JPWO2010024225A1 - 新規ジヒドロトリアジン誘導体 - Google Patents
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- IDLMBPTUIRJZOM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC1(C)N=C(N)N=C(N)N1c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CCCCCCCCCCCC1(C)N=C(N)N=C(N)N1c(cc1)ccc1Cl IDLMBPTUIRJZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
殺菌・消毒剤として有用な下記一般式(1)〔式中、R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を示し、R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、R5およびR6は、水素原子またはメチル基を示す〕で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩を提供する。
Description
本発明は新規ジヒドロトリアジン誘導体および当該誘導体を有効成分とする新規殺菌・消毒剤に関する。
種々の殺菌・消毒剤、抗生物質、合成抗菌剤などの開発により多くの感染症が克服され、人類の平均寿命の大幅な延長が達成された。しかし、一方ではこれら薬剤に対する耐性菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)やバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)あるいは多剤耐性緑膿菌など、従来の薬剤では治療できない耐性菌が数多く出現して日和見感染や院内感染が多発し、大きな社会問題になっている。
特に、殺菌・消毒剤の分野に関してはグルコン酸クロルヘキシジン等の半世紀前に開発された薬剤が現在も広く使用され、その後、新規化合物が開発されていないため、既存の消毒剤に変わるべく、MRSA、VRE等のグラム陽性耐性菌、緑膿菌等のグラム陰性菌に低濃度で、かつ、短時間の接触における殺菌活性を持つ新規殺菌・消毒剤の開発が切望されている。ジアミノジヒドロトリアジン化合物は50数年前に抗マラリア剤Proguanilの活性代謝産物である4,6−ジアミノ−1−(p−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−2,2−ジメチル−s−トリアジン(Cycloguanil)がマラリア原虫に有効であることが発見されて以来(非特許文献1および2)、種々の抗菌性や抗寄生虫作用に関する特許文献あるいは非特許文献においてその報告がなされている。
例えば、4,6−ジアミノ−2,2−ジメチル−s−トリアジン誘導体等の抗ビタミン、抗マラリア活性が開示されている(非特許文献3)。4,6−ジアミノ−1,2−ジヒドロ−2,2−ジメチル−1−フェニル−s−トリアジン等が抗ビタミン、抗マラリア、抗癌、抗コクシジウム活性に関連して開示されている(非特許文献4)。また、1−(3−フェニルプロピル)−2,4−ジアミノ−6,6−ジメチル−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン等を殺虫剤に用いることが開示されている(特許文献1)。4,6−ジアミノ−1,2−ジヒドロ−1−フェニル−s−トリアジン等がカリニ原虫の成長を阻害する作用を有することが開示されている(特許文献2)。1−p−クロロフェニル−4,6−ジアミノ−1,2−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン等を駆虫剤(抗マラリア剤など)に用いることが開示されている(特許文献3)。抗マラリア作用の他にさらに抗菌活性を持つ化合物として、4,6−ジアミノ−1,2−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン誘導体が開示されている(特許文献4および5)。
特許文献6の実施例5には、除草作用を有する下記式で示される化合物が開示されている。
特許文献7の実施例3には、除草作用を有する下記式で示される化合物が開示されている。
非特許文献5には、デヒドロフォレート還元酵素阻害剤(駆虫剤(抗マラリア剤))として下記式で示される化合物が開示されている。
特許文献8には、下記式で示される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤が開示されている。
[式中、
R1は、(i)水素、(ii)置換基を有してもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、(iii)置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、(iv)置換基を有してもよい複素環基、複素環アルキル基もしくは複素環アミノアルキル基、(v)置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基、または(vi)置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル−アルキル基を表す。
R1’は、(a)R1が水素のときは、ジヒドロトリアジン環の1位に置換している(i)置換基を有してもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、(ii)置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、(iii)置換基を有してもよい複素環基、複素環アルキル基もしくは複素環アミノアルキル基、(iv)置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基、または(v)置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル−アルキル基を表し、(b)R1が水素以外のときは、ジヒドロトリアジン環の1位または3位の窒素原子に結合している水素を表す。
R2は、水素または置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基を表す。
R3及びR4は、R3が水素または置換基を有してもよい炭素数1〜3のアルキル基であり、R4が水素または置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基であるか、又はR3とR4とが隣接する炭素原子と一緒になって、スピロシクロアルカンまたはアルキルスピロシクロアルカンを形成することを表す。破線は二重結合の位置が1、2位または2、3位のいずれかであることを表す。]
R1は、(i)水素、(ii)置換基を有してもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、(iii)置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、(iv)置換基を有してもよい複素環基、複素環アルキル基もしくは複素環アミノアルキル基、(v)置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基、または(vi)置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル−アルキル基を表す。
R1’は、(a)R1が水素のときは、ジヒドロトリアジン環の1位に置換している(i)置換基を有してもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、(ii)置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、(iii)置換基を有してもよい複素環基、複素環アルキル基もしくは複素環アミノアルキル基、(iv)置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基、または(v)置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル−アルキル基を表し、(b)R1が水素以外のときは、ジヒドロトリアジン環の1位または3位の窒素原子に結合している水素を表す。
R2は、水素または置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基を表す。
R3及びR4は、R3が水素または置換基を有してもよい炭素数1〜3のアルキル基であり、R4が水素または置換基を有してもよい炭素数1〜16のアルキル基であるか、又はR3とR4とが隣接する炭素原子と一緒になって、スピロシクロアルカンまたはアルキルスピロシクロアルカンを形成することを表す。破線は二重結合の位置が1、2位または2、3位のいずれかであることを表す。]
「Journal of Pharmacology」 1947,Vol.2,p.161−168
「British H.C.Carrington et.al.,Nature」 1951,Vol.168,p.1080
「E.J.Modest et.al.,Journal of the American Chemical Society」 1952,Vol.74,p.855−856
「E.J.Modest et.al.,Journal of Organic Chemistry」 1956,Vol.21,p.1−13,p.14−20
「Andre Rosowsky et.al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy」 1995,Vol.39,p.79−86
本発明の目的は、ジヒドロトリアジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する新規な殺菌・消毒剤を提供することである。
本発明者らは上記課題を鑑み鋭意研究したところ、新規なトリアジン誘導体を創製し、その生理活性を調べた結果、下式で示されるジヒドロトリアジン化合物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、強い増殖抑制効果ならびに短時間での殺菌効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔1〕
式(1)
〔1〕
式(1)
〔式中、
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物、ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔2〕
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
上記〔1〕記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔3〕
式(2)
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物、ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔2〕
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
上記〔1〕記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔3〕
式(2)
〔式中、
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物、ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔4〕
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す、
上記〔3〕記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔5〕
R1が、置換されていてもよいアラルキル基を示す、上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔6〕
R2およびR4が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔7〕
R1とR2が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する、上記〔1〕または〔3〕に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔8〕
R1とR2が、水素原子を示す、上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物(ただし、R4が水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔9〕
式(2)
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物、ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔4〕
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す、
上記〔3〕記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔5〕
R1が、置換されていてもよいアラルキル基を示す、上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔6〕
R2およびR4が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔7〕
R1とR2が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する、上記〔1〕または〔3〕に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔8〕
R1とR2が、水素原子を示す、上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物(ただし、R4が水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩;
〔9〕
式(2)
〔式中、各記号は、上記〔1〕記載のとおりである〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩に、
式(3)
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩に、
式(3)
〔式中、各記号は、上記〔1〕記載のとおりである〕
で表される化合物を反応させることを特徴とする、
式(1)
で表される化合物を反応させることを特徴とする、
式(1)
〔式中、各記号は、上記〔1〕記載のとおりである〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩の製造方法;
〔10〕
上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する殺菌・消毒剤;
〔11〕
上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する、化粧品用の防腐・保存剤。
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩の製造方法;
〔10〕
上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する殺菌・消毒剤;
〔11〕
上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する、化粧品用の防腐・保存剤。
本発明におけるジヒドロトリアジン誘導体を有効成分とする新規な殺菌・消毒剤、化粧品の防腐・保存剤はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、短時間の処理においても強い殺菌効果を持つ。
以下、本発明について詳細に説明する。
「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えば、C1−16アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、tert−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデシル等)が挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えば、C1−16アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、tert−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデシル等)が挙げられる。
該「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基としては、
(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)水酸基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)チオール基、
(vii)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)、
(viii)C6−10アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、
(ix)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ等)、
(x)C1−6ハロアルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ等)、
(xi)C3−6シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピロルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等)、
(xii)C1−7アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等)、
(xiii)カルボキシル基、
(xiv)カルバモイル基、
(xv)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等)、
(xvi)C1−6ハロアルコキシ−カルボニル基(例、クロロメトキシカルボニル、ブロモメトキシカルボニル、(1−クロロ)エトキシカルボニル等)、
(xvii)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等)、
(xviii)C3−6シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロポキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル等)、
(xix)アミノ基、
(xx)C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、sec−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ等)、
(xxi)C1−6ハロアルキルアミノ基(例、トリフルオロメチルアミノ等)、
(xxii)ジC1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等)、
(xxiii)C1−7アルカノイル−アミノ基(例、上記C1−7アルカノイル基にアミノ基が結合している置換基等)、
(xxiv)C1−6アルキルアミノ−カルボニル基(例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等)、
(xxv)メルカプト基、
(xxvi)スルホン酸基、
(xxvii)スルホンアミド基、
(xxviii)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、sec−ブチルチオ、n−ペンチルチオ等)、
(xxix)C1−6ハロアルキルチオ基(例、トリフルオロメチルチオ等)、
(xxx)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、sec−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニルまたはイソヘキシルスルホニル等)、
(xxxi)C1−6ハロアルキルスルホニル基(例、クロロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等)、
(xxxii)C1−6アルキルスルホニルオキシ基、
(xxxiii)C1−6ハロアルキルスルホニルオキシ基(例、クロロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等)、
(xxxiv)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、上記C1−6アルキルスルホニル基にアミノ基が結合している置換基等)、
(xxxv)C1−6ハロアルキルスルホニルアミノ基(例、上記C1−6ハロアルキルスルホニル基にアミノ基が結合している置換基等)、
(xxxvi)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の非芳香族複素環基(例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、2−オキソテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル(例、1−ピペリジル)、テトラヒドロピラニル、2−オキソテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパニル)、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン等)、
(xxxvii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の芳香族複素環基(例えばフリル(例、2−フリル)、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(例、2−チアゾリル)、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、フラザニル、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル)、イミダゾピリジル、インドリル、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)等)、
等から選ばれる置換基が挙げられる。かかる置換基は、化学的に許容される任意の位置に存在しうる。置換基の数は1ないし6個、好ましくは1ないし3個である。
(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)水酸基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)チオール基、
(vii)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)、
(viii)C6−10アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)、
(ix)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ等)、
(x)C1−6ハロアルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ等)、
(xi)C3−6シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピロルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等)、
(xii)C1−7アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等)、
(xiii)カルボキシル基、
(xiv)カルバモイル基、
(xv)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等)、
(xvi)C1−6ハロアルコキシ−カルボニル基(例、クロロメトキシカルボニル、ブロモメトキシカルボニル、(1−クロロ)エトキシカルボニル等)、
(xvii)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等)、
(xviii)C3−6シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロポキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル等)、
(xix)アミノ基、
(xx)C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、sec−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ等)、
(xxi)C1−6ハロアルキルアミノ基(例、トリフルオロメチルアミノ等)、
(xxii)ジC1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等)、
(xxiii)C1−7アルカノイル−アミノ基(例、上記C1−7アルカノイル基にアミノ基が結合している置換基等)、
(xxiv)C1−6アルキルアミノ−カルボニル基(例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等)、
(xxv)メルカプト基、
(xxvi)スルホン酸基、
(xxvii)スルホンアミド基、
(xxviii)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、sec−ブチルチオ、n−ペンチルチオ等)、
(xxix)C1−6ハロアルキルチオ基(例、トリフルオロメチルチオ等)、
(xxx)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、sec−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニルまたはイソヘキシルスルホニル等)、
(xxxi)C1−6ハロアルキルスルホニル基(例、クロロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等)、
(xxxii)C1−6アルキルスルホニルオキシ基、
(xxxiii)C1−6ハロアルキルスルホニルオキシ基(例、クロロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等)、
(xxxiv)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、上記C1−6アルキルスルホニル基にアミノ基が結合している置換基等)、
(xxxv)C1−6ハロアルキルスルホニルアミノ基(例、上記C1−6ハロアルキルスルホニル基にアミノ基が結合している置換基等)、
(xxxvi)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の非芳香族複素環基(例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、2−オキソテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル(例、1−ピペリジル)、テトラヒドロピラニル、2−オキソテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパニル)、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン等)、
