TW202228696A - 稠合雜環類化合物及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於稠合雜環類化合物及其製備方法和醫藥用途。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其用於治療II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病等的用途。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

稠合雜環類化合物及其製備方法和醫藥用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體關於一種稠合雜環類化合物、其製備方法及含有其的醫藥組成物，以及其用於治療II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的用途。
糖尿病的患病率在全球迅速增長，並伴隨有許多的健康風險。糖尿病是由於胰島素產生缺陷或胰島素抵抗，或兩者兼而有之，導致血糖水平升高。糖尿病可分為兩種主要類型，I型和II型。I型糖尿病(T1D)是由人體免疫系統破壞胰腺細胞引起的。由於胰腺細胞是人體中唯一能產生調節血糖的胰島素的細胞，I型糖尿病病人只能藉由外源性胰島素來改善血糖。II型糖尿病(T2DM)通常由於胰島素抵抗或胰島素分泌不足，無法維持正常的血糖水平。
當前，有多種藥物用於治療T2DM。這些藥物可以分為六個主要類別，每一類藉由不同的作用機制發揮作用(Hampp等人，Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.，2003-2012，Diabetes Care 37：1367-1374，2014)。胰島素分泌激動劑，包括磺醯脲類(如格列吡嗪、格列美脲、格列本脲)、格列奈類(如瑞格列奈、 那格列奈)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(如磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和維格列汀)和胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)激動劑(如利拉魯肽、阿必魯肽、艾塞納肽、利西拉來、杜拉糖肽、索馬魯肽)，這些激動劑藉由作用於胰腺胰島β細胞而增強胰島素的分泌。但磺醯脲類藥物和格列奈類藥物療效和耐受性有限，易引起體重增加，並常引起低血糖的發生。DPP-IV抑制劑療效有限。GLP-1 R激動劑多是經皮下注射的多肽。雙胍類(如二甲雙胍)被認為主要是藉由減少肝臟葡萄糖的產生起作用，但雙胍類藥物常引起胃腸道紊亂和乳酸酸中毒，限制了它們的使用。糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)降低腸道葡萄糖吸收，但這些製劑也常引起胃腸道紊亂。噻唑烷二酮(如吡格列酮、羅格列酮)作用於肝臟、肌肉和脂肪組織中的特定受體(過氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體)，它們調節脂質代謝，隨後增強這些組織對胰島素作用的反應，頻繁使用這些藥物可能導致體重增加，並可能引起水腫和貧血。胰島素用於較嚴重的情況，單獨使用或與上述藥物聯合使用，但頻繁使用也可能導致體重增加，並有低血糖的風險。鈉-葡萄糖協同轉運體2(SGLT2)抑制劑(如達格列淨、恩格列淨、坎格列淨、埃格列淨)抑制腎小管對葡萄糖的再吸收，從而降低血液中的葡萄糖水平，但這類藥物可能與酮症酸中毒和尿路感染有關。
糖尿病患者多伴隨胰島素抵抗的發生，肝糖產生的增加，胰島細胞功能的損傷，以及氧化應激等情況。這些藥物都僅從相對單一的機制發揮降低血糖的活性，研究人員還需要從多個角度去開發改善血糖內環境穩態的化合物，以便選擇更好的化合物用於糖尿病及相關疾病的治療。
肝臟葡萄糖生成增加是糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因(A R Saltiel等人，Cell 104：517-529，2001)。肝臟糖異生受多種酶的調節，如烯醇 丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，二甲雙胍可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)從而抑制這些基因的轉錄(Max C Petersen等人，Nat Rev Endocrinol 13，2017；He，L等人，Cell 137：635-646，2009)。另外，一些研究認為糖異生與線粒體電子呼吸鏈複合體I相關，粒線體複合物I的活性抑制改變腺嘌呤核苷酸的能量電荷，AMP/ATP比率升高，進而激活AMPK，抑制果糖-1,6-二磷酸酶的活性，果糖-1,6-二磷酸酶也是一種關鍵的糖異生酶，影響糖異生(El-Mir,M.Y.等人，J.Biol.Chem.275：223-228，2000)。然而，一項研究表明AMPK的激活並不依賴於AMP/ATP比值的改變。最新的研究表明，二甲雙胍抑制了參與平衡細胞質和粒線體氧化還原狀態的一種代謝穿梭，能非競爭性抑制粒線體甘油-3-磷酸脫氫酶(mGPD)，減少乳酸和甘油的糖異生(Madiraju,A.K.等人，Nature 510：542-546，2014)。
胰島素由胰島β細胞分泌，藉由血液循環到靶器官，在靶組織細胞上調葡萄糖轉運體蛋白的表達和移位到細胞膜，提高機體對葡萄糖的利用，從而降低血糖。胰島素在細胞內主要激活兩條信號通路：絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)和3-磷酸肌醇激酶(PI3K)通路(Ho,C.K.等人，Molecular Genetics and Metabolism 3：288-292，2016；Copps,K.D.等人，Diabetologia 10：2565-2582，2012)。胰島素與其受體結合後，招募胰島素受體受質(IRSs)、SHC轉化蛋白(SHC蛋白)和具有PH和SH2結構域的支架蛋白(APS蛋白)，這一過程為IRS-1創造了一個合適的結合位點，然後藉由不同的胰島素誘導的激酶磷酸化激活IRS-1(Kiselyov,V.V.等人，Molecular Systems Biology 5：243，2009)。激活的IRS-1結合並激活PI3K，PI3K磷酸化磷酯醯肌醇二磷酸(PIP2)後產生PIP3，PIP3作為細胞內的第二信使激活丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)和PDK2，然後募集蛋白激酶B (Akt)到細胞膜上，使Akt磷酸化並使其蛋白激酶活性被激活。Akt磷酸化許多下游信號分子，包括磷酸化糖原合酶激酶(GSK)-3 β，並導致葡萄糖轉運體-2(GLUT-2)和GLUT-4從胞質轉移到質膜，促進細胞葡萄糖攝取，抑制糖原合成，從而達到降低血糖的目的(Okada T等人，J Biol Chem 269：3568-3573，1994)。
胰島素抵抗是外周組織或靶器官對胰島素的敏感性和反應性降低的一種代謝狀態，是Ⅱ型糖尿病的中心環節，它抑制葡萄糖進入胰島素依賴的細胞，如脂肪細胞、骨骼肌細胞和心肌細胞等。IRS-1上絲胺酸位點的磷酸化可能是導致胰島素受體/IRS-1和/或IRS-1/PI3K分離的關鍵原因，從而抑制PI3K的激活或IRS-1降解增加，引起胰島素抵抗的發生(Morino K等人，diabetes 55，2006)。
