키고, 이소옥탄 (7.20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, 이소옥탄으로 세척하여 표제 화합물 (0.48 g, 75%)을 수득하였다.

중간체 L: (R)-5-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-2-메톡시페놀, 디-p-톨루오일-L-타르트레이트 염

물 (23.1 mL) 중 (R)-2-아미노-2-에틸헥실 수소 설페이트 (11.1 g, 49.3 mmol)의 혼합물에 NaOH (5.91 g, 148 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (30.8 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (22 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (30.8 mL)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 교반시키고, 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀 (7.70 g, 49.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (154 mL)로 처리한 다음 45℃로 가열시켰다. 교반된 혼합물에 (2R,3R)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 (19.03 g, 49.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 45℃에서 교반시켰다. 2 h 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 5 h 동안 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, 아세토니트릴 (30 mL)로 2회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (28.0 g, 85%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.70-0.75 (m, 6H), 1.17 (b, 4H), 1.46-1.55 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 5.58 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.24 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 4H).

중간체 M: (R)-3-부틸-3-에틸-7-메톡시-5-페닐-2,3 디하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트

플라스크에 (R)-(2-((2-아미노-2-에틸헥실)티오)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)(페닐)메타논 (3.5 g, 9.03 mmol), 시트르산 (0.434 g, 2.258 mmol), 1,4-디옥산 (17.50 mL) 및 톨루엔 (17.50 mL)을 담았다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩에 의해 환류로 가열시켜 공비혼합적으로 물을 증류시켰다. 혼합물을 20 h 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. EtOAc (35.0 mL) 및 물 (35.0 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 소듐 카르보네이트 수용액으로 세척하고, 농축시켜 용매를 제거하여 미정제 이민을 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 EtOAc (35.0 mL)에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (1.888 mL, 13.55 mmol)을 첨가한 다음 Tf₂O (1.831 mL, 10.84 mmol)를 0-5℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 트리플레이트를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc =90:10)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (3.4 g, 75%)을 호박색 오일로서 수득하였다. ¹NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.19-1.34 (m, 4H), 1.47-1.71 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H).

Claims (10)

1. 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀로부터 하기 화합물
   

   

   을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화합물
   

   

   을 제조하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀이 2-메톡시페닐 아세테이트로부터 제조되는 방법.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀이
   

   

   으로 전환되는 방법.
4. 제 3항에 있어서, 묘사된 구조가 상응하는 디벤조일-L-타르트레이트 염으로서 제조되는 방법.
5. 제 3항에 있어서, 묘사된 구조가 상응하는 디-p-톨루오일-L-타르트레이트 염으로서 제조되는 방법.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀이

   

   으로 전환된 다음, Ritter 반응을 통해
   

   

   으로 전환되는 방법.
7. 제 6항에 있어서, 상기 Ritter 반응이 ClCH₂CN을 이용하는 방법.
8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀이

   

   으로 전환되는 방법.
9. 제 8항에 있어서, 상기 전환이 상기 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀과 (R)-2-암모니오-2-에틸헥실 설페이트의 반응을 포함하는 방법.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-하이드록시-4-메톡시티오페놀이

    

    으로 전환된 다음,
    

    

    으로 전환되고,
    이어서

    

    으로 전환된 다음,
    

    

    으로 전환되는 방법.