(xxxvii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル等)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の芳香族複素環基(例えばフリル(例、2−フリル)、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(例、2−チアゾリル)、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、フラザニル、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル)、イミダゾピリジル、インドリル、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)等)、
等から選ばれる置換基が挙げられる。かかる置換基は、化学的に許容される任意の位置に存在しうる。置換基の数は1ないし6個、好ましくは1ないし3個である。
「置換されていてもよいシクロアルキル基」としては、
(a)上記の「置換されていてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等)、
(c)C1−6ハロアルキル基(例、クロロメチル、ブロモメチル、1−クロロエチル、トリフルオロメチル等)、および
(d)C6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)
から選択される置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)が挙げられる。
(a)上記の「置換されていてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等)、
(c)C1−6ハロアルキル基(例、クロロメチル、ブロモメチル、1−クロロエチル、トリフルオロメチル等)、および
(d)C6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)
から選択される置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)が挙げられる。
「置換されていてもよいアリール基」としては、上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を1ないし4個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)が挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル基」としては、上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル等)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、
(a)上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、テトラヒドロフリル、2−オキソテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル(例、1−ピペリジル)、テトラヒドロピラニル、2−オキソテトラヒドロピラニル、モルホリニル(例、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、4−チオモルホリニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパニル)、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン等)、および
(b)上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の芳香族複素環基(例えば、フリル(例、2−フリル)、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(例、2−チアゾリル)、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、フラザニル、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル)、イミダゾピリジル、インドリル、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)が挙げられる。また、該「置換されていてもよい複素環基」は酸化されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および/または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および/または硫黄原子が酸化されていてもよい。
(a)上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、テトラヒドロフリル、2−オキソテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル(例、1−ピペリジル)、テトラヒドロピラニル、2−オキソテトラヒドロピラニル、モルホリニル(例、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、4−チオモルホリニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパニル)、ベンゾトリアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン等)、および
(b)上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし14員の芳香族複素環基(例えば、フリル(例、2−フリル)、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(例、2−チアゾリル)、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、フラザニル、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル)、イミダゾピリジル、インドリル、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)が挙げられる。また、該「置換されていてもよい複素環基」は酸化されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および/または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および/または硫黄原子が酸化されていてもよい。
なお、該「置換されていてもよい複素環基」は、C3−8シクロアルキル環(例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環)、C6−14アリール環(例、ベンゼン環、ナフタレン環等)と縮合していてもよく、また、C3−8シクロアルキル環(例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環)、縮合シクロアルキル環(例、インダン環等)等とスピロ結合していてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよい含窒素複素環基」としては、上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に1ないし6個、好ましくは1ないし3個有していてもよい、窒素原子を少なくとも一つ有し、該窒素原子及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有していてもよい、5ないし14員の非芳香族含窒素複素環基(例えば、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピペラジニル、1−アゼパニル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル)等が挙げられる。また、該「置換されていてもよい含窒素複素環基」は酸化されていてもよい。例えば、含窒素複素環基が窒素原子および/または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および/または硫黄原子が酸化されていてもよい。
なお、該「置換されていてもよい含窒素複素環基」は、C3−8シクロアルキル環(例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環)、C6−14アリール環(例、ベンゼン環、ナフタレン環等)と縮合していてもよく、また、C3−8シクロアルキル環(例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環)、縮合シクロアルキル環(例、インダン環等)等とスピロ結合していてもよい。
なお、該「置換されていてもよい含窒素複素環基」は、C3−8シクロアルキル環(例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環)、C6−14アリール環(例、ベンゼン環、ナフタレン環等)と縮合していてもよく、また、C3−8シクロアルキル環(例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環)、縮合シクロアルキル環(例、インダン環等)等とスピロ結合していてもよい。
化合物(1)および化合物(2)中、
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す(ただし、R2およびR4ならびにR1およびR4は同時に水素原子を示さない)。または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよい。
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す(ただし、R2およびR4ならびにR1およびR4は同時に水素原子を示さない)。または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよい。
R1で示される「置換されていてもよいアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいC1−16アルキル基である。
R1で示される「置換されてもよいアルキル基」の置換基としては、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ基)がより好ましい。
R1で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基である。
R1で示される「置換されていてもよいアリール基」として好ましくは、置換されていてもよいC6−14アリール基である。
R1で示される「置換されていてもよいアラルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいC7−12アラルキル基である。
さらに、R1で示される置換されてもよいアラルキル基の置換基としては、
(1)
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子);
(ii)水酸基;
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基);
(iv)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基);および
(v)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロヘキシル基)
から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1−16アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基);
(2)
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子);
(ii)水酸基;
(iii)C1−6アルキル基(好ましくはメチル基、tert−ブチル基);
(iv)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル基);
(v)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基);
(vi)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基);
(vii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロヘキシル基);および
(viii)C6−14アリール基(好ましくはフェニル基、ナフチル基)
から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC6−14アリール基(好ましくはフェニル基、ナフチル基);
(3)
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子);
(ii)水酸基;
(iii)C1−6アルキル基(好ましくはメチル基、tert−ブチル基);
(iv)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル基);
(v)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基);
(vi)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基);
(vii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロヘキシル基);および
(viii)C6−14アリール基(好ましくはフェニル基、ナフチル基)
から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基(好ましくはベンジル基または2−フェニルエチル基);
(4)アミノ基;
(5)ニトロ基;
(6)ハロゲン原子
がより好ましい。
(1)
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子);
(ii)水酸基;
(iii)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基);
(iv)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基);および
(v)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロヘキシル基)
から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1−16アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基);
(2)
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子);
(ii)水酸基;
(iii)C1−6アルキル基(好ましくはメチル基、tert−ブチル基);
(iv)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル基);
(v)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基);
(vi)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基);
(vii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロヘキシル基);および
(viii)C6−14アリール基(好ましくはフェニル基、ナフチル基)
から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC6−14アリール基(好ましくはフェニル基、ナフチル基);
(3)
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子);
(ii)水酸基;
(iii)C1−6アルキル基(好ましくはメチル基、tert−ブチル基);
(iv)C1−6ハロアルキル基(好ましくはトリフルオロメチル基);
(v)C1−6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基);
(vi)C1−6ハロアルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基);
(vii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロヘキシル基);および
(viii)C6−14アリール基(好ましくはフェニル基、ナフチル基)
から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基(好ましくはベンジル基または2−フェニルエチル基);
(4)アミノ基;
(5)ニトロ基;
(6)ハロゲン原子
がより好ましい。
R2で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されてもいてもよいC1−3アルキル基が好ましい。ここで、C1−3アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)等が挙げられる。
R2は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基であり、さらにこのましくは、水素原子、メチル基、エチル基である(ただし、R2およびR4は同時に水素原子を示さない)。
R2は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基であり、さらにこのましくは、水素原子、メチル基、エチル基である(ただし、R2およびR4は同時に水素原子を示さない)。
R1とR2が、隣接する窒素原子と一緒になって形成される「置換されていてもよい含窒素複素環基」として好ましくは、窒素原子を少なくとも一つ有し、該窒素原子及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有していてもよい、5ないし14員の非芳香族含窒素複素環基(例、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピペラジニル、1−アゼパニル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル)または該非芳香族含窒素複素環基とC6−14アリール環(例、ベンゼン環)との縮合環基(例、ジヒドロイソインドール−2−イル)が挙げられる。
R1とR2が、隣接する窒素原子と一緒になって形成される「置換されていてもよい含窒素複素環基」の置換基としては、C1−6アルキル基(例、メチル基)およびC6−14アリール基(例、フェニル基)がより好ましい。
R1として、より好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基、4−クロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,3,4−トリフルオロフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−メトキシ−4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ヒドロキシルベンジル基、3,4−ジクロロベンジル基、2,3,4−トリクロロベンジル基、4−メチルベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、4−アミノフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−フェニルエチル基、2−(4−メトキシフェニル)エチル基、エチル基、2−メトキシエチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−テトラデシル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられ(ただし、R1およびR4は同時に水素原子を示さない)、
R2として、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられ(ただし、R1およびR4は同時に水素原子を示さない)、あるいは、
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基として、より好ましくは、4−モルホニル基、4−チオモルホニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、1−ピペリジニル基、1,2−ジヒドロイソインドール−2−イル基などが挙げられる。
R2として、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられ(ただし、R1およびR4は同時に水素原子を示さない)、あるいは、
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基として、より好ましくは、4−モルホニル基、4−チオモルホニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、1−ピペリジニル基、1,2−ジヒドロイソインドール−2−イル基などが挙げられる。
化合物(1)および化合物(2)中、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す(ただし、R2およびR4ならびにR1およびR4は同時に水素原子を示さない)。R4で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されてもいてもよいC1−3アルキル基が好ましい。ここで、C1−3アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)等が挙げられる。
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す(ただし、R2およびR4ならびにR1およびR4は同時に水素原子を示さない)。R4で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されてもいてもよいC1−3アルキル基が好ましい。ここで、C1−3アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)等が挙げられる。
R4は、より好ましくは、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基である(ただし、R2およびR4ならびにR1およびR4は同時に水素原子を示さない)。
化合物(1)および化合物(2)中、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す。R3で示される「置換されていてもよいアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいC1−16アルキル基であり、より好ましくは、C1−16アルキル基(例、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル等)である。
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す。R3で示される「置換されていてもよいアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいC1−16アルキル基であり、より好ましくは、C1−16アルキル基(例、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル等)である。
化合物(1)中、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。R5およびR6としては、メチル基が好ましい。
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。R5およびR6としては、メチル基が好ましい。
化合物(1)としては、
R1が、
水素原子;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1−16アルキル基;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基;
ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC6−14アリール基;または
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基を示し、
R2が、水素原子またはC1−3アルキル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基を示し、
R5およびR6が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)が好ましく、
R1が、
水素原子;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1−16アルキル基;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基;
ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC6−14アリール基;または
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基を示し、
R2が、水素原子またはC1−3アルキル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基を示し、
R5およびR6が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)が好ましく、
R1が、
水素原子;
C1−6アルコキシ基(例、メトキシ基)を1〜3個有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基);
C3−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);または
ハロゲン原子(例、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル基)、およびアミノ基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル基、2−フェニルエチル基)を示し、
R2が、水素原子、メチル基またはエチル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、C1−6アルキル基(例、メチル基)及びC6−14アリール基(例、フェニル基)から選択される置換基を1〜3個有していてもよい含窒素複素環基(例、4−モルホニル基、4−チオモルホニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、1−ピペリジニル基、1,2−ジヒドロイソインドール−2−イル基)を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基(例、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル)を示し、
R5およびR6が、メチル基を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)がより好ましい。
水素原子;
C1−6アルコキシ基(例、メトキシ基)を1〜3個有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基);
C3−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);または
