WO2010024225A1 - 新規ジヒドロトリアジン誘導体 - Google Patents

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WO2010024225A1
WO2010024225A1 PCT/JP2009/064739 JP2009064739W WO2010024225A1 WO 2010024225 A1 WO2010024225 A1 WO 2010024225A1 JP 2009064739 W JP2009064739 W JP 2009064739W WO 2010024225 A1 WO2010024225 A1 WO 2010024225A1
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group
optionally substituted
compound
methyl
alkyl group
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PCT/JP2009/064739
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English (en)
French (fr)
Inventor
四郎 前田
彰久 前田
Original Assignee
浜理薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4966—Triazines or their condensed derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a novel dihydrotriazine derivative and a novel bactericidal / disinfectant containing the derivative as an active ingredient.
  • antivitamin and antimalarial activities such as 4,6-diamino-2,2-dimethyl-s-triazine derivatives have been disclosed (Non-patent Document 3).
  • 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-phenyl-s-triazine and the like have been disclosed in relation to antivitamin, antimalarial, anticancer and anticoccidial activities (non-patent) Reference 4).
  • 1- (3-phenylpropyl) -2,4-diamino-6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazine or the like is used as an insecticide (patent) Reference 1).
  • Patent Document 2 It has been disclosed that 4,6-diamino-1,2-dihydro-1-phenyl-s-triazine and the like have an action of inhibiting the growth of carini protozoa (Patent Document 2). It is disclosed that 1-p-chlorophenyl-4,6-diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazine or the like is used as an anthelmintic agent (such as an antimalarial agent) (Patent Document 3). In addition to antimalarial activity, 4,6-diamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazine derivatives have been disclosed as compounds having antibacterial activity (Patent Documents 4 and 5).
  • Example 5 of Patent Document 6 discloses a compound represented by the following formula having a herbicidal action.
  • Example 3 of Patent Document 7 discloses a compound represented by the following formula having a herbicidal action.
  • Non-Patent Document 5 discloses a compound represented by the following formula as a dehydrofolate reductase inhibitor (antiparasitic agent (antimalarial agent)).
  • Patent Document 8 discloses an antibacterial agent characterized by containing a compound represented by the following formula or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is (i) hydrogen, (ii) an optionally substituted phenyl group or phenylalkyl group, (iii) an optionally substituted naphthyl group or naphthylalkyl group, (iv) a substituent group.
  • And may represent a cyclic alkyl group or a cyclic alkyl-alkyl group.
  • R 1 ′ is (a) when R 1 is hydrogen, (i) an optionally substituted phenyl group or phenylalkyl group substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring, (ii) a substituent group A naphthyl group or a naphthylalkyl group that may have a substituent, (iii) a heterocyclic group that may have a substituent, a heterocyclic alkyl group or a heterocyclic aminoalkyl group, and (iv) a substituent.
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 are each an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which R 3 may have hydrogen or a substituent, and R 1 may have 1 to 16 carbon atoms in which R 4 may have a hydrogen or a substituent.
  • An object of the present invention is to provide a novel disinfectant / disinfectant containing a dihydrotriazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted extensive research in view of the above problems, and as a result of creating a novel triazine derivative and examining its physiological activity, the dihydrotriazine compound represented by the following formula is widely used against gram-positive and gram-negative bacteria.
  • the present inventors have found that it has a strong growth inhibitory effect and a bactericidal effect in a short time, and has completed the present invention. That is, the present invention is as follows. [1] Formula (1)
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted.
  • a heterocyclic group R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, Alternatively, R 1 and R 2 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, R 3 represents an optionally substituted alkyl group, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 and R 4 are both hydrogen atoms, and compounds wherein R 1 and R 4 are both hydrogen atoms, or a tautomer thereof or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted.
  • a heterocyclic group, R 2 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 1 and R 2 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group]
  • R 2 and R 4 are both hydrogen atoms, and compounds wherein R 1 and R 4 are both hydrogen atoms, or a tautomer thereof or a salt thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted.
  • a heterocyclic group, R 2 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group,
  • the compound according to the above [3] (excluding compounds in which R 2 and R 4 are both hydrogen atoms, and compounds in which R 1 and R 4 are both hydrogen atoms), tautomers thereof or salts thereof ;
  • [5] The compound according to any one of the above [1] to [4], a tautomer thereof or a salt thereof, wherein R 1 represents an optionally substituted aralkyl group;
  • [6] The compound according to any one of [1] to [5] above, wherein R 2 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group (provided that R 2 and R 4 are both hydrogen atoms) Compounds, and compounds wherein R 1 and R 4 are both hydrogen atoms) or a tautomer thereof or a salt thereof; [
  • novel bactericidal / disinfecting agent and the antiseptic / preservative for cosmetics containing the dihydrotriazine derivative in the present invention as an active ingredient are wide against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria and have a strong bactericidal effect even in a short treatment.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” include a linear or branched alkyl group, such as a C 1-16 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl).
  • the alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” may have, (I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a hydroxyl group, (Iv) a nitro group, (V) a formyl group, (Vi) a thiol group, (Vii) a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (Viii) C 6-10 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), (Ix) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, etc.), (X) C 1-6
  • the above-mentioned “optionally substituted alkyl group” may have a substituent, (B) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, neopentyl, n- Hexyl, isohexyl, etc.), (C) C 1-6 haloalkyl group (eg, chloromethyl, bromomethyl, 1-chloroethyl, trifluoromethyl, etc.) and (d) C 6-14 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.) ) A C 3-6 cycloalkyl group (eg,
  • aryl group 1 to 4 substituents, preferably 1 to 3 substituents which the cycloalkyl group of the “optionally substituted cycloalkyl group” may have.
  • C 6-14 aryl groups eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. which may be present individually.
  • 1 to 6 substituents which the cycloalkyl group of the above “optionally substituted cycloalkyl group” may have may be substituted at a substitutable position.
  • 1 to 3 C 7-12 aralkyl groups eg, benzyl, aminobenzyl, nitrobenzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, etc.
  • (A) 1 to 6 substituents, preferably 1 to 3 substituents, which the cycloalkyl group of the above-mentioned “optionally substituted cycloalkyl group” may have, may be substituted.
  • a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom eg, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl)) , Tetrahydrofuryl, 2-oxotetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, piperidyl (eg, 1-piperidyl), tetrahydropyranyl, 2-oxotetrahydropyranyl, morpholinyl (eg, 4-morpholinyl), thiomorpholinyl (eg, 4-thiomorpholinyl) , Piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), azepanyl, 1,4-diazepanyl, oxazepanyl Examples of 1,4-oxazepanyl), benzotriazolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected heteroatoms eg, furyl (eg, 2-furyl), thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl)), Isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl (eg, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadi) Zolyl), furazanyl, thiadiazolyl (eg, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (eg, 1,2,3-triazolyl, 1,2, 4-triazolyl), tetrazolyl, pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • the “optionally substituted heterocyclic group” is a C 3-8 cycloalkyl ring (eg, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring), C 3 It may be condensed with a 6-14 aryl ring (eg, benzene ring, naphthalene ring, etc.), and C 3-8 cycloalkyl ring (eg, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cyclohexane) Heptane ring, cyclooctane ring), condensed cycloalkyl ring (eg, indane ring, etc.) and the like may be spiro-bonded.
  • a 6-14 aryl ring
  • the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” refers to a substituent that the cycloalkyl group of the “optionally substituted cycloalkyl group” may have. It may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at possible positions, has at least one nitrogen atom, and is selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to the nitrogen atom and carbon atom
  • a 5- to 14-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 4 heteroatoms (for example, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-piperazinyl, 1-azepanyl, 1,4-diazepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl) and the like.
  • the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” may be oxidized.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group contains a nitrogen atom and / or a sulfur atom
  • the nitrogen atom and / or the sulfur atom may be oxidized.
  • the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” is a C 3-8 cycloalkyl ring (eg, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring).
  • C 6-14 aryl ring eg, benzene ring, naphthalene ring, etc.
  • C 3-8 cycloalkyl ring eg, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring
  • a cycloheptane ring, a cyclooctane ring a condensed cycloalkyl ring (eg, indane ring, etc.) and the like.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted.
  • R 2 represents a heterocyclic group, and R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group (provided that R 2 and R 4 and R 1 and R 4 do not represent a hydrogen atom at the same time).
  • R 1 and R 2 may be combined with the adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 is preferably an optionally substituted C 1-16 alkyl group.
  • the substituent of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 is more preferably a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group).
  • the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 1 is preferably an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group.
  • the “optionally substituted aryl group” represented by R 1 is preferably an optionally substituted C 6-14 aryl group.
  • the “optionally substituted aralkyl group” represented by R 1 is preferably an optionally substituted C 7-12 aralkyl group.
  • a substituent of the aralkyl group which may be substituted represented by R 1 (1) (I) a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); (Ii) a hydroxyl group; (Iii) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group); (Iv) a C 1-6 haloalkoxy group (preferably a trifluoromethoxy group); and (v) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclohexyl group).
  • a halogen atom preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • a hydroxyl group preferably a methoxy group
  • a C 1-6 alkoxy group preferably a methoxy group
  • a C 1-6 haloalkoxy group preferably a trifluoromethoxy group
  • a C 3-6 cycloalkyl group preferably a cyclohexyl group
  • a C 1-16 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (2) (I) a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); (Ii) a hydroxyl group; (Iii) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, a tert-butyl group); (Iv) a C 1-6 haloalkyl group (preferably a trifluoromethyl group); (V) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group); (Vi) a C 1-6 haloalkoxy group (preferably a trifluoromethoxy group); (Vii) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclohexyl group); and (viii) a C 6-14 aryl group (preferably a phenyl group, a naphthyl group).
  • a halogen atom preferably
  • a C 6-14 aryl group (preferably a phenyl group or a naphthyl group) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (3) (I) a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); (Ii) a hydroxyl group; (Iii) a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group, a tert-butyl group); (Iv) a C 1-6 haloalkyl group (preferably a trifluoromethyl group); (V) a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group); (Vi) a C 1-6 haloalkoxy group (preferably a trifluoromethoxy group); (Vii) a C 3-6 cycloalkyl group (preferably a cyclohexyl group); and (viii) a C 6-14 aryl group (preferably a phenyl group, a naphthyl group).
  • a C 7-12 aralkyl group (preferably a benzyl group or a 2-phenylethyl group) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (4) amino group; (5) a nitro group; (6) A halogen atom is more preferable.
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 is preferably an optionally substituted C 1-3 alkyl group.
  • the C 1-3 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • the substituent include a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • R 2 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a trifluoromethyl group, and even more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group (provided that R 2 and R 4 are simultaneously Does not show a hydrogen atom).
  • R 1 and R 2 preferably have at least one nitrogen atom as the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” formed together with the adjacent nitrogen atom, and the nitrogen atom and carbon
  • a 5- to 14-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group eg, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolidinyl
  • a condensed ring group eg, dihydroisoindol-2-yl
  • a -14 aryl ring eg, benzene ring
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” formed by R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group) And a C 6-14 aryl group (eg, phenyl group) is more preferred.
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom, phenyl group, benzyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 4 -Methoxyphenyl group, 2-methoxy-4-tert-butylphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-hydroxylbenzyl group, 3,4-dichlorobenzyl group, 2,3,4-trichlorobenzyl group, 4 -Methylbenzyl group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 4-aminophenyl group, 4-nitrophenyl group, 2-phenylethyl group, 2- (4- Methoxyphenyl) ethyl group, ethyl group, 2-methoxyethyl group, n-propyl group
  • R 1 and R 4 do not show a hydrogen atom at the same time
  • R 2 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group (provided that R 1 and R 4 do not represent a hydrogen atom at the same time)
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed by combining R 1 and R 2 with the adjacent nitrogen atom is a 4-morpholon group, a 4-thiomorpholinyl group, a 4-methylpiperazin-1-yl group, 4 -Phenylpiperazin-1-yl group, 1-piperidinyl group, 1,2-dihydroisoindol-2-yl group and the like.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group (provided that R 2 and R 4 and R 1 and R 4 do not represent a hydrogen atom at the same time).
  • an optionally substituted alkyl group for R 4 , an optionally substituted C 1-3 alkyl group is preferable.
  • the C 1-3 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • the substituent include a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • R 4 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group, and further preferably a hydrogen atom or a methyl group (provided that R 2 and R 4 and R 1 and R 4 are simultaneously a hydrogen atom) Not shown).
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group.
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 3 is preferably an optionally substituted C 1-16 alkyl group, more preferably a C 1-16 alkyl group (eg, n-octyl). N-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl and the like.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 5 and R 6 are preferably a methyl group.
  • R 1 is Hydrogen atom; C 1-16 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkoxy group, and a C 3-6 cycloalkyl group Group; Halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy groups, and C 3-6 substituents selected from cycloalkyl group which may have 1 to 3 C 3-6 cycloalkyl An alkyl group; Halogen atom (preferably fluorine atom, chlorine atom), hydroxyl group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group , And a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl group; or a halogen atom,
  • R 1 is Hydrogen atom
  • C 1-6 alkoxy group (eg methoxy group) may be a have 1 to 3, C 1-6 alkyl group (e.g., methyl group, ethyl group, n- propyl group); 1 to 3 substituents selected from a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group); or a halogen atom (eg, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group), and an amino group
  • a C 7-12 aralkyl group eg, benzyl group, 2-phenylethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group) and C 6- formed by R 1 and R 2 being combined with an adjacent nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from 14 aryl groups (eg, phenyl group) (eg, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 4-methylpiperazine-1 -Yl group, 4-phenylpiperazin-1-yl group, 1-piperidinyl group, 1,2-dihydroisoindol-2-yl group)
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a C 1-16 alkyl group (eg, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl)
  • R 5 and R 6 represent a methyl group
  • More preferred are compounds (excluding compounds in which R 2 and R 4 are both hydrogen atoms and compounds in which R 1 and R 4 are both hydrogen atoms).
  • the compounds described in Examples 1 to 26 are more preferable.
  • R 1 is Hydrogen atom; C 1-16 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkoxy group, and a C 3-6 cycloalkyl group Group; Halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy groups, and C 3-6 substituents selected from cycloalkyl group which may have 1 to 3 C 3-6 cycloalkyl An alkyl group; Halogen atom (preferably fluorine atom, chlorine atom), hydroxyl group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group And a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl group; or Halogen atom,
  • R 1 is Hydrogen atom
  • C 1-6 alkoxy group (eg methoxy group) may be a have 1 to 3, C 1-6 alkyl group (e.g., methyl group, ethyl group, n- propyl group); 1 to 3 substituents selected from a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group); or a halogen atom (eg, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group) and a nitro group
  • An optionally substituted C 7-12 aralkyl group eg, benzyl group, 2-phenylethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group) and C 6- formed by R 1 and R 2 being combined with an adjacent nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from 14 aryl groups (eg, phenyl group) (eg, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 4-methylpiperazine-1 -Yl group, 4-phenylpiperazin-1-yl group, 1-piperidinyl group, 1,2-dihydroisoindol-2-yl group)
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a C 1-16 alkyl group (eg, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl), More preferred are compounds (excluding compounds in which R 2 and R 4 are both hydrogen atoms and compounds in which R 1 and R 4 are both hydrogen atoms).
