CZ294257B6 - N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující - Google Patents
N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294257B6 CZ294257B6 CZ19941964A CZ196494A CZ294257B6 CZ 294257 B6 CZ294257 B6 CZ 294257B6 CZ 19941964 A CZ19941964 A CZ 19941964A CZ 196494 A CZ196494 A CZ 196494A CZ 294257 B6 CZ294257 B6 CZ 294257B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- group
- imidodicarbonimiddiamide
- carbon atoms
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/13—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
N,N'-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid obecného vzorce I. Je popsán i profylaktický prostředek pro ochranu ohrožených subjektů před infekcí a prostředek pro snížení úrovně infekce u subjektů trpících infekcí, které jako účinnou látku obsahují uvedený diamid, jakož i použití uvedeného diamidu pro přípravu léčiva ke dvěma výše uvedeným antiinfekčním účelům.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu, profylaktického prostředku a prostředku, které obsahují tento diamid, ke snižování úrovně infekce u subjektů trpících infekcí vyvolanou Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii, a použití tohoto diamidu pro přípravu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že příbuzné triazinové deriváty (Onori E a Majoři G., Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria, Ann, ť‘ Super Sanita 25, 659-74, 1989) jsou špatně absorbovány, přičemž se ukázalo, že jsou účinné při vyvolávání léčby při orálním podání malárií infikovaným opicím aotus oproti podání injekčnímu. Aby mohla být pozorována účinnost srovnatelná nebo převyšující jiná známá antimalarická léčiva, je nutno příbuzné triazinové deriváty aplikovat injekčně (Knight D. J. a Peters JV. The antimalarial activity of N-benzyloxy dihydrotriazines I, Ann. Tropical Med. Parasitol. 74, 393-404, 1980, The antimalarical activity of N-benzyl-oxydihydrotriazines IV, Ann. Trop. Med. Parasitol. 76, 9-14, Knight D. J. a Williamson P., 1982, patenty USA 4, 232, 022 a USA 4,179,562). Dále je známo, že tyto triaziny jsou při aplikaci orální cestou špatně tolerovány (Knight D. J. a Williamsin P., viz výše, 1982). V DE-A-824942 (Imperiál Chemical Industries) se popisuje antimalarické arylbiguanidy, kde arylová skupiny je vázána přímo k jednomu z biguanidových atomů dusíku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid obecného vzorce I
H
N3
R6N2=C/ XC=N4R7 I I
R5—o—ΝΉ N3Hm
R3
ve kterém znamená:
R1 substituovanou nebo nesubstituovanou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů, přičemž v případě, že je tato skupina substituovaná, je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny,
R3 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího stejné významy jsou R5 kromě karbocykloarylové skupiny, nebo dále spolu s dusíkem, ve kterém je vázáno, tvoří nasycený heterocyklický zbytek se 4 až 8 uhlíkovými atomy,
R’ znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího substituované a nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, heterocykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů,
- 1 CZ 294257 B6 mono- a polykarbocykloarylové skupiny obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, přičemž v případě, že jsou uvedené skupiny substituované, jsou monosubstituované nebo polysubstituované a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nitroskupinu, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, fenyl-nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinu, monoa polyhalogenfenylové skupiny, fenoxyskupinu, mono- a polyhalogenfenoxyskupiny a atomy halogenů, avšak za podmínky, že tato substituce halogenem je na mono- a polykarbocykloarylové skupině obsahující 4 až 7 atomů v kruhu,
R6 a R7jsou stejné nebo různé a představují vodík, alkanoylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylovou skupinu, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázán, tvoří libovolný ze substituentů R6 a R7 nasycený heterocyklický zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, a
R7 může mít rovněž význam zvolený ze souboru významů pro R5, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázáno, tvoří nenasycený heterocyklický zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů,
Y znamená atom kyslíku nebo síry, g je 0 nebo 1, m je 1 nebo 0, přičemž posledně uvedené hodnoty nabývá, je-li R3 skupina se dvěma vazbami vázaná k N5, přičemž pokud není uvedeno jinak, znamená předpona „alk“ skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 24 atomů uhlíku a pokud je před touto předponou dále uveden výraz „nižší“, znamená to, že tato skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, odpovídající tautomery této sloučeniny, a její farmaceuticky přijatelné soli a adiční soli, hydráty těchto solí a adičních solí a jejich mono- a diacylderiváty.