ハロゲン原子(例、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル基)、およびアミノ基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル基、2−フェニルエチル基)を示し、
R2が、水素原子、メチル基またはエチル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、C1−6アルキル基(例、メチル基)及びC6−14アリール基(例、フェニル基)から選択される置換基を1〜3個有していてもよい含窒素複素環基(例、4−モルホニル基、4−チオモルホニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、1−ピペリジニル基、1,2−ジヒドロイソインドール−2−イル基)を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基(例、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル)を示し、
R5およびR6が、メチル基を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)がより好ましい。
化合物(1)としては、実施例1〜26記載の化合物がより好ましい。
化合物(2)としては、
R1が、
水素原子;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1−16アルキル基;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基;
ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC6−14アリール基;または、
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基を示し、
R2が、水素原子またはC1−3アルキル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)が好ましく、
R1が、
水素原子;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC1−16アルキル基;
ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、およびC3−6シクロアルキル基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC3−6シクロアルキル基;
ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC6−14アリール基;または、
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、およびC6−14アリール基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基を示し、
R2が、水素原子またはC1−3アルキル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)が好ましく、
R1が、
水素原子;
C1−6アルコキシ基(例、メトキシ基)を1〜3個有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基);
C3−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);または
ハロゲン原子(例、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル基)およびニトロ基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル基、2−フェニルエチル基)を示し、
R2が、水素原子、メチル基またはエチル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、C1−6アルキル基(例、メチル基)及びC6−14アリール基(例、フェニル基)から選択される置換基を1〜3個有していてもよい含窒素複素環基(例、4−モルホニル基、4−チオモルホニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、1−ピペリジニル基、1,2−ジヒドロイソインドール−2−イル基)を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基(例、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル)を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)がより好ましい。
水素原子;
C1−6アルコキシ基(例、メトキシ基)を1〜3個有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基);
C3−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);または
ハロゲン原子(例、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル基)およびニトロ基から選択される置換基を1〜3個有していてもよいC7−12アラルキル基(例、ベンジル基、2−フェニルエチル基)を示し、
R2が、水素原子、メチル基またはエチル基を示し、あるいは
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、C1−6アルキル基(例、メチル基)及びC6−14アリール基(例、フェニル基)から選択される置換基を1〜3個有していてもよい含窒素複素環基(例、4−モルホニル基、4−チオモルホニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、1−ピペリジニル基、1,2−ジヒドロイソインドール−2−イル基)を示し、
R4が、水素原子またはメチル基を示し、
R3が、C1−16アルキル基(例、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル)を示す、
化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)がより好ましい。
化合物(2)としては、実施例27〜50記載の化合物がより好ましい。
上記化合物(1)および(2)は塩を形成していてもよい。そのような塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマール酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、フタール酸、サルチル酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩;塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、炭酸などの無機酸との塩が挙げられる。上記酸付加塩は、例えば、(a)上記化合物(1)または(2)と酸を直接混合するか、(b)それらの一方を溶媒あるいは含水溶媒に溶解させて混合するか、(c)溶媒もしくは含水溶媒中に上記化合物(1)または(2)と酸を投入して混合するあるいは化合物(1)と酢酸エチル等のエステル類あるいはグルコノラクトン等のラクトン類とを混和する等の塩形成方法を採用して製造される。
上記化合物(1)および化合物(2)がカルボキシル基またはスルホン酸基などの酸性基を有する場合、上記化合物(1)および化合物(2)はツビッターイオン塩となるが、該塩は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基との塩などの塩基付加塩であってもよい。また、上記化合物(1)および化合物(2)の塩は、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩であってもよい。
上記化合物(1)および化合物(2)の塩は、薬理学的に許容され得るものであることが好ましく、酸付加塩であることがより好ましく、グルコン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩等であることがさらに好ましい。
化合物(1)および化合物(2)は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物(1)および化合物(2)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識されていてもよい。化合物(1)および化合物(2)は、重水素変換体であってもよい。
本発明の化合物(1)および化合物(2)が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合であっても、このような異性体あるいはその混合物は本発明の化合物(1)および化合物(2)に包含される。
また、上記化合物(1)および化合物(2)は金属塩、例えばAg、Mn、Znなどと安定な配位化合物を形成してもよい。なお、以下で説明するように、化合物(2)は化合物(1)の前駆体(合成中間体)である。
次に化合物(1)および化合物(2)の製造方法を説明する。化合物(1)および化合物(2)、またはそれらの塩は、例えば次のようにして製造することができる。なお、化合物(1)および化合物(2)、またはそれらの塩およびそれらの原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の記載において、「室温」は通常10℃ないし30℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、特記しない限り塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(1)および化合物(2)の塩と同様のものなどが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
本発明の化合物(2)は、例えば下記の製造方法1および製造方法3を用いて製造することができ、本発明の化合物(1)は、例えば下記の製造方法2および製造方法4を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
製造方法1
化合物(1)の前駆体である、化合物(2)、化合物(2’)または化合物(2”)の製造方法(製造方法1)を示す。本法によれば、まず、化合物(4)または(5)を酸と反応させて酸付加塩に変換後、溶媒中において、ナトリウムジシアナミドと反応させてシアノグアニジン誘導体(化合物(6)または(7))を製造することができる。なお化合物(2’)および化合物(2”)は化合物(2)の互変異性体である。
酸付加塩への変換は、自体公知の方法で行うことができる。用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(4)または化合物(5)の1molに対し、約1〜2mol、好ましくは約1〜1.5mol、反応温度は通常約0℃〜100℃、好ましくは約0℃〜30℃である。
溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
ナトリウムジシアナミドの使用量は化合物(4)または(5)の1molに対して約1〜2mol、好ましくは約1〜1.3molであり、反応温度は通常約60℃〜150℃、好ましくは約75℃〜120℃である。
なお、化合物(4)および(5)を酸付加塩に変換せずとも、当量の酸(例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸)の存在下にナトリウムジシアナミドと反応させることで、同様に化合物(6)および(7)を製造することができる。
次に、酸の存在下、溶媒中において、化合物(6)または(7)に、化合物(5)または化合物(4)をそれぞれ反応させてビグアナイド誘導体(化合物(2))を製造することができる。
当該酸としては、例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられ、当業者であれば適宜選択することができる。酸の使用量は、化合物(6)または化合物(7)の1molに対して約1〜2mol、好ましくは約1〜1.3molである。また溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
また化合物(5)または(4)の使用量は、それぞれ化合物(6)または(7)の1molに対して約1〜2mol、好ましくは約1〜1.3molである。反応温度は通常約60℃〜170℃、好ましくは約110℃〜150℃である。
生成する化合物(2)は用いた酸との塩の形態で得られるが、必要により水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて中和することにより遊離塩基の形で採取することもできる。化合物(2)は、精製することなく酸付加塩あるいは遊離塩基の形で次反応に用いることができる。
製造方法2
次に、化合物(2)に式(3)で表される化合物を酸の存在下で反応させて、化合物(1)、化合物(1’)または化合物(1”)を製造する方法を示す。なお、化合物(1’)および化合物(1”)は化合物(1)の互変異性体である。
化合物(3)としてはケトン、アルデヒドの他、これらの等価体、例えばアセタール類などが使用できる。
本反応は化合物(3)を溶媒とするか、化合物(3)に他の溶媒を加えた混合液を溶媒として、酸の存在下で行われる。
本反応において、化合物(3)を溶媒として用いるとき、化合物(3)の使用量は化合物(2)の1molに対して約1〜12mol、好ましくは約1〜2mol、反応温度は通常、常温〜150℃程度、好ましくは約60℃〜80℃である。
本反応において、化合物(3)に他の溶媒を加えた混合液を溶媒として用いるとき、化合物(3)の使用量は化合物(2)の1molに対して約1〜12mol、好ましくは約1〜2mol、反応温度は通常、常温〜150℃程度、好ましくは約60℃〜80℃である。他の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられる。酸の使用量は化合物(2)の1molに対して約0.1〜1.5mol、好ましくは約0.15〜0.6molである。反応温度は通常、室温〜150℃程度、好ましくは約60℃〜80℃である。
得られた粗化合物(1)を塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)を含む水または含水溶媒(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の含水溶媒)中において加熱することで、化合物(1)の遊離塩基を得る。塩基の使用量や、含水溶媒の含水率は、当業者であれば適宜決定することができる。反応温度は通常約50℃〜100℃、好ましくは約80℃〜100℃である。
製造方法3
R1およびR2が水素原子である化合物(1)の前駆体化合物(8)、(8’)、(8’’)または化合物(8’’’)を製造する方法を示す。本法によれば、まず、化合物(5)を酸と反応させて酸付加塩に変換後、溶媒中において、ジシアンジアミドと反応させてビグアナイド誘導体化合物(8)を製造することができる。なお、化合物(8’)、(8’’)、および(8’’’)は化合物(8)の互変異性体である。
化合物(5)を酸付加塩(例、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などとの塩)に変換後、無溶媒、あるいは溶媒(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、ジシアンジアミドと反応させてビグアナイド誘導体化合物(8)を製造する。化合物(5)を酸付加塩に変換せず、当量の酸(例、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸など)の存在下、ジシアンジアミドと反応させることにより、同様に化合物(8)を製造することもできる。
ジシアンジアミドの使用量は化合物(5)1molに対して約1〜2mol、好ましくは約1〜1.3mol、反応温度は通常約60℃〜200℃で、無溶媒の場合は、好ましくは約150〜200℃、溶媒を使用する場合は、好ましくは約80℃〜100℃である。
生成する化合物(8)は用いた酸との塩の形態で得られるが、必要により水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて中和することにより遊離塩基の形で採取することもできる。化合物(8)は、精製することなく酸付加塩あるいは遊離塩基の形で次反応に用いることができる。
製造方法4
R1およびR2が水素原子である化合物(9)、(9’)、(9’’)または(9’’’)を製造する方法を示す。化合物(8)と化合物(3)との反応は前記化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行うことができる。化合物(9’)、(9’’)および(9’’’)は、化合物(9)の互変異性体である。
以上のようにして得られた化合物(1)、(2)、(8)および(9)の遊離塩基は水、溶媒(例えばエタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等)または含水溶媒中、前述した酸あるいは酸塩(例えば塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等)またはラクトン(グルコノラクトン等)を用いて適宜の有機または無機の酸の付加塩に導くことができる。これら酸付加塩は再結晶、クロマトグラフィーなどの自体公知の単離精製手段により精製することもできる。
化合物(1)、(2)、(8)および(9)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(1)、(2)、(8)および(9)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(1)、(2)、(8)および(9)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(1)、(2)、(8)および(9)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
本発明の化合物(1)および化合物(2)は、優れた殺菌作用、特に短時間の処理においても極めて強力な殺菌作用を有する。したがって、本発明は、化合物(1)または化合物(2)を有効成分として含有する殺菌・消毒剤を提供する。本発明の殺菌・消毒剤は、特にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、短時間の処理においても強い増殖抑制効果ならびに殺菌効果を示す。
化合物(1)または化合物(2)を有効成分とする本発明の剤は、外用の殺菌・消毒剤として極めて有用である。例えば、創傷部位、火傷部位、辱創部位などの殺菌・消毒の目的、手術前後の手術部位の殺菌・消毒の目的に使用できるばかりでなく、医療従事者の手、腕などの殺菌・消毒や、医療器具もしくは医療環境(建物およびその施設など)の殺菌・消毒に用いることもできる。また、化合物(1)または化合物(2)を有効成分とする本発明の剤は、ヒト以外にも、動物(例、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシなどの哺乳動物)、鳥類(例、ニワトリ、カモ、アヒル、ウズラ、シチメンチョウなど)、および魚類(例、タイ、ハマチ、ウナギなど)にも有用である。
化合物(1)または化合物(2)を有効成分とする本発明の剤は、例えば化粧品(クリーム、乳剤、ローション等)の防腐剤、保存剤としても用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、従来の構造類似の化合物よりも水への溶解性が極めて優れており、高濃度の溶液状態での保存安定性に優れているため、殺菌・消毒剤としての使用時に、より少量の水で溶解し、高濃度溶液での運搬が可能となり、用時に適宜希釈して用いることができ、使用状況に応じた必要な濃度での使用が可能となる。本発明の化合物が、構造類似の公知化合物に比べて水への溶解性が大幅に改善されていることは後述の実験例2に示されている。
殺菌・消毒剤、化粧品の防腐剤、保存剤等を皮膚に塗布して使用する場合、感作性(アレルギー誘発性)が極力少ないことが望ましい。本発明の化合物は、皮膚感作性が極めて少なく、殺菌・消毒剤、化粧品の防腐剤、保存剤等の用途に特に適している。本発明の化合物が、構造類似の公知化合物に比べて皮膚感作性が極めて少ないことは後述の実験例3に示されている。
本発明にかかる医薬としては、化合物(1)または化合物(2)またはその薬理学的に許容され得る塩をそのまま用いてもよいが、一般的には前記有効成分と1または2以上の製剤用添加物とを含む医薬製剤の形態を有することが好ましい。医薬製剤としては、例えば、散剤、坐剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、湿布剤、硬膏剤、リニメント剤、エアゾール剤、シロップ剤、口腔剤、点眼剤、点鼻剤などが挙げられる。中でも、本発明にかかる医薬は、外用液剤の剤形を有することがより好ましい。
上記のような医薬製剤は、それ自体製剤学の分野で周知または慣用の方法に従って製造することが可能である。
本発明にかかる医薬が軟膏剤の剤形を有する場合、例えば、ワセリン、流動パラフィン、シリコン、植物油などの油脂性基材;例えば、親水ワセリン、精製ラノリンなどの乳剤性基剤;例えば、マクロゴールなどの水溶性基材などの基材に、化合物(1)または化合物(2)またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、陰イオン型もしくは非イオン型界面活性剤などの乳化剤またはパラオキシ安息香酸エステル類などの保存剤等の製剤用添加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
本発明にかかる医薬がゲル剤の剤形を有する場合、水にゲル化剤(例、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等)などを加えて得られる基材に、化合物(1)または化合物(2)またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、低級アルコール、中和剤、界面活性剤または吸収促進剤などの製剤用添加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
本発明にかかる医薬がクリーム剤の剤形を有する場合、例えば高級脂肪酸エステル類(例、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等)、低級アルコール(例、エタノール、イソプロパノール等)、炭水化物(例、流動パラフィン、スクワラン等)、多価アルコール(例、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等)、高級アルコール(例、2−ヘキシルデカノール、セタノール、2−オクチルドデカノール等)等を含む基材に、化合物(1)または化合物(2)またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、乳化剤、防腐剤、吸収促進剤、かぶれ防止剤などの製剤用添加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤とするためには、上記のクリーム剤にゲル化剤および中和剤を加えればよい。
本発明にかかる医薬が外用液剤の剤形を有する場合、溶剤に、化合物(1)または化合物(2)またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、緩衝剤、安定化剤、防腐剤、pH調製剤、溶解補助剤、着香剤、ゲル化剤、矯味剤、清涼化剤等などの製剤用添加剤を含有させることにより本発明にかかる医薬を製造することができる。前記溶剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブチレングリコール、水、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー類やセタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、中鎖脂肪酸エステル類やミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類、ステアリン酸などの高級脂肪酸、スクワラン、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリンなどを挙げることができる。
ここで、外用液剤としては、洗浄、注入、湿布、吸入、噴霧、浣腸、塗布、薬浴、清拭、消毒、点眼、洗眼、点耳、点鼻など外用に供する液体製剤が挙げられる。
本発明の外用液剤を通常噴射剤と共に用いることによりエアゾール剤を製造することができる。噴射剤としては通常エアゾールに用いられるジメチルエーテル、液化石油ガス、N2ガス、亜酸化窒素ガス、CO2ガス、代替フロンガス等を挙げることができる。噴射剤を用いないで圧縮空気を用いることもできる。また、これらの混合物を用いてもよい。
本発明に係る外用殺菌・消毒剤においては、有効成分が0.01〜10重量%となるように調製されていることが好ましい。
以下、参考例および実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例1 N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン
氷冷下、N−メチルオクチルアミン(35.0g、0.24mol)、ナトリウムジシアナミド(26.1g、0.29mol)のキシレン(320ml)、DMF(80ml)懸濁液に濃硫酸(12.1g)を加え、7時間、80−85℃で加熱攪拌後、氷冷下、水を加え、析出した結晶をろ別、水洗、減圧乾燥して、融点101〜104℃の無色結晶(21.6g)を得た。更に、キシレン層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、冷却して、析出した結晶をろ別し、表題化合物(17.1g)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.5(12H,m,(CH2)6),2.85(3H,s,CH3NCH2),3.24(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),6.91(2H,s,NH×2).
氷冷下、N−メチルオクチルアミン(35.0g、0.24mol)、ナトリウムジシアナミド(26.1g、0.29mol)のキシレン(320ml)、DMF(80ml)懸濁液に濃硫酸(12.1g)を加え、7時間、80−85℃で加熱攪拌後、氷冷下、水を加え、析出した結晶をろ別、水洗、減圧乾燥して、融点101〜104℃の無色結晶(21.6g)を得た。更に、キシレン層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、冷却して、析出した結晶をろ別し、表題化合物(17.1g)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.5(12H,m,(CH2)6),2.85(3H,s,CH3NCH2),3.24(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),6.91(2H,s,NH×2).
参考例2 N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン
N−メチルベンジルアミン 塩酸塩(45.0g、0.29mol)にナトリウムジシアナミド(26.0g、0.29mol)、1−ブタノール(281ml)、水(22.5ml)を加えて、7時間加熱還流し、析出した食塩をろ過後、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残留物を水洗、減圧乾燥することで、表題化合物(52.0g)を無色結晶として得た。
融点:102〜105℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.85(3H,s,CH3N),4.55(2H,s,ArCH2),7.1−7.4(7H,m,ArH and NH×2).