自由基在正常代謝過程中不斷產生，在細胞信號傳導中發揮重要作用。然而，當細胞功能超負荷時，氧化應激就會發生，氧化應激與胰島素抵抗密切相關。氧化應激可藉由損害胰島素信號轉導，引起脂肪因子失調而誘發胰島素抵抗。如活性氧(ROS)激活IKK β/NF-κ B和c-Jun胺基末端激酶(JNK)信號通路，磷酸化IRS蛋白，導致IRS的降解(Kiritoshi S等人，Diabetes 52：2570-2577，2003)。過多的ROS也會抑制GLUT-4的膜移位而損傷胰島素信號傳導。
粒線體是胰島素依賴性組織中主要的代謝細胞器，在胰島素信號轉導中起重要作用。粒線體參與許多生理過程，包括能量代謝、鈣穩態和程序性細胞死亡。粒線體功能障礙在糖尿病中很常見，它損害胰島素依賴性細胞(脂肪細胞、心肌細胞和肌細胞)對胰島素的反應。線粒體容量被認為是胰島素敏感性的評判指標，高血糖誘導細胞內葡萄糖氧化產生還原型尼克醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和丙酮酸，並增加丙酮酸流入線粒體，在高葡萄糖條件下，如果電位差過大，在粒線體呼吸鏈複合物I和泛醌與複合物III的界面上就會產生ROS (Dugan LL等人，J Clin Invest 123：4888-4899，2013)。粒線體功能紊亂還影響胰腺細胞功能，減少胰島素的產生和釋放，為了應對過量的葡萄糖暴露或營養應激，粒線體超氧化物、氧化磷酸化和粒線體ATP生成減少，一系列證據表明激活AMPK、沉默信息調節因子1/3(SIRT1/3)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1(PGC-1 α)可以增加粒線體氧化磷酸化能力，恢復線粒體超氧化物的生成，這些有利於胰腺β細胞胰島素分泌，以及恢復骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性(Sharma K等人，Diabetes 64：663-672，2015)。因此，保持粒線體功能正常也是治療糖尿病重要的一個方面。
鑒於雙胍類藥物在糖尿病領域的作用，以及糖尿病患者普遍存在的肝糖生成過多，胰島素分泌不足以及胰島素抵抗。Poxel開發的Imeglimin已處於III期臨床研究，可同時作用於肝臟、胰島和肌肉，改善患者血糖穩態。研發人員還需要開發更多的分子，使患者能從多個方面獲益，以選擇更好的化合物用於補充現有的針對胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足的口服降糖藥。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列稠合雜環類化合物，並對其進行了相關表徵。該類化合物可用於治療II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病等。
因此，本發明的目的在於一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111101678-A0101-12-0006-4
其中，
X1和X2各自獨立地選自碳原子和氮原子；
環A選自飽和或部分飽和雜環基；
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者
R1和R2與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R3選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步 被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R4選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R5各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者，
Ra和Rb與其相連接的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進 一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0至4的整數；
n為0、1或2。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，X1為N。
根據本發明的另一個實施方案，本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，X2為N。
在本發明的一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111101678-A0101-12-0008-5
其中，環A、R1~R5、m如通式(I)中所定義。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)或通式(II) 所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R4選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R4為-NRaRb；
Ra、Rb和n如通式(I)中所定義。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111101678-A0101-12-0009-6
其中，
Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需 要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者，
Ra和Rb與其相連接的氮原子一起形成4至7員雜環基，較佳5至6員雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
環A、R1~R3、R5、m如通式(I)所定義。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，A為飽和或部分飽和的單環雜環基，較佳5至7員單環雜環基，更佳5至6員單環雜環基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111101678-A0101-12-0010-7
其中，
t為0、1或2；較佳t為0或1；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者，
Ra和Rb與其相連接的氮原子一起形成4至7員雜環基，較佳5至6員雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R1、R2、R3、R5、m如通式(I)所定義。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Ra和Rb各自獨立地選自氫和C1-C6烷基。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、 酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳，R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5至6員雜環基，該C3-C6環烷基或5至6員雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳，R3選自氫和C1-C6烷基。
根據本發明的一個實施方案，本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R5選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、 羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2。