  • the compounds described in Examples 27 to 50 are more preferable.
  • the above compounds (1) and (2) may form a salt.
  • Such salts include formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic monoamide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid , Salts with organic acids such as citric acid, glycolic acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid; hydrochloric acid, bromide Examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrogen acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, boric acid and carbonic acid.
  • the acid addition salt is, for example, (a) directly mixing the compound (1) or (2) with an acid, or (b) mixing one of them in a solvent or a hydrous solvent, or (c) Salts such as mixing the above compound (1) or (2) with an acid in a solvent or water-containing solvent, or mixing the compound (1) with an ester such as ethyl acetate or a lactone such as gluconolactone Manufactured using a forming method.
  • the compound (1) and the compound (2) have an acidic group such as a carboxyl group or a sulfonic acid group
  • the compound (1) and the compound (2) are Zubitter ion salts.
  • Salts alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, salts with inorganic bases such as aluminum salts and ammonium salts; for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, Base addition salts such as salts with organic bases such as triethanolamine, dicyclohexylamine and N, N′-dibenzylethylenediamine may also be used.
  • the salt of the said compound (1) and compound (2) may be a salt with basic amino acids, such as arginine, lysine, ornithine, for example, a salt with acidic amino acids, such as aspartic acid.
  • the salt of the above compound (1) and compound (2) is preferably pharmacologically acceptable, more preferably an acid addition salt, gluconate, acetate, hydrochloride, bromide. More preferred are hydrogenate, carbonate, methanesulfonate, malonate, oxalate and the like.
  • Compound (1) and compound (2) include solvates such as hydrates within the scope thereof.
  • compound (1) and compound (2) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • Compound (1) and compound (2) may be deuterium converters.
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. Further, even when an isomer is formed by conformation, such an isomer or a mixture thereof is included in the compound (1) and the compound (2) of the present invention.
  • the compound (1) and the compound (2) may form a stable coordination compound with a metal salt such as Ag, Mn, or Zn.
  • a metal salt such as Ag, Mn, or Zn.
  • the compound (2) is a precursor (synthetic intermediate) of the compound (1).
  • Compound (1) and compound (2), or a salt thereof can be produced, for example, as follows.
  • the compound (1) and the compound (2), or a salt thereof and a raw material compound thereof can be produced by a method known per se, for example, by a method shown in the following scheme.
  • room temperature usually indicates 10 ° C. to 30 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in a formula also includes the case where the salt is formed, As such a salt, the thing similar to the salt of a compound (1) and a compound (2) etc. is mentioned, for example.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by separation means.
  • the compound (2) of the present invention can be produced using, for example, the following production method 1 and production method 3, and the compound (1) of the present invention is produced using, for example, the following production method 2 and production method 4.
  • the raw material compound of each method may use a commercial item, and can also manufacture it from a corresponding compound by a method well-known to those skilled in the art.
  • production method 1 of compound (2), compound (2 ′) or compound (2 ′′), which is a precursor of compound (1), is shown.
  • compound (4) or (5) can be reacted with an acid to convert it to an acid addition salt, and then reacted with sodium dicyanamide in a solvent to produce a cyanoguanidine derivative (compound (6) or (7)).
  • compound (2 ′) and compound (2 ′′) are tautomers of compound (2).
  • Conversion to an acid addition salt can be performed by a method known per se.
  • the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the amount of the acid used is about 1 to 2 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, and the reaction temperature is usually about 0 ° C. to 100 ° C., preferably about 0 ° C., relative to 1 mol of compound (4) or compound (5). ⁇ 30 ° C.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the amount of sodium dicyanamide to be used is about 1-2 mol, preferably about 1-1.3 mol, relative to 1 mol of compound (4) or (5), and the reaction temperature is usually about 60 ° C.-150 ° C., preferably about 75-120 ° C.
  • compounds (4) and (5) are not converted to acid addition salts, but in the presence of an equivalent amount of acid (for example, acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.)
  • acid for example, acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • the biguanide derivative (compound (2)) can be produced by reacting the compound (5) or (4) with the compound (6) or (7) in a solvent in the presence of an acid, respectively.
  • the acid examples include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid, and those skilled in the art can appropriately select them.
  • the amount of the acid to be used is about 1-2 mol, preferably about 1-1.3 mol, per 1 mol of compound (6) or compound (7).
  • the solvent may be any solvent that does not affect the reaction, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc. Is mentioned.
  • the amount of compound (5) or (4) to be used is about 1-2 mol, preferably about 1-1.3 mol, relative to 1 mol of compound (6) or (7), respectively.
  • the reaction temperature is usually about 60 ° C to 170 ° C, preferably about 110 ° C to 150 ° C.
  • the resulting compound (2) is obtained in the form of a salt with the acid used, but it can also be collected in the form of the free base by neutralization with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, if necessary.
  • Compound (2) can be used for the next reaction in the form of an acid addition salt or a free base without purification.
  • ketones, aldehydes, and equivalents thereof such as acetals can be used.
  • This reaction is carried out in the presence of an acid using compound (3) as a solvent or a mixed solution obtained by adding another solvent to compound (3) as a solvent.
  • the amount of compound (3) used is about 1 to 12 mol, preferably about 1 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (2), and the reaction temperature is usually from ordinary temperature to It is about 150 ° C., preferably about 60 ° C. to 80 ° C.
  • the amount of compound (3) used is about 1 to 12 mol, preferably about 1 to 1 mol, relative to 1 mol of compound (2).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 150 ° C, preferably from about 60 ° C to 80 ° C.
  • other solvents include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof.
  • the acid examples include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
  • the amount of the acid to be used is about 0.1 to 1.5 mol, preferably about 0.15 to 0.6 mol, per 1 mol of compound (2).
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 150 ° C, preferably about 60 ° C to 80 ° C.
  • the obtained crude compound (1) is heated in water containing a base (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or a water-containing solvent (for example, a water-containing solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • a base for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • a water-containing solvent for example, a water-containing solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to 100 ° C, preferably about 80 ° C to 100 ° C.
  • a method for producing a precursor compound (8), (8 ′), (8 ′′) or a compound (8 ′ ′′) of the compound (1) in which R 1 and R 2 are hydrogen atoms is shown.
  • the biguanide derivative compound (8) can be produced by first reacting the compound (5) with an acid to convert it to an acid addition salt and then reacting with dicyandiamide in a solvent.
  • Compounds (8 ′), (8 ′′), and (8 ′ ′′) are tautomers of compound (8).
  • Compound (5) is converted into an acid addition salt (eg, a salt with hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.), and then no solvent or a solvent (eg, methanol, ethanol, propanol) , Isopropanol, butanol, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.) to produce a biguanide derivative compound (8).
  • an acid addition salt eg, a salt with hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • a solvent eg, methanol, ethanol, propanol
  • the compound (5) is not converted to an acid addition salt, but is reacted with dicyandiamide in the presence of an equivalent amount of acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.).
  • acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • Compound (8) can also be produced.
  • the amount of dicyandiamide to be used is about 1 to 2 mol, preferably about 1 to 1.3 mol, and the reaction temperature is usually about 60 ° C. to 200 ° C. with respect to 1 mol of compound (5).
  • a solvent at 200 ° C. it is preferably about 80 ° C. to 100 ° C.
  • the resulting compound (8) is obtained in the form of a salt with the acid used, but it can also be collected in the form of the free base by neutralization with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, if necessary.
  • Compound (8) can be used for the next reaction in the form of an acid addition salt or a free base without purification.
  • a method for producing a compound (9), (9 ′), (9 ′′) or (9 ′ ′′) in which R 1 and R 2 are hydrogen atoms is shown.
  • the reaction between the compound (8) and the compound (3) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (2) and the compound (3).
  • Compounds (9 ′), (9 ′′) and (9 ′ ′′) are tautomers of compound (9).
  • the free bases of the compounds (1), (2), (8) and (9) obtained as described above are the same as those described above in water, solvents (for example, ethanol, methanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, etc.) or aqueous solvents.
  • Acid or acid salt for example, sodium chloride, sodium bromide, sodium acetate, potassium acetate, sodium nitrate, potassium nitrate, etc.
  • lactone gluconolactone, etc.
  • These acid addition salts can be purified by means of isolation / purification known per se such as recrystallization and chromatography.
  • compounds (1), (2), (8) and (9) contain optical isomers, stereoisomers, positional isomers and rotational isomers, these are also compounds (1), (2) , (8) and (9), and each can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se (for example, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • a separation method known per se for example, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomers resolved from the compounds are also compounds (1), (2), (8 ) And (9).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • the compound (1) and compound (2) of the present invention have an excellent bactericidal action, particularly a very strong bactericidal action even in a short-time treatment. Therefore, the present invention provides a disinfectant / disinfectant containing compound (1) or compound (2) as an active ingredient.
  • the disinfectant / disinfectant of the present invention is wide against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and exhibits a strong growth inhibitory effect and bactericidal effect even in a short time treatment.
  • the agent of the present invention comprising compound (1) or compound (2) as an active ingredient is extremely useful as an external sterilizing / disinfecting agent.
  • it can be used not only for the purpose of sterilization / disinfection of wound sites, burn sites, humor wound sites, etc., but also for the purpose of sterilization / disinfection of surgical sites before and after surgery. It can also be used for sterilization and disinfection of medical instruments or medical environments (buildings and facilities thereof).
  • the agent of the present invention comprising compound (1) or compound (2) as an active ingredient is not limited to animals (eg, mammals such as dogs, cats, sheep, pigs, horses, cows), birds ( Also useful for example, chickens, ducks, ducks, quails, turkeys, etc.) and fish (eg, Thailand, yellowtails, eels, etc.).
  • animals eg, mammals such as dogs, cats, sheep, pigs, horses, cows
  • birds Also useful for example, chickens, ducks, ducks, quails, turkeys, etc.
  • fish eg, Thailand, yellowtails, eels, etc.
  • agent of the present invention comprising compound (1) or compound (2) as an active ingredient can also be used as, for example, a preservative and preservative for cosmetics (creams, emulsions, lotions, etc.).
  • the compound of the present invention is extremely superior in solubility in water than conventional structurally similar compounds and has excellent storage stability in a high-concentration solution state, so that it can be used as a disinfectant / disinfectant. Sometimes it can be dissolved in a smaller amount of water and transported in a high-concentration solution, and can be used by diluting as appropriate at the time of use, and can be used at a necessary concentration according to the use situation. It is shown in Experimental Example 2 described later that the solubility of the compound of the present invention in water is significantly improved as compared with a known compound having a similar structure.
  • sensitization When using sterilizing / disinfecting agents, cosmetic preservatives, preservatives, etc. on the skin, it is desirable that sensitization (allergenicity) is as low as possible.
  • the compounds of the present invention have very little skin sensitization and are particularly suitable for uses such as bactericidal / disinfecting agents, cosmetic preservatives, preservatives and the like. It is shown in Experimental Example 3 to be described later that the compound of the present invention has very little skin sensitization compared to known compounds similar in structure.
  • compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used as it is, but generally the active ingredient and one or more preparations are used. It is preferable to have the form of a pharmaceutical formulation containing an additive.
  • pharmaceutical preparations include powders, suppositories, pastes, ointments, creams, gels, gel creams, lotions, emulsions, suspensions, poultices, plasters, liniments, aerosols, Examples include syrups, oral preparations, eye drops, and nasal drops.
  • the medicine concerning this invention has a dosage form of an external solution.
  • the pharmaceutical preparation as described above can be produced according to a method known per se or commonly used in the field of pharmaceutics.
  • an ointment dosage form for example, an oily base such as petrolatum, liquid paraffin, silicone, vegetable oil; for example, an emulsion base such as hydrophilic petrolatum, purified lanolin;
  • a substrate such as a water-soluble substrate such as compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and optionally, for example, an anionic or nonionic surfactant
  • an additive for preparation such as an emulsifier or a preservative such as paraoxybenzoates.
  • a gelling agent eg, carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, propylene glycol alginate, etc.
  • a gelling agent eg, carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, propylene glycol alginate, etc.
  • the compound (1) or the compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof and, if desired, for example, a lower alcohol, a neutralizing agent, a surfactant or an absorption enhancer The pharmaceutical concerning this invention can be manufactured by containing the additive for a formulation.
  • the medicament according to the present invention has a cream dosage form, for example, higher fatty acid esters (eg, myristic acid ester, palmitic acid ester, diethyl sebacate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate, etc.), lower alcohols (eg, Ethanol, isopropanol, etc.), carbohydrates (eg, liquid paraffin, squalane, etc.), polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, 2-octyldodeca) Compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and, if desired, for example, emulsifiers, preservatives, absorption enhancers, anti-rash agents, etc.
  • the pharmaceutical according to the present invention is produced by containing an additive for pharmaceutical preparation. Door can be.
  • a gelling agent and a neutralizing agent may be added to the cream.
  • the medicament according to the present invention has a dosage form of an external solution, the solvent, the compound (1) or the compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and, if desired, for example, a buffer, a stabilizer
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be produced by adding additives for preparations such as preservatives, pH adjusters, solubilizers, flavoring agents, gelling agents, flavoring agents, and refreshing agents.
  • the solvent examples include glycerin, propylene glycol, ethanol, isopropanol, butylene glycol, water, sorbitol, mannitol, xylitol, glucose, epsilon aminocaproic acid, glycine, glutamate, sodium hyaluronate, polyethylene glycols, carboxyvinyl polymers,
  • higher alcohols such as cetanol and stearyl alcohol, fatty acid esters such as medium chain fatty acid esters and isopropyl myristate, higher fatty acids such as stearic acid, squalane, liquid paraffin, white petrolatum, and purified lanolin.
  • examples of the liquid for external use include liquid preparations for external use such as washing, pouring, poultice, inhalation, spraying, enema, application, medicine bath, wiping, disinfection, eye drop, eye wash, ear drop, nose drop.
  • An aerosol preparation can be produced by using the external liquid preparation of the present invention together with a normal propellant.
  • the propellant include dimethyl ether, liquefied petroleum gas, N 2 gas, nitrous oxide gas, CO 2 gas, and alternative chlorofluorocarbon gas, which are usually used for aerosols. Compressed air can also be used without using a propellant. Moreover, you may use these mixtures.
  • the external sterilizing / disinfecting agent according to the present invention is preferably prepared so that the active ingredient is 0.01 to 10% by weight.