Výhodný je podle předmětného vynálezu N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 1, obecného vzorce Ia
(Ia), ve kterém:
Ph znamená substituovanou fenylovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 4,
Y je atom kyslíku,
R1 znamená skupinu (CH2)Z, kde z je celé číslo od 1 do 4, a
RJ je izopropylová skupina,
R6, R7, q a m mají stejné významy jako v nároku 1,
-2CZ 294257 B6 jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
Konkrétním výhodným Ν,Ν'-substituovaným imidodikarbonimiddiamidem podle předmětného vynálezu je N-[(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)-imidodikarbonimiddiamid, jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží profylaktický prostředek k ochraně ohrožených subjektů před infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii, který obsahuje profylaktický účinné množství N,Ν'substituovaného imidodikarbonimiddiamidu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží prostředek ke snižování úrovně infekce u subjektů trpících infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii, který obsahuje podíl N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu obecného vzorce I podle vynálezu, který je účinný při snižování infekce, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k ochraně ohrožených subjektů před infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží toto výše specifikované použití N,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu obecného vzorce I společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva pro ochranu ohrožených subjektů před infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumycistis carinii.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží toto výše specifikované použití N,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu obecného vzorce I společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva ke snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
Podle předmětného vynálezu je výhodný N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid, kterým je N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochloridmonohydrát a jeho tautomery.
-3 CZ 294257 B6
Tautomery sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu mohou mít například následující obecné vzorce:
| R8 N3 R7 \ / \ / HN2C CN4H 1 i | |
| c 1 1 RB-Yq-R'-O-N’H Ne / R3 | (lb), |
| N3 R7 / \ / RaN2 = C CN4H 1 1 Α^Υ,-Η’-Ο-Ν'Η N&Hm / R3 | (lc), |
| Re N3 \ / \ HN2C C = N4R7 1 I | |
| 1 1 ^-Υ,-Η’-Ο-Ν’Η N6Hm / R3 | (M), |
| R8 N3 R7 \ / \ / hn2hc cn*h 1 I | |
| 1 1 R6-Y,-R1-O-N’ N6Hm / R3 | (le). |
Sloučeniny, spadající do rozsahu vynálezu, mají antimikrobiální a antiparazitickou účinnost růz5 ného druhu včetně antimalarické účinnosti a poskytují novou farmakologickou aktivitu, poněvadž na rozdíl od dříve popsaných triazinových sloučenin základní sloučenina podle vynálezu a její deriváty jsou vysoce biologicky dostupné v důsledku své schopnosti snadné absorpce při orálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí příslušné substituovaného hydroxylaminu, thioaminu nebo izosterického aminu se substituovaným dikyandiamidem v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku disubstituovaného imidodikarbonimiddiamidu se substituenty na
-4CZ 294257 B6
N a Ν'. Tyto produkty mohou být dále předvedeny na sůl nebo dále reagovat za vzniku dále substituovaných biguanidů.
Uvedené substituované hydroxylaminy mohou být připraveny následujícím způsobem:
R5-Yq-H(II) + NaOH—> R5-Yq-Na(IIa) + H2O
R5-Yq-Na + BrR'Br(III)----> R5-Yq-R'Br(IV) + NaBr + H2O
NaOH/EtOH + HO.NH.Ac—> Na.O.NH.Ac(V) + H2O R5-Yq-R'Br(IV) +Na.O.NH.Ac—> R5-Yq-R'.O.NH.Ac(VI) + NaBr
R5-Yq-R'.O.NH.Ac(VI) + HC1 + H2O----> R5-Yq-R'.O.NH2.HC1(VII) + HAc
R5-Yq-R'.O.NH2.HC1(VII) +
N3 R7
I \ /
HN2 = C C-N*H U1
I l
RB-YIJ-R1-O-N'H N6Hm. HCI
I
R3
Výše uvedený reakční mechanismus platí pro případ, kdy Yq znamená O nebo S a R7 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylovou skupinu. Je-li však R7 zvolen ze 15 skupiny R5, potom je vhodný jiný reakční mechanismus, který vede ke sloučenině obecného vzorce VII a potom ke sloučenině obecného vzorce I.