N−メチルベンジルアミン 塩酸塩(45.0g、0.29mol)にナトリウムジシアナミド(26.0g、0.29mol)、1−ブタノール(281ml)、水(22.5ml)を加えて、7時間加熱還流し、析出した食塩をろ過後、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残留物を水洗、減圧乾燥することで、表題化合物(52.0g)を無色結晶として得た。
融点:102〜105℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.85(3H,s,CH3N),4.55(2H,s,ArCH2),7.1−7.4(7H,m,ArH and NH×2).
参考例3 4−オクチルアミノ−2−シクロヘキシルメチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン 酢酸塩
特許文献8の参考例4、参考例5および本願実施例1に記載の合成方法に準じて、シクロヘキシルメチルアミンを原料に用いて得た粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1:1)に付して精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
融点:70−73℃
1H−NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H,t,J=7Hz,CH3), 0.8−1.8(23H,m,cyclohexyl, (CH2)6), 1.36(6H,s,(CH3)2C), 1.97(3H,s,CH3COO−), 3.16,3.27(each 2H,m,NHCH 2´2), 8.15(2H,m,NH´2), 9.13(2H,br s,NH,NH+).
特許文献8の参考例4、参考例5および本願実施例1に記載の合成方法に準じて、シクロヘキシルメチルアミンを原料に用いて得た粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1:1)に付して精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
融点:70−73℃
1H−NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H,t,J=7Hz,CH3), 0.8−1.8(23H,m,cyclohexyl, (CH2)6), 1.36(6H,s,(CH3)2C), 1.97(3H,s,CH3COO−), 3.16,3.27(each 2H,m,NHCH 2´2), 8.15(2H,m,NH´2), 9.13(2H,br s,NH,NH+).
参考例4 1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−4−オクチルアミノ−2−フェニルアミノ−1,3,5−トリアジン 酢酸塩
特許文献8の参考例1、参考例2および本願の実施例1に記載の合成方法に準じて、アニリンを原料に用いて得た粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=9:1:1)に付して精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
融点:122−124℃
1H−NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H,t,J=7Hz,CH3), 1.2−1.4(10H,m), 1.43(6H,s,
(CH3)2C), 1.53(2H,m,NHCH2CH 2), 2.03(3H,s,CH3COO−), 3.29(2H,br dt−like,NHCH 2CH2), 7.0−7.6(5H,m,ArH).
特許文献8の参考例1、参考例2および本願の実施例1に記載の合成方法に準じて、アニリンを原料に用いて得た粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=9:1:1)に付して精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
融点:122−124℃
1H−NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H,t,J=7Hz,CH3), 1.2−1.4(10H,m), 1.43(6H,s,
(CH3)2C), 1.53(2H,m,NHCH2CH 2), 2.03(3H,s,CH3COO−), 3.29(2H,br dt−like,NHCH 2CH2), 7.0−7.6(5H,m,ArH).
参考例5 4−オクチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−2−(4−メチルベンジルアミノ−1,3,5−トリアジン グルコン酸塩
特許文献8の実施例77に記載の合成方法に準じて表題化合物を得た。
融点:122−124℃
1H−NMR(DMSO−d6−D2O) δ: 0.85(3H,t,J=7Hz,CH3), 1.1−1.5(12H,m), 1.37(6H,s,(CH3)2C), 2.27(3H,s,ArCH3), 3.0−3.9(6H,m,gluconic acid), 3.20(2H, br. t−like,NHCH 2), 4.41(2H,s,ArCH2), 7.12,7.17(each 2H,d,J = 8Hz,ArH).
特許文献8の実施例77に記載の合成方法に準じて表題化合物を得た。
融点:122−124℃
1H−NMR(DMSO−d6−D2O) δ: 0.85(3H,t,J=7Hz,CH3), 1.1−1.5(12H,m), 1.37(6H,s,(CH3)2C), 2.27(3H,s,ArCH3), 3.0−3.9(6H,m,gluconic acid), 3.20(2H, br. t−like,NHCH 2), 4.41(2H,s,ArCH2), 7.12,7.17(each 2H,d,J = 8Hz,ArH).
実施例1
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−(4−クロルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−クロルベンジル)−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例27、11.0g、25.9mmol)にエタノール(145ml)、アセトン(36ml)、濃塩酸(0.7ml)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(110ml)に溶かし、水(70ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(12.5ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をメチルエチルケトンで再結晶化して、表題化合物(5.5g)を無色結晶として得た。
融点:94−96℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),1.36(6H,s,CH3×2),1.66(3H,s,CH3COO−),2.92(3H,s,NCH3),3.37(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.38(2H,s,ArCH2NH),7.25(2H,d,J=8Hz,ArH),7.36(2H,d,J=8Hz,ArH).
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−(4−クロルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−クロルベンジル)−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例27、11.0g、25.9mmol)にエタノール(145ml)、アセトン(36ml)、濃塩酸(0.7ml)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(110ml)に溶かし、水(70ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(12.5ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をメチルエチルケトンで再結晶化して、表題化合物(5.5g)を無色結晶として得た。
融点:94−96℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),1.36(6H,s,CH3×2),1.66(3H,s,CH3COO−),2.92(3H,s,NCH3),3.37(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.38(2H,s,ArCH2NH),7.25(2H,d,J=8Hz,ArH),7.36(2H,d,J=8Hz,ArH).
実施例2
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−(3,4−ジクロルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(3,4−ジクロルベンジル)−ビグアナイド 塩酸塩(実施例28、10.0g、23.7mmol)にエタノール(145ml)、アセトン(36ml)、濃硫酸(1.51g)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(110ml)に溶かし、水(70ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11.4ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去、残渣をメチルエチルケトンで再結晶化して、表題化合物(1.5g)を無色結晶として得た。
融点:73−76℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.4(12H,m,(CH2)6),1.38(6H,s,CH3×2),1.67(3H,s,CH3COO−),2.93(3H,s,NCH3),3.37(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.40(2H,s,ArCH2NH),7.23(H,d,d,J=2,8Hz,ArH),7.47(H,d,J=2Hz,ArH),7.58(H,d,J=8Hz,ArH).
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−(3,4−ジクロルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(3,4−ジクロルベンジル)−ビグアナイド 塩酸塩(実施例28、10.0g、23.7mmol)にエタノール(145ml)、アセトン(36ml)、濃硫酸(1.51g)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(110ml)に溶かし、水(70ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11.4ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去、残渣をメチルエチルケトンで再結晶化して、表題化合物(1.5g)を無色結晶として得た。
融点:73−76℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.4(12H,m,(CH2)6),1.38(6H,s,CH3×2),1.67(3H,s,CH3COO−),2.93(3H,s,NCH3),3.37(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.40(2H,s,ArCH2NH),7.23(H,d,d,J=2,8Hz,ArH),7.47(H,d,J=2Hz,ArH),7.58(H,d,J=8Hz,ArH).
実施例3
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−デシル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン グルコン酸塩
N5−デシル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例29、12.0g、28.7mmol)にエタノール(160ml)、アセトン(40ml)、濃塩酸(0.7ml)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(120ml)に溶かし、水(75ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(13.6ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣(酢酸塩)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸=8.5:1:1)に付して精製した。精製留分(9.1g)にトルエン(50ml)、2.5N水酸化ナトリウム水溶液(14ml)を加え、攪拌後、トルエンで抽出、抽出液を水洗し、減圧下で溶媒を留去すると、飴状の固体(塩基)(6.7g)が得られた。次に、飴状の固体(塩基)(6.7g)(17.4mmol)をメチルエチルケトン(40ml)に溶かし、50%グルコン酸水溶液(7.1g)を加え、60℃で3時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去、更にトルエンとエタノールの混液を加えて減圧下で溶媒を留去して水を除き、減圧下で十分に乾燥することで、表題化合物(10.5g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D2O)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.5(16H,m,(CH2)8),1.43(6H,s,CH3×2),2.97(3H,s,ArCH2NCH3),3.1−3.9(6H,m,gluconic acid),3.20(2H,m,HNCH2),4.75(2H,s,ArCH2NCH3),7.2−7.4(5H,m,ArH).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−デシル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン グルコン酸塩
N5−デシル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例29、12.0g、28.7mmol)にエタノール(160ml)、アセトン(40ml)、濃塩酸(0.7ml)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(120ml)に溶かし、水(75ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(13.6ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣(酢酸塩)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸=8.5:1:1)に付して精製した。精製留分(9.1g)にトルエン(50ml)、2.5N水酸化ナトリウム水溶液(14ml)を加え、攪拌後、トルエンで抽出、抽出液を水洗し、減圧下で溶媒を留去すると、飴状の固体(塩基)(6.7g)が得られた。次に、飴状の固体(塩基)(6.7g)(17.4mmol)をメチルエチルケトン(40ml)に溶かし、50%グルコン酸水溶液(7.1g)を加え、60℃で3時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去、更にトルエンとエタノールの混液を加えて減圧下で溶媒を留去して水を除き、減圧下で十分に乾燥することで、表題化合物(10.5g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D2O)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.5(16H,m,(CH2)8),1.43(6H,s,CH3×2),2.97(3H,s,ArCH2NCH3),3.1−3.9(6H,m,gluconic acid),3.20(2H,m,HNCH2),4.75(2H,s,ArCH2NCH3),7.2−7.4(5H,m,ArH).
実施例4
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−ノニル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−ノニル−N1−メチル−N1−ベンジル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例30、11.5g、28.4mmol)にエタノール(160ml)、アセトン(40ml)、(±)−10−カンファースルホン酸(0.66g)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(120ml)に溶かし、水(75ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(13.5ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1:1)に付して精製することで、表題化合物(7.3g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(14H,m,(CH2)7),1.48(6H,s,CH3×2),1.96(3H,s,CH3COO−),3.03(3H,s,NCH3),3.25(2H,br.dt−like,HNCH2),4.75(2H,s,ArCH2NH),7.2−7.4(6H,m,ArH and NH),7.85,9.42(each 1H,br.m,NH,NH+).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−ノニル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−ノニル−N1−メチル−N1−ベンジル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例30、11.5g、28.4mmol)にエタノール(160ml)、アセトン(40ml)、(±)−10−カンファースルホン酸(0.66g)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(120ml)に溶かし、水(75ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(13.5ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1:1)に付して精製することで、表題化合物(7.3g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(14H,m,(CH2)7),1.48(6H,s,CH3×2),1.96(3H,s,CH3COO−),3.03(3H,s,NCH3),3.25(2H,br.dt−like,HNCH2),4.75(2H,s,ArCH2NH),7.2−7.4(6H,m,ArH and NH),7.85,9.42(each 1H,br.m,NH,NH+).
実施例5
N4−オクチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例31、15.0g、38.4mmol)にメタノール(240ml)、アセトン(60ml)、濃塩酸(1.0g)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(160ml)に溶かし、水(100ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(18.2ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1.5:1)に付して精製することで、表題化合物(5.9g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),1.51(6H,s,CH3×2),1.93(3H,s,CH3COO−),3.06(3H,s,ArCH2NCH3),3.25(2H,t,J=7Hz,HNCH2),4.75(2H,s,ArCH2NCH3),7.2−7.4(8H,m,ArH and NH×2,NH+).
N4−オクチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例31、15.0g、38.4mmol)にメタノール(240ml)、アセトン(60ml)、濃塩酸(1.0g)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(160ml)に溶かし、水(100ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(18.2ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1.5:1)に付して精製することで、表題化合物(5.9g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),1.51(6H,s,CH3×2),1.93(3H,s,CH3COO−),3.06(3H,s,ArCH2NCH3),3.25(2H,t,J=7Hz,HNCH2),4.75(2H,s,ArCH2NCH3),7.2−7.4(8H,m,ArH and NH×2,NH+).
実施例6
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例32、13.0g、32.1mmol)にエタノール(180ml)、アセトン(45ml)、濃塩酸(0.8ml)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(120ml)に溶かし、水(75ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(15.3ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、トルエンで抽出、抽出液を水洗後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に4N塩酸と酢酸エチルの混液(16ml)を加え、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1.5:1)に付して精製することで、表題化合物(4.6g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),1.84(6H,s,CH3×2),3.16,3.20(each 3H,s,NCH3×2),3.41(2H,m,CH3NCH2),4.74(2H,s,ArCH2NCH3),7.1−7.3(6H,m,ArH and NH),8.32,8.51(each H,m,NH and NH+).
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−ベンジル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例32、13.0g、32.1mmol)にエタノール(180ml)、アセトン(45ml)、濃塩酸(0.8ml)を加えて48時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール(120ml)に溶かし、水(75ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(15.3ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、トルエンで抽出、抽出液を水洗後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に4N塩酸と酢酸エチルの混液(16ml)を加え、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:1.5:1)に付して精製することで、表題化合物(4.6g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),1.84(6H,s,CH3×2),3.16,3.20(each 3H,s,NCH3×2),3.41(2H,m,CH3NCH2),4.74(2H,s,ArCH2NCH3),7.1−7.3(6H,m,ArH and NH),8.32,8.51(each H,m,NH and NH+).
実施例7
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−(4−メチルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−メチルベンジル)−ビグアナイド 塩酸塩(実施例33、10.0g、27.2mmol)にエタノール(145ml)、アセトン(36ml)、濃硫酸(1.8ml)を加えて24時間還流後、減圧下で濃縮し、エタノール(64ml)、水(70ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(13.5ml)を加え、1時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:0.9:0.9)に付して精製することで、表題化合物(9.9g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.6(12H,m,(CH2)6),1.49(6H,s,CH3×2),1.92(3H,s,CH3COO−),2.30(3H,s,ArCH3),2.99(3H,s,NCH3),3.40(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.42(2H,s,ArCH2NH),7.06(2H,d,J=8Hz,ArH),7.15(2H,d,J=8Hz,ArH).