  • Example 1 N 4 -octyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 2- (4-chlorobenzyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5- Octyl-N 5 -methyl-N 1- (4-chlorobenzyl) -biguanide dihydrochloride (Example 27, 11.0 g, 25.9 mmol) in ethanol (145 ml), acetone (36 ml), concentrated hydrochloric acid (0.
  • Example 2 N 4 -octyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 2- (3,4-dichlorobenzyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5 -octyl-N 5 -methyl-N 1- (3,4-dichlorobenzyl) -biguanide hydrochloride (Example 28, 10.0 g, 23.7 mmol) in ethanol (145 ml), acetone (36 ml), Concentrated sulfuric acid (1.51 g) was added and refluxed for 48 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 4 -decyl-N 2 -benzyl-N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine gluconate N 5 -decyl-N 1 Ethanol (160 ml), acetone (40 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.7 ml) were added to -benzyl-N 1 -methyl-biguanide dihydrochloride (Example 29, 12.0 g, 28.7 mmol) and refluxed for 48 hours.
  • Example 4 1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 4 -nonyl-N 2 -benzyl-N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5 -nonyl-N 1- Methyl-N 1 -benzyl-biguanide dihydrochloride (Example 30, 11.5 g, 28.4 mmol) was added ethanol (160 ml), acetone (40 ml), ( ⁇ ) -10-camphorsulfonic acid (0.66 g). After refluxing for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 5 N 4 -octyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 2 -benzyl-N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5 -octyl-N 1- Methanol (240 ml), acetone (60 ml) and concentrated hydrochloric acid (1.0 g) were added to benzyl-N 1 -methyl-biguanide dihydrochloride (Example 31, 15.0 g, 38.4 mmol), and the mixture was refluxed for 24 hours.
  • Example 6 N 4 -octyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 2 -benzyl-N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5- Octyl-N 5 -methyl-N 1 -benzyl-N 1 -methyl-biguanide dihydrochloride (Example 32, 13.0 g, 32.1 mmol) in ethanol (180 ml), acetone (45 ml), concentrated hydrochloric acid (0.
  • Example 7 N 4 -octyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 2- (4-methylbenzyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5- Octyl-N 5 -methyl-N 1- (4-methylbenzyl) -biguanide hydrochloride (Example 33, 10.0 g, 27.2 mmol) in ethanol (145 ml), acetone (36 ml), concentrated sulfuric acid (1.8 ml) ) And refluxed for 24 hours, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 8 1,6-Dihydro-N-dodecyl-4- (morpholin-4-yl) -1,3,5-triazin-2-amine N-dodecyl-N '-(imino-morpholin-4-yl-methyl) guanidine
  • Ethanol (15 ml), acetone (4 ml) and concentrated sulfuric acid (170 mg, 1.7 mmol) were added to hydrochloride (Example 34, 1.0 g, 2.6 mmol) and refluxed for 20 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 9 N-dodecyl-6,6-dimethyl-4- (morpholin-4-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine acetate 1,6-dihydro-N-dodecyl-4 -(Morpholin-4-yl) -1,3,5-triazin-2-amine (Example 8, 5.0 g, 13.2 mmol) was dissolved in a mixture of ethyl acetate (120 ml) and water (30 ml).
  • Example 10 N-dodecyl-6,6-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine acetate N-dodecyl-N ′-( Imino-4-methylpiperazin-1-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 35, 1.5 g, 3.9 mmol) was added ethanol (23 ml), acetone (6 ml), concentrated sulfuric acid (435 mg, 4.4 mmol). After refluxing for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 N-decyl-6,6-dimethyl-4- (piperidin-1-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine acetate N-decyl-N '-(imino-piperidine Ethanol (15 ml), acetone (4 ml) and concentrated sulfuric acid (184 mg, 1.9 mmol) were added to 1-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 36, 1.0 g, 2.9 mmol) and refluxed for 24 hours.
  • Example 12 N-decyl-4- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -6,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine N-decyl- N ′-(imino-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 37, 800 mg, 2.1 mmol) in ethanol (15 ml), acetone (4 ml), concentrated sulfuric acid (134 mg, 1.4 mmol) was added and refluxed for 24 hours.
  • Example 13 1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 4 -octyl-N 2 -benzyl-N 2 -ethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine acetate N 5 -octyl-N 1- Ethanol (15 ml), acetone (4 ml) and concentrated sulfuric acid (173 mg, 1.8 mmol) were added to benzyl-N 1 -ethyl-biguanide hydrochloride (Example 38, 1.0 g, 2.7 mmol) and refluxed for 24 hours.
  • Example 14 1,6-dihydro-6,6-dimethyl -N 4 - octyl -N 2 - methyl -N 2 - (2-phenylethyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine N 5 - Octyl -N 1 - methyl -N 1 - (2-phenylethyl) - biguanide hydrochloride (Example 39,1.0g, 2.7mmol) in ethanol (15 ml), acetone (4 ml), concentrated sulfuric acid ( 173 mg, 1.8 mmol) was added and refluxed for 24 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 15 1,6-dihydro-6,6-dimethyl -N 4 - octyl -N 2 - methyl -N 2 - (2-phenylethyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine carbonate 1,6-dihydro-6,6-dimethyl -N 4 - octyl -N 2 - methyl -N 2 - (2-phenylethyl) -1,3,5-triazine (Example 14,1.8g, 4.
  • Example 16 1,6-dihydro-6,6-dimethyl -N 4 - decyl -N 2 - methyl -N 2 - propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine N 5 - decyl -N 1 - methyl -N 1 - propyl - biguanide hydrochloride (Example 40,800mg, 2.4mmol) in ethanol (15 ml), acetone (4 ml), concentrated sulfuric acid (153 mg, 1.6 mmol) After refluxing for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethanol (11 ml), water (7 ml) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (11 ml) were added, refluxed for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and extracted with toluene.
  • Example 17 1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 4 -undecyl-N 2- (4-aminobenzyl) -N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine dihydrochloride N 5 - undecyl -N 1 - methyl -N 1 - (4-nitrobenzyl) - biguanide dihydrochloride (example 41,2.8g, 5.9mmol) in ethanol (40 ml), acetone (11 ml), concentrated sulfuric acid (91 0.5 mg, 0.9 mmol) was added and refluxed for 17 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 18 N 4 -tetradecyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine hydrochloride N 5 -tetradecyl-N 5 -methyl-biguanide hydrochloride (Example 42, 800 mg, 2.3 mmol) was added DMF (10 ml), acetone (3 ml), camphorsulfonic acid (53.4 mg, 0.23 mmol) and refluxed for 18 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 19 N 4 -tridecyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine hydrochloride N 5 -tridecyl-N 5 -methyl-biguanide hydrochloride DMF (10 ml), acetone (4 ml) and camphorsulfonic acid (70 mg, 0.3 mmol) were added to (Example 43, 1.0 g, 3.0 mmol) and refluxed for 18 hours.
  • Example 20 N 4 -dodecyl-N 4 -methyl-1,6-dihydro-6,6-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine hydrochloride N 5 -dodecyl-N 5 -methyl-biguanide hydrochloride (Example 44, 1.0 g, 3.1 mmol) was added DMF (10 ml), acetone (4 ml) and camphorsulfonic acid (73 mg, 0.3 mmol) and refluxed for 18 hours.
  • Example 21 N-undecyl-6,6-dimethyl-4- (morpholin-4-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine acetate N-undecyl-N '-(imino-morpholine -4-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 45, 700 mg, 1.9 mmol) was added with ethanol (10 ml), acetone (3 ml), concentrated sulfuric acid (123 mg, 1.3 mmol), refluxed for 20 hours, and then decompressed. Under reduced pressure, the solvent was distilled off, ethanol (5 ml), water (5 ml) and 48% aqueous sodium hydroxide solution (1 g) were added.
  • Example 22 N-octyl-6,6-dimethyl-4- (4-phenylpiperazin-1-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine N-octyl-N ′-(imino-4-phenylpiperazin-1-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 46, 700 mg, 1.8 mmol) in ethanol (10 ml), acetone (3 ml), concentrated sulfuric acid (113 mg) 1.2 mmol) and refluxed for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 23 1,6-dihydro-6,6-dimethyl-N 4 -octyl-N 2 -cyclohexyl-N 2 -methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine N 5 - octyl -N 1 - cyclohexyl -N 1 - methyl - biguanide hydrochloride (Example 47,500mg, 1.5mmol) in ethanol (10 ml), acetone (3 ml), concentrated sulfuric acid (92 mg, 0.9 mmol) Further, after refluxing for 20 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethanol (5 ml), water (5 ml), and 48% aqueous sodium hydroxide solution (1 g) were added.
  • Example 24 N-tridecyl-6,6-dimethyl-4- (morpholin-4-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine acetate N-tridecyl-N '-(imino-morpholine Ethanol (20 ml), acetone (5 ml), concentrated sulfuric acid (163 mg, 1.7 mmol) were added to -4-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 48, 1.0 g, 2.6 mmol) and refluxed for 20 hours.
  • Example 25 1,6-dihydro-6,6-dimethyl -N 4 - dodecyl -N 2 - (2-methoxyethyl) -N 2 - methyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine N 5 - dodecyl - N 1- (2-methoxyethyl) -N 1 -methyl-biguanide hydrochloride (Example 49, 850 mg, 2.3 mmol) was added ethanol (20 ml), acetone (5 ml), concentrated sulfuric acid (143 mg, 1.5 mmol).
  • Example 26 N-decyl-6,6-dimethyl-4- (thiomorpholin-4-yl) -1,6-dihydro-1,3,5-triazin-2-amine N-decyl-N '-(imino-thiomorpholine Ethanol (20 ml), acetone (5 ml), concentrated sulfuric acid (175 mg, 1.8 mmol) were added to -4-yl-methyl) guanidine hydrochloride (Example 50, 1.0 g, 2.6 mmol) and refluxed for 20 hours.
  • Example 27 N 5 -octyl-N 5 -methyl-N 1- (4-chlorobenzyl) biguanide hydrochloride N 1 -octyl-N 1 -methyl-cyanoguanidine (Reference Example 1, 10.0 g, 47.5 mmol), 4- Chlorbenzylamine hydrochloride (9.3 g, 52.3 mmol) was suspended in a xylene / toluene mixture (3: 1, 320 ml), refluxed for 6 hours, cooled on ice, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried.
  • Example 28 N 5 -octyl-N 5 -methyl-N 1- (3,4-dichlorobenzyl) biguanide hydrochloride N 1 -octyl-N 1 -methyl-cyanoguanidine (Reference Example 1, 10.0 g, 47.5 mmol) 3,4-Dichlorobenzylamine (8.8 g, 49.9 mmol) was suspended in a mixed solution of xylene and toluene (mixing ratio, 3: 1, 320 ml), and concentrated hydrochloric acid (4.6 ml) was added.
  • Example 29 N 5 - decyl -N 1 - methyl -N 1 - benzyl - biguanide dihydrochloride N 1 - benzyl -N 1 - methyl - cyanoguanidine (Reference Example 2,13.0g, 69.1mmol), decylamine hydrochloride (14 7 g, 75.9 mmol) was suspended in a mixed solution of xylene and toluene (mixing ratio, 3: 1, 240 ml), refluxed for 19 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was 70% acetonitrile aqueous solution (50 ml).
  • Example 30 N 5 -nonyl-N 1 -methyl-N 1 -benzyl-biguanide dihydrochloride N 1 -benzyl-N 1 -methyl-cyanoguanidine (Reference Example 2, 13.0 g, 69.1 mmol), nonylamine (10.9 g) , 76.1 mmol) is suspended in a mixed solution of xylene and toluene (mixing ratio, 3: 1, 240 ml), concentrated hydrochloric acid (7.0 ml) is added, Gene Stark (water fractionator) is attached, and the mixture is refluxed for 9 hours.
  • N 5 - octyl -N 1 - benzyl -N 1 - methyl - biguanide dihydrochloride N 1 - octyl - cyanoguanidine (15.0g, 76.4mmol), N- methylbenzylamine hydrochloride (13.2 g, 83. 8 mmol) was suspended in a mixed solution of xylene and toluene (mixing ratio, 3: 1, 360 ml), refluxed for 8 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 70% acetonitrile aqueous solution (75 ml).
  • Example 32 N 5 -octyl-N 5 -methyl-N 1 -benzyl-N 1 -methyl-biguanide dihydrochloride N 1 -benzyl-N 1 -methyl-cyanoguanidine (Reference Example 2, 13.0 g, 69.1 mmol), N-methyloctylamine (10.4 g, 72.6 mmol) was suspended in a mixed solution of xylene and toluene (mixing ratio, 3: 1, 240 ml), concentrated hydrochloric acid (6.6 ml) was added, and Gene Stark (water content) was suspended. The mixture was refluxed for 8 hours and then cooled with ice, and the precipitated crystals were separated by filtration and dried.
  • Example 33 N 5 -octyl-N 5 -methyl-N 1- (4-methylbenzyl) biguanide hydrochloride N 1 -octyl-N 1 -methyl-cyanoguanidine (Reference Example 1, 10.0 g, 47.5 mmol), 4- Methylbenzylamine hydrochloride (7.9 g, 50.1 mmol) was suspended in a mixed solution of xylene and toluene (mixing ratio, 3: 1, 320 ml), refluxed for 9 hours, cooled on ice, and the precipitated crystals were filtered off. The title compound (14.0 g) was obtained as colorless crystals by washing with toluene and drying.
  • Example 34 N-dodecyl-N ′-(imino-morpholin-4-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -dodecyl-cyanoguanidine (1.5 g, 5.9 mmol), morpholine (520 mg, 5.9 mmol) in xylene (10 ml) ), Concentrated hydrochloric acid (0.62 g, 5.9 mmol) is added, Gene Stark (moisture fractionator) is added, refluxed for 6 hours, cooled, ethyl acetate is added, and the precipitated crystals are filtered off. And dried to obtain the title compound (2.0 g) as a colorless solid.
  • Example 35 N-dodecyl-N ′-(imino-4-methylpiperazin-1-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -dodecyl-cyanoguanidine (2.5 g, 10.0 mmol), methylpiperazine (1.0 g, 10. 0 mmol) was suspended in xylene (12 ml), concentrated hydrochloric acid (1.0 g, 10.0 mmol) was added, Gene Stark (moisture fractionator) was attached, refluxed for 6 hours, cooled, ethyl acetate was added, The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (2.8 g) as colorless crystals.
  • Example 36 N-decyl-N ′-(imino-piperidin-1-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -decyl-cyanoguanidine (1.4 g, 6.0 mmol), piperidine (510 mg, 6.0 mmol) in xylene (10 ml) ), Concentrated hydrochloric acid (620 mg, 6.0 mmol) was added, Gene Stark (moisture fractionator) was added, refluxed for 6 hours, cooled, ethyl acetate was added and the precipitated crystals were filtered off and dried. The title compound (1.2 g) was obtained as colorless crystals.