本發明典型的化合物包括但不限於：
Figure 111101678-A0101-12-0013-9
Figure 111101678-A0101-12-0014-10
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 111101678-A0101-12-0014-11
步驟1：將化合物Ia和Ib在溶劑中反應得到化合物Ic，其中溶劑較 佳二氯甲烷；
步驟2：將化合物Ic和Id鹽酸鹽在溶劑中高溫反應得到化合物Ie；其中溶劑較佳異丁醇，溫度較佳100~120℃；
步驟3：將化合物Ie和酮、醛或縮醛、縮酮，在酸性或鹼性催化劑存在下反應得到通式(III)化合物，其中，較佳酸性催化劑，更佳對甲苯磺酸；該酮、醛或縮醛、縮酮較佳烷基酮、烷基醛或縮醛、烷基縮酮，更佳乙醛或乙縮醛；
其中，環A、R1~R3、R5、m、Ra、Rb如通式(III)所定義。
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 111101678-A0101-12-0015-12
步驟1：將化合物Ia和IVb在溶劑中反應得到化合物IVc，其中溶劑較佳二氯甲烷；
步驟2：將化合物IVc和Id鹽酸鹽在溶劑中高溫反應得到化合物IVe；其中溶劑較佳異丁醇，溫度較佳100~120℃；
步驟3：將化合物IVe和酮、醛或縮醛、縮酮，在酸性或鹼性催化劑存在下反應得到通式(IV)化合物，其中，較佳酸性催化劑，更佳對甲苯磺酸；該酮、醛或縮醛、縮酮較佳烷基酮、烷基醛或縮醛、烷基縮酮，更佳乙醛或乙縮醛；
其中，R1~R3、R5、t、m、Ra、Rb如通式(IV)所定義。
本發明另外提供一種醫藥組成物，其含有根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物在製備用於治療與胰島素抗性症候群相關的病理狀況的藥物中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物在製備用於治療糖尿病的藥物中的用途，該糖尿病例如I型或II型糖尿病，較佳II型糖尿病。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物在製備用於治療由於高糖基化形成所導致的病理狀況的藥物中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物在製備用於治療選自腎併發症、動脈粥樣硬化、心血管病、早老性癡呆、神經變性疾病和衰老的病理狀況的藥物中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物在製備用於治療選自血脂異常、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、高血壓、視網膜病變和神經病的病理狀況的藥物中的用途。
本發明進一步提供一種根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物，其用作藥物。該藥物可以用於治療與胰島素抗性症候群相關的病理狀況，糖尿病例如I型或II型糖尿病，由於高糖基化形成所導致的病理狀況，選自腎併發症、動脈粥樣硬化、心血管病、早老性癡呆、神經變性疾病和衰老的病理狀況，或選自血脂異常、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、高血壓、視網膜病變和神經病的病理狀況。
本發明進一步提供一種用於治療疾病或病理狀況的方法，其包含向有需要的受試者施用治療有效量的根據本發明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物。該疾病或病理狀況可以為與胰島素抗性症候群相關的病理狀況，糖尿病例如I型或II型糖尿病，由於高糖基化形成所導致的病理狀況，選自腎併發症、動脈粥樣硬化、心血管病、早老性癡呆、神經變性疾病和衰老的病理狀況，或選自血脂異常、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、高血壓、視網膜病變和神經病的病理狀況。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物可以與酸生成藥學上可接受的酸式加成鹽。該酸包括無機酸和有機酸，特別較佳鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。該鹼包括無機鹼和有機鹼，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。
此外，本發明還包括本發明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物的前藥。本發明所述的前藥是通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如藉由代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素 鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
藉由加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便 地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
所屬技術領域具有通常知識者熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療糖尿病相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥 基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~ 3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較 佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“磺酸基”指-S(O)2OH。
術語“磺酸酯基”指-S(O)2O(烷基)或-S(O)2O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“磺醯基”指-S(O)2 R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“胺基醯基”指-C(O)-NRR’，其中R、R’各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“胺基磺醯基”或“磺醯胺基”指-S(O)2-NRR’，其中R、R’各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理 學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案。
本發明通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽可藉由如下方案1製備：
Figure 111101678-A0101-12-0028-13
方案1
步驟1：將化合物Ia和Ib在適當溶劑和溫度下反應得到化合物Ic；反應中使用的溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃，較佳二氯甲烷；
步驟2：將化合物Ic和Id鹽酸鹽在溶劑中回流反應得到化合物Ie；反應中使用的溶劑可以為異丁醇、1,4-二噁烷，較佳異丁醇；