| N3 R7 / \ l N2_^C CN*H --------- I | .— > |
| 1 N5H (Vlila) / R3 |
R3-N=C=S CXXXI)
N3 + NaHNCXN --->
N3 /
---> n2=C \ /
CSNa «- CH3I---> N2=C í
N5H CXXIID \
CSClh * --->
í
NbH cxxxim
N3 R7 / \ /
---> n2=C C-N4H + RS-Yq-R1 .O.NHa .HCI <VII) —-> <I) í
N5H CXXXIV) /
R3
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno syntetizovat různými cestami, z nichž dále uvedená je nejobecněji aplikovatelná a výhodná. Některé meziprodukty při tomto více
-5CZ 294257 B6 stupňovém postupu mohou být obchodně dostupné, ale pro úplnost je popsáno i zahájení procesu se snadno obchodně dostupnými výchozími látkami.
Požaduje-li se sloučenina, kde Y je kyslík nebo síra a q je 1, je výchozí látkou alkanol, fenol nebo merkaptan (III). Je-li výchozí látkou alkanol, používá se přebytek jedním ekvivalentem sodíku jako alkalického kovu za vzniku soli alkalického kovu v roztoku v alkanolu.
V případě merkaptanů nebo fenolů se používá přebytek vodné alkálie, výhodně hydroxidu sodného, který tvoří příslušnou sodnou sůl při teplotě místnosti za několik minut. Pak se přidává přebytek, výhodně dvojnásobný přebytek dihalogenalkanu oproti vypočtenému množství soli alkalického kovu, přičemž poloha halogenových skupin určuje délku skupiny R1. Směs se zahřívá asi 1 až asi 4 h pod refluxem. Přidá se další přebytek alkálie a reakční směs se asi 1/2 h udržuje mezi 50 a 70 °C. Směs se ochladí, spodní organická vrstva se oddělí, promyje a předestiluje za sníženého tlaku za vzniku vody, nezreagovaného dihalogenalkanu a požadovaného R5-oxy- nebo thioalkylhalogenidu obecného vzorce IV.
Kyselina acetohydroxamová se převede na odpovídající hydroxamát alkalického kovu obecného vzorce V přídavkem alkanolického, výhodně ethanolického roztoku hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Pak se přidá oxy- nebo thioalkylhalogenid obecného vzorce IV, připravený výše popsaným způsobem, a směs se zahřívá pod refluxem, výhodně asi 4 až asi 8 h, a ochladí. Vysrážený halogenid alkalického kovu se odfiltruje za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v polárním s vodou mísitelném organickém rozpouštědle, výhodně v acetonovém roztoku, znovu přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku odpovídajícího oxy- nebo thioalkylacetohydroxamátu obecného vzorce VI.
Je-li q 0, například je-li R5-R‘ benzyl, je možno odpovídající R5-R-halogensloučeninu obecného vzorce IV, jako je benzylbromid, získat obchodně a pak ji podrobit přímo výše popsané reakci s acetohydroxamátem alkalického kovu.
Acetohydroxamát obecného vzorce VI se vyjme do alkanolu, k němuž se přidá přebytek zředěné minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové, směs se zahřívá asi 2 až asi 6, výhodně od 4 h, pod refluxem, pak se za tlaku odstraní rozpouštědla a zbytek se extrahuje suchým diethyletherem. Pak se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje z alkanolu, výhodně ethanolu nebo izopropanolu, za vzniku požadovaného alkyloxyaminhydrochloridu obecného vzorce VII.
Alkyloxyaminhydrochlorid obecného vzorce VII se vyjme do alkanolu a na roztok se působí kyselinou chlorovodíkovou do jasně kyselé reakce. Přidá se přebytek příslušného oosubstituovaného dikyandiaminu, například nižšího alkyldikyandiamidu obecného vzorce VIII. Směs se zahřívá asi 2 až asi 6 h pod refluxem a pak se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla za vzniku požadovaného alkoxy-<o-substituovaného iminodikarbonimiddiamidhydrochloridu obecného vzorce I. Tento olej po trituraci s bezvodým etherem poskytne pevnou sraženinu, kterou je možno překrystalovat, výhodně z ethylacetátu, jako hydrát.