N4−オクチル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N2−(4−メチルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−メチルベンジル)−ビグアナイド 塩酸塩(実施例33、10.0g、27.2mmol)にエタノール(145ml)、アセトン(36ml)、濃硫酸(1.8ml)を加えて24時間還流後、減圧下で濃縮し、エタノール(64ml)、水(70ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(13.5ml)を加え、1時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール:酢酸混液=8:0.9:0.9)に付して精製することで、表題化合物(9.9g)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.6(12H,m,(CH2)6),1.49(6H,s,CH3×2),1.92(3H,s,CH3COO−),2.30(3H,s,ArCH3),2.99(3H,s,NCH3),3.40(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.42(2H,s,ArCH2NH),7.06(2H,d,J=8Hz,ArH),7.15(2H,d,J=8Hz,ArH).
実施例8
1,6−ジヒドロ−N−ドデシル−4−(モルホリン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−ドデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例34、1.0g、2.6mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(170mg、1.7mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、析出した結晶をろ取、水洗後、メチルエチルケトンで再結晶し、表題化合物(380mg)を無色結晶として得た。
融点:117−118℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.34(6H,s,CH 3×2),3.20(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.46(4H,t,J=5Hz,NCH 2CH2O×2),3.70(4H,t,J=5Hz,NCH2CH 2O×2).
1,6−ジヒドロ−N−ドデシル−4−(モルホリン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−ドデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例34、1.0g、2.6mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(170mg、1.7mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮し、析出した結晶をろ取、水洗後、メチルエチルケトンで再結晶し、表題化合物(380mg)を無色結晶として得た。
融点:117−118℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.34(6H,s,CH 3×2),3.20(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.46(4H,t,J=5Hz,NCH 2CH2O×2),3.70(4H,t,J=5Hz,NCH2CH 2O×2).
実施例9
N−ドデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
1,6−ジヒドロ−N−ドデシル−4−(モルホリン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(実施例8、5.0g、13.2mmol)を酢酸エチル(120ml)・水(30ml)混液に溶解、十分に攪拌後、酢酸エチルを減圧下で留去し、トルエンで5回共沸して水を除いた後、析出した結晶をメチルエチルケトンで再結晶し、表題化合物(5.6g)を無色結晶として得た。
融点:120−122℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.46(6H,s,CH 3×2),1.96(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.72(8H,s,NCH 2CH 2O×2),9.0−9.1(2H,br,NH),9.9−10.1(1H,br,NH +).
N−ドデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
1,6−ジヒドロ−N−ドデシル−4−(モルホリン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(実施例8、5.0g、13.2mmol)を酢酸エチル(120ml)・水(30ml)混液に溶解、十分に攪拌後、酢酸エチルを減圧下で留去し、トルエンで5回共沸して水を除いた後、析出した結晶をメチルエチルケトンで再結晶し、表題化合物(5.6g)を無色結晶として得た。
融点:120−122℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.46(6H,s,CH 3×2),1.96(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.72(8H,s,NCH 2CH 2O×2),9.0−9.1(2H,br,NH),9.9−10.1(1H,br,NH +).
実施例10
N−ドデシル−6,6−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−ドデシル−N’−(イミノ−4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例35、1.5g、3.9mmol)にエタノール(23ml)、アセトン(6ml)、濃硫酸(435mg、4.4mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(15ml)、水(10ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(17ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(300mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.46(6H,s,CH 3×2),1.95(3H,s,CH 3COO-),2.31(3H,s,NCH 3),2.4−2.5(4H,br,CH3NCH 2CH2N×2),3.25(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.6−3.7(4H,br,CH3NCH2CH 2N×2).
N−ドデシル−6,6−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−ドデシル−N’−(イミノ−4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例35、1.5g、3.9mmol)にエタノール(23ml)、アセトン(6ml)、濃硫酸(435mg、4.4mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(15ml)、水(10ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(17ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(300mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.46(6H,s,CH 3×2),1.95(3H,s,CH 3COO-),2.31(3H,s,NCH 3),2.4−2.5(4H,br,CH3NCH 2CH2N×2),3.25(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.6−3.7(4H,br,CH3NCH2CH 2N×2).
実施例11
N−デシル−6,6−ジメチル−4−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−デシル−N’−(イミノ−ピペリジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例36、1.0g、2.9mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(184mg、1.9mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(315mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.7(22H,m,N(CH2)2(CH 2)3 and (CH 2)8),1.47(6H,s,CH 3×2),1.96(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.6−3.7(4H,m,N(CH 2)2(CH2)3),8.05(1H,br,NH),9.30(1H,br,NH),10.35(1H,br,NH +).
N−デシル−6,6−ジメチル−4−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−デシル−N’−(イミノ−ピペリジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例36、1.0g、2.9mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(184mg、1.9mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(315mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.7(22H,m,N(CH2)2(CH 2)3 and (CH 2)8),1.47(6H,s,CH 3×2),1.96(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.6−3.7(4H,m,N(CH 2)2(CH2)3),8.05(1H,br,NH),9.30(1H,br,NH),10.35(1H,br,NH +).
実施例12
N−デシル−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−6,6−ジメチル−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−デシル−N’−(イミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例37、800mg、2.1mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(134mg、1.4mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(750mg)を灰白色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(16H,m,(CH 2)8),1.57(6H,s,CH 3×2),3.3−3.4(2H,m,HNCH 2),4.89(4H,s,N(CH 2)2Ar),7.2−7.3(4H,m,ArH),8.2−9.3(2H,br,NH).
N−デシル−4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−6,6−ジメチル−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−デシル−N’−(イミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例37、800mg、2.1mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(134mg、1.4mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(750mg)を灰白色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(16H,m,(CH 2)8),1.57(6H,s,CH 3×2),3.3−3.4(2H,m,HNCH 2),4.89(4H,s,N(CH 2)2Ar),7.2−7.3(4H,m,ArH),8.2−9.3(2H,br,NH).
実施例13
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−ベンジル−N2−エチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−エチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例38、1.0g、2.7mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(173mg、1.8mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(370mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(15H,m,NCH2CH 3 and (CH 2)6),1.46(6H,s,CH 3×2),1.94(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),3.5−3.6(2H,m,NCH 2),4.71(2H,s,NCH 2Ar),7.2−7.4(5H,m,ArH),9.70(1H,br.s,NH),10.80(1H,br.s,NH).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−ベンジル−N2−エチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 酢酸塩
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−エチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例38、1.0g、2.7mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(173mg、1.8mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、5%酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(370mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(15H,m,NCH2CH 3 and (CH 2)6),1.46(6H,s,CH 3×2),1.94(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),3.5−3.6(2H,m,NCH 2),4.71(2H,s,NCH 2Ar),7.2−7.4(5H,m,ArH),9.70(1H,br.s,NH),10.80(1H,br.s,NH).
実施例14
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−メチル−N2−(2−フェニルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−オクチル−N1−メチル−N1−(2−フェニルエチル)−ビグアナイド 塩酸塩(実施例39、1.0g、2.7mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(173mg、1.8mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(860mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),1.46(6H,s,CH 3×2),2.87(2H,t,J=6Hz,NCH 2CH2Ar),3.02(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.71(2H,t,J=6Hz,NCH2CH 2Ar),7.1−7.4(5H,m,ArH),8.30(1H,br,NH),9.20(1H,br,NH).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−メチル−N2−(2−フェニルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−オクチル−N1−メチル−N1−(2−フェニルエチル)−ビグアナイド 塩酸塩(実施例39、1.0g、2.7mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(173mg、1.8mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(860mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),1.46(6H,s,CH 3×2),2.87(2H,t,J=6Hz,NCH 2CH2Ar),3.02(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.71(2H,t,J=6Hz,NCH2CH 2Ar),7.1−7.4(5H,m,ArH),8.30(1H,br,NH),9.20(1H,br,NH).
実施例15
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−メチル−N2−(2−フェニルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 炭酸塩
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−メチル−N2−(2−フェニルエチル)−1,3,5−トリアジン(実施例14、1.8g、4.9mmol)を少量のメタノールを加えたトルエンに溶解させ、アセトン・ドライアイスで冷却下、炭酸ガスを吹き込み、析出した結晶をろ別して、表題化合物(1.4g)を淡黄色結晶として得た。
融点:72−74℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),1.36(6H,s,CH 3×2),2.84(2H,t,J=8Hz,NCH 2CH2Ar),2.97(3H,s,NCH 3),3.21(2H,t,J=8Hz,HNCH 2),3.63(2H,t,J=8Hz,NCH2CH 2Ar),7.1−7.4(5H,m,ArH).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−メチル−N2−(2−フェニルエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 炭酸塩
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−メチル−N2−(2−フェニルエチル)−1,3,5−トリアジン(実施例14、1.8g、4.9mmol)を少量のメタノールを加えたトルエンに溶解させ、アセトン・ドライアイスで冷却下、炭酸ガスを吹き込み、析出した結晶をろ別して、表題化合物(1.4g)を淡黄色結晶として得た。
融点:72−74℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),1.36(6H,s,CH 3×2),2.84(2H,t,J=8Hz,NCH 2CH2Ar),2.97(3H,s,NCH 3),3.21(2H,t,J=8Hz,HNCH 2),3.63(2H,t,J=8Hz,NCH2CH 2Ar),7.1−7.4(5H,m,ArH).
実施例16
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−デシル−N2−メチル−N2−プロピル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−デシル−N1−メチル−N1−プロピル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例40、800mg、2.4mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(153mg、1.6mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(550mg)を褐色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.8−1.0(6H,m,CH 3×2),1.2−1.7(18H,m,CH 2 and (CH 2)8),1.51(6H,s,CH 3×2),3.08(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),3.4−3.5(2H,m,NCH 2),7.7−8.8(2H,br,NH).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−デシル−N2−メチル−N2−プロピル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−デシル−N1−メチル−N1−プロピル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例40、800mg、2.4mmol)にエタノール(15ml)、アセトン(4ml)、濃硫酸(153mg、1.6mmol)を加えて24時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(11ml)、水(7ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(550mg)を褐色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.8−1.0(6H,m,CH 3×2),1.2−1.7(18H,m,CH 2 and (CH 2)8),1.51(6H,s,CH 3×2),3.08(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),3.4−3.5(2H,m,NCH 2),7.7−8.8(2H,br,NH).
実施例17
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−ウンデシル−N2−(4−アミノベンジル)−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 二塩酸塩
N5−ウンデシル−N1−メチル−N1−(4−ニトロベンジル)−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例41、2.8g、5.9mmol)にエタノール(40ml)、アセトン(11ml)、濃硫酸(91.5mg、0.9mmol)を加えて17時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(40ml)、水(8ml)、還元鉄(1.6g、28.6mmol)、塩化カルシウム(460mg、4.1mmol)を加え、3時間還流した。セライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(300mg)を褐色飴状の固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(18H,m,(CH 2)9),1.44(6H,s,CH 3×2),2.93(3H,s,NCH 3),3.3−3.5(2H,m,HNCH 2),4.58(2H,s,NCH 2Ar),6.2(1H,br,NH 2),6.64(2H,d,J=8Hz,ArH),6.99(2H,d,J=8Hz,ArH),7.7−8.8(4H,br,NH and NH +).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−ウンデシル−N2−(4−アミノベンジル)−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 二塩酸塩
N5−ウンデシル−N1−メチル−N1−(4−ニトロベンジル)−ビグアナイド 二塩酸塩(実施例41、2.8g、5.9mmol)にエタノール(40ml)、アセトン(11ml)、濃硫酸(91.5mg、0.9mmol)を加えて17時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(40ml)、水(8ml)、還元鉄(1.6g、28.6mmol)、塩化カルシウム(460mg、4.1mmol)を加え、3時間還流した。セライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(300mg)を褐色飴状の固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(18H,m,(CH 2)9),1.44(6H,s,CH 3×2),2.93(3H,s,NCH 3),3.3−3.5(2H,m,HNCH 2),4.58(2H,s,NCH 2Ar),6.2(1H,br,NH 2),6.64(2H,d,J=8Hz,ArH),6.99(2H,d,J=8Hz,ArH),7.7−8.8(4H,br,NH and NH +).
実施例18
N4−テトラデシル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 塩酸塩
N5−テトラデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例42、800mg、2.3mmol)にDMF(10ml)、アセトン(3ml)、カンファースルホン酸(53.4mg、0.23mmol)を加えて18時間還流した後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム混液:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(400mg)を淡黄色結晶として得た。
融点:68−70℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(24H,m,(CH 2)12),1.41(6H,s,CH 3×2),2.98(3H,s,NCH 3),3.4−3.6(2H,m,HNCH 2),7.2(2H,br,NH 2),7.98(1H,s,NH),8.59(1H,s,NH +).
N4−テトラデシル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 塩酸塩
N5−テトラデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例42、800mg、2.3mmol)にDMF(10ml)、アセトン(3ml)、カンファースルホン酸(53.4mg、0.23mmol)を加えて18時間還流した後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム混液:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(400mg)を淡黄色結晶として得た。
融点:68−70℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(24H,m,(CH 2)12),1.41(6H,s,CH 3×2),2.98(3H,s,NCH 3),3.4−3.6(2H,m,HNCH 2),7.2(2H,br,NH 2),7.98(1H,s,NH),8.59(1H,s,NH +).
実施例19
N4−トリデシル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 塩酸塩
N5−トリデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例43、1.0g、3.0mmol)にDMF(10ml)、アセトン(4ml)、カンファースルホン酸(70mg、0.3mmol)を加えて18時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム混液:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(1.22g)を淡黄色結晶として得た。
融点:66−68℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(22H,m,(CH 2)11),1.64(6H,s,CH 3×2),3.16(3H,br.s,NCH 3),3.4−3.6(2H,br,NCH 2),8.02(1H,br.s,NH),8.99(1H,br.s,NH +).