步驟3：將化合物Ie和酮、醛或縮醛、縮酮，在酸性或鹼性催化劑存在下反應得到通式(III)所示的化合物，反應使用的酸性催化劑可以為對甲苯磺酸、鹽酸，較佳對甲苯磺酸；鹼性催化劑可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀；其中，較佳酸性催化劑，更佳對甲苯磺酸；
其中，環A、R1~R3、R5、m、Ra、Rb如通式(III)所定義。
本發明通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽的方法可藉由如下 方案2製備：
Figure 111101678-A0101-12-0029-14
方案2
步驟1：將化合物Ia和IVb在溶劑中反應得到化合物IVc；反應中使用的溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃，較佳二氯甲烷；
步驟2：將化合物IVc和Id鹽酸鹽在溶劑中高溫反應得到化合物IVe；反應中使用的溶劑可以為異丁醇、1,4-二噁烷，較佳異丁醇；
步驟3：將化合物IVe和酮、醛或縮醛、縮酮，在酸性或鹼性催化劑存在下反應得到通式(IV)化合物；反應使用的酸性催化劑可以為對甲苯磺酸、鹽酸；鹼性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀；其中，較佳酸性催化劑，更佳對甲苯磺酸；
其中，R1~R3、R5、t、m、Ra、Rb如通式(IV)所定義。
上述反應中使用的酮、醛或縮醛、縮酮一般指烷基酮、烷基醛或縮醛、烷基縮酮，例如乙醛或乙縮醛。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps300型核磁儀，測定 溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用1100 Series LC/MSD Trap(ESI)質譜儀(生產商：Agilent)。
實施例中無特殊說明，製備液相使用lc3000高效液相色譜儀以及lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恆)。色譜管柱為Daisogel C18 10μm 60A(20mm×250mm)。流動相：乙腈，水(0.05甲酸%)。
HPLC的測定使用島津LC-20AD高壓液相色譜儀(Agilent TC-C18 250×4.6mm 5um液相色譜管柱)和島津LC-2010AHT高壓液相色譜儀(Phenomenex C18 250×4.6mm 5um液相液相色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用青島海洋化工GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京耦合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、伊諾凱、南京藥石、安耐吉化學等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
微波反應使用CEM Discover SP型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，特別地為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例
實施例1：N,N,4-三甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(1)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0031-15
步驟1：N-(四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺腈(1c)的合成
於0℃，將N-氰亞胺基-S,S-二硫代碳酸二甲酯(3.00g，20.52mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入丙烷-1,3-二胺(3.03g，41.04mmol)的二氯甲烷 (60mL)溶液中，0℃攪拌30分鐘，自然升溫至室溫，攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，有白色固體析出，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚(30mL)淋洗，乾燥得到白色固體標題化合物粗品2.50g，收率：98.1%。
LC-MS：m/z 125[M+H]+。
步驟2：1,1-二甲基-3-(四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胍(1e)的合成
於室溫，用甲苯(90mL)溶解N-(四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胺腈(2.50g，20.14mmol)和二甲胺鹽酸鹽(1.64g，20.14mmol)，於110℃反應過夜，減壓濃縮，殘留液用異丙醇再結晶，得到白色固體標題化合物粗品1.57g，收率：46.1%。其未經純化直接用於下一步。
LC-MS：m/z 170[M+H]+。
步驟3：N,N,4-三甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(1)的合成
於室溫，將對苯甲磺酸(76.2mg,0.443mmol)加入1,1-二甲基-3-(四氫嘧啶-2(1H)-亞基)胍(1.50g,8.86mmol)和1,1-二乙氧基乙烷(1.26g,10.64mmol)的異丙醇(6mL)溶液中，於110℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，得2.46g白色固體。粗品用乙腈打漿，過濾，用乙腈淋洗濾餅，乾燥，得337mg白色固體標題化合物，收率22.2%。
LC-MS：m/z 196[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.74-8.73(m,1H),8.21(s,1H),4.79-4.76(m,1H),3.39-3.29(m,2H),3.22-3.20(m,2H),2.99(s,6H),1.90-1.85(m,2H),1.29(d,J=6.0Hz,3H)。
實施例2：N,N,4-三甲基-4,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(2)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0033-16
與實施例1的製備方法相同，除了用乙烷-1,2-二胺替代丙烷-1,3-二胺(1b)，製得標題化合物2。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.77(s,1H),8.46(s,1H),4.79-4.74(m,1H),3.69-3.39(m,4H),3.06(s,6H),1.41(d,J=6Hz,3H)。
實施例3：N,4-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(3)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0033-18
步驟1：1-(2,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-3-(四氫嘧啶-2(1H)-亞烷基)胍鹽酸鹽的合成(3b)
於室溫，將鹽酸-二噁烷(12mL，4M)加入N-(四氫嘧啶-2(1H)-亞 基)胺腈(1c)(5.00g，40.3mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(8.76g，48.3mmol)的異丁醇(50mL)溶液中，於105℃反應過夜，減壓濃縮，得到黃色油狀液體標題化合物粗品17.3g。其未經純化直接用於下一步。
