NL8902544A - 1,10-fenanthrolinederivaten. - Google Patents

Description

1.10-Fenanthrolinederivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe therapeutisch bruikbare 1,10-fenanthrolinederivaten, op werkwijzen ter bereiding van deze derivaten en op farmaceutische preparaten, die deze derivaten als aktief bestanddeel bevatten.

De 1,10-fenanthrolinederivaten van de onderhavige uitvinding zijn de verbindingen met de algemene formule l waarin X zuurstof of een NH-groep voorstelt, R1 waterstof, een al of niet met halogeen, alko-xy(l-6C) of fenyl gesubstitueerde alkyl(l-6C) groep, een cyclische alkylgroep of een al of niet gesubstitueerde aromatische groep voorstelt en R2 waterstof, alkyl(l-6C), alkoxy(1-6C), een al of niet gesubstitueerde aromatisch of alifatisch(Ι-βο ) carboxylamino of halogeen voorstelt en hun zuuradditiezouten.

De verbindingen met de algemene formule 1 hebben een biocide werking, met name tegen grampositieve bacteriën (in het bijzonder Mycobacteriën), protozoa (in het bijzonder Trichomonas), schimmels (in het bijzonder Candida albicansj en pleuropneumonia-achtige micro-organismen zoals Mycoplas-ma1 s .

De biocide aktiviteit van de onderhavige verbindingen kan in een aantal gevallen nog worden versterkt door toevoeging van zouten van verschillende overgangsmetalen. Met name de biocide werking tegen Mycoplasma species wordt aanzienlijk versterkt door toevoeging van zelfs zeer geringe, niet toxische hoeveelheden koper, in de vorm van een koperverbinding zoals kopersulfaat. De biocide aktiviteit van een verbinding 1, waarin X zuurstof voorstelt, wordt in geval van Candida albicans juist verzwakt door toevoeging van zouten van verschillende overgangsmetalen.

De biocide aktiviteit van de onderhavige verbindingen tegen Mycoplasma species is hoger dan die van tylosine, een macrolide antibioticum, dat in de veterinaire praktijk gebruikt wordt als therapeuticum ter bestrijding van door Mycoplasma's veroorzaakte infecties.

De biocide aktiviteit van de onderhavige verbindingen tegen Mycobacteriën is ongeveer even sterk als die van rifampicine.

De verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin X zuurstof, respectievelijk NH voorstelt, hebben in combinatie een meer dan additieve biocide werking tegen Candida albicans.

De behoefte aan nieuwe sterk werkzame biocide verbindingen is groot, omdat in het algemeen gesproken de te bestrijden micro-organismen zeer snel een zekere mate van resistentie ontwikkelen tegen de bij de door deze micro-organismen veroorzaakte infectieziekten reeds langer toegepaste biocide stoffen.

Daarnaast hebben de onderhavige verbindingen in combinatie met een wettelijk toegestane hoeveelheid koper-sulfaat bij orale toediening via het voer een groei bevorderende en voerconversie verhogende werking bij varkens.

Wat betreft de antimycoplasmawerking gaat de voorkeur uit naar de verbindingen van de uitvinding waarin X zuurstof, R., fenyl, 4-raethylfenyl, 4-chloorfenyl of 4-methoxyfenyl en R2 waterstof of benzoylamino is.

Wat betreft de antimycobacteriele werking gaat de voorkeur uit naar de verbindingen van de uitvinding waarin X zuurstof of een NH-groep, R1 fenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-chloorfenyl of 2-ethylhexyl en R2 waterstof of benzoylamino is.

Wat betreft de antischimmelwerking gaat de voorkeur uit naar de verbindingen van de uitvinding, waarin X zuurstof of een NH-groep, R, fenyl en R2 waterstof is.

De 1,10-fenantroline derivaten worden voor medische en veterinair therapeutische toepassing bijvoorbeeld oraal toegediend. De dagelijkse dosis hangt af van het betreffende middel, het te bestrijden microorganisme en het te behandelen species. De geschikte dosering ligt tussen 1 en 100 m^icg lichaamsgewicht per dag.

Dosering i.v.m. groeibevorderende werking: 25-100 ppm 1,10-fenantrolinederivaat in aanwezigheid van 20-35 ppm koper.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid op de voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijzen.

De meest algemene bruikbare methode ter bereiding van een verbinding l, waarin X zuurstof voorstelt, bestaat uit reactie van een 2-amino-l,10-fenanthrolinederivaat met de formule 2, waarin R2 waterstof, alkyl(l-6C).alkoxy(1-6C) of halogeen voorstelt, of een zout hiervan, met een verbinding met de algemene formule 3, waarin R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, of een hiervan afgeleide ester, zuurhalogenide of zuuranhydride.