N4−トリデシル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 塩酸塩
N5−トリデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例43、1.0g、3.0mmol)にDMF(10ml)、アセトン(4ml)、カンファースルホン酸(70mg、0.3mmol)を加えて18時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム混液:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(1.22g)を淡黄色結晶として得た。
融点:66−68℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(22H,m,(CH 2)11),1.64(6H,s,CH 3×2),3.16(3H,br.s,NCH 3),3.4−3.6(2H,br,NCH 2),8.02(1H,br.s,NH),8.99(1H,br.s,NH +).
実施例20
N4−ドデシル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 塩酸塩
N5−ドデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例44、1.0g、3.1mmol)にDMF(10ml)、アセトン(4ml)、カンファースルホン酸(73mg、0.3mmol)を加えて18時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム混液:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(1.14g)を淡黄色結晶として得た。
融点:59−61℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.64(6H,s,CH 3×2),3.16(3H,br.s,NCH 3),3.4−3.6(2H,br,HNCH 2),8.0−8.1(1H,br,NH),8.98(1H,br.s,NH +).
N4−ドデシル−N4−メチル−1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン 塩酸塩
N5−ドデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例44、1.0g、3.1mmol)にDMF(10ml)、アセトン(4ml)、カンファースルホン酸(73mg、0.3mmol)を加えて18時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム混液:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(1.14g)を淡黄色結晶として得た。
融点:59−61℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.64(6H,s,CH 3×2),3.16(3H,br.s,NCH 3),3.4−3.6(2H,br,HNCH 2),8.0−8.1(1H,br,NH),8.98(1H,br.s,NH +).
実施例21
N−ウンデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−ウンデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例45、700mg、1.9mmol)にエタノール(10ml)、アセトン(3ml)、濃硫酸(123mg、1.3mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、減圧下で濃縮、析出した結晶をろ取、水洗し、N−ウンデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン(638mg)を無色結晶として得た。そのうち300mgをメタノールに溶解し、酢酸(74mg、1.2mmol)を加えて、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで3回共沸し、過剰の酢酸を留去させた。冷却後、析出した結晶をヘキサンで洗い、ろ別、乾燥し、表題化合物(330mg)を無色結晶として得た。
融点:120−124℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(18H,m,(CH 2)9),1.46(6H,s,CH 3×2),1.95(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.72(8H,s,NCH 2CH 2O×2),9.15(2H,br,NH),10.15(1H,br,NH +).
N−ウンデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−ウンデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例45、700mg、1.9mmol)にエタノール(10ml)、アセトン(3ml)、濃硫酸(123mg、1.3mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、減圧下で濃縮、析出した結晶をろ取、水洗し、N−ウンデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン(638mg)を無色結晶として得た。そのうち300mgをメタノールに溶解し、酢酸(74mg、1.2mmol)を加えて、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで3回共沸し、過剰の酢酸を留去させた。冷却後、析出した結晶をヘキサンで洗い、ろ別、乾燥し、表題化合物(330mg)を無色結晶として得た。
融点:120−124℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(18H,m,(CH 2)9),1.46(6H,s,CH 3×2),1.95(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.72(8H,s,NCH 2CH 2O×2),9.15(2H,br,NH),10.15(1H,br,NH +).
実施例22
N−オクチル−6,6−ジメチル−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−オクチル−N’−(イミノ−4−フェニルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例46、700mg、1.8mmol)にエタノール(10ml)、アセトン(3ml)、濃硫酸(113mg、1.2mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(670mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),1.46(6H,s,CH 3×2),3.1−3.3(6H,m,HNCH 2 and NCH 2CH2N×2),3.7−3.9(4H,m,NCH2CH 2N×2),6.8−7.0(3H,m,ArH),7.2−7.4(2H,m,ArH).
N−オクチル−6,6−ジメチル−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−オクチル−N’−(イミノ−4−フェニルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例46、700mg、1.8mmol)にエタノール(10ml)、アセトン(3ml)、濃硫酸(113mg、1.2mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(670mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),1.46(6H,s,CH 3×2),3.1−3.3(6H,m,HNCH 2 and NCH 2CH2N×2),3.7−3.9(4H,m,NCH2CH 2N×2),6.8−7.0(3H,m,ArH),7.2−7.4(2H,m,ArH).
実施例23
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−シクロヘキシル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−オクチル−N1−シクロヘキシル−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例47、500mg、1.5mmol)にエタノール(10ml)、アセトン(3ml)、濃硫酸(92mg、0.9mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加えた。2時間還流後、減圧下で濃縮トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(500mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.9(22H,m,(CH 2)5 and (CH 2)6),1.37(6H,s,CH 3×2),2.79(3H,s,NCH 3),3.19(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),4.15(1H,br,NCH).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−オクチル−N2−シクロヘキシル−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−オクチル−N1−シクロヘキシル−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例47、500mg、1.5mmol)にエタノール(10ml)、アセトン(3ml)、濃硫酸(92mg、0.9mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加えた。2時間還流後、減圧下で濃縮トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(500mg)を淡黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.9(22H,m,(CH 2)5 and (CH 2)6),1.37(6H,s,CH 3×2),2.79(3H,s,NCH 3),3.19(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),4.15(1H,br,NCH).
実施例24
N−トリデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−トリデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例48、1.0g、2.6mmol)にエタノール(20ml)、アセトン(5ml)、濃硫酸(163mg、1.7mmol)を加えて20時間還流し後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、析出した結晶をろ取し、水洗し、N−トリデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン(838mg)を無色結晶として得た。そのうち500mgをメタノールに溶解し、酢酸(114mg、1.9mmol)を加えて、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで3回共沸し、過剰の酢酸を留去させた。冷却後、析出した結晶をヘキサン:酢酸エチル=1:1で洗い、ろ別、乾燥し、表題化合物(91mg)を無色結晶として得た。
融点:118−122℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.8(22H,m,(CH 2)11),1.47(6H,s,CH 3×2),1.95(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.72(8H,s,NCH 2CH 2O×2),8.8−9.4(2H,br,NH),10.4(1H,br,NH +).
N−トリデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン 酢酸塩
N−トリデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例48、1.0g、2.6mmol)にエタノール(20ml)、アセトン(5ml)、濃硫酸(163mg、1.7mmol)を加えて20時間還流し後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、析出した結晶をろ取し、水洗し、N−トリデシル−6,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン(838mg)を無色結晶として得た。そのうち500mgをメタノールに溶解し、酢酸(114mg、1.9mmol)を加えて、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで3回共沸し、過剰の酢酸を留去させた。冷却後、析出した結晶をヘキサン:酢酸エチル=1:1で洗い、ろ別、乾燥し、表題化合物(91mg)を無色結晶として得た。
融点:118−122℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.8(22H,m,(CH 2)11),1.47(6H,s,CH 3×2),1.95(3H,s,CH 3COO-),3.2−3.3(2H,m,HNCH 2),3.72(8H,s,NCH 2CH 2O×2),8.8−9.4(2H,br,NH),10.4(1H,br,NH +).
実施例25
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−ドデシル−N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−ドデシル−N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例49、850mg、2.3mmol)にエタノール(20ml)、アセトン(5ml)、濃硫酸(143mg、1.5mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加えた。2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(890mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.34(6H,s,CH 3×2),3.00(3H,s,NCH 3),3.20(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.36(3H,s,OCH 3),3.4−3.6(4H,m,NCH 2CH 2O).
1,6−ジヒドロ−6,6−ジメチル−N4−ドデシル−N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
N5−ドデシル−N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩(実施例49、850mg、2.3mmol)にエタノール(20ml)、アセトン(5ml)、濃硫酸(143mg、1.5mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加えた。2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(890mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),1.34(6H,s,CH 3×2),3.00(3H,s,NCH 3),3.20(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.36(3H,s,OCH 3),3.4−3.6(4H,m,NCH 2CH 2O).
実施例26
N−デシル−6,6−ジメチル−4−(チオモルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−デシル−N’−(イミノ−チオモルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例50、1.0g、2.6mmol)にエタノール(20ml)、アセトン(5ml)、濃硫酸(175mg、1.8mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(923mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(16H,m,(CH 2)8),1.33(6H,s,CH 3×2),2.6−2.7(4H,m,NCH2CH 2S×2),3.20(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.8−3.9(4H,m,NCH 2CH2S×2).
N−デシル−6,6−ジメチル−4−(チオモルホリン−4−イル)−1,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
N−デシル−N’−(イミノ−チオモルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩(実施例50、1.0g、2.6mmol)にエタノール(20ml)、アセトン(5ml)、濃硫酸(175mg、1.8mmol)を加えて20時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール(5ml)、水(5ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1g)を加え、2時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物(923mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(16H,m,(CH 2)8),1.33(6H,s,CH 3×2),2.6−2.7(4H,m,NCH2CH 2S×2),3.20(2H,t,J=7Hz,HNCH 2),3.8−3.9(4H,m,NCH 2CH2S×2).
実施例27
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−クロルベンジル)ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例1、10.0g、47.5mmol)、4−クロルベンジルアミン 塩酸塩(9.3g、52.3mmol)をキシレン・トルエン混液(3:1、320ml)に懸濁させ、6時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、乾燥した。次に、得られた結晶(16.6g)を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶解し、濃塩酸(5ml)を加え、減圧下、1/2容量まで濃縮後、氷冷し、析出した結晶をろ別、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで結晶(12.1g)を得た。本品の一部を水から再結晶化することで、表題化合物を無色結晶として得た。
融点:212−214℃
1H−NMR(CDCl3−D2O)δ:0.88((3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),2.94(3H,s,CH3NCH2),3.20(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.34(2H,s,ArCH2NH),7.21(4H,s,ArH).
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−クロルベンジル)ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例1、10.0g、47.5mmol)、4−クロルベンジルアミン 塩酸塩(9.3g、52.3mmol)をキシレン・トルエン混液(3:1、320ml)に懸濁させ、6時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、乾燥した。次に、得られた結晶(16.6g)を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶解し、濃塩酸(5ml)を加え、減圧下、1/2容量まで濃縮後、氷冷し、析出した結晶をろ別、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで結晶(12.1g)を得た。本品の一部を水から再結晶化することで、表題化合物を無色結晶として得た。
融点:212−214℃
1H−NMR(CDCl3−D2O)δ:0.88((3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),2.94(3H,s,CH3NCH2),3.20(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.34(2H,s,ArCH2NH),7.21(4H,s,ArH).
実施例28
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(3,4−ジクロルベンジル)ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例1、10.0g、47.5mmol)、3,4−ジクロルベンジルアミン(8.8g、49.9mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、320ml)に懸濁させ、濃塩酸(4.6ml)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、8時間還流後、濃縮、氷冷後、析出した結晶を水から再結晶化することで、表題化合物(12.8g)を無色結晶として得た。
融点:194−196℃
1H−NMR(CDCl3−D2O)δ:0.87((3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),2.95(3H,s,NCH3),3.19(2H,brt−like,CH3NCH2),4.32(2H,s,ArCH2NH),7.12(H,d,d,J=2,8Hz,ArH),7.32(H,d,J=8Hz,ArH),7.34(H,s,ArH).
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(3,4−ジクロルベンジル)ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例1、10.0g、47.5mmol)、3,4−ジクロルベンジルアミン(8.8g、49.9mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、320ml)に懸濁させ、濃塩酸(4.6ml)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、8時間還流後、濃縮、氷冷後、析出した結晶を水から再結晶化することで、表題化合物(12.8g)を無色結晶として得た。
融点:194−196℃
1H−NMR(CDCl3−D2O)δ:0.87((3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),2.95(3H,s,NCH3),3.19(2H,brt−like,CH3NCH2),4.32(2H,s,ArCH2NH),7.12(H,d,d,J=2,8Hz,ArH),7.32(H,d,J=8Hz,ArH),7.34(H,s,ArH).
実施例29
N5−デシル−N1−メチル−N1−ベンジル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例2、13.0g、69.1mmol)、デシルアミン塩酸塩(14.7g、75.9mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、240ml)に懸濁させ19時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶かし、氷冷下、濃塩酸(11.5ml)を加え、析出した結晶を70%アセトニトリル水溶液から再結晶化することで、表題化合物(12.7g)を無色結晶として得た。
融点:150−153℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(16H,m,(CH2)8),2.93(3H,s,NCH3),3.11(2H,m,NHCH2),4.64(2H,s,ArCH2NH),4.9−5.5(4H,br.m,NH×4),7.2−7.4(5H,m,ArH).
N5−デシル−N1−メチル−N1−ベンジル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例2、13.0g、69.1mmol)、デシルアミン塩酸塩(14.7g、75.9mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、240ml)に懸濁させ19時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶かし、氷冷下、濃塩酸(11.5ml)を加え、析出した結晶を70%アセトニトリル水溶液から再結晶化することで、表題化合物(12.7g)を無色結晶として得た。
融点:150−153℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(16H,m,(CH2)8),2.93(3H,s,NCH3),3.11(2H,m,NHCH2),4.64(2H,s,ArCH2NH),4.9−5.5(4H,br.m,NH×4),7.2−7.4(5H,m,ArH).
実施例30
N5−ノニル−N1−メチル−N1−ベンジル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例2、13.0g、69.1mmol)、ノニルアミン(10.9g、76.1mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、240ml)に懸濁させ、濃塩酸(7.0ml)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、9時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶かし、氷冷下、濃塩酸(11.5ml)を加え、析出した結晶をろ別、乾燥することで、表題化合物(11.9g)を無色結晶として得た。
融点:185−187℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.5(14H,m,(CH2)7),2.90(3H,s,NCH3),3.08(2H,brdt−like,NHCH2),4.0−4.6(H,brm,NH),4.61(2H,s,ArCH2N),6.6−7.7(9H,br.m,ArH and NH,NH+).