LC-MS：m/z 306[M+H]+。
步驟2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N,4-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺的合成(3c)
於室溫，將對苯甲磺酸(344mg，2.00mmol)加入1-(2,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-3-(四氫嘧啶-2(1H)-亞烷基)胍鹽酸鹽(17.3g，粗品)和1,1-二乙氧基乙烷(5.66g，48.0mmol)的異丁醇(50mL)溶液中，於105℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=100：1-10：1)，得白色固體狀標題化合物1.54g，兩步收率：11.6%。
LC-MS：m/z 332[M+H]+。
步驟3：N,4-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽的合成(3)
於室溫，將鹽酸-二噁烷(60.0mL,4M)加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-N,4-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺(1.20g，3.62mmol)中，於50℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘留物用製備液相色譜法分離純化(管柱：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈5-10%；波長：220nm；流速：45mL/min；流動相：乙腈/水)，得325mg無色油狀液體標題化合物，收率41.2%。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.61-8.00(m,2H),7.64-7.46(m, 1H),4.78-4.74(m,1H),3.39-3.26(m,2H),3.24-3.17(m,2H),2.72(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.30-1.26(m,3H)。
實施例4：4-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(4)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0035-19
與實施例1的製備方法相同，除了用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽替代步驟2中的二甲胺鹽酸鹽(1d)，製得標題化合物4。
LC-MS：m/z 168[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.47-8.43(m,1H),8.03-8.02(m,1H),7.18-7.16(m,2H),4.74-4.72(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.22-3.17(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.28-1.26(m,3H)。
實施例5：N,N,4,9-四甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(5)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0035-20
與實施例1的製備方法相同，除了用N 1-甲基丙烷-1,3-二胺替代丙烷-1,3-二胺(1b)，製得標題化合物5。
LC-MS：m/z 210[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.96(s,1H),4.81-4.76(m,1H),3.43-3.28(m,4H),3.07(s,6H),3.03(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.27(d,J=4.2Hz,3H)。
實施例6：N,4,9-三甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(6)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0036-22
與實施例1的製備方法相同，除了用N 1-甲基丙烷-1,3-二胺替代步驟1中的丙烷-1,3-二胺(1b)，並且用1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽替代步驟2中的二甲胺鹽酸鹽(1d)，製得標題化合物6。
LC-MS：m/z 196[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.51(s,1H),7.65(s,1H),4.76-4.74(m,1H),3.41-3.38(m,4H),3.09-3.04(m,3H),2.53-2.50(m,3H),2.03-1.87(m,2H),1.29-1.24(m,3H)。
實施例7：4,9-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽(7)的製備
Figure 111101678-A0101-12-0036-23
與實施例1的製備方法相同，除了用N 1-甲基丙烷-1,3-二胺替代步驟1中的丙烷-1,3-二胺(1b)，並且用1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲胺鹽酸鹽替代步驟2中的二甲胺鹽酸鹽(1d)，製得標題化合物7。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.57(s,1H),7.47-7.22(m,2H),4.78-4.73(m,1H),3.38-3.29(m,4H),3.05(s,3H),1.97-1.91(m,2H),1.25(d,J=2Hz,3H)。
實施例7-a和7-b：(S)-4,9-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽和(R)-4,9-二甲基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-胺鹽酸鹽的製備
Figure 111101678-A0101-12-0037-24
化合物7-a和7-b由化合物7藉由超臨界液體色譜法(SFC)分離得到。
SFC分離條件：
色譜管柱型號：Pak-as-H 4.6mm x 250mm，5μm，流動相：EtOH(0.2% NH3 ．H2O)/CO2=60：40，流速：40g/min。
化合物7-a：
保留時間：2.03min。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.68(s,1H),7.56-7.30(m,3H),4.78-4.75(m,1H),3.36-3.29(m,4H),3.04(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.25(d,J=5.6Hz,3H)。
化合物7-b：