De meest algemeen bruikbare methode ter bereiding van een verbinding 1, waarin X zuurstof en R2 een al of niet gesubstitueerde aromatisch of alifatisch(1-6C)carboxylamino voorstelt, bestaat uit reactie van 2,9-diamino-l,10-fenan-throline of een zout hiervan met een verbinding met de algemene formule 3 waarin R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, of een hiervan afgeleide ester, zuurhalogenide of zuuranhydride.

Bovendien kunnen verbindingen 1, waarin X zuurstof en R2 n-butyl voorstelt, bereid worden uit een verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 waterstof voorstelt, of een zout hiervan, met een verbinding met de algemene formule 3 waarin R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft of een hiervan afgeleide ester, zuurhalogenide of zuuranhydride en een overmaat n-butyllithium.

De uitgangsverbindingen met algemene formules 2 en 3 en 2,9-diamino-l,10-fenanthroline zijn voor het merendeel bekend. Voor zover niet bekend, kunnen zij bereid worden op voor gelijksoortige verbindingen bekende wijzen.

Meest algemene toepasbare methode voor de bereiding van verbindingen 1, waarin X de groep NH voorstelt en waarin R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, met dien verstande, dat de aard van R, electronenzuigend is, bestaat uit reactie van een verbinding met de algemene formule 2 waarin R2 waterstof, alkyl(l-6C), alkoxy(l-6C) of halogeen voorstelt, of een zout hiervan, met een verbinding met de algemene formule 4, waarin R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, met dien verstande dat de aard van R1 elektronen-zuigend is, of met een verbinding met de algemene formule 5, waarin Z een halogeen, bij voorkeur chloor, of een alkoxy(l-4C) groep voorstelt en R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, met dien verstande dat de aard van R1 electronenzuigend is.

Meest algemene toepasbare methode voor de bereiding van verbindingen 1, waarin X de groep NH voorstelt, en waarin R1 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, met dien verstande dat de aard van R1 electronenstuwend is, bestaat uit reactie van de overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1, waarin X zuurstof voorstelt en een halogenerend reagens van de algemene formule 6, 7 of 8, waarin Z een halogeen voorstelt, bij voorkeur chloor, gevolgd door reactie van het hierbij gevormde produkt met ammoniak (NH3) .

De uitgangsverbindingen met algemene formules 4 en 5, alsmede de reagentia met algemene formules 6, 7 en 8, zijn algemeen bekend.

Farmaceutisch toepasbare zuuradditiezouten van de verbindingen 1 zijn afgeleid van anorganische zuren zoals HCl, HBr, zwavelzuur en fosforzuur, en van organische zuren zoals azijnzuur, oxaalzuur, citroenzuur, maleinezuur, fumaarzuur en wijnsteenzuur.

Met een alkylgroep zoals gebruikt in de definitie van R1 en R2, wordt bedoeld een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen en bij voorkeur met 1-4 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl en tert.-butyl.

Het alkylgedeelte van de alkoxygroep, gebruikt in de definities van R., en R2, heeft dezelfde betekenis als hiervoor beschreven voor de alkylgroep.

Met een cyclische alkylgroep in de definitie van R1 wordt een cycloalkyl- of (cycloalkyl)alkylgroep bedoeld met 3-8 koolstof atomen, zoals cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cyclo-octyl.

Met een niet-gesubstitueerde aromatische groep in de definities van R., en R2 wordt bedoeld een aromatische koolwaterstofgroep, zoals fenyl of naftyl, of een hetero-aromatische groep, zoals pyridyl (2-, 3- of 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl en thiazolyl. Onder een gesubstitueerde aromatische groep wordt een hiervoor gedefinieerde aromatische groep verstaan, die gesubstitueerd is met alkyl(l-6C), alkoxy(l-6C) of halogeen.

Voor geneeskundige doeleinden kunnen de verbindingen volgens de uitvinding zowel oraal als parenteraal worden toegepast, desgewenst gemengd met een farmacologisch aanvaardbare drager.

Voor veterinaire toepassing kunnen de verbindingen volgens de uitvinding al dan niet in combinatie met een koperverbinding als kopersulfaat het meest eenvoudig toegediend worden met het voer.

Voorbeelden.

Synthese van de verbindingen volgens de uitvinding (formule 1).

Voorbeeld 1.

N-fl.10-fenanthrolin-2-yl)benzamide 2,31 g (0,01 mol) 2-Amino-l,10-fenanthroline.HCl wordt gesuspendeerd in 40 ml anhydrisch tetrahydrofuran (THF) onder een stikstofatmosfeer bij een temperatuur van +5°C.