N5−ノニル−N1−メチル−N1−ベンジル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例2、13.0g、69.1mmol)、ノニルアミン(10.9g、76.1mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、240ml)に懸濁させ、濃塩酸(7.0ml)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、9時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶かし、氷冷下、濃塩酸(11.5ml)を加え、析出した結晶をろ別、乾燥することで、表題化合物(11.9g)を無色結晶として得た。
融点:185−187℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.5(14H,m,(CH2)7),2.90(3H,s,NCH3),3.08(2H,brdt−like,NHCH2),4.0−4.6(H,brm,NH),4.61(2H,s,ArCH2N),6.6−7.7(9H,br.m,ArH and NH,NH+).
実施例31
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(15.0g、76.4mmol)、N−メチルベンジルアミン 塩酸塩(13.2g、83.8mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、360ml)に懸濁させ、8時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を70%アセトニトリル水溶液(75ml)に溶かし、氷冷下、濃塩酸(12.8ml)を加え、析出した結晶をろ別、乾燥することで、表題化合物(17.4g)を無色結晶として得た。
融点:168−170℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),2.94(3H,s,NCH3),3.13(2H,m,NHCH2),4.65(2H,s,ArCH2N),6.0−6.8(3H,br.m,NH),7.2−7.4(5H,m,ArH),7.6−8.7(3H,br.m,NH and NH+).
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(15.0g、76.4mmol)、N−メチルベンジルアミン 塩酸塩(13.2g、83.8mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、360ml)に懸濁させ、8時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を70%アセトニトリル水溶液(75ml)に溶かし、氷冷下、濃塩酸(12.8ml)を加え、析出した結晶をろ別、乾燥することで、表題化合物(17.4g)を無色結晶として得た。
融点:168−170℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),2.94(3H,s,NCH3),3.13(2H,m,NHCH2),4.65(2H,s,ArCH2N),6.0−6.8(3H,br.m,NH),7.2−7.4(5H,m,ArH),7.6−8.7(3H,br.m,NH and NH+).
実施例32
N5−オクチル−N5−メチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例2、13.0g、69.1mmol)、N−メチルオクチルアミン(10.4g、72.6mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、240ml)に懸濁させ、濃塩酸(6.6ml)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、8時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、乾燥した。次に、得られた結晶(18.5g)を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶解し、濃塩酸(8.4ml)を加え、氷冷、析出した結晶をろ別、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで、表題化合物(14.3g)を無色結晶として得た。
融点:203−205℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),2.90,2.93(each 3H,s,NCH3×2),3.28(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.60(2H,s,ArCH2N),6.6−7.4(5H,br.m,NH and NH+),7.2−7.4(5H,m,ArH).
N5−オクチル−N5−メチル−N1−ベンジル−N1−メチル−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ベンジル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例2、13.0g、69.1mmol)、N−メチルオクチルアミン(10.4g、72.6mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、240ml)に懸濁させ、濃塩酸(6.6ml)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、8時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、乾燥した。次に、得られた結晶(18.5g)を70%アセトニトリル水溶液(50ml)に溶解し、濃塩酸(8.4ml)を加え、氷冷、析出した結晶をろ別、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで、表題化合物(14.3g)を無色結晶として得た。
融点:203−205℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=6Hz,CH3),1.1−1.6(12H,m,(CH2)6),2.90,2.93(each 3H,s,NCH3×2),3.28(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.60(2H,s,ArCH2N),6.6−7.4(5H,br.m,NH and NH+),7.2−7.4(5H,m,ArH).
実施例33
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−メチルベンジル)ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例1、10.0g、47.5mmol)、4−メチルベンジルアミン 塩酸塩(7.9g、50.1mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、320ml)に懸濁させ、9時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、トルエンで洗浄して、乾燥することで、表題化合物(14.0g)を無色結晶として得た。
融点:194−197℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),2.28(3H,s,ArCH3),2.97(3H,s,CH3NCH2),3.25(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.35(2H,d,J=6Hz,ArCH2NH),6.69,6.77,7.66(5H,br.s,NH,NH+),7.05(2H,d,J=8Hz,ArH),7.16(2H,d,J=8Hz,ArH).
N5−オクチル−N5−メチル−N1−(4−メチルベンジル)ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−N1−メチル−シアノグアニジン(参考例1、10.0g、47.5mmol)、4−メチルベンジルアミン 塩酸塩(7.9g、50.1mmol)をキシレンとトルエンの混液(混合比、3:1、320ml)に懸濁させ、9時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、トルエンで洗浄して、乾燥することで、表題化合物(14.0g)を無色結晶として得た。
融点:194−197℃
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6Hz,CH3),1.0−1.5(12H,m,(CH2)6),2.28(3H,s,ArCH3),2.97(3H,s,CH3NCH2),3.25(2H,t,J=7Hz,CH3NCH2),4.35(2H,d,J=6Hz,ArCH2NH),6.69,6.77,7.66(5H,br.s,NH,NH+),7.05(2H,d,J=8Hz,ArH),7.16(2H,d,J=8Hz,ArH).
実施例34
N−ドデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−ドデシル−シアノグアニジン(1.5g、5.9mmol)、モルホリン(520mg、5.9mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ、濃塩酸(0.62g、5.9mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.0g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH3),1.2−1.5(20H,m,(CH2)10),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH2O×2),3.6−3.7(4H,m,NCH2CH 2O×2),6.8−7.6(5H,br,NH).
N−ドデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−ドデシル−シアノグアニジン(1.5g、5.9mmol)、モルホリン(520mg、5.9mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ、濃塩酸(0.62g、5.9mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.0g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH3),1.2−1.5(20H,m,(CH2)10),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH2O×2),3.6−3.7(4H,m,NCH2CH 2O×2),6.8−7.6(5H,br,NH).
実施例35
N−ドデシル−N’−(イミノ−4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−ドデシル−シアノグアニジン(2.5g、10.0mmol)、メチルピペラジン(1.0g、10.0mmol)をキシレン(12ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.0g、10.0mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.8g)を無色結晶として得た。
融点:151−152℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(20H,m,(CH 2)10),2.19(3H,s,NCH 3),2.3−2.4(4H,m,NCH 2CH2N×2),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH2CH 2N×2),6.7−7.5(5H,br,NH and NH +).
N−ドデシル−N’−(イミノ−4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−ドデシル−シアノグアニジン(2.5g、10.0mmol)、メチルピペラジン(1.0g、10.0mmol)をキシレン(12ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.0g、10.0mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.8g)を無色結晶として得た。
融点:151−152℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(20H,m,(CH 2)10),2.19(3H,s,NCH 3),2.3−2.4(4H,m,NCH 2CH2N×2),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH2CH 2N×2),6.7−7.5(5H,br,NH and NH +).
実施例36
N−デシル−N’−(イミノ−ピペリジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(1.4g、6.0mmol)、ピペリジン(510mg、6.0mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ、濃塩酸(620mg、6.0mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(1.2g)を無色結晶として得た。
融点:162−164℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.7(22H,m,N(CH2)2(CH 2)3 and (CH 2)8),2.9−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,br,N(CH 2)2(CH2)3),6.6−7.4(5H,br,NH and NH +).
N−デシル−N’−(イミノ−ピペリジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(1.4g、6.0mmol)、ピペリジン(510mg、6.0mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ、濃塩酸(620mg、6.0mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(1.2g)を無色結晶として得た。
融点:162−164℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.7(22H,m,N(CH2)2(CH 2)3 and (CH 2)8),2.9−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,br,N(CH 2)2(CH2)3),6.6−7.4(5H,br,NH and NH +).
実施例37
N−デシル−N’−(イミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(940mg、4.2mmol)、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール(500mg、4.2mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(440mg、4.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(886mg)を灰色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(16H,m,(CH 2)8),3.0−3.2(2H,m,HNCH 2),4.71(4H,s,N(CH 2)2Ar),6.8−7.6(5H,br,NH and NH +),7.3−7.5(4H,m,ArH).
N−デシル−N’−(イミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(940mg、4.2mmol)、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール(500mg、4.2mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(440mg、4.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(886mg)を灰色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(16H,m,(CH 2)8),3.0−3.2(2H,m,HNCH 2),4.71(4H,s,N(CH 2)2Ar),6.8−7.6(5H,br,NH and NH +),7.3−7.5(4H,m,ArH).
実施例38
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−エチル−ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(1.5g、7.6mmol)、ベンジルエチルアミン(1.0g、7.6mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ、濃塩酸(800mg、7.6mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.24g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.04(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(12H,m,(CH 2)6),3.0−3.1(2H,m,NCH 2),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),4.60(2H,s,NCH 2Ar),6.8−7.6(5H,br,NH and NH +),7.2−7.4(5H,m,ArH).
N5−オクチル−N1−ベンジル−N1−エチル−ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(1.5g、7.6mmol)、ベンジルエチルアミン(1.0g、7.6mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ、濃塩酸(800mg、7.6mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.24g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.04(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(12H,m,(CH 2)6),3.0−3.1(2H,m,NCH 2),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),4.60(2H,s,NCH 2Ar),6.8−7.6(5H,br,NH and NH +),7.2−7.4(5H,m,ArH).
実施例39
N5−オクチル−N1−メチル−N1−(2−フェニルエチル)−ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(730mg、3.7mmol)、2−フェニルエチルアミン(500mg、3.7mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(390mg、3.8mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(1074mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(12H,m,(CH 2)6),2.8−2.9(2H,m,NCH 2CH2Ar),2.90(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,NCH 2),3.5−3.6(2H,m,NCH2CH 2Ar),6.7−7.4(5H,br,NH and NH +),7.2−7.4(5H,m,ArH).
N5−オクチル−N1−メチル−N1−(2−フェニルエチル)−ビグアナイド 塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(730mg、3.7mmol)、2−フェニルエチルアミン(500mg、3.7mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(390mg、3.8mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(1074mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(12H,m,(CH 2)6),2.8−2.9(2H,m,NCH 2CH2Ar),2.90(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,NCH 2),3.5−3.6(2H,m,NCH2CH 2Ar),6.7−7.4(5H,br,NH and NH +),7.2−7.4(5H,m,ArH).
実施例40
N5−デシル−N1−メチル−N1−プロピル−ビグアナイド 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(1.54g、6.9mmol)、メチルプロピルアミン(500mg、6.9mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(720mg、6.9mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(850mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.8−0.9(6H,m,CH 3×2),1.2−1.6(18H,m,CH 2 and (CH 2)8),2.92(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,NCH 2),3.27(2H,t,J=7Hz,NCH 2),6.6−7.3(5H,br,NH and NH +).
N5−デシル−N1−メチル−N1−プロピル−ビグアナイド 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(1.54g、6.9mmol)、メチルプロピルアミン(500mg、6.9mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(720mg、6.9mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(850mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.8−0.9(6H,m,CH 3×2),1.2−1.6(18H,m,CH 2 and (CH 2)8),2.92(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,NCH 2),3.27(2H,t,J=7Hz,NCH 2),6.6−7.3(5H,br,NH and NH +).
実施例41
N5−ウンデシル−N1−メチル−N1−(4−ニトロベンジル)−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ウンデシル−シアノグアニジン(3.3g、13.8mmol)、メチル−p−ニトロベンジルアミン(2.3g、13.8mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.44g、13.8mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ別し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(5.6g)を黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:0.90(3H,br,CH 3),1.2−1.8(18H,m,(CH 2)9),3.17(3H,s,NCH 3),4.93(2H,s,NCH 2Ar),7.66(2H,d,J=8Hz,ArH),8.31(2H,d,J=8Hz,ArH).
N5−ウンデシル−N1−メチル−N1−(4−ニトロベンジル)−ビグアナイド 二塩酸塩
N1−ウンデシル−シアノグアニジン(3.3g、13.8mmol)、メチル−p−ニトロベンジルアミン(2.3g、13.8mmol)をキシレン(8ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.44g、13.8mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ別し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール混液=10:1)に付して精製することで、表題化合物(5.6g)を黄色飴状の固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:0.90(3H,br,CH 3),1.2−1.8(18H,m,(CH 2)9),3.17(3H,s,NCH 3),4.93(2H,s,NCH 2Ar),7.66(2H,d,J=8Hz,ArH),8.31(2H,d,J=8Hz,ArH).
実施例42
N5−テトラデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
メチルテトラデシルアミン塩酸塩(2.04g、7.7mmol)、ジシアンジアミド(650mg、7.7mmol)を外温170〜180℃で1時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物(1.60g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86((3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(24H,m,(CH 2)12),2.90(3H,s,NCH 3),3.29(2H,t,J=8Hz,NCH 2),6.70(4H,s,NH and NH2),7.19(2H,s,NH and NH +).
N5−テトラデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
メチルテトラデシルアミン塩酸塩(2.04g、7.7mmol)、ジシアンジアミド(650mg、7.7mmol)を外温170〜180℃で1時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物(1.60g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86((3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(24H,m,(CH 2)12),2.90(3H,s,NCH 3),3.29(2H,t,J=8Hz,NCH 2),6.70(4H,s,NH and NH2),7.19(2H,s,NH and NH +).
実施例43
N5−トリデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
メチルトリデシルアミン塩酸塩(2.78g、11.1mmol)、ジシアンジアミド(933mg、11.1mmol)を外温170〜180℃で1時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物(2.37g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(22H,m,(CH 2)11),2.90(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),6.70(4H,s,NH and NH 2),7.19(2H,s,NH and NH +).
N5−トリデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
メチルトリデシルアミン塩酸塩(2.78g、11.1mmol)、ジシアンジアミド(933mg、11.1mmol)を外温170〜180℃で1時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物(2.37g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(22H,m,(CH 2)11),2.90(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),6.70(4H,s,NH and NH 2),7.19(2H,s,NH and NH +).