保留時間：3.09min。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.54(s,1H),7.32(s,2H),4.78-4.73(m,1H),3.36-3.27(m,4H),3.04(s,3H),1.96-1.89(m,2H),1.25(d,J=6.0Hz,3H)。
生物學實驗
試驗例1：本發明化合物體外抑制大鼠原代肝細胞糖異生活性的分析
肝細胞是糖異生髮生的主要場所，將多種非糖物質轉變成葡萄糖或糖原。本試驗在無糖培養條件下，檢測本發明化合物抑制大鼠原代肝細胞將乳酸鹽/丙酮酸鹽轉化為葡萄糖的能力，使用AmplexTM Red Glucose/Glucose Oxidase Assay試劑盒(A22189，invitrogen)檢測培養基中轉化出的葡萄糖的濃度。
試驗方法：
a.大鼠原代肝細胞(Bioreclamation IVT)培養在補充有10%胎牛血清(10099141，Gibco)，50U或ug/ml雙抗(15140122，Invitrogen)，6ug/ml胰島素(11070-73-8，sigma)的William E培養基(12551032，Gibco)中，細胞培養板提前用10ug/cm2的鼠尾膠原(A1048301，invitrogen)於37℃包被1h，細胞以20萬/孔鋪於24孔細胞培養板(3524，corning)內。
b.將400mM本發明化合物儲液(本發明化合物溶於無菌水配製成400mM的儲液)作為起始濃度，用無菌水以2倍比例做倍比稀釋為400mM、200mM、100mM、50mM、25mM、0mM。
c.將100mM地塞米松(BCP09055，BIOchempartner)儲液(地塞米松溶於DMSO中配製成100mM的儲液)用100% DMSO稀釋10倍至10mM，然後用William E培養基稀釋200倍至50μM。將50mM cAMP(C3912-10MG，sigma)儲液(cAMP溶於無菌水中配製成50mM的儲液)用William E培養基稀釋10倍至5mM。將上述50μM的地塞米松和5mM的cAMP以1：1的比例配成Mix混合液。
d.向24孔板細胞中每孔加入390μL William E培養基，然後加入2μL各濃度的本發明化合物，同時加入8μL上述c中配製的Mix混合液，反應終體系為400μL，使細胞中地塞米松的終濃度為0.5μM，cAMP的終濃度為50μM，本發明化合物的終濃度為2mM、1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM、0mM。
e.將細胞培養板放入細胞培養箱中預處理16h。
f.將100mM地塞米松儲液(地塞米松溶於DMSO中配製成100mM的儲液)用100% DMSO稀釋10倍至10mM，然後用無糖無酚紅的DMEM培養基(A1443001，Gibco)稀釋200倍至50μM。將50mM cAMP儲液(cAMP溶於無菌水中配製成50mM的儲液)用無糖無酚紅的DMEM培養基稀釋10倍至5mM。乳酸鹽(L1750-10G，sigma)和丙酮酸鹽(P5280-25G，sigma)儲液均為1M，用無糖無酚紅的DMEM將丙酮酸鹽儲液稀釋至100mM。將上述50μM的地塞米松、5mM的cAMP、1M的乳酸鹽和100mM的丙酮酸鹽以1：1：1：1的比例配成Mix混合液。
g.細胞預處理16h後，棄掉培養基，用PBS洗1次。
h.向24孔板細胞中每孔加入286.5μL無糖無酚紅DMEM培養基， 加入1.5μL各濃度的本發明化合物，使本發明化合物的終濃度為2mM、1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM、0mM。然後加入12μL上述f中配製的含受質的Mix混合液，反應終體系為300μL，使細胞中地塞米松得終濃度為0.5μM，cAMP的終濃度為50μM。
i.將細胞培養板放入細胞培養箱中孵育4h。
j.從培養箱中取出細胞培養板，收取上清液，使用AmplexTM Red Glucose/Glucose Oxidase Assay試劑盒(A22189，invitrogen)檢測培養基中葡萄糖的濃度。
k.收取上清後，細胞中加入等量剩餘培養基體積的CellTiter-GloTM(Promega)試劑，混勻，室溫孵育10分鐘。Cytation 3酶標儀檢測化學發光信號。
1.同時設對照複孔，操作流程同a~i，結束時，棄掉化合物更換不含化合物細胞培養基，培養24h後，細胞中加入等量剩餘培養基體積的CellTiter-GloTM(Promega)試劑，混勻，室溫孵育10分鐘。Cytation 3酶標儀檢測化學發光信號。
糖異生抑制率=(ODcpd-ODctrl)/ODctrl
其中，ODcpd為各濃度化合物孵育下的細胞培養上清液中葡萄糖檢測的OD值，ODctrl為陰性對照條件下細胞培養上清液中的葡萄糖檢測的OD值。
本發明化合物體外抑制大鼠原代肝細胞糖異生的活性見下表1。
表1本發明化合物抑制大鼠原代肝細胞糖異生的抑制率
Figure 111101678-A0101-12-0041-25
結論：本發明化合物能顯著抑制大鼠原代肝細胞的糖異生。
試驗例2：本發明化合物體外促進MIN6細胞胰島素分泌活性的分析
對於胰島素分泌的研究常用葡糖糖依賴性胰島素分泌實驗(GSIS)，分別進行低糖(2.8mM葡萄糖)和高糖(16.7mM葡萄糖)的刺激，檢測在低糖刺激和高糖刺激下的胰島素的分泌量。本試驗藉由檢測本發明化合物對MIN6細胞胰島素分泌的促進作用證實其活性。使用Insulin Ultra-Sensitive試劑盒(62IN2PEG，Cisbio)檢測胰島素的分泌量。
試驗方法：
a.小鼠胰島瘤細胞MIN6細胞(康龍化成)培養在補充有15%胎牛血清(10099-141，Gibco)和50μM β-巰基乙醇(21985-023，Invitrogen)的DMEM培養基(10567-014，Gibco)中，測定時，將細胞以濃度為2×106細胞/mL接種於96孔細胞培養板(3599，Corning)中，每孔接種100uL細胞。將細胞培養板放入培養箱中，37℃，5% CO2培養24小時。
b.第二天，細胞饑餓，去掉舊的培養基，用PBS(10010-031，Gibco)潤洗細胞兩遍，然後每孔加入100uL不含血清的DMEM培養基，將培養板放回培養箱，於37℃，5% CO2條件下培養過夜。
c.配製KRB緩衝液，KRB緩衝液包含有118mM氯化鈉(S7653，Sigma)、4.4mM氯化鉀(P9333，Sigma)、1.2mM氯化鎂(M8266，Sigma)、1.5mM磷酸氫二鉀(1.37010，Sigma)、1.3mM氯化鈣(C1016，Sigma)、5mM碳酸氫鈉(S6297，Sigma)、10mM HEPEs(PHG0001，Sigma)和0.2% BSA(A1933，Sigma)，PH值為7.2~7.4，配製好的溶液用0.22微米孔徑濾膜過濾。
d.去掉舊的培養基，用PBS潤洗細胞兩遍，用KRB緩衝液將葡萄糖從1M稀釋至2.8mM的工作液。每孔加入含有2.8mM葡萄糖的KRB緩衝液，將培養板放回培養箱，於37℃，5% CO2條件下培養30分鐘。
e.用H2O將本發明化合物分別按照1：3梯度稀釋，共4個濃度。
f.取上一步稀釋的不同濃度化合物分別用含有2.8mM葡萄糖和16.7mM葡萄糖的KRB緩衝液進行稀釋製成工作液(起始濃度為2mM，3倍稀釋，4個梯度)。
g.用DMSO將陽性對照Exendin-4(HY-13443，MCE)從5mM稀釋到2uM後，分別用含有2.8mM葡萄糖和16.7mM葡萄糖的KRB緩衝液配成10nM的工作液。
h.在對應的藥物處理孔中，加入100uL/孔的工作液；陰性對照為分別含有2.8mM葡萄糖和16.7mM葡萄糖的KRB緩衝液。
i.將培養板放回培養箱，於37℃，5% CO2條件下培養3小時。