  • Example 37 N-decyl-N ′-(imino-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -decyl-cyanoguanidine (940 mg, 4.2 mmol), 1,3-dihydro -2H-isoindole (500 mg, 4.2 mmol) was suspended in xylene (8 ml), concentrated hydrochloric acid (440 mg, 4.2 mmol) was added, and Gene Stark (moisture fractionator) was added.
  • Example 38 N 5 - octyl -N 1 - benzyl -N 1 - ethyl - biguanide hydrochloride N 1 - octyl - cyanoguanidine (1.5g, 7.6mmol), benzyl ethyl amine (1.0 g, 7.6 mmol) and xylene (10ml Concentrated hydrochloric acid (800 mg, 7.6 mmol) was added, Gene Stark (water fractionator) was added, refluxed for 6 hours, cooled, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were filtered off and dried. The title compound (2.24 g) was obtained as a colorless solid.
  • Example 39 N 5 - octyl -N 1 - methyl -N 1 - (2-phenylethyl) - biguanide hydrochloride N 1 - octyl - cyanoguanidine (730mg, 3.7mmol), 2- phenylethylamine (500 mg, 3.7 mmol) and Suspend in xylene (8 ml), add concentrated hydrochloric acid (390 mg, 3.8 mmol), attach Gene Stark (moisture fractionator), reflux for 6 hours, cool, add ethyl acetate and filter the precipitated crystals. Separately, it was dried to obtain the title compound (1074 mg) as a colorless solid.
  • Example 40 N 5 -decyl-N 1 -methyl-N 1 -propyl-biguanide hydrochloride N 1 -decyl-cyanoguanidine (1.54 g, 6.9 mmol), methylpropylamine (500 mg, 6.9 mmol) was suspended in xylene (8 ml), concentrated hydrochloric acid (720 mg, 6.9 mmol) was added, and A stark (water fractionator) was attached, and after refluxing for 6 hours, the mixture was cooled, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the title compound (850 mg) as a colorless solid.
  • Example 42 N 5 -tetradecyl-N 5 -methyl-biguanide hydrochloride Methyl tetradecylamine hydrochloride (2.04 g, 7.7 mmol) and dicyandiamide (650 mg, 7.7 mmol) were stirred at an external temperature of 170 to 180 ° C. for 1 hour. Return to room temperature, add ethanol, dissolve, filter off insoluble matter, concentrate the filtrate under reduced pressure, add ethyl acetate, filter the precipitated crystals, wash with ethyl acetate, and dry. The title compound (1.60 g) was obtained as a colorless solid.
  • Example 43 N 5 -tridecyl-N 5 -methyl-biguanide hydrochloride Methyltridecylamine hydrochloride (2.78 g, 11.1 mmol) and dicyandiamide (933 mg, 11.1 mmol) were stirred at an external temperature of 170 to 180 ° C. for 1 hour, Return to room temperature, add ethanol, dissolve, filter off insoluble matter, concentrate the filtrate under reduced pressure, add ethyl acetate, filter the precipitated crystals, wash with ethyl acetate, and dry. The title compound (2.37 g) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 44 N 5 -dodecyl-N 5 -methyl-biguanide hydrochloride Methyl dodecylamine hydrochloride (2.38 g, 10.1 mmol) and dicyandiamide (849 mg, 10.1 mmol) were stirred at an external temperature of 170 to 180 ° C. for 1 hour, The ethanol was added, dissolved, insoluble matter was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, the precipitated crystals were filtered off, washed with ethyl acetate, and dried to give the title. Compound (2.13 g) was obtained as a colorless solid.
  • Example 45 N-undecyl-N ′-(imino-morpholin-4-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -undecyl-cyanoguanidine (1.0 g, 4.2 mmol), morpholine (366 mg, 4.2 mmol) in xylene (7 ml) Concentrated hydrochloric acid (440 mg, 4.2 mmol) was added, Gene Stark (water fractionator) was added, refluxed for 6 hours, cooled, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were filtered off and dried. The title compound (1.2 g) was obtained as a colorless solid.
  • Example 46 N-octyl-N ′-(imino-4-phenylpiperazin-1-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -octyl-cyanoguanidine (1.0 g, 5.1 mmol), 4-phenylpiperazine (826 mg, 5. 1 mmol) was suspended in xylene (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (530 mg, 5.1 mmol) was added. A Gene Stark (water fractionator) was attached, and after refluxing for 6 hours, the mixture was cooled, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were separated by filtration and dried. The title compound (1.4 g) was obtained as colorless crystals.
  • Example 47 N 5 - octyl -N 1 - cyclohexyl -N 1 - methyl - biguanide hydrochloride cyclohexylmethyl amine hydrochloride (1.0 g, 6.7 mmol) was dissolved in water (0.5 ml), xylene (15ml) and N 1 -Octyl-cyanoguanidine (1.3 g, 6.7 mmol) was added, Gene Stark (moisture fractionator) was attached, refluxed for 6 hours, cooled, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were filtered off and dried. The title compound (730 mg) was obtained as colorless crystals.
  • Example 48 N-tridecyl-N ′-(imino-morpholin-4-yl-methyl) guanidine hydrochloride N- [cyano (imino) methyl] morpholine-4-carboxyimidamide (1.89 g, 12.2 mmol), tridecylamine (2.44 g, 12.2 mmol) was suspended in xylene (20 ml), concentrated hydrochloric acid (1.28 g, 12.2 mmol) was added, and a Gene Stark (water fractionator) was attached. After refluxing for 6 hours, cooling was performed.
  • Example 49 N 5 -dodecyl-N 1- (2-methoxyethyl) -N 1 -methyl-biguanide hydrochloride N 1 -dodecyl-cyanoguanidine (3.13 g, 11.2 mmol), 2-methoxyethylamine (1.0 g, 11 .2 mmol) is suspended in xylene (20 ml), concentrated hydrochloric acid (1.17 g, 11.2 mmol) is added, Gene Stark (moisture fractionator) is added, the mixture is refluxed for 6 hours, cooled, and the reaction solution is cooled to a silica gel column.
  • Example 50 N-decyl-N ′-(imino-thiomorpholin-4-yl-methyl) guanidine hydrochloride N 1 -decyl-cyanoguanidine (2.0 g, 8.9 mmol), thiomorpholine (922 mg, 8.9 mmol) in xylene (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (930 mg, 8.9 mmol) was added. A Gene Stark (water fractionator) was attached, and after refluxing for 6 hours, the mixture was cooled, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (2.3 g) as a colorless solid.
  • Bactericidal activity test (bactericidal efficacy evaluation (MBC measurement))
  • MBC measurement Bactericidal efficacy evaluation
  • This reaction mixture was inoculated into a 96-well microplate into which 180 ⁇ L of Tripticase Soy liquid medium had been dispensed in advance, and statically cultured at 37 ° C. for 20 to 24 hours. Thereafter, the presence or absence of growth was visually determined, and the lowest concentration at which no growth was observed was defined as the minimum bactericidal concentration (MBC value) for each action time.
  • MBC value minimum bactericidal concentration
  • CBA / JN Crlj mice were used as 8-week-old females and divided into 3 groups per group according to the appropriate stratification system based on the body weight (about 20 g) on the first day of administration.
  • Two days after the final administration BrdU 10 mg / mL (0.5 mL / animal) was intraperitoneally administered.

Abstract

殺菌・消毒剤として有用な下記一般式（１）〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を示し、Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、または、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはメチル基を示す〕で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩を提供する。

Description

新規ジヒドロトリアジン誘導体
　本発明は新規ジヒドロトリアジン誘導体および当該誘導体を有効成分とする新規殺菌・消毒剤に関する。
　種々の殺菌・消毒剤、抗生物質、合成抗菌剤などの開発により多くの感染症が克服され、人類の平均寿命の大幅な延長が達成された。しかし、一方ではこれら薬剤に対する耐性菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）あるいは多剤耐性緑膿菌など、従来の薬剤では治療できない耐性菌が数多く出現して日和見感染や院内感染が多発し、大きな社会問題になっている。
　特に、殺菌・消毒剤の分野に関してはグルコン酸クロルヘキシジン等の半世紀前に開発された薬剤が現在も広く使用され、その後、新規化合物が開発されていないため、既存の消毒剤に変わるべく、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ等のグラム陽性耐性菌、緑膿菌等のグラム陰性菌に低濃度で、かつ、短時間の接触における殺菌活性を持つ新規殺菌・消毒剤の開発が切望されている。ジアミノジヒドロトリアジン化合物は５０数年前に抗マラリア剤Ｐｒｏｇｕａｎｉｌの活性代謝産物である４，６－ジアミノ－１－（ｐ－クロロフェニル）－１，２－ジヒドロ－２，２－ジメチル－ｓ－トリアジン（Ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ）がマラリア原虫に有効であることが発見されて以来（非特許文献１および２）、種々の抗菌性や抗寄生虫作用に関する特許文献あるいは非特許文献においてその報告がなされている。
　例えば、４，６－ジアミノ－２，２－ジメチル－ｓ－トリアジン誘導体等の抗ビタミン、抗マラリア活性が開示されている（非特許文献３）。４，６－ジアミノ－１，２－ジヒドロ－２，２－ジメチル－１－フェニル－ｓ－トリアジン等が抗ビタミン、抗マラリア、抗癌、抗コクシジウム活性に関連して開示されている（非特許文献４）。また、１－（３－フェニルプロピル）－２，４－ジアミノ－６，６－ジメチル－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン等を殺虫剤に用いることが開示されている（特許文献１）。４，６－ジアミノ－１，２－ジヒドロ－１－フェニル－ｓ－トリアジン等がカリニ原虫の成長を阻害する作用を有することが開示されている（特許文献２）。１－ｐ－クロロフェニル－４，６－ジアミノ－１，２－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン等を駆虫剤（抗マラリア剤など）に用いることが開示されている（特許文献３）。抗マラリア作用の他にさらに抗菌活性を持つ化合物として、４，６－ジアミノ－１，２－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン誘導体が開示されている（特許文献４および５）。
　特許文献６の実施例５には、除草作用を有する下記式で示される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　特許文献７の実施例３には、除草作用を有する下記式で示される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　非特許文献５には、デヒドロフォレート還元酵素阻害剤（駆虫剤（抗マラリア剤））として下記式で示される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献８には、下記式で示される化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　［式中、
　Ｒ１は、（ｉ）水素、（ｉｉ）置換基を有してもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、（ｉｖ）置換基を有してもよい複素環基、複素環アルキル基もしくは複素環アミノアルキル基、（ｖ）置換基を有してもよい炭素数１～１６のアルキル基、または（ｖｉ）置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル－アルキル基を表す。
　Ｒ１’は、（ａ）Ｒ１が水素のときは、ジヒドロトリアジン環の１位に置換している（ｉ）置換基を有してもよいフェニル基もしくはフェニルアルキル基、（ｉｉ）置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有してもよい複素環基、複素環アルキル基もしくは複素環アミノアルキル基、（ｉｖ）置換基を有してもよい炭素数１～１６のアルキル基、または（ｖ）置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル－アルキル基を表し、（ｂ）Ｒ１が水素以外のときは、ジヒドロトリアジン環の１位または３位の窒素原子に結合している水素を表す。
　Ｒ２は、水素または置換基を有してもよい炭素数１～１６のアルキル基を表す。
　Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３が水素または置換基を有してもよい炭素数１～３のアルキル基であり、Ｒ４が水素または置換基を有してもよい炭素数１～１６のアルキル基であるか、又はＲ３とＲ４とが隣接する炭素原子と一緒になって、スピロシクロアルカンまたはアルキルスピロシクロアルカンを形成することを表す。破線は二重結合の位置が１、２位または２、３位のいずれかであることを表す。］
米国特許第５，５６５，４５１号明細書 欧州特許第０５０４２９０号明細書 国際公開第０１／５３２７６号パンフレット 米国特許第３，６８２，９１２号明細書 米国特許第３，７２３，４２９号明細書 米国特許第３，２８７，３６５号明細書 米国特許第３，２８７，３６６号明細書 国際公開第２００４／０５４９８９号パンフレット
「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」 １９４７，Ｖｏｌ．２，ｐ．１６１－１６８ 「Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｈ．Ｃ．Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ」 １９５１，Ｖｏｌ．１６８，ｐ．１０８０ 「Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ」 １９５２，Ｖｏｌ．７４，ｐ．８５５－８５６ 「Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 １９５６，Ｖｏｌ．２１，ｐ．１－１３，ｐ．１４－２０ 「Ａｎｄｒｅ Ｒｏｓｏｗｓｋｙ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」 １９９５，Ｖｏｌ．３９，ｐ．７９－８６
　本発明の目的は、ジヒドロトリアジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する新規な殺菌・消毒剤を提供することである。
　本発明者らは上記課題を鑑み鋭意研究したところ、新規なトリアジン誘導体を創製し、その生理活性を調べた結果、下式で示されるジヒドロトリアジン化合物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、強い増殖抑制効果ならびに短時間での殺菌効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕
　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す〕
で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物、ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔２〕
　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
上記〔１〕記載の化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔３〕
　式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
または、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示す〕
で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物、ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔４〕
　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示す、
上記〔３〕記載の化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔５〕
　Ｒ１が、置換されていてもよいアラルキル基を示す、上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔６〕
　Ｒ２およびＲ４が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔７〕
　Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する、上記〔１〕または〔３〕に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔８〕
　Ｒ１とＲ２が、水素原子を示す、上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物（ただし、Ｒ４が水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩；
〔９〕
　式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、各記号は、上記〔１〕記載のとおりである〕
で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩に、
式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、各記号は、上記〔１〕記載のとおりである〕
で表される化合物を反応させることを特徴とする、
式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、各記号は、上記〔１〕記載のとおりである〕
で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩の製造方法；
〔１０〕
　上記〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する殺菌・消毒剤；
〔１１〕
　上記〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する、化粧品用の防腐・保存剤。
　本発明におけるジヒドロトリアジン誘導体を有効成分とする新規な殺菌・消毒剤、化粧品の防腐・保存剤はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、短時間の処理においても強い殺菌効果を持つ。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えば、Ｃ１－１６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｔｅｒｔ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル、ｎ－ペンタデシル、ｎ－ヘキサデシル等）が挙げられる。
　該「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基としては、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）ニトロ基、
（ｖ）ホルミル基、
（ｖｉ）チオール基、
（ｖｉｉ）Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（ｉｘ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ等）、
（ｘ）Ｃ１－６ハロアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ等）、
（ｘｉ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピロルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）、
（ｘｉｉ）Ｃ１－７アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等）、
（ｘｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｘｉｖ）カルバモイル基、
（ｘｖ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等）、
（ｘｖｉ）Ｃ１－６ハロアルコキシ－カルボニル基（例、クロロメトキシカルボニル、ブロモメトキシカルボニル、（１－クロロ）エトキシカルボニル等）、
（ｘｖｉｉ）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル等）、
（ｘｉｘ）アミノ基、
（ｘｘ）Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ等）、
（ｘｘｉ）Ｃ１－６ハロアルキルアミノ基（例、トリフルオロメチルアミノ等）、
（ｘｘｉｉ）ジＣ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等）、
（ｘｘｉｉｉ）Ｃ１－７アルカノイル－アミノ基（例、上記Ｃ１－７アルカノイル基にアミノ基が結合している置換基等）、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニル基（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等）、
（ｘｘｖ）メルカプト基、
（ｘｘｖｉ）スルホン酸基、
（ｘｘｖｉｉ）スルホンアミド基、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ等）、
（ｘｘｉｘ）Ｃ１－６ハロアルキルチオ基（例、トリフルオロメチルチオ等）、
（ｘｘｘ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、ｓｅｃ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニルまたはイソヘキシルスルホニル等）、
（ｘｘｘｉ）Ｃ１－６ハロアルキルスルホニル基（例、クロロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、
（ｘｘｘｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ１－６ハロアルキルスルホニルオキシ基（例、クロロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等）、
（ｘｘｘｉｖ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、上記Ｃ１－６アルキルスルホニル基にアミノ基が結合している置換基等）、
（ｘｘｘｖ）Ｃ１－６ハロアルキルスルホニルアミノ基（例、上記Ｃ１－６ハロアルキルスルホニル基にアミノ基が結合している置換基等）、
（ｘｘｘｖｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１４員の非芳香族複素環基（例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、２－オキソテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル（例、１－ピペリジル）、テトラヒドロピラニル、２－オキソテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、ベンゾトリアゾリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン等）、
（ｘｘｘｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１４員の芳香族複素環基（例えばフリル（例、２－フリル）、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、フラザニル、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（例、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル）、イミダゾピリジル、インドリル、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）等）、
等から選ばれる置換基が挙げられる。かかる置換基は、化学的に許容される任意の位置に存在しうる。置換基の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいシクロアルキル基」としては、
（ａ）上記の「置換されていてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基、
（ｂ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等）、
（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル基（例、クロロメチル、ブロモメチル、１－クロロエチル、トリフルオロメチル等）、および
（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等）
から選択される置換基を、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。
　「置換されていてもよいアリール基」としては、上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等）が挙げられる。
　「置換されていてもよいアラルキル基」としては、上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、１－フェニルプロピル、２－フェニルプロピル等）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、
（ａ）上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１４員の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、テトラヒドロフリル、２－オキソテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル（例、１－ピペリジル）、テトラヒドロピラニル、２－オキソテトラヒドロピラニル、モルホリニル（例、４－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４－チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、ベンゾトリアゾリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン等）、および