実施例44
N5−ドデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
メチルドデシルアミン塩酸塩(2.38g、10.1mmol)、ジシアンジアミド(849mg、10.1mmol)を外温170〜180℃で1時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物(2.13g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),2.90(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),6.68(4H,s,NH and NH 2),7.19(2H,s,NH and NH +).
N5−ドデシル−N5−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
メチルドデシルアミン塩酸塩(2.38g、10.1mmol)、ジシアンジアミド(849mg、10.1mmol)を外温170〜180℃で1時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物(2.13g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(20H,m,(CH 2)10),2.90(3H,s,NCH 3),3.2−3.3(2H,m,NCH 2),6.68(4H,s,NH and NH 2),7.19(2H,s,NH and NH +).
実施例45
N−ウンデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−ウンデシル−シアノグアニジン(1.0g、4.2mmol)、モルホリン(366mg、4.2mmol)をキシレン(7ml)に懸濁させ、濃塩酸(440mg、4.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥して、表題化合物(1.2g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=7Hz,CH 3),1.2−1.5(18H,m,(CH 2)9),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH2O×2),3.6−3.7(4H,m,NCH2CH 2O×2),6.7−7.6(5H,br,NH and NH +).
N−ウンデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−ウンデシル−シアノグアニジン(1.0g、4.2mmol)、モルホリン(366mg、4.2mmol)をキシレン(7ml)に懸濁させ、濃塩酸(440mg、4.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥して、表題化合物(1.2g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=7Hz,CH 3),1.2−1.5(18H,m,(CH 2)9),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH2O×2),3.6−3.7(4H,m,NCH2CH 2O×2),6.7−7.6(5H,br,NH and NH +).
実施例46
N−オクチル−N’−(イミノ−4−フェニルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(1.0g、5.1mmol)、4−フェニルピペラジン(826mg、5.1mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ濃塩酸(530mg、5.1mmol)を加えた。ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥した。表題化合物(1.4g)を無色結晶として得た。
融点:161−165℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),3.0−3.2(6H,m,HNCH 2 and NCH 2CH2N×2),3.6−3.7(4H,br,NCH2CH 2N×2),6.8−7.5(5H,br,NH and NH +),6.8−7.3(5H,m,ArH).
N−オクチル−N’−(イミノ−4−フェニルピペラジン−1−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−オクチル−シアノグアニジン(1.0g、5.1mmol)、4−フェニルピペラジン(826mg、5.1mmol)をキシレン(10ml)に懸濁させ濃塩酸(530mg、5.1mmol)を加えた。ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥した。表題化合物(1.4g)を無色結晶として得た。
融点:161−165℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.6(12H,m,(CH 2)6),3.0−3.2(6H,m,HNCH 2 and NCH 2CH2N×2),3.6−3.7(4H,br,NCH2CH 2N×2),6.8−7.5(5H,br,NH and NH +),6.8−7.3(5H,m,ArH).
実施例47
N5−オクチル−N1−シクロヘキシル−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
シクロヘキシルメチルアミン塩酸塩(1.0g、6.7mmol)を水(0.5ml)に溶解し、キシレン(15ml)とN1−オクチル−シアノグアニジン(1.3g、6.7mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥して表題化合物(730mg)を無色結晶として得た。
融点:139−143℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.0−2.0(22H,m,(CH 2)5 and (CH 2)6),2.76(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.9−4.0(1H,br,NCH),6.6−7.4(5H,m,NH and NH +).
N5−オクチル−N1−シクロヘキシル−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
シクロヘキシルメチルアミン塩酸塩(1.0g、6.7mmol)を水(0.5ml)に溶解し、キシレン(15ml)とN1−オクチル−シアノグアニジン(1.3g、6.7mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥して表題化合物(730mg)を無色結晶として得た。
融点:139−143℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.0−2.0(22H,m,(CH 2)5 and (CH 2)6),2.76(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.9−4.0(1H,br,NCH),6.6−7.4(5H,m,NH and NH +).
実施例48
N−トリデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N−[シアノ(イミノ)メチル]モルホリン−4−カルボキシイミダミド(1.89g、12.2mmol)、トリデシルアミン(2.44g、12.2mmol)をキシレン(20ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.28g、12.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(3.79g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(22H,m,(CH 2)11),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH2O×2),3.6−3.7(4H,m,NCH2CH 2O×2),6.7−8.1(5H,br,NH and NH +).
N−トリデシル−N’−(イミノ−モルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N−[シアノ(イミノ)メチル]モルホリン−4−カルボキシイミダミド(1.89g、12.2mmol)、トリデシルアミン(2.44g、12.2mmol)をキシレン(20ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.28g、12.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(3.79g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(22H,m,(CH 2)11),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH2O×2),3.6−3.7(4H,m,NCH2CH 2O×2),6.7−8.1(5H,br,NH and NH +).
実施例49
N5−ドデシル−N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
N1−ドデシル−シアノグアニジン(3.13g、11.2mmol)、2−メトキシエチルアミン(1.0g、11.2mmol)をキシレン(20ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.17g、11.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(880mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(20H,m,(CH 2)10),2.96(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.26(3H,s,OCH 3),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH 2O),6.7−7.4(5H,br,NH and NH +).
N5−ドデシル−N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−ビグアナイド 塩酸塩
N1−ドデシル−シアノグアニジン(3.13g、11.2mmol)、2−メトキシエチルアミン(1.0g、11.2mmol)をキシレン(20ml)に懸濁させ、濃塩酸(1.17g、11.2mmol)を加え、ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メタノール=10:1)に付して精製することで、表題化合物(880mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(20H,m,(CH 2)10),2.96(3H,s,NCH 3),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.26(3H,s,OCH 3),3.4−3.5(4H,m,NCH 2CH 2O),6.7−7.4(5H,br,NH and NH +).
実施例50
N−デシル−N’−(イミノ−チオモルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(2.0g、8.9mmol)、チオモルホリン(922mg、8.9mmol)をキシレン(20ml)に懸濁させ濃塩酸(930mg、8.9mmol)を加えた。ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.3g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(16H,m,(CH 2)8),2.6−2.7(4H,m,NCH2CH 2S×2),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.7−3.8(4H,m,NCH 2CH2S×2),6.8−7.6(5H,br,NH and NH+).
N−デシル−N’−(イミノ−チオモルホリン−4−イル−メチル)グアニジン 塩酸塩
N1−デシル−シアノグアニジン(2.0g、8.9mmol)、チオモルホリン(922mg、8.9mmol)をキシレン(20ml)に懸濁させ濃塩酸(930mg、8.9mmol)を加えた。ジーンスターク(水分分留器)を付け、6時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物(2.3g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6Hz,CH 3),1.2−1.5(16H,m,(CH 2)8),2.6−2.7(4H,m,NCH2CH 2S×2),3.0−3.1(2H,m,HNCH 2),3.7−3.8(4H,m,NCH 2CH2S×2),6.8−7.6(5H,br,NH and NH+).
上記実施例で得られたジヒドロトリアジン誘導体およびビグアナイド誘導体について、殺菌活性(実験例1)、水溶解性(実験例2)、皮膚感作性(アレルギー原性)(実験例3)を調べた。
実験例1
殺菌活性試験(殺菌効力評価(MBC測定))
(1)菌液の調製
各菌株共にTrypticase Soy寒天培地で18〜20時間培養後、0.1%ペプトン生食水に懸濁し、OD600nm、1.0相当のMcFarlandに調製した。更に、0.1%ペプトン生食水にて希釈したものを試験菌液(目標値;2×107 CFU/mL)とした。
(2)薬剤調製法
調製された各薬剤及び対照薬(グルコン酸クロルヘキシジン)は、滅菌精製水にて希釈し1000μg/mLに調製後、2倍希釈系列(200、100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56μg/mL)を作製した。
(3)薬剤反応と判定
各試験製剤及び対照剤の調製希釈液を190μLに試験菌液を10μL添加した。反応開始後、0.5、1、3分に反応混液を一部サンプリングして中和剤(10%Tween80、 3%レシチン/水溶液)と等量混合、殺菌反応を停止した。この反応混液を予め180μLのTripticase Soy液体培地を分注した96穴マイクロプレートに接種し、37℃、20〜24時間静置培養した。その後、増殖の有無を目視で判定し、増殖の認められない最低の濃度を各作用時間の最小殺菌濃度(MBC値)とした。試験結果を表1〜8に示す。表中の数値はMBCを表し、単位はμg/mLであり、S.aureusは黄色ブドウ菌、MRSAはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、E.coliは大腸菌、P.aeruginosaは緑膿菌を表す。
殺菌活性試験(殺菌効力評価(MBC測定))
(1)菌液の調製
各菌株共にTrypticase Soy寒天培地で18〜20時間培養後、0.1%ペプトン生食水に懸濁し、OD600nm、1.0相当のMcFarlandに調製した。更に、0.1%ペプトン生食水にて希釈したものを試験菌液(目標値;2×107 CFU/mL)とした。
(2)薬剤調製法
調製された各薬剤及び対照薬(グルコン酸クロルヘキシジン)は、滅菌精製水にて希釈し1000μg/mLに調製後、2倍希釈系列(200、100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56μg/mL)を作製した。
(3)薬剤反応と判定
各試験製剤及び対照剤の調製希釈液を190μLに試験菌液を10μL添加した。反応開始後、0.5、1、3分に反応混液を一部サンプリングして中和剤(10%Tween80、 3%レシチン/水溶液)と等量混合、殺菌反応を停止した。この反応混液を予め180μLのTripticase Soy液体培地を分注した96穴マイクロプレートに接種し、37℃、20〜24時間静置培養した。その後、増殖の有無を目視で判定し、増殖の認められない最低の濃度を各作用時間の最小殺菌濃度(MBC値)とした。試験結果を表1〜8に示す。表中の数値はMBCを表し、単位はμg/mLであり、S.aureusは黄色ブドウ菌、MRSAはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、E.coliは大腸菌、P.aeruginosaは緑膿菌を表す。
表1〜表8の殺菌効力評価から、実施例に示したいずれの化合物も種々の菌株に対し、短時間の接触において高い殺菌活性を示していることがわかる。
実験例2
水に対する溶解性試験
日本薬局方溶解性試験法に従い,本願実施例1及び7の化合物およびそれらの非Nメチル置換体につき水溶解性を調べた。すなわち、被試験物を粉末とした後、水中に入れ20±5℃で5分ごとに強く30秒間振り混ぜ30分以内に溶ける度合に付き以下の表9をもとに溶解性を判別した。結果を表10に示す。
水に対する溶解性試験
日本薬局方溶解性試験法に従い,本願実施例1及び7の化合物およびそれらの非Nメチル置換体につき水溶解性を調べた。すなわち、被試験物を粉末とした後、水中に入れ20±5℃で5分ごとに強く30秒間振り混ぜ30分以内に溶ける度合に付き以下の表9をもとに溶解性を判別した。結果を表10に示す。
以上の結果から明らかなように、アミノ基の窒素をメチル基で置換することにより、大幅な水溶性の改善がみられた。
実験例3
皮膚感作性試験(LLNA−BrdU法)
外用殺菌消毒剤を皮膚に塗布して使用する場合、感作性(アレルギー誘発性)が極力少ないことが望ましい。本願化合物においては類縁化合物に比べて感作性が著しく改善されていることが分かった。Bromodeoxyuridine(BrdU)を用いるLocal limph node assay(LLNA)法により、感作性の評価をおこなった。なお、本試験においてはELISAキットを用いてのBrdUのリンパ節への取り込み量は測定せず、リンパ節の重量増加のみで評価した。
皮膚感作性試験(LLNA−BrdU法)
外用殺菌消毒剤を皮膚に塗布して使用する場合、感作性(アレルギー誘発性)が極力少ないことが望ましい。本願化合物においては類縁化合物に比べて感作性が著しく改善されていることが分かった。Bromodeoxyuridine(BrdU)を用いるLocal limph node assay(LLNA)法により、感作性の評価をおこなった。なお、本試験においてはELISAキットを用いてのBrdUのリンパ節への取り込み量は測定せず、リンパ節の重量増加のみで評価した。
CBA/JN Crlj系マウスの8週齢の雌を用い、投与初日の体重(約20g)に基づき適正層別方式により1群3匹として群わけした。被験物質の調製には、アセトン・オリーブ油混液(v/v=4:1, AOO)を用い、各被験物質とも5w/v%になるように調製した。これをマウスの耳介に25μL/耳介(両耳介で50μL)ずつ1日1回、3日間反復経皮投与した。最終投与の2日後にBrdU 10mg/mL(0.5mL/匹)を腹腔内に投与した。最終経皮投与3日後(BrdU投与翌日)に二酸化炭素を吸入させて安楽死させ、耳介リンパ節を摘出し重量を測定した。各被験物質群のリンパ節重量について平均を求め、対照群(溶媒群)の同重量に対する比率(Stimulationindex:SI値)で感作性の程度を評価した。結果を表11に示す。表11より、本願化合物はWO2004/054989において開示されている殺菌・消毒効果を有する化合物(参考例3、4および5)よりも明らかに皮膚感作性が改善されている。
本出願は、日本で出願された特願2008−215765を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (11)
- 式(1)
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩。 - R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
R5およびR6は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
請求項1記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩。 - 式(2)
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、R1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す〕
で表される化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩。 - R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2およびR4は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
R3は、置換されていてもよいアルキル基を示す、
請求項3記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩。 - R1が、置換されていてもよいアラルキル基を示す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
- R2およびR4が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物(ただし、R2およびR4がいずれも水素原子である化合物ならびにR1およびR4がいずれも水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
- R1とR2が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する、請求項1または3に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
- R1とR2が、水素原子を示す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物(ただし、R4が水素原子である化合物を除く)もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する殺菌・消毒剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する、化粧品用の防腐・保存剤。
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