Je-li sloučeninou obecného vzorce VIII mono-oo-substituovaný dikyandiamid bez substituce na zbylém iminovém dusíku, pak je R7 ve sloučenině obecného vzorce VIII vodík a takto získaný produkt vzorce I nemá substituenty na dusících N2 a N4, tzn. R6 a R7jsou vodíky. Jsou-li substituovány oba dusíky iminoskupin, je R7 jiné než vodík.
Jestliže je požadováno buď zavést stejný substituent na dusíky N2 a N4, nebo, je-li R7 jiné než vodík, umístit na dusík N2 odlišný substituent, pak se hydrát hydrochloridu obecného vzorce I suspenduje ve vhodném s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle, inertním vůči reakci, výhodně ethylacetátu, protřepe se s přebytkem vodné alkálie, výhodně vodného hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší a zahřívá asi 1 až asi 4 h pod refluxem s přebytkem
-6CZ 294257 B6 vhodného acylačního činidla, například acetylchloridu. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odstraní těkavé složky a získá se požadovaná N2-acylová sloučenina.
Jak výše uvedeno, má-li R7 význam zvolený ze skupiny R5, je žádoucí odlišná syntetická cesta. Použije se metoda Curda F.H.S. a d., J. Chem. Soc., 1630-45 (1984), a Davidsona J. S., Chemistry and Industry, 1977-8 (1965).
K suspenzi kyanamidu sodného v alkanolu, jako je ethanol, se přidá R3-izothiokyanátu obecného vzorce XXXI a dojde kvysrážení sodné soli N-kyan-N'-R3-thiomočoviny obecného vzorce XXXII, která se odfiltruje a promyje alkanolem. Při teplotě místnosti se za rychlého míchání přidá methyljodid. Vypadne produkt. Suspenze se ochladí na ledové lázni, odfiltruje se pevný podíl, promyje vodou a vysuší za vzniku N-kyan-N'-R3-S-methylizothiomočoviny obecného vzorce XXXIII.
Izothiomočovina obecného vzorce XXXIII se přidá alkanolickému roztoku R7-aminu a směs se zahřívá 4 h při asi 50 °C v tlakové láhvi. Vzniklý čirý roztok se postupně zředí vodou (75 ml) a jako produkt vykrystaluje dikyan-R3,R7-diamid obecného vzorce XXXIV. Ten se pak může podrobit výše popsané reakci s hydroxylamindihydrochloridem obecného vzorce VIII za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány ve formě adičních solí a/nebo solvatovaných sloučenin s monohalogenovodíkovou kyselinou, například jako hydrochloridhydrát nebo hydrobromid. Prostou reakcí báze s kyselinou je však možno získat i jiné soli, které mohou být žádoucí za účelem modifikace vlastností produktu, jako je toxicita, chuť, fyzikální forma nebo rychlost uvolňování do organismu. Sloučeniny je například možno vyrábět ve formě pikrátu, sacharinátu, acetátu, kyselého naleátu, kyselého ftalátu, sukcinátu, fosfátu, nitrobenzoátu, stearátu, mandelátu, N-acetylglycinátu, pamoátu, sulfonátu, disulfonátu, cyklohexylsulfamátu, citrátu, tartrátu nebo glukonátu.
Stabilní soli obvykle vznikají při poměru jedné molekuly Ν,Ν'-polysubstituovaných imidodikarbonamiddiamidů k 1 až 2 molekulám jednosytné kyseliny (nebo více než jedné molekuly sloučeniny obecného vzorce I v případě vícesytných kyselin), avšak možnost bazických skupin jako substituentů například v R5 znamená, že v některých případech může s disubstituovaným imidodikarbonimiddiamidem reagovat další množství kyseliny. Navíc mohou uvedené molekuly obsahovat různé hydratované formy s molekulami vody nebo jiného, rozpouštědla, zahrnutými do vzorce molekuly stabilní jednotky.
Přítomnost iminobiguanidových dusíků v molekule vytváří možnost vzniku acylderivátů reakcí s příslušnými substráty.