（ｂ）上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１４員の芳香族複素環基（例えば、フリル（例、２－フリル）、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、フラザニル、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（例、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル）、イミダゾピリジル、インドリル、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）が挙げられる。また、該「置換されていてもよい複素環基」は酸化されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および／または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および／または硫黄原子が酸化されていてもよい。
　なお、該「置換されていてもよい複素環基」は、Ｃ３－８シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、Ｃ６－１４アリール環（例、ベンゼン環、ナフタレン環等）と縮合していてもよく、また、Ｃ３－８シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、縮合シクロアルキル環（例、インダン環等）等とスピロ結合していてもよい。
　本明細書中、「置換されていてもよい含窒素複素環基」としては、上記の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基が有していてもよい置換基を、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個有していてもよい、窒素原子を少なくとも一つ有し、該窒素原子及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有していてもよい、５ないし１４員の非芳香族含窒素複素環基（例えば、１－ピロリジニル、１－ピペリジル、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、１－ピペラジニル、１－アゼパニル、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル）等が挙げられる。また、該「置換されていてもよい含窒素複素環基」は酸化されていてもよい。例えば、含窒素複素環基が窒素原子および／または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および／または硫黄原子が酸化されていてもよい。
　なお、該「置換されていてもよい含窒素複素環基」は、Ｃ３－８シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、Ｃ６－１４アリール環（例、ベンゼン環、ナフタレン環等）と縮合していてもよく、また、Ｃ３－８シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、縮合シクロアルキル環（例、インダン環等）等とスピロ結合していてもよい。
　化合物（１）および化合物（２）中、
　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す（ただし、Ｒ２およびＲ４ならびにＲ１およびＲ４は同時に水素原子を示さない）。または、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよい。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいＣ１－１６アルキル基である。
　Ｒ１で示される「置換されてもよいアルキル基」の置換基としては、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）がより好ましい。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基である。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」として好ましくは、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基である。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアラルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である。
　さらに、Ｒ１で示される置換されてもよいアラルキル基の置換基としては、
（１）
（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）；
（ｉｉ）水酸基；
（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）；
（ｉｖ）Ｃ１－６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ基）；および
（ｖ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）
から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１６アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基）；
（２）
（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）；
（ｉｉ）水酸基；
（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくはメチル基、ｔert－ブチル基）；
（ｉｖ）Ｃ１－６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル基）；
（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）；
（ｖｉ）Ｃ１－６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ基）；
（ｖｉｉ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）；および
（ｖｉｉｉ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）
から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ６－１４アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）；
（３）
（ｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）；
（ｉｉ）水酸基；
（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくはメチル基、ｔert－ブチル基）；
（ｉｖ）Ｃ１－６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル基）；
（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）；
（ｖｉ）Ｃ１－６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ基）；
（ｖｉｉ）Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）；および
（ｖｉｉｉ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）
から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ７－１２アラルキル基（好ましくはベンジル基または２－フェニルエチル基）；
（４）アミノ基；
（５）ニトロ基；
（６）ハロゲン原子
がより好ましい。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されてもいてもよいＣ１－３アルキル基が好ましい。ここで、Ｃ１－３アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）等が挙げられる。
　Ｒ２は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基であり、さらにこのましくは、水素原子、メチル基、エチル基である（ただし、Ｒ２およびＲ４は同時に水素原子を示さない）。
　Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって形成される「置換されていてもよい含窒素複素環基」として好ましくは、窒素原子を少なくとも一つ有し、該窒素原子及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有していてもよい、５ないし１４員の非芳香族含窒素複素環基（例、１－ピロリジニル、１－ピペリジル、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、１－ピペラジニル、１－アゼパニル、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル）または該非芳香族含窒素複素環基とＣ６－１４アリール環（例、ベンゼン環）との縮合環基（例、ジヒドロイソインドール－２－イル）が挙げられる。
　Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって形成される「置換されていてもよい含窒素複素環基」の置換基としては、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル基）がより好ましい。
　Ｒ1として、より好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基、４－クロロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、２，３，４－トリフルオロフェニル基、４－ｔert－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、２－メトキシ－４－ｔert－ブチルフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、４－ヒドロキシルベンジル基、３，４－ジクロロベンジル基、２，３，４－トリクロロベンジル基、４－メチルベンジル基、４－トリフルオロメチルベンジル基、４－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、４－アミノフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－フェニルエチル基、２－（４－メトキシフェニル）エチル基、エチル基、２－メトキシエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－テトラデシル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられ（ただし、Ｒ１およびＲ４は同時に水素原子を示さない）、
Ｒ２として、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられ（ただし、Ｒ１およびＲ４は同時に水素原子を示さない）、あるいは、
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基として、より好ましくは、４－モルホニル基、４－チオモルホニル基、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－フェニルピペラジン－１－イル基、１－ピペリジニル基、１，２－ジヒドロイソインドール－２－イル基などが挙げられる。
　化合物（１）および化合物（２）中、
　Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す（ただし、Ｒ２およびＲ４ならびにＲ１およびＲ４は同時に水素原子を示さない）。Ｒ４で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されてもいてもよいＣ１－３アルキル基が好ましい。ここで、Ｃ１－３アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）等が挙げられる。
　Ｒ４は、より好ましくは、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基である（ただし、Ｒ２およびＲ４ならびにＲ１およびＲ４は同時に水素原子を示さない）。
　化合物（１）および化合物（２）中、
　Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示す。Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」として好ましくは、置換されていてもよいＣ１－１６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－１６アルキル基（例、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル等）である。
　化合物（１）中、
　Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。Ｒ５およびＲ６としては、メチル基が好ましい。
　化合物（１）としては、
　Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、およびＣ３－６シクロアルキル基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１６アルキル基；
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、およびＣ３－６シクロアルキル基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基；
ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、およびＣ６－１４アリール基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ６－１４アリール基；または
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、およびＣ６－１４アリール基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ７－１２アラルキル基を示し、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－３アルキル基を示し、あるいは
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
　Ｒ４が、水素原子またはメチル基を示し、
　Ｒ３が、Ｃ１－１６アルキル基を示し、
　Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）が好ましく、
　Ｒ１が、
水素原子；
Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）を１～３個有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基）；
Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）；または
ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）、およびアミノ基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル基、２－フェニルエチル基）を示し、
Ｒ２が、水素原子、メチル基またはエチル基を示し、あるいは
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）及びＣ６－１４アリール基（例、フェニル基）から選択される置換基を１～３個有していてもよい含窒素複素環基（例、４－モルホニル基、４－チオモルホニル基、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－フェニルピペラジン－１－イル基、１－ピペリジニル基、１，２－ジヒドロイソインドール－２－イル基）を示し、
　Ｒ４が、水素原子またはメチル基を示し、
　Ｒ３が、Ｃ１－１６アルキル基（例、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル）を示し、
　Ｒ５およびＲ６が、メチル基を示す、
化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）がより好ましい。
　化合物（１）としては、実施例１～２６記載の化合物がより好ましい。
　化合物（２）としては、
　Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、およびＣ３－６シクロアルキル基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ１－１６アルキル基；
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、およびＣ３－６シクロアルキル基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基；
ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基およびＣ６－１４アリール基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ６－１４アリール基；または、
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、およびＣ６－１４アリール基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ７－１２アラルキル基を示し、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－３アルキル基を示し、あるいは
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
　Ｒ４が、水素原子またはメチル基を示し、
　Ｒ３が、Ｃ１－１６アルキル基を示す、
化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）が好ましく、
　Ｒ１が、
水素原子；
Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）を１～３個有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基）；
Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）；または
ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）およびニトロ基から選択される置換基を１～３個有していてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル基、２－フェニルエチル基）を示し、
Ｒ２が、水素原子、メチル基またはエチル基を示し、あるいは
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基）及びＣ６－１４アリール基（例、フェニル基）から選択される置換基を１～３個有していてもよい含窒素複素環基（例、４－モルホニル基、４－チオモルホニル基、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－フェニルピペラジン－１－イル基、１－ピペリジニル基、１，２－ジヒドロイソインドール－２－イル基）を示し、
　Ｒ４が、水素原子またはメチル基を示し、
　Ｒ３が、Ｃ１－１６アルキル基（例、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル）を示す、
化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）がより好ましい。
　化合物（２）としては、実施例２７～５０記載の化合物がより好ましい。
　上記化合物（１）および（２）は塩を形成していてもよい。そのような塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマール酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、フタール酸、サルチル酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩；塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、炭酸などの無機酸との塩が挙げられる。上記酸付加塩は、例えば、（ａ）上記化合物（１）または（２）と酸を直接混合するか、（ｂ）それらの一方を溶媒あるいは含水溶媒に溶解させて混合するか、（ｃ）溶媒もしくは含水溶媒中に上記化合物（１）または（２）と酸を投入して混合するあるいは化合物（１）と酢酸エチル等のエステル類あるいはグルコノラクトン等のラクトン類とを混和する等の塩形成方法を採用して製造される。
　上記化合物（１）および化合物（２）がカルボキシル基またはスルホン酸基などの酸性基を有する場合、上記化合物（１）および化合物（２）はツビッターイオン塩となるが、該塩は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基との塩などの塩基付加塩であってもよい。また、上記化合物（１）および化合物（２）の塩は、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩であってもよい。
　上記化合物（１）および化合物（２）の塩は、薬理学的に許容され得るものであることが好ましく、酸付加塩であることがより好ましく、グルコン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩等であることがさらに好ましい。
　化合物（１）および化合物（２）は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（１）および化合物（２）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。化合物（１）および化合物（２）は、重水素変換体であってもよい。
　本発明の化合物（１）および化合物（２）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合であっても、このような異性体あるいはその混合物は本発明の化合物（１）および化合物（２）に包含される。
　また、上記化合物（１）および化合物（２）は金属塩、例えばＡｇ、Ｍｎ、Ｚｎなどと安定な配位化合物を形成してもよい。なお、以下で説明するように、化合物（２）は化合物（１）の前駆体（合成中間体）である。
　次に化合物（１）および化合物（２）の製造方法を説明する。化合物（１）および化合物（２）、またはそれらの塩は、例えば次のようにして製造することができる。なお、化合物（１）および化合物（２）、またはそれらの塩およびそれらの原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の記載において、「室温」は通常１０℃ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、特記しない限り塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（１）および化合物（２）の塩と同様のものなどが挙げられる。
　また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
　本発明の化合物（２）は、例えば下記の製造方法１および製造方法３を用いて製造することができ、本発明の化合物（１）は、例えば下記の製造方法２および製造方法４を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品を用いてもよいし、当業者に自体公知の方法で対応する化合物から製造することもできる。
製造方法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　化合物（１）の前駆体である、化合物（２）、化合物（２’）または化合物（２”）の製造方法（製造方法１）を示す。本法によれば、まず、化合物（４）または（５）を酸と反応させて酸付加塩に変換後、溶媒中において、ナトリウムジシアナミドと反応させてシアノグアニジン誘導体（化合物（６）または（７））を製造することができる。なお化合物（２’）および化合物（２”）は化合物（２）の互変異性体である。
　酸付加塩への変換は、自体公知の方法で行うことができる。用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（４）または化合物（５）の１ｍｏｌに対し、約１～２ｍｏｌ、好ましくは約１～１．５ｍｏｌ、反応温度は通常約０℃～１００℃、好ましくは約０℃～３０℃である。
　溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　ナトリウムジシアナミドの使用量は化合物（４）または（５）の１ｍｏｌに対して約１～２ｍｏｌ、好ましくは約１～１．３ｍｏｌであり、反応温度は通常約６０℃～１５０℃、好ましくは約７５℃～１２０℃である。
　なお、化合物（４）および（５）を酸付加塩に変換せずとも、当量の酸（例えば塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸）の存在下にナトリウムジシアナミドと反応させることで、同様に化合物（６）および（７）を製造することができる。
　次に、酸の存在下、溶媒中において、化合物（６）または（７）に、化合物（５）または化合物（４）をそれぞれ反応させてビグアナイド誘導体（化合物（２））を製造することができる。
　当該酸としては、例えば塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられ、当業者であれば適宜選択することができる。酸の使用量は、化合物（６）または化合物（７）の１ｍｏｌに対して約１～２ｍｏｌ、好ましくは約１～１．３ｍｏｌである。また溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　また化合物（５）または（４）の使用量は、それぞれ化合物（６）または（７）の１ｍｏｌに対して約１～２ｍｏｌ、好ましくは約１～１．３ｍｏｌである。反応温度は通常約６０℃～１７０℃、好ましくは約１１０℃～１５０℃である。
　生成する化合物（２）は用いた酸との塩の形態で得られるが、必要により水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて中和することにより遊離塩基の形で採取することもできる。化合物（２）は、精製することなく酸付加塩あるいは遊離塩基の形で次反応に用いることができる。
製造方法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　次に、化合物（２）に式（３）で表される化合物を酸の存在下で反応させて、化合物（１）、化合物（１’）または化合物（１”）を製造する方法を示す。なお、化合物（１’）および化合物（１”）は化合物（１）の互変異性体である。
　化合物（３）としてはケトン、アルデヒドの他、これらの等価体、例えばアセタール類などが使用できる。
　本反応は化合物（３）を溶媒とするか、化合物（３）に他の溶媒を加えた混合液を溶媒として、酸の存在下で行われる。
　本反応において、化合物（３）を溶媒として用いるとき、化合物（３）の使用量は化合物（２）の１ｍｏｌに対して約１～１２ｍｏｌ、好ましくは約１～２ｍｏｌ、反応温度は通常、常温～１５０℃程度、好ましくは約６０℃～８０℃である。
　本反応において、化合物（３）に他の溶媒を加えた混合液を溶媒として用いるとき、化合物（３）の使用量は化合物（２）の１ｍｏｌに対して約１～１２ｍｏｌ、好ましくは約１～２ｍｏｌ、反応温度は通常、常温～１５０℃程度、好ましくは約６０℃～８０℃である。他の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　酸としては、例えば塩酸、硫酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられる。酸の使用量は化合物（２）の１ｍｏｌに対して約０．１～１．５ｍｏｌ、好ましくは約０．１５～０．６ｍｏｌである。反応温度は通常、室温～１５０℃程度、好ましくは約６０℃～８０℃である。
　得られた粗化合物（１）を塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を含む水または含水溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の含水溶媒）中において加熱することで、化合物（１）の遊離塩基を得る。塩基の使用量や、含水溶媒の含水率は、当業者であれば適宜決定することができる。反応温度は通常約５０℃～１００℃、好ましくは約８０℃～１００℃である。
製造方法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｒ１およびＲ２が水素原子である化合物（１）の前駆体化合物（８）、（８’）、（８’’）または化合物（８’’’）を製造する方法を示す。本法によれば、まず、化合物（５）を酸と反応させて酸付加塩に変換後、溶媒中において、ジシアンジアミドと反応させてビグアナイド誘導体化合物（８）を製造することができる。なお、化合物（８’）、（８’’）、および（８’’’）は化合物（８）の互変異性体である。
　化合物（５）を酸付加塩（例、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などとの塩）に変換後、無溶媒、あるいは溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）中、ジシアンジアミドと反応させてビグアナイド誘導体化合物（８）を製造する。化合物（５）を酸付加塩に変換せず、当量の酸（例、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸など）の存在下、ジシアンジアミドと反応させることにより、同様に化合物（８）を製造することもできる。
　ジシアンジアミドの使用量は化合物（５）１ｍｏｌに対して約１～２ｍｏｌ、好ましくは約１～１．３ｍｏｌ、反応温度は通常約６０℃～２００℃で、無溶媒の場合は、好ましくは約１５０～２００℃、溶媒を使用する場合は、好ましくは約８０℃～１００℃である。
　生成する化合物（８）は用いた酸との塩の形態で得られるが、必要により水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて中和することにより遊離塩基の形で採取することもできる。化合物（８）は、精製することなく酸付加塩あるいは遊離塩基の形で次反応に用いることができる。
製造方法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　Ｒ１およびＲ２が水素原子である化合物（９）、(９’)、（９’’）または（９’’’）を製造する方法を示す。化合物（８）と化合物（３）との反応は前記化合物（２）と化合物（３）との反応と同様にして行うことができる。化合物（９’）、（９’’）および（９’’’）は、化合物（９）の互変異性体である。
　以上のようにして得られた化合物（１）、（２）、（８）および（９）の遊離塩基は水、溶媒（例えばエタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等）または含水溶媒中、前述した酸あるいは酸塩（例えば塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等）またはラクトン（グルコノラクトン等）を用いて適宜の有機または無機の酸の付加塩に導くことができる。これら酸付加塩は再結晶、クロマトグラフィーなどの自体公知の単離精製手段により精製することもできる。
　化合物（１）、（２）、（８）および（９）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（１）、（２）、（８）および（９）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（１）、（２）、（８）および（９）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（１）、（２）、（８）および（９）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　本発明の化合物（１）および化合物（２）は、優れた殺菌作用、特に短時間の処理においても極めて強力な殺菌作用を有する。したがって、本発明は、化合物（１）または化合物（２）を有効成分として含有する殺菌・消毒剤を提供する。本発明の殺菌・消毒剤は、特にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、短時間の処理においても強い増殖抑制効果ならびに殺菌効果を示す。
　化合物（１）または化合物（２）を有効成分とする本発明の剤は、外用の殺菌・消毒剤として極めて有用である。例えば、創傷部位、火傷部位、辱創部位などの殺菌・消毒の目的、手術前後の手術部位の殺菌・消毒の目的に使用できるばかりでなく、医療従事者の手、腕などの殺菌・消毒や、医療器具もしくは医療環境（建物およびその施設など）の殺菌・消毒に用いることもできる。また、化合物（１）または化合物（２）を有効成分とする本発明の剤は、ヒト以外にも、動物（例、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシなどの哺乳動物）、鳥類（例、ニワトリ、カモ、アヒル、ウズラ、シチメンチョウなど）、および魚類（例、タイ、ハマチ、ウナギなど）にも有用である。
　化合物（１）または化合物（２）を有効成分とする本発明の剤は、例えば化粧品（クリーム、乳剤、ローション等）の防腐剤、保存剤としても用いることができる。
　さらに、本発明の化合物は、従来の構造類似の化合物よりも水への溶解性が極めて優れており、高濃度の溶液状態での保存安定性に優れているため、殺菌・消毒剤としての使用時に、より少量の水で溶解し、高濃度溶液での運搬が可能となり、用時に適宜希釈して用いることができ、使用状況に応じた必要な濃度での使用が可能となる。本発明の化合物が、構造類似の公知化合物に比べて水への溶解性が大幅に改善されていることは後述の実験例２に示されている。
　殺菌・消毒剤、化粧品の防腐剤、保存剤等を皮膚に塗布して使用する場合、感作性（アレルギー誘発性）が極力少ないことが望ましい。本発明の化合物は、皮膚感作性が極めて少なく、殺菌・消毒剤、化粧品の防腐剤、保存剤等の用途に特に適している。本発明の化合物が、構造類似の公知化合物に比べて皮膚感作性が極めて少ないことは後述の実験例３に示されている。
　本発明にかかる医薬としては、化合物（１）または化合物（２）またはその薬理学的に許容され得る塩をそのまま用いてもよいが、一般的には前記有効成分と１または２以上の製剤用添加物とを含む医薬製剤の形態を有することが好ましい。医薬製剤としては、例えば、散剤、坐剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、湿布剤、硬膏剤、リニメント剤、エアゾール剤、シロップ剤、口腔剤、点眼剤、点鼻剤などが挙げられる。中でも、本発明にかかる医薬は、外用液剤の剤形を有することがより好ましい。
　上記のような医薬製剤は、それ自体製剤学の分野で周知または慣用の方法に従って製造することが可能である。