Vervolgens wordt 18,8 ml van een 1,6 molair oplossing methyllithium in diethylether druppelsgewijs toegevoegd. Na 1,5 uur roeren bij +5°C wordt het mengsel verder afgekoeld tot -15°C.

Daarna wordt langzaam 1,41 g (0,01 mol) vers gedestilleerd benzoylchloride in 10 ml anhydrisch THF toegevoegd.

Het mengsel wordt nog 1,5 uur geroerd bij een temperatuur van -15°C, waarna de koeling verwijderd wordt. Wanneer het mengsel op kamertemperatuur is gekomen, wordt het gehydrolyseerd door toevoeging van enkele milliliters water.

Het organische oplosmiddel wordt afgedampt en de overblijvende waterlaag wordt geëxtraheerd met chloroform. De verzamelde chloroformlagen worden vervolgens gewassen met een verdunde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd op anhydrisch kaliumcarbonaat en na filtratie ingedampt.

Het produkt wordt na kristallisatie uit methanol verkregen als monohydraat. Opbrengst 1,71 g (54%) van het gewenste produkt als witte naalden, smpt. 73,7-74,7°C.

Voorbeeld 2.

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld 1 werden voorts bereid: .

N-l,10-fenanthrolin-2-yl)-4-methylbenzamide smeltpunt (monohydraat) 75,3-76,2°C

N-(1,10-fenanthrolin-2-yl)-4-methoxybenzamide smeltpunt (monohydraat) 82,3-83,4°C

4-chloor-N-(1,10-fenanthrolin-2-yl)benzamide

smeltpunt (monohydraat) 96,1-97,1°C

3,4-dichloor-N-(1,10-fenanthrolin-2-yl)benzamide

smeltpunt (monohydraat) 246,1-247,4°C

2-ethyl-N-(1,10-fenanthrolin-2-yl)hexanamide

smeltpunt 193,5-194,3°C

N-(1,10-fenanthrolin-2-yl)decanamide smeltpunt(monohydraat) 72,2-73,3°C.

Voorbeeld 3.

N-(9-n-butvl-l.lO-fenanthrolin-2-vl^benzamide 2,31 g (0,01 mol) 2-amino-l,10-fenanthroline.HCl wordt gesuspendeerd in 40 ml anhydrisch THF onder een stikstofatmosfeer bij een temperatuur van +5°C. Vervolgens wordt druppelsgewijs 18,8 ml van een 1,6 molair oplossing n-butyllithium in hexaan toegevoegd en het mengsel wordt 1,5 uur geroerd.

Dan wordt het reactiemengsel afgekoeld tot -15°C waarna langzaam 1,41 g (0,01 mol) vers gedestilleerd benzoylchloride in 10 ml anhydrisch THF wordt toegevoegd.

Na het mengsel nog 1,5 uur bij -15°C geroerd te hebben, wordt de koeling verwijderd. Als het mengsel op kamertemperatuur gekomen is, wordt het gehydrolyseerd door de toevoeging van enkele milliliters water.

Het organische oplosmiddel wordt afgedampt en de overblijvende waterlaag wordt geëxtraheerd met chloroform. De verzamelde chloroformlagen worden dan gewassen met een verdunde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd op anhydrisch kaliumcarbonaat en na filtratie ingedampt. Het ruwe reactiemengsel wordt gezuiverd via kolomchromatografie over silicagel met diethylether/chloroform (7:3) verzadigd met ammoniak als eluens.

Het aldus verkregen gezuiverde produkt wordt opgelost in anhydrische diethylether waarna zoutzuurgas wordt doorgeleid. Het neerslag wordt afgefiltreerd en gekristalliseerd uit ethanol.

Opbrengst 1,18 g (30%) van het HC1 zout, smeltpunt 201,3-201,7°C.

Voorbeeld 4

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld 3 werden voorts bereid: N-(9-n-butyl-l,10-fenanthrolino-2-yl)-4-methylben-

zamine smeltpunt (HC1 zout) 207,0-208,0°C

N-(9-n-butyl-l,10-fenanthroline-2-yl)-4-chloorben-

zamlde smeltpunt (monohydraat) 186,1-186,2°C

N-(9-n-butyl-l,10-fenanthrolin-2-yl)-3,4-dichloor- benzamide smeltpunt (monohydraat) 149,8-150,5°C.

Voorbeeld 5 N-fl.10-fenanthrolin-2-vlïbenzamidine 4,62 g (0,02 mol) 2-amino-l,10-fenanthroline.HCl wordt gesuspendeerd in 50 ml anhydrisch THF onder een stikstofatmosfeer bij een temperatuur van -10°C. Vervolgens wordt druppelsgewijs 25 ml van een 1,6 molair oplossing n-butyllithium in hexaan toegevoegd, waarna nog 10 minuten geroerd wordt. Daarna wordt 2,06 g (0,02 mol) benzonitril in 20 ml anhydrisch THF toegevoegd.