Vynález zahrnuje zdokonalený způsob profylaxe a léčba infekcí, vyvolaných jedním nebo více organismy ze skupiny zahrnující Plasmodia, mykobakterie, původce toxoplasmosy a pneumocystis a nokardiálních infekcí. N,N'-substituované asymetrické biguanidy vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich soli a/nebo deriváty mají antimalarickou a antibakteriální účinnost, stejně jako účinnost proti některým plísním, prvokům, parazitům a virům. Podobnou účinnost vykazují také N a N'-substituované deriváty vzorce I. Tyto N,N'-substituované asymetrické biguanidy a jejich soli i jejich N a N”'-substituované deriváty zejména vykazují antiparazitní účinnost včetně účinnosti proti Plasmodiu malárie, P. falciparum, vykazují antimikrobiální účinnost proti mykobakteriím, zahrnujícím, avšak neomezujícím se na M. avium intercellulare, M. avium complex, M, tuberculosis, M. leprae a Toxoplasma gondii, a organismům Pneumocystis, jako je P. carinii, spojeným, avšak neomezujícím se na imunokompromizované pacienty. Kromě toho mají tyto sloučeniny účinnosti proti nokardiálním infekcím. Tyto sloučeniny mohou být rovněž potencovány v kombinaci se sulfonamidy nebo sulfony ke zlepšení biologického spektra a účinnosti těchto sloučenin obecného vzorce I.
-7CZ 294257 B6
Námi použitá data byla potvrzena dodatečným intenzivním studiem na zvířatech, podporovaným ministerstvem obrany USA.
Zjistili jsme, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují při orálním podání vysokou úroveň účinnosti v porovnání s příbuznými triazinovými deriváty, o nichž je známo, že jsou špatně absorbovány. Na rozdíl od příbuzných triazinových derivátů nemusí být tato nová řada sloučenin k projevení účinnosti srovnatelné nebo vyšší, než jiná známá antimalarická léčiva, aplikována injekčně.
Příklady biologické účinnosti vynálezu
Biologická účinnost proti Plasmodium falciparum
Způsob testování na účinnost proti parazitům lidské malárie je podrobně popsán Schmidtem L.H., Am. J. Trop. Med. &Hygiene, 1978, 27, 718-737. Metoda zahrnuje všechny aspekty léčby a infekce zvířat a hodnocení účinnosti léčiva.
Testy se provádějí screeningem in vivo v systému, přijatém jako standard pro identifikaci účinných antimalarických sloučenin u člověka. Testovací systém používá opic (Aotus, Trivergatus), pocházejících z Kolumbie. Opice jsou infikovány různými zvolenými kmeny malárie pomocí intravenózní inokulace 5.106 trofozoitů. Tito trofozoité se získají přímo z infekcí P. falciparum, izolovaných z člověka, a infekční organismy jsou dobře charakterizovány s ohledem na svou odpověď na medikaci. Systém Aotus je jedinečně umožňuje hodnocení lidské falciparové malárie. Léky se opicím podávají pomocí žaludeční sondy a obvyklé schéma testování zahrnuje denní dávkování zkušebním zvířatům po dobu sedmi dní. Účinnost se stanovuje na základě vymizení nebo odstranění malarické infekce.
V tabulce 1 je porovnávána účinnost titulní sloučeniny JPC7776, N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidu, se dvěma známými antimalarickými léčivy a sloučenina je podrobena srovnávacímu testu s kmenem Plasmodia falciparum Vietnam Smith, vysoce odolným vůči léčivům. JPC7776 vykázal výraznou odpověď na dávku u 8/8 zvířat, léčených 3,0 mg/kg denně po dobu tří dní, projevující se vymizením parazitů (100% odpověď). Tři z osmi subjektů byly vyléčeny (37,5%). Vyšší dávky vyvolaly vyšší procento vyléčení 75 a 100% při dávkách 30,0, resp. 150,0 mg/kg. Srovnávací pokus sproguanilem nebo cycloguanilem až do 150 mg/kg po dobu tří dní vykázal nulovou účinnost (odpověď 0 %).