　本発明にかかる医薬が軟膏剤の剤形を有する場合、例えば、ワセリン、流動パラフィン、シリコン、植物油などの油脂性基材；例えば、親水ワセリン、精製ラノリンなどの乳剤性基剤；例えば、マクロゴールなどの水溶性基材などの基材に、化合物（１）または化合物（２）またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、陰イオン型もしくは非イオン型界面活性剤などの乳化剤またはパラオキシ安息香酸エステル類などの保存剤等の製剤用添加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
　本発明にかかる医薬がゲル剤の剤形を有する場合、水にゲル化剤（例、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）などを加えて得られる基材に、化合物（１）または化合物（２）またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、低級アルコール、中和剤、界面活性剤または吸収促進剤などの製剤用添加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
　本発明にかかる医薬がクリーム剤の剤形を有する場合、例えば高級脂肪酸エステル類（例、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（例、エタノール、イソプロパノール等）、炭水化物（例、流動パラフィン、スクワラン等）、多価アルコール（例、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（例、２－ヘキシルデカノール、セタノール、２－オクチルドデカノール等）等を含む基材に、化合物（１）または化合物（２）またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、乳化剤、防腐剤、吸収促進剤、かぶれ防止剤などの製剤用添加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
　また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤とするためには、上記のクリーム剤にゲル化剤および中和剤を加えればよい。
　本発明にかかる医薬が外用液剤の剤形を有する場合、溶剤に、化合物（１）または化合物（２）またはその薬理学的に許容され得る塩、および所望により、例えば、緩衝剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調製剤、溶解補助剤、着香剤、ゲル化剤、矯味剤、清涼化剤等などの製剤用添加剤を含有させることにより本発明にかかる医薬を製造することができる。前記溶剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブチレングリコール、水、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー類やセタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、中鎖脂肪酸エステル類やミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類、ステアリン酸などの高級脂肪酸、スクワラン、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリンなどを挙げることができる。
　ここで、外用液剤としては、洗浄、注入、湿布、吸入、噴霧、浣腸、塗布、薬浴、清拭、消毒、点眼、洗眼、点耳、点鼻など外用に供する液体製剤が挙げられる。
　本発明の外用液剤を通常噴射剤と共に用いることによりエアゾール剤を製造することができる。噴射剤としては通常エアゾールに用いられるジメチルエーテル、液化石油ガス、Ｎ２ガス、亜酸化窒素ガス、ＣＯ２ガス、代替フロンガス等を挙げることができる。噴射剤を用いないで圧縮空気を用いることもできる。また、これらの混合物を用いてもよい。
　本発明に係る外用殺菌・消毒剤においては、有効成分が０．０１～１０重量％となるように調製されていることが好ましい。
　以下、参考例および実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１　Ｎ１－オクチル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン
　氷冷下、Ｎ－メチルオクチルアミン（３５．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ナトリウムジシアナミド（２６．１ｇ、０．２９ｍｏｌ）のキシレン（３２０ｍｌ）、ＤＭＦ（８０ｍｌ）懸濁液に濃硫酸（１２．１ｇ）を加え、７時間、８０－８５℃で加熱攪拌後、氷冷下、水を加え、析出した結晶をろ別、水洗、減圧乾燥して、融点１０１～１０４℃の無色結晶（２１．６ｇ）を得た。更に、キシレン層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、冷却して、析出した結晶をろ別し、表題化合物（１７．１ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），２．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＮＣＨ２），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），６．９１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ×２）．
参考例２　Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン
　Ｎ－メチルベンジルアミン　塩酸塩（４５．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）にナトリウムジシアナミド（２６．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、１－ブタノール（２８１ｍｌ）、水（２２．５ｍｌ）を加えて、７時間加熱還流し、析出した食塩をろ過後、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残留物を水洗、減圧乾燥することで、表題化合物（５２．０ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１０２～１０５℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｎ），４．５５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２），７．１－７．４（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ ＮＨ×２）．
参考例３　４－オクチルアミノ－２－シクロヘキシルメチルアミノ－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－１，３，５－トリアジン　酢酸塩
　特許文献８の参考例４、参考例５および本願実施例１に記載の合成方法に準じて、シクロヘキシルメチルアミンを原料に用いて得た粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：酢酸混液＝８：１：１）に付して精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
融点：７０－７３℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），　０．８－１．８（２３Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ，　（ＣＨ２）６），　１．３６（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｃ），　１．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），　３．１６，３．２７（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ ２´２），　８．１５（２Ｈ，ｍ，ＮＨ´２），　９．１３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ，ＮＨ，ＮＨ＋）．
参考例４　１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－４－オクチルアミノ－２－フェニルアミノ－１，３，５－トリアジン　酢酸塩
　特許文献８の参考例１、参考例２および本願の実施例１に記載の合成方法に準じて、アニリンを原料に用いて得た粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：酢酸混液＝９：１：１）に付して精製し、表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１２２－１２４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），　１．２－１．４（１０Ｈ，ｍ），　１．４３（６Ｈ，ｓ，
（ＣＨ３）２Ｃ），　１．５３（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ ２），　２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），　３．２９（２Ｈ，ｂｒ　ｄｔ－ｌｉｋｅ，ＮＨＣＨ ２ＣＨ２），　７．０－７．６（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
参考例５　４－オクチルアミノ－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－２－（４－メチルベンジルアミノ－１，３，５－トリアジン　グルコン酸塩
　特許文献８の実施例７７に記載の合成方法に準じて表題化合物を得た。
融点：１２２－１２４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）　δ：　０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），　１．１－１．５（１２Ｈ，ｍ），　１．３７（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｃ），　２．２７（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ３），　３．０－３．９（６Ｈ，ｍ，ｇｌｕｃｏｎｉｃ　ａｃｉｄ），　３．２０（２Ｈ，　ｂｒ．　ｔ－ｌｉｋｅ，ＮＨＣＨ ２），　４．４１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２），　７．１２，７．１７（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｄ，Ｊ　＝　８Ｈｚ，ＡｒＨ）．
実施例１
Ｎ４－オクチル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ２－（４－クロルベンジル）－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－（４－クロルベンジル）－ビグアナイド　二塩酸塩（実施例２７、１１．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）にエタノール（１４５ｍｌ）、アセトン（３６ｍｌ）、濃塩酸（０．７ｍｌ）を加えて４８時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール（１１０ｍｌ）に溶かし、水（７０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．５ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をメチルエチルケトンで再結晶化して、表題化合物（５．５ｇ）を無色結晶として得た。
融点：９４－９６℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．０－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），１．３６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），２．９２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．３８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）．
実施例２
Ｎ４－オクチル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ２－（３，４－ジクロルベンジル）－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－（３，４－ジクロルベンジル）－ビグアナイド　塩酸塩（実施例２８、１０．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）にエタノール（１４５ｍｌ）、アセトン（３６ｍｌ）、濃硫酸（１．５１ｇ）を加えて４８時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール（１１０ｍｌ）に溶かし、水（７０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去、残渣をメチルエチルケトンで再結晶化して、表題化合物（１．５ｇ）を無色結晶として得た。
融点：７３－７６℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．０－１．４（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），１．３８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），２．９３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．４０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），７．２３（Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４７（Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）．
実施例３
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－デシル－Ｎ２－ベンジル－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　グルコン酸塩
　Ｎ５－デシル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　二塩酸塩（実施例２９、１２．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）にエタノール（１６０ｍｌ）、アセトン（４０ｍｌ）、濃塩酸（０．７ｍｌ）を加えて４８時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール（１２０ｍｌ）に溶かし、水（７５ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．６ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣（酢酸塩）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：酢酸＝８．５：１：１）に付して精製した。精製留分（９．１ｇ）にトルエン（５０ｍｌ）、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）を加え、攪拌後、トルエンで抽出、抽出液を水洗し、減圧下で溶媒を留去すると、飴状の固体（塩基）（６．７ｇ）が得られた。次に、飴状の固体（塩基）（６．７ｇ）（１７．４ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（４０ｍｌ）に溶かし、５０％グルコン酸水溶液（７．１ｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去、更にトルエンとエタノールの混液を加えて減圧下で溶媒を留去して水を除き、減圧下で十分に乾燥することで、表題化合物（１０．５ｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．５（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）８），１．４３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），２．９７（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ３），３．１－３．９（６Ｈ，ｍ，ｇｌｕｃｏｎｉｃ　ａｃｉｄ），３．２０（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ２），４．７５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ３），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例４
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－ノニル－Ｎ２－ベンジル－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－ノニル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－ベンジル－ビグアナイド　二塩酸塩（実施例３０、１１．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）にエタノール（１６０ｍｌ）、アセトン（４０ｍｌ）、（±）－１０－カンファースルホン酸（０．６６ｇ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール（１２０ｍｌ）に溶かし、水（７５ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：酢酸混液＝８：１：１）に付して精製することで、表題化合物（７．３ｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．６（１４Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）７），１．４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），３．０３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．２５（２Ｈ，ｂｒ.ｄｔ－ｌｉｋｅ，ＨＮＣＨ２），４．７５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），７．２－７．４（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ ＮＨ），７．８５，９．４２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｒ.ｍ，ＮＨ，ＮＨ＋）．
実施例５
Ｎ４－オクチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ２－ベンジル－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－オクチル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　二塩酸塩（実施例３１、１５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）にメタノール（２４０ｍｌ）、アセトン（６０ｍｌ）、濃塩酸（１．０ｇ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール（１６０ｍｌ）に溶かし、水（１００ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８．２ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：酢酸混液＝８：１．５：１）に付して精製することで、表題化合物（５．９ｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），１．５１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），３．０６（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ３），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ２），４．７５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ３），７．２－７．４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ ＮＨ×２，ＮＨ＋）．
実施例６
Ｎ４－オクチル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ２－ベンジル－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　二塩酸塩（実施例３２、１３．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）にエタノール（１８０ｍｌ）、アセトン（４５ｍｌ）、濃塩酸（０．８ｍｌ）を加えて４８時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をエタノール（１２０ｍｌ）に溶かし、水（７５ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．３ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、トルエンで抽出、抽出液を水洗後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に４Ｎ塩酸と酢酸エチルの混液（１６ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸混液＝８：１．５：１）に付して精製することで、表題化合物（４．６ｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），１．８４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），３．１６，３．２０（ｅａｃｈ　３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３×２），３．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．７４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＣＨ３），７．１－７．３（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ ＮＨ），８．３２，８．５１（ｅａｃｈ Ｈ，ｍ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ＋）．
実施例７
Ｎ４－オクチル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ２－（４－メチルベンジル）－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－（４－メチルベンジル）－ビグアナイド　塩酸塩（実施例３３、１０．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）にエタノール（１４５ｍｌ）、アセトン（３６ｍｌ）、濃硫酸（１．８ｍｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で濃縮し、エタノール（６４ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｍｌ）を加え、１時間還流後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出、抽出液を５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：酢酸混液＝８：０．９：０．９）に付して精製することで、表題化合物（９．９ｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．０－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），１．４９（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯＯ－），２．３０（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ３），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．４２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）．
実施例８
１，６－ジヒドロ－Ｎ－ドデシル－４－（モルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
　Ｎ－ドデシル－Ｎ’－（イミノ－モルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例３４、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、濃硫酸（１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１１ｍｌ）、水（７ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮し、析出した結晶をろ取、水洗後、メチルエチルケトンで再結晶し、表題化合物（３８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点：１１７－１１８℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），１．３４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ ２），３．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｏ×２），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｏ×２）．
実施例９
Ｎ－ドデシル－６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン　酢酸塩
　１，６－ジヒドロ－Ｎ－ドデシル－４－（モルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（実施例８、５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２０ｍｌ）・水（３０ｍｌ）混液に溶解、十分に攪拌後、酢酸エチルを減圧下で留去し、トルエンで５回共沸して水を除いた後、析出した結晶をメチルエチルケトンで再結晶し、表題化合物（５．６ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１２０－１２２℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），１．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＣＯＯ-），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．７２（８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２ＣＨ ２Ｏ×２），９．０－９．１（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），９．９－１０．１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ＋）．
実施例１０
Ｎ－ドデシル－６，６－ジメチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン　酢酸塩
　Ｎ－ドデシル－Ｎ’－（イミノ－４－メチルピペラジン－１－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例３５、１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にエタノール（２３ｍｌ）、アセトン（６ｍｌ）、濃硫酸（４３５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（３００ｍｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），１．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＣＯＯ-），２．３１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），２．４－２．５（４Ｈ，ｂｒ，ＣＨ３ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｎ×２），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ ２），３．６－３．７（４Ｈ，ｂｒ，ＣＨ３ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｎ×２）．
実施例１１
Ｎ－デシル－６，６－ジメチル－４－（ピペリジン－１－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン　酢酸塩
　Ｎ－デシル－Ｎ’－（イミノ－ピペリジン－１－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例３６、１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、濃硫酸（１８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１１ｍｌ）、水（７ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（３１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．７（２２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ ２）３ ａｎｄ （ＣＨ ２）８），１．４７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），１．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＣＯＯ-），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．６－３．７（４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ２）２（ＣＨ２）３），８．０５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ＋）．
実施例１２
Ｎ－デシル－４－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－６，６－ジメチル－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン
　Ｎ－デシル－Ｎ’－（イミノ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例３７、８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、濃硫酸（１３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１１ｍｌ）、水（７ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（７５０ｍｇ）を灰白色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）８），１．５７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．３－３．４（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），４．８９（４Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ ２）２Ａｒ），７．２－７．３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２－９．３（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）．
実施例１３
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－オクチル－Ｎ２－ベンジル－Ｎ２－エチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　酢酸塩
　Ｎ５－オクチル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－エチル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例３８、１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、濃硫酸（１７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１１ｍｌ）、水（７ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、酢酸エチルで抽出し、５％酢酸ナトリウム水溶液と水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（３７０ｍｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ３ ａｎｄ （ＣＨ ２）６），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），１．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＣＯＯ-），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），３．５－３．６（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２Ａｒ），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＨ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＨ）．
実施例１４