j.3小時後，將細胞培養板於2000rpm離心10分鐘後，將細胞培養板置於冰上，轉移80uL細胞上清液到新的96孔透明版中並做好標記。
k.使用Insulin Ultra-Sensitive試劑盒檢測細胞上清中的胰島素含量。具體地，用KRB緩衝液稀釋1mM的胰島素標準品(62IN2PEG，Cisbio)到20ng/mL。分別在96孔細胞培養板上，按照2.5倍梯度稀釋20ng/mL胰島素標準品，共9個梯度，其中最後一個梯度為KRB緩衝液。取10uL各梯度標準品加到檢測板上。將待測樣品用KRB緩衝液稀釋50/100倍後，取10uL加到384孔檢測板上。在胰島素標準品孔和樣品孔中各加入10uL的Anti-Insulin-Eu3+ Crypate抗體和Anti-Insulin-XL665抗體混合工作液。貼好封板膜，在振板機上混勻15秒後，1000rmp離心1分鐘。置於25℃保溫箱孵育過夜後，使用Envision 2104於Em665/Em620讀數。
胰島素樣品濃度(ng/mL)=B×稀釋倍數，B是根據標準曲線得出的樣品孔的胰島素濃度。
本發明化合物體外促進MIN6細胞胰島素分泌的活性見下表2-1和表2-2。
表2-1 本發明化合物在低糖條件下刺激MIN6細胞胰島素分泌率
Figure 111101678-A0101-12-0044-26
表2-2 本發明化合物在高糖條件下刺激MIN6細胞胰島素分泌率
Figure 111101678-A0101-12-0044-27
*胰島素促分泌率為化合物孵育條件下胰島素分泌量相對於陰性對照條件下胰島素分泌量的百分比。
結論：本發明化合物在低糖(2.8mM葡萄糖)和高糖(16.7mM葡萄糖)條件下能夠顯著促進MIN6細胞胰島素的分泌。
試驗例3：本發明化合物體外促進C2C12細胞葡萄糖攝取活性的分析
本試驗藉由檢測細胞培養基剩餘葡萄糖的含量間接反映化合物促進細胞葡萄糖攝取的能力。
試驗方法：
a.小鼠成肌細胞C2C12細胞(南京科佰)培養在包含有10%胎牛血清(10099141，Gibco)的DMEM培養基(8120039，Gibco)中，測定時，將細胞以5×104個細胞/mL接種於96孔板(3599，Corning)中，每孔200μL，即10000個/孔。
b.待細胞密度長至90%匯合度時，更換含2% HS(16050130，Gibco)的DMEM培養基誘導細胞分化。
c.細胞每天更換含2% HS的DMEM培養基，連續分化5天，誘導細胞匯合成肌管。
d.將本發明化合物儲液(本發明化合物溶於無菌水配製成400mM的儲液)作為起始濃度，用無菌水以2倍比例做倍比稀釋為400mM、200mM、100mM、50mM、25mM、0mM。
e.細胞分化後，每孔加入199μL DMEM和1μL上述各個濃度的化合物溶液，於37℃，5% CO2條件下培養48h。
f.取細胞培養基上清，使用AU480生化儀檢測培養基中剩餘葡萄糖的含量。
本發明化合物體外促進C2C12細胞葡萄糖攝取的活性見下表3。
表3 本發明化合物體外促進C2C12細胞葡萄糖攝取活性
Figure 111101678-A0101-12-0046-29
*葡萄糖攝取率為化合物孵育條件下細胞利用培養基中葡萄糖的量相對於陰性對照條件下細胞利用培養基中葡萄糖量的百分比。
結論：本發明化合物能顯著促進C2C12細胞葡萄糖攝取。
試驗例4：wistar大鼠體內藥物代謝動力學評價
對雄性6週齡wistar大鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)口服給予本發明化合物(將化合物溶於生理鹽水配製成15mg/mL的溶液)。分別於給藥前和給藥後0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、7.00、10.00和24.00小時從眼眥靜 脈叢進行採血。血液經肝素鈉抗凝，於4℃，3500rpm離心10分鐘，獲取血漿並在-20℃保存直至測試。取血漿樣品50μL於1.5mL EP管中，加入400μL含有5ng/mL鹽酸維拉帕米(內標)(100223-200102，中國藥品生物製品檢測所)的乙腈工作液，渦旋1分鐘充分混勻，10000rpm離心10分鐘。移取上清液0.2mL，用0.22μM有機膜(AS081320-T，Agela Technologies)過濾後，加入進樣小瓶中，經LC/MS(Waters UPLC I Class/LC 30AD，Waters)分析得出血藥濃度，並藉由DAS軟體3.3.0分析藥物代謝動力學參數。
表4 單次口服給予雄性wistar大鼠本發明化合物的藥動學參數
Figure 111101678-A0101-12-0047-30
結論：本發明化合物具有很好的藥物代謝參數，適合開發口服給藥。
試驗例5：小鼠藥效學研究
實驗材料：鏈脲佐菌素(S0130-1G，Sigma)
實驗方法：雄性6週齡的C57BL/6小鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)，藉由連續腹腔注射鏈脲佐菌素誘導糖尿病模型，每天腹腔注射 一次，連續注射5天。造模兩週後，選擇空腹血糖大於11.1mmol/L的動物進行分組。根據實驗方案對各組實驗動物分別給藥，實驗設計見下表5-1。化合物溶於0.5%羧甲基纖維素鈉中(C104984，Aladdin)，配製成5mg/mL、15mg/mL和30mg/mL的溶液，各實驗組每天給藥一次，連續給藥4週。
表5-1 本發明化合物在鏈脲佐菌素誘導的小鼠糖尿病模型中藥效學實驗方案
Figure 111101678-A0101-12-0048-31
於最後一次給藥2h後，藉由快速血糖儀(20190829A5，怡成)檢測尾靜脈空腹血糖水平，空腹血糖下降比例為各實驗組給藥4週後的空腹血糖相對於給藥前空腹血糖的變化比值。化合物檢測結果見下表5-2。
表5-2 本發明化合物的糖尿病小鼠藥效學實驗結果
Figure 111101678-A0101-12-0049-32
由實驗結果可以看出，本發明化合物4和7能顯著降低糖尿病小鼠空腹血糖水平，對鏈脲佐菌素誘導的小鼠糖尿病模型有良好的藥效。
Figure 111101678-A0101-11-0002-3

Claims (22)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111101678-A0101-13-0001-51
    其中，
    X1和X2各自獨立地選自碳原子和氮原子；
    環A選自飽和或部分飽和雜環基；
    R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者
    R1和R2與其相連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R3選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和- NHS(O)nRa，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R4選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R5各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個基團取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者，
    Ra和Rb與其相連接的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0至4的整數；
    n為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中X1為N。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中X2為N。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111101678-A0101-13-0003-52