Het mengsel wordt nog 10 minuten geroerd bij -15°C, waarna de koeling verwijderd wordt.

Nadat het mengsel op kamertemperatuur gekomen is, wordt het 8 uur gekookt aan een terugvloeikoeler. Vervolgens wordt het mengsel afgekoeld en gehydrolyseerd door de toevoeging van enige milliliters water. Het organische oplosmiddel wordt afgedampt en de overblijvende waterlaag wordt geëxtraheerd met chloroform, nadat de pH op 8 gebracht is, m.b.v. een waterige natriumbicarbonaatoplossing. De verzamelde chloroformlagen worden gedroogd met anhydrisch kaliumcarbonaat en, na filtratie ingedampt.

Het verkregen ruwe produkt wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie over silicagel met diethyl-ether verzadigd met ammoniak als eluens. Het gezuiverde produkt wordt vervolgens gekristalliseerd uit methanol/wa-ter. Opbrengst 0,23 g (4%), smeltpunt (monohydraat) 168,3-170,1°C.

Voorbeeld 6

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld 5 werden voorts bereid: 4-chloor-N- (1,10-f enanthrolin-2-yl) benzamidine

smeltpunt (monohydraat) 84,0-86,4°C

3,4-dichloor-N-(1,10-fenanthrolin-2-yl)benzamidine smeltpunt 185-187,5°C.

Voorbeeld 7 2.9-bis(benzovlamino)-l,10-fenanthroline

Aan een suspensie van 1,66 g (7,9 mmol) 2,9-diamino-1,10-fenanthroline in 100 ml pyridine wordt druppelsgewijs 12,6 g (90 mmol) benzoylchloride toegevoegd bij een temperatuur van 0°c.

Nadat dit mengsel twee uur geroerd is, wordt er 600 ml diethylether aan toegevoegd. Het geel/witte neerslag, dat ontstaat, wordt afgefiltreerd en gewassen met koude methanol.

Hierna wordt het neerslag opgelost in chloroform en deze oplossing wordt gewassen met een waterige natriumbi-carbonaatoplossing.

Vervolens wordt de chloroformlaag gedroogd op anhydrisch kaliumcarbonaat en, na filtratie, ingedampt.

Het residu wordt gekristalliseerd uit methanol. Opbrengst 1,83 g (53%) van het gewenste produkt als vaal gele naalden, smeltpunt 242,8-244,1°C.

Claims (8)

1. 1,10-fenanthrolinederivaat, met het kenmerk, dat het de formule 1 heeft, waarin X zuurstof of een NH-groep voorstelt, R., waterstof, een al of niet met halogeen, alko-xy(l-6C) of fenyl gesubstitueerde alkyl(l-6C) groep, een cyclische alkylgroep of een al of niet gesubstitueerde aromatische groep voorstelt en r2 waterstof, alkyl(1-6C), alkoxy(l-6C), een al of niet gesubstitueerde aromatisch of alifatisch(l-6C) carboxylamino of halogeen voorstelt of een zuuradditiezout van een dergelijke verbinding is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X zuurstof, R1 fenyl, 4-methylfenyl, 4-chloor-fenyl of 4-methoxyfenyl en R2 waterstof of benzoylamino is.

3. Verbinding volgens conclusie l, met het kenmerk, dat X zuurstof of een NH-groep, R1 fenyl, 4-methyl-fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-chloorfenyl of 2-ethylhexyl en R2 waterstof of benzoylamino is.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X zuurstof of een NH-groep, R, fenyl en R2 waterstof is.

5. Werkwijze voor het bereiden van een 1,10-fenanthrolinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 bereidt op een voor een dergelijke verbinding gebruikelijke wijze.

6. Farmaceutisch of veterinair preparaat met biocide werking, dat als actieve stof een 1,10-fenanthrolinederivaat bevat, met dit kenmerk, dat dit fenanthrolinederivaat een verbinding is als gedefinieerd in conclusie 1-4.

7. Veterinair preparaat met groeibevorderende en voerconversie verhogende werking, met het kenmerk, dat het een 1,10-fenanthrolinederivaat, gedefinieerd als in conclusie 1-4, alsmede een hoeveelheid kopersulfaat bevat.

8. Gebruik van een verbinding of preparaat volgens één der voorgaande conclusies voor het bestrijden van door microorganismen veroorzaakte infectieziekten en/of het bevorderen van groei en voerconversie.