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－オクチル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－（２－フェニルエチル）－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　
　Ｎ５－オクチル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－（２－フェニルエチル）－ビグアナイド　塩酸塩（実施例３9、１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、濃硫酸（１７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１１ｍｌ）、水（７ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（８６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）６），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ａｒ），３．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ａｒ），７．１－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）．
実施例１５
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－オクチル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－（２－フェニルエチル）－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　炭酸塩　
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－オクチル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－（２－フェニルエチル）－１，３，５－トリアジン（実施例１４、１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を少量のメタノールを加えたトルエンに溶解させ、アセトン・ドライアイスで冷却下、炭酸ガスを吹き込み、析出した結晶をろ別して、表題化合物（１．４ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点：７２－７４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）６），１．３６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ａｒ），２．９７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＨＮＣＨ ２），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ａｒ），７．１－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例１６
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－デシル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－プロピル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　
　Ｎ５－デシル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－プロピル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例４０、８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、濃硫酸（１５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（１１ｍｌ）、水（７ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出後、減圧下、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（５５０ｍｇ）を褐色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８－１．０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ ３×２），１．２－１．７（１８Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ ａｎｄ （ＣＨ ２）８），１．５１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．０８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），３．４－３．５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），７．７－８．８（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）．
実施例１７
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－ウンデシル－Ｎ２－（４－アミノベンジル）－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　二塩酸塩
　Ｎ５－ウンデシル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－（４－ニトロベンジル）－ビグアナイド　二塩酸塩（実施例４１、２．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）にエタノール（４０ｍｌ）、アセトン（１１ｍｌ）、濃硫酸（９１．５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えて１７時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（４０ｍｌ）、水（８ｍｌ）、還元鉄（１．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（４６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。セライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（３００ｍｇ）を褐色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１８Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）９），１．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），２．９３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．３－３．５（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），４．５８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２Ａｒ），６．２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ２），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７－８．８（４Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例１８
Ｎ４－テトラデシル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　塩酸塩
　Ｎ５－テトラデシル－Ｎ５－メチル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例４２、８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）、アセトン（３ｍｌ）、カンファースルホン酸（５３．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて１８時間還流した後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム混液：メタノール＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（４００ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点：６８－７０℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２４Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１２），１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），２．９８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．４－３．６（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），７．２（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ２），７．９８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ＋）．
実施例１９
Ｎ４－トリデシル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　塩酸塩
　Ｎ５－トリデシル－Ｎ５－メチル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例４３、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、カンファースルホン酸（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて１８時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム混液：メタノール＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（１．２２ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点：６６－６８℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１１），１．６４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．１６（３Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＣＨ ３），３．４－３．６（２Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ ２），８．０２（１Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＨ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＨ ＋）．
実施例２０
Ｎ４－ドデシル－Ｎ４－メチル－１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　塩酸塩
　Ｎ５－ドデシル－Ｎ５－メチル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例４４、１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）、カンファースルホン酸（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて１８時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別、ろ液の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム混液：メタノール＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（１．１４ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点：５９－６１℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），１．６４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．１６（３Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＣＨ ３），３．４－３．６（２Ｈ，ｂｒ，ＨＮＣＨ ２），８．０－８．１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ，ＮＨ ＋）．
実施例２１
Ｎ－ウンデシル－６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン　酢酸塩
　Ｎ－ウンデシル－Ｎ’－（イミノ－モルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例４５、７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）、アセトン（３ｍｌ）、濃硫酸（１２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を加え、減圧下で濃縮、析出した結晶をろ取、水洗し、Ｎ－ウンデシル－６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（６３８ｍｇ）を無色結晶として得た。そのうち３００ｍｇをメタノールに溶解し、酢酸（７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで３回共沸し、過剰の酢酸を留去させた。冷却後、析出した結晶をヘキサンで洗い、ろ別、乾燥し、表題化合物（３３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点：１２０－１２４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１８Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）９），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），１．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＣＯＯ-），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．７２（８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２ＣＨ ２Ｏ×２），９．１５（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ＋）．
実施例２２
Ｎ－オクチル－６，６－ジメチル－４－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン　
　Ｎ－オクチル－Ｎ’－（イミノ－４－フェニルピペラジン－１－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例４６、７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）、アセトン（３ｍｌ）、濃硫酸（１１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（６７０ｍｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）６），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．１－３．３（６Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２ ａｎｄ ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｎ×２），３．７－３．９（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｎ×２），６．８－７．０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２－７．４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例２３
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－オクチル－Ｎ２－シクロヘキシル－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン　
　Ｎ５－オクチル－Ｎ１－シクロヘキシル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例４７、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）、アセトン（３ｍｌ）、濃硫酸（９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を加えた。２時間還流後、減圧下で濃縮トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（５００ｍｇ）を淡黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．９（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）５ ａｎｄ （ＣＨ ２）６），１．３７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ ２），４．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ）．
実施例２４
Ｎ－トリデシル－６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン　酢酸塩
　Ｎ－トリデシル－Ｎ’－（イミノ－モルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例４８、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍｌ）、アセトン（５ｍｌ）、濃硫酸（１６３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流し後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、析出した結晶をろ取し、水洗し、Ｎ－トリデシル－６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（８３８ｍｇ）を無色結晶として得た。そのうち５００ｍｇをメタノールに溶解し、酢酸（１１４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで３回共沸し、過剰の酢酸を留去させた。冷却後、析出した結晶をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で洗い、ろ別、乾燥し、表題化合物（９１ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点：１１８－１２２℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．８（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１１），１．４７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），１．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＣＯＯ-），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．７２（８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２ＣＨ ２Ｏ×２），８．８－９．４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ＋）．
実施例２５
１，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－Ｎ４－ドデシル－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２,４－ジアミン
　Ｎ５－ドデシル－Ｎ１－（２－メトキシエチル）－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　塩酸塩（実施例４９、８５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍｌ）、アセトン（５ｍｌ）、濃硫酸（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を加えた。２時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（８９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），１．３４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），３．００（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ ２），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ３），３．４－３．６（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ ２Ｏ）．
実施例２６
Ｎ－デシル－６，６－ジメチル－４－（チオモルホリン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン
　Ｎ－デシル－Ｎ’－（イミノ－チオモルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩（実施例５０、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍｌ）、アセトン（５ｍｌ）、濃硫酸（１７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて２０時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を加え、２時間還流後、減圧下で濃縮、トルエンで抽出、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（９２３ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）８），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ ３×２），２．６－２．７（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｓ×２），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＨＮＣＨ ２），３．８－３．９（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｓ×２）．
実施例２７
Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－（４－クロルベンジル）ビグアナイド　塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン（参考例１、１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、４－クロルベンジルアミン　塩酸塩（９．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をキシレン・トルエン混液（３：１、３２０ｍｌ）に懸濁させ、６時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、乾燥した。次に、得られた結晶（１６．６ｇ）を７０％アセトニトリル水溶液（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５ｍｌ）を加え、減圧下、１／２容量まで濃縮後、氷冷し、析出した結晶をろ別、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで結晶（１２．１ｇ）を得た。本品の一部を水から再結晶化することで、表題化合物を無色結晶として得た。
融点：２１２－２１４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－Ｄ２Ｏ）δ：０．８８（（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．０－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），２．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＮＣＨ２），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），７．２１（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
実施例２８
Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－（３,４－ジクロルベンジル）ビグアナイド　塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン（参考例１、１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、３,４－ジクロルベンジルアミン（８．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をキシレンとトルエンの混液（混合比、３：１、３２０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（４．６ｍｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、８時間還流後、濃縮、氷冷後、析出した結晶を水から再結晶化することで、表題化合物（１２．８ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１９４－１９６℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－Ｄ２Ｏ）δ：０．８７（（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．０－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．１９（２Ｈ，ｂｒｔ－ｌｉｋｅ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．３２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），７．１２（Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
実施例２９
Ｎ５－デシル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－ベンジル－ビグアナイド　二塩酸塩
　Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン（参考例２、１３．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、デシルアミン塩酸塩（１４．７ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）をキシレンとトルエンの混液（混合比、３：１、２４０ｍｌ）に懸濁させ１９時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を７０％アセトニトリル水溶液（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、濃塩酸（１１．５ｍｌ）を加え、析出した結晶を７０％アセトニトリル水溶液から再結晶化することで、表題化合物（１２．７ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１５０－１５３℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．６（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）８），２．９３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．１１（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ２），４．６４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），４．９－５．５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ，ＮＨ×４），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例３０
Ｎ５－ノニル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－ベンジル－ビグアナイド　二塩酸塩
　Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン（参考例２、１３．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、ノニルアミン（１０．９ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）をキシレンとトルエンの混液（混合比、３：１、２４０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（７．０ｍｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、９時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を７０％アセトニトリル水溶液（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、濃塩酸（１１．５ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ別、乾燥することで、表題化合物（１１．９ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１８５－１８７℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．５（１４Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）７），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．０８（２Ｈ，ｂｒｄｔ－ｌｉｋｅ，ＮＨＣＨ２），４．０－４．６（Ｈ，ｂｒｍ，ＮＨ），４．６１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ），６．６－７．７（９Ｈ，ｂｒ．ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ ＮＨ，ＮＨ＋）．
実施例３１
Ｎ５－オクチル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　二塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－シアノグアニジン（１５．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルベンジルアミン　塩酸塩（１３．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）をキシレンとトルエンの混液（混合比、３：１、３６０ｍｌ）に懸濁させ、８時間還流後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を７０％アセトニトリル水溶液（７５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、濃塩酸（１２．８ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ別、乾燥することで、表題化合物（１７．４ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１６８－１７０℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），２．９４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．１３（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ２），４．６５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ），６．０－６．８（３Ｈ，ｂｒ．ｍ，ＮＨ），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６－８．７（３Ｈ，ｂｒ．ｍ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ＋）．
実施例３２
Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　二塩酸塩
　Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン（参考例２、１３．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルオクチルアミン（１０．４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）をキシレンとトルエンの混液（混合比、３：１、２４０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（６．６ｍｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、８時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、乾燥した。次に、得られた結晶（１８．５ｇ）を７０％アセトニトリル水溶液（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（８．４ｍｌ）を加え、氷冷、析出した結晶をろ別、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで、表題化合物（１４．３ｇ）を無色結晶として得た。