    其中，環A、R1~R5、m如請求項1所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R4選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、- C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)nRa、-S(O)nNRaRb和-NHS(O)nRa，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R4為-NRaRb；
    Ra、Rb和n如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111101678-A0101-13-0004-53
    其中，
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者，
    Ra和Rb與其相連接的氮原子一起形成4至7員雜環基，較佳5至6員雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    環A、R1~R3、R5、m如請求項1所定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中A為飽和或部分飽和的單環雜環基，較佳5至7員單環雜環基，更佳5至6員單環雜環基。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111101678-A0101-13-0005-54
    其中，
    t為0、1或2；較佳t為0或1；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、 側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；或者，
    Ra和Rb與其相連接的氮原子一起形成4至7員雜環基，較佳5至6員雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R1、R2、R3、R5、m如請求項1所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Ra和Rb各自獨立地選自氫和C1-C6烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳，R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基。
  11. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2與其相連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5至6員雜環基，該C3-C6環烷基或5至6員雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳，R3選自氫和C1-C6烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R5選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5至6員雜環基、C6-C10芳基和5至10員雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其選自以下化合物：
    Figure 111101678-A0101-13-0008-55
    Figure 111101678-A0101-13-0008-39
    、
    Figure 111101678-A0101-13-0008-40
    、
    Figure 111101678-A0101-13-0008-41
    和
    Figure 111101678-A0101-13-0008-42
    。
  15. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其選自以下化合物：
    Figure 111101678-A0101-13-0008-56
    Figure 111101678-A0101-13-0008-44
    、
    Figure 111101678-A0101-13-0008-45
    、
    Figure 111101678-A0101-13-0008-46
    和
    Figure 111101678-A0101-13-0008-47
    。
  16. 一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
    Figure 111101678-A0101-13-0008-57
    步驟1：將化合物Ia和Ib在溶劑中反應得到化合物Ic，其中溶劑較佳二氯甲烷；
    步驟2：將化合物Ic和Id鹽酸鹽在溶劑中高溫反應得到化合物Ie；其中溶劑較佳異丁醇，溫度較佳100~120℃；
    步驟3：將化合物Ie和酮、醛或縮醛、縮酮，在酸性或鹼性催化劑存在下反應得到通式(III)化合物，其中，較佳酸性催化劑，更佳對甲苯磺酸；
    其中，環A、R1~R3、R5、m、Ra、Rb如請求項6所定義。
  17. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。
  18. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療與胰島素抗性症候群相關的病理狀況的藥物中的用途。
  19. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療糖尿病的藥物中的用途，該糖尿病例如I型或II型糖尿病，較佳II型糖尿病。
  20. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療由於高糖基化形成所導致的病理狀況的藥物中的用途。
  21. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療選自腎併發症、動脈粥樣硬化、心血管病、早老性癡呆、神經變性疾病和衰老的病理狀況的藥物中的用途。
  22. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用鹽或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療選自血脂異常、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、高血壓、視網膜病變和神經病的病理狀況的藥物中的用途。
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FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
JPWO2010024225A1 (ja) * 2008-08-25 2012-01-26 浜理薬品工業株式会社 新規ジヒドロトリアジン誘導体
CN111848494B (zh) * 2014-04-17 2023-08-01 伊谬诺米特医疗有限公司 胍化合物及其用途

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