Tabulka 1. Účinnost JPC7776 proti infekcím Plasmodium falciparum kmen malárie dávka mg/kg primární léčba
| celková | denní | vymizení | vyléčení | |
| Smith | 0,3 | 0,1 | 0/4 | 0/4 |
| 3,0 | 1,0 | 8/8 | 3/8 | |
| 30,0 | 10,0 | 7/8 | 6/8 1 předč. úmrtí | |
| 150,0 | 50,0 | 3/3 | 3/3 |
Účinnost proguanilu proti infekcím Plasmodium falciparum kmen malárie dávka mg/kg primární léčba
| celková | denní | vymizení | vyléčení | |
| Smith | 3,0 | 1,0 | 0/2 | 0/2 |
| 30,0 | 10,0 | 0/2 | 0/2 | |
| 150,0 | 50,0 | 0/2 | 0/2 |
-8CZ 294257 B6
Účinnost cycloguanilu proti infekcím Plasmodium falciparum kmen malárie dávka mg/kg primární léčba celková denní vymizení vyléčení
| Smith | 3,0 | 1,0 | 0/2 | 0/2 |
| 30,0 | 10,0 | 0/2 | 0/2 | |
| 150,0 | 50,0 | 0/2 | 0/2 |
Byly provedeny srovnávací testy in vivo proti PLasmodiu na myších. Kontrolní testy, prováděné 5 pod záštitou ministerstva obrany USA, potvrzují příznivou účinnost při orální aplikaci. Výsledky demonstrují vyšší biologickou dostupnost a účinnost JPC7776 při aplikaci v porovnání s odpovídajícím triazinem WR99210 a antimalarikem proguanilem. Tato data v tabulce 2 ukazují počet vyléčení a účinnou dávku, vedoucí k vyléčení 50 % infikovaných zvířat (ED5o) při podávání léčiva v podzemnicovém oleji subkutánní cestou (SQ) nebo ve formě jediné orální dávky (PO). 10 Předčasná úmrtí zvířat (dříve než 5 dní po infekci) se považují za projev toxicity). V tabulce 2 je shrnuta snížená toxicita JPC7776 při tomto screeningovém testu a vyšší orální účinnost.
V tabulce 3 je rovněž uveden další široce uznávaný standardní test, demonstrující přímé porovnání subkutánní (SQ) a orální (PO) aplikace v případě P. berghei u myší. Tyto testovací systémy 15 jsou podrobně popsány v publikacích Rané L. a Rané D.S., lni. Corgr. Trop. Med. Malaria (1973) 1, 281 (#406), a Osdedne T.S., Russell P.B. a Rané L., J. Med. Chem., 1967, 10, 431.
Podle této metodiky se skupiny 5 nebo 10 myší infikují standardním inokulem krve infikované P. berghei, a ošetří jednou subkutánní dávkou (9 ng/kg) testovaného léčiva v suspenzi v podzemni20 covém oleji nebo jednou orální dávkou testovaného léčiva v suspenzi v hexamethylcelulóze aTweenu. Zvířata se pak pozorují maximálně třicet dní. Kontrolní zvířata se pak pozorují maximálně třicet dní. Kontrolní zvířata žijí obvykle 6 až 7 dní. Aby bylo léčivo považováno za účinné, musejí testovaná zvířata přežít alespoň dvojnásobně déle než neošetřená infikovaná kontrolní zvířata. Zvířata přežívající třicet dní se považují za vyléčená.
Tabulka 2. Účinnost JPC7776, triazinu WR99210 a proguanilu proti infekcím P. berhgei. Srovnání injekční a orální aplikace
| testované léčivo | 50% vyléčení, injekčně SQ ED50, mg/kg | 50% vyléčení, orálně PO EDso mg/kg |
| JPC7776 triazin WR99210 proguanil | 498 245 žádné vyléčení | 567 (7/10 vyléčení @ 640) netoxické žádné vyléčení @ 640 žádné vyléčení, toxické, @ > 160 |
-9CZ 294257 B6
Tabulka 3. Srovnání orální a subkutánní účinnosti JPC7776, podaného myším infikovaným
P. berghei. Zvýšené přežití a vyléčení
| SQ dávka mg/kg | pokus 1 | doba přežití (dny) | přežití neošetřených (dny) | vyléčení (%) | |
| 40 | 11,6 | 6,5 | 0/5 | 0% | |
| 160 | n/a (30)* | 6,5 | 5/5* 100% | ||
| 640 | 8,0 | 6,5 | 4/5* 80% | ||
| SQ dávka | pokus 2 20 | 7,4 | 6,5 | 0/5 | 0% |
| 40 | 8,8 | 6,5 | 0/5 | 0% | |
| 80 | 11,8 | 6,5 | 0/5 | 0% | |
| 160 | 16,3* | 6,5 | 2/5* 40% | ||
| 320 | n/a (30)* | 6,5 | 5/5* 100 % | ||
| 640 | n/a (30)* | 6,5 | 5/5* 100% | ||
| PO dávka | pokus 1 40 | 8,8 | 6,5 | 4/5* 80% | |
| 160 | 15,2* | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 640 | 10,0 | 6,5 | 4/5* 80% | ||
| PO dávka | pokus 2 20 | 7,0 | 6,5 | 0/0 | 0% |
| 40 | 7,4 | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 80 | 12,4 | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 160 | 15,4* | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 320 | 22,5* | 6,5 | 3/5* 60% | ||
| 640 | n/a (30) | 6,5 | 5/5* 100% |
* označuje účinnost s více než dvojnásobným přežitím proti kontrole nebo vyléčení vztažené na 30 dní přežití zvířete.
V tabulce 4 jsou uvedeny srovnávací údaje pro účinnost JPC7776 proti různým kmenům malárie při testech in vitro se sulfonamidem a bez něho ke stanovení případných výhod takové kombinované aplikace se sloučeninami podle vynálezu. Uvedené výsledky, naměřené jako dávka in vitro, která inhibuje 50 % růstu (ID50) malarických parazitů, pěstovaných ve standardní kultuře (Genther C.S. a Smith C.C., J. Med. Chem. 19 777, 20, 237-243), jsou udány v nanogramech na mililitr (ng/ml). Tato data ukazují, že vlastní účinnost JPC7776 je 4 až 19násobně potencována (viz hodnoty ID50) sulfonamidy v přítomnosti určitých parazitů, rezistentních na léčiva.
Tabulka 4. Potenciace JPC7776 sulfonamidy při inhibici malarických parazitů in vitro. Potenciační faktor* parazit ID50 JPC7776 ID50 JPC7776 ______________________bez sulfamethoxazolu (ng/ml) se sulfamethoxazolem (ng/ml) faktor africký 19,41 4,88 4
FCB 540,81 28,46 19 * potenciační faktor je poměr hodnoty 50% inhibice (ID50) testovaného léčiva bez sulfonamidu k ID50 s použitím ekvivalentní standardní hodnoty sulfonamidu proti stejnému parazitu
Biologická účinnost proti Pneumocystis carinii
Hodnocení léčiv ohledně účinnosti proti Pneumocystis cyrinii se provádí v široce uznávaném a dobře definovaném testovacím systému, vyvinutém a publikovaném Dr. Walterem T. Hunghesem. Je předmětem častých odkazů a jedná se o obecně přijímanou metodu, jasně definovanou
-10CZ 294257 B6 v literatuře, pokud jde o výživu zvířat, infekce, léčebný protokol a hodnocení pomocí autopsie a přetrvávání účinnosti. Popis metody od W. Hughese a d. lze nalézt v Antimicrob. Agents Chemother. 1988,32,623-625.
Podle této metody se provede imunosuprese krys vysokými dávkami glukokortikosteroidů s ochranou proti bakteriální infekci současným podáváním antibiotika tetracyklinu. Při standardním hodnocení jsou zvířata imunosuprimována steroidy a různé dávky testovaných sloučenin se podávají po dobu šesti týdnů, během nichž se u nechráněných zvířat vyvine pneumocystis penumonitis. Procento zvířat prostých choroby představuje účinnost zvolené dávky testovaného léčiva.
Jsou-li zvířata imunosuprimována a ošetřována akceptovanou metodou, pozoruje se normálně u 75 % nebo více testovaných subjektů spontánní vývin pneumocystis. Obvyklou metodou k vyvolání pneumocystis u zvířat je podání 2 mg dexamethasonu a 50 mg hydrochloridu tetracyklinu na litr pitné vody. Testované sloučeniny jsou integrovány vkrmivu. Pro pozitivní léčbu je kontrolní sloučenina sulfamethoxazol-trimethoprim (SMX/TMP) plně účinná při ochraně zvířat před pneumocystis při dávce 250 mg/kg SMX v kombinaci s 50 mg/kg TMP. Další široce používanou plně účinnou sloučeninou je Dapsone v dávce 125 mg/kg.
Tabulka 5 demonstruje účinnost JPC7776 ve srovnání s těmito známými účinnými prostředky, které se používají při