融点：２０３－２０５℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．１－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），２．９０，２．９３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３×２），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．６０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ），６．６－７．４（５Ｈ，ｂｒ．ｍ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ＋），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例３３
Ｎ５－オクチル－Ｎ５－メチル－Ｎ１－（４－メチルベンジル）ビグアナイド　塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－Ｎ１－メチル－シアノグアニジン（参考例１、１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンジルアミン　塩酸塩（７．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をキシレンとトルエンの混液（混合比、３：１、３２０ｍｌ）に懸濁させ、９時間還流後、氷冷し、析出した結晶をろ別、トルエンで洗浄して、乾燥することで、表題化合物（１４．０ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１９４－１９７℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．０－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）６），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ３），２．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＮＣＨ２），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＮＣＨ２），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＮＨ），６．６９，６．７７，７．６６（５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ，ＮＨ＋），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）．
実施例３４
Ｎ－ドデシル－Ｎ’－（イミノ－モルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－ドデシル－シアノグアニジン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（５２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（０．６２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（２．０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３），１．２－１．５（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）１０），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．４－３．５（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｏ×２），３．６－３．７（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｏ×２），６．８－７．６（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）．
実施例３５
Ｎ－ドデシル－Ｎ’－（イミノ－４－メチルピペラジン－１－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－ドデシル－シアノグアニジン（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、メチルピペラジン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をキシレン（１２ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（２．８ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１５１－１５２℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），２．１９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），２．３－２．４（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｎ×２），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．４－３．５（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｎ×２），６．７－７．５（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例３６
Ｎ－デシル－Ｎ’－（イミノ－ピペリジン－１－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－デシル－シアノグアニジン（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（６２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（１．２ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１６２－１６４℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．７（２２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ ２）３ ａｎｄ （ＣＨ ２）８），２．９－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．４－３．５（４Ｈ，ｂｒ，Ｎ（ＣＨ ２）２（ＣＨ２）３），６．６－７．４（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例３７
Ｎ－デシル－Ｎ’－（イミノ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－デシル－シアノグアニジン（９４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（４４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（８８６ｍｇ）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）８），３．０－３．２（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），４．７１（４Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ ２）２Ａｒ），６．８－７．６（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋），７．３－７．５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例３８
Ｎ５－オクチル－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１－エチル－ビグアナイド　塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－シアノグアニジン（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ベンジルエチルアミン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（８００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（２．２４ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）６），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），４．６０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２Ａｒ），６．８－７．６（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例３９
Ｎ５－オクチル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－（２－フェニルエチル）－ビグアナイド　塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－シアノグアニジン（７３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２－フェニルエチルアミン（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（３９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（１０７４ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）６），２．８－２．９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ａｒ），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），３．５－３．６（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ａｒ），６．７－７．４（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋），７．２－７．４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例４０
Ｎ５－デシル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－プロピル－ビグアナイド　塩酸塩　
　Ｎ１－デシル－シアノグアニジン（１．５４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、メチルプロピルアミン（５００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（７２０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（８５０ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８－０．９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ ３×２），１．２－１．６（１８Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ ａｎｄ （ＣＨ ２）８），２．９２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ ２），６．６－７．３（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４１
Ｎ５－ウンデシル－Ｎ１－メチル－Ｎ１－（４－ニトロベンジル）－ビグアナイド　二塩酸塩
　Ｎ１－ウンデシル－シアノグアニジン（３．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、メチル－ｐ－ニトロベンジルアミン（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（１．４４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ別し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール混液＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（５．６ｇ）を黄色飴状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０（３Ｈ，ｂｒ，ＣＨ ３），１．２－１．８（１８Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）９），３．１７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），４．９３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２Ａｒ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）．
実施例４２
Ｎ５－テトラデシル－Ｎ５－メチル－ビグアナイド　塩酸塩
　メチルテトラデシルアミン塩酸塩（２．０４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ジシアンジアミド（６５０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を外温１７０～１８０℃で１時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物（１．６０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２４Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１２），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＣＨ ２），６．７０（４Ｈ，ｓ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ２），７．１９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４３
Ｎ５－トリデシル－Ｎ５－メチル－ビグアナイド　塩酸塩
　メチルトリデシルアミン塩酸塩（２．７８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ジシアンジアミド（９３３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を外温１７０～１８０℃で１時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物（２．３７ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１１），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），６．７０（４Ｈ，ｓ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ２），７．１９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４４
Ｎ５－ドデシル－Ｎ５－メチル－ビグアナイド　塩酸塩
　メチルドデシルアミン塩酸塩（２．３８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ジシアンジアミド（８４９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を外温１７０～１８０℃で１時間攪拌し、室温にもどし、エタノールを加え、溶解し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥することで表題化合物（２．１３ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．２－３．３（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２），６．６８（４Ｈ，ｓ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ２），７．１９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４５
Ｎ－ウンデシル－Ｎ’－（イミノ－モルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－ウンデシル－シアノグアニジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（３６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をキシレン（７ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（４４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥して、表題化合物（１．２ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（１８Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）９），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．４－３．５（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｏ×２），３．６－３．７（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｏ×２），６．７－７．６（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４６
Ｎ－オクチル－Ｎ’－（イミノ－４－フェニルピペラジン－１－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－オクチル－シアノグアニジン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、４－フェニルピペラジン（８２６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に懸濁させ濃塩酸（５３０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥した。表題化合物（１．４ｇ）を無色結晶として得た。
融点：１６１－１６５℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．６（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）６），３．０－３．２（６Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２ ａｎｄ ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｎ×２），３．６－３．７（４Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｎ×２），６．８－７．５（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋），６．８－７．３（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
実施例４７
Ｎ５－オクチル－Ｎ１－シクロヘキシル－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　塩酸塩
　シクロヘキシルメチルアミン塩酸塩（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍｌ）に溶解し、キシレン（１５ｍｌ）とＮ１－オクチル－シアノグアニジン（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ別、乾燥して表題化合物（７３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点：１３９－１４３℃
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．０－２．０（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）５ ａｎｄ （ＣＨ ２）６），２．７６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．９－４．０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ），６．６－７．４（５Ｈ，ｍ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４８
Ｎ－トリデシル－Ｎ’－（イミノ－モルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ－［シアノ（イミノ）メチル］モルホリン－４－カルボキシイミダミド（１．８９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、トリデシルアミン（２．４４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（１．２８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（３．７９ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１１），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．４－３．５（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｏ×２），３．６－３．７（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｏ×２），６．７－８．１（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例４９
Ｎ５－ドデシル－Ｎ１－（２－メトキシエチル）－Ｎ１－メチル－ビグアナイド　塩酸塩
　Ｎ１－ドデシル－シアノグアニジン（３．１３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２－メトキシエチルアミン（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（１．１７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付して精製することで、表題化合物（８８０ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）１０），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．２６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ３），３．４－３．５（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ ２Ｏ），６．７－７．４（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ ＋）．
実施例５０
Ｎ－デシル－Ｎ’－（イミノ－チオモルホリン－４－イル－メチル）グアニジン　塩酸塩
　Ｎ１－デシル－シアノグアニジン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（９２２ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍｌ）に懸濁させ濃塩酸（９３０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。ジーンスターク（水分分留器）を付け、６時間還流後、冷却し、酢酸エチルを加え析出した結晶をろ別、乾燥し、表題化合物（２．３ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ ３），１．２－１．５（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ ２）８），２．６－２．７（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｓ×２），３．０－３．１（２Ｈ，ｍ，ＨＮＣＨ ２），３．７－３．８（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２ＣＨ２Ｓ×２），６．８－７．６（５Ｈ，ｂｒ，ＮＨ ａｎｄ ＮＨ＋）．
　上記実施例で得られたジヒドロトリアジン誘導体およびビグアナイド誘導体について、殺菌活性（実験例１）、水溶解性（実験例２）、皮膚感作性（アレルギー原性）（実験例３）を調べた。
実験例１
殺菌活性試験（殺菌効力評価（ＭＢＣ測定））
（１）菌液の調製
　各菌株共にＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ寒天培地で１８～２０時間培養後、０．１％ペプトン生食水に懸濁し、ＯＤ６００ｎｍ、１．０相当のＭｃＦａｒｌａｎｄに調製した。更に、０．１％ペプトン生食水にて希釈したものを試験菌液（目標値；２×１０７ ＣＦＵ／ｍＬ）とした。
（２）薬剤調製法
　調製された各薬剤及び対照薬（グルコン酸クロルヘキシジン）は、滅菌精製水にて希釈し１０００μｇ／ｍＬに調製後、２倍希釈系列（２００、１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１３、１．５６μｇ／ｍＬ）を作製した。
（３）薬剤反応と判定
　各試験製剤及び対照剤の調製希釈液を１９０μＬに試験菌液を１０μＬ添加した。反応開始後、０．５、１、３分に反応混液を一部サンプリングして中和剤（１０％Ｔｗｅｅｎ８０、 ３％レシチン／水溶液）と等量混合、殺菌反応を停止した。この反応混液を予め１８０μＬのＴｒｉｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ液体培地を分注した９６穴マイクロプレートに接種し、３７℃、２０～２４時間静置培養した。その後、増殖の有無を目視で判定し、増殖の認められない最低の濃度を各作用時間の最小殺菌濃度（ＭＢＣ値）とした。試験結果を表１～８に示す。表中の数値はＭＢＣを表し、単位はμｇ／ｍＬであり、Ｓ．ａｕｒｅｕｓは黄色ブドウ菌、ＭＲＳＡはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、Ｅ．ｃｏｌｉは大腸菌、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは緑膿菌を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　表１～表８の殺菌効力評価から、実施例に示したいずれの化合物も種々の菌株に対し、短時間の接触において高い殺菌活性を示していることがわかる。
実験例２
水に対する溶解性試験
　日本薬局方溶解性試験法に従い，本願実施例１及び７の化合物およびそれらの非Ｎメチル置換体につき水溶解性を調べた。すなわち、被試験物を粉末とした後、水中に入れ２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜ３０分以内に溶ける度合に付き以下の表９をもとに溶解性を判別した。結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　以上の結果から明らかなように、アミノ基の窒素をメチル基で置換することにより、大幅な水溶性の改善がみられた。
実験例３
皮膚感作性試験（ＬＬＮＡ－ＢｒｄＵ法）
　外用殺菌消毒剤を皮膚に塗布して使用する場合、感作性（アレルギー誘発性）が極力少ないことが望ましい。本願化合物においては類縁化合物に比べて感作性が著しく改善されていることが分かった。Ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ（ＢｒｄＵ）を用いるＬｏｃａｌ　ｌｉｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ａｓｓａｙ（ＬＬＮＡ）法により、感作性の評価をおこなった。なお、本試験においてはＥＬＩＳＡキットを用いてのＢｒｄＵのリンパ節への取り込み量は測定せず、リンパ節の重量増加のみで評価した。
　ＣＢＡ／ＪＮ Ｃｒｌｊ系マウスの８週齢の雌を用い、投与初日の体重（約２０ｇ）に基づき適正層別方式により１群３匹として群わけした。被験物質の調製には、アセトン・オリーブ油混液（ｖ／ｖ＝４：１， ＡＯＯ）を用い、各被験物質とも５ｗ／ｖ％になるように調製した。これをマウスの耳介に２５μＬ／耳介（両耳介で５０μＬ）ずつ１日１回、３日間反復経皮投与した。最終投与の２日後にＢｒｄＵ　１０ｍｇ／ｍＬ（０．５ｍＬ／匹）を腹腔内に投与した。最終経皮投与３日後（ＢｒｄＵ投与翌日）に二酸化炭素を吸入させて安楽死させ、耳介リンパ節を摘出し重量を測定した。各被験物質群のリンパ節重量について平均を求め、対照群（溶媒群）の同重量に対する比率（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ：ＳＩ値）で感作性の程度を評価した。結果を表１１に示す。表１１より、本願化合物はＷＯ２００４／０５４９８９において開示されている殺菌・消毒効果を有する化合物（参考例３、４および５）よりも明らかに皮膚感作性が改善されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　本出願は、日本で出願された特願２００８－２１５７６５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (11)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
    または、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
    Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
    Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
    Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す〕
    で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  2. 　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
    Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示し、
    Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、
    請求項１記載の化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  3. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、
    Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
    または、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
    Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
    Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示す〕
    で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  4. 　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、
    Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示す、
    請求項３記載の化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  5. 　Ｒ１が、置換されていてもよいアラルキル基を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  6. 　Ｒ２およびＲ４が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  7. 　Ｒ１とＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する、請求項１または３に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  8. 　Ｒ１とＲ２が、水素原子を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物（ただし、Ｒ４が水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
  9. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、各記号は、請求項１記載のとおりである〕
    で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩に、
    式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、各記号は、請求項１記載のとおりである〕
    で表される化合物を反応させることを特徴とする、
    式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、各記号は、請求項１記載のとおりである〕
    で表される化合物（ただし、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素原子である化合物ならびにＲ１およびＲ４がいずれも水素原子である化合物を除く）もしくはその互変異性体またはそれらの塩の製造方法。
  10. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する殺菌・消毒剤。
  11. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する、化粧品用の防腐・保存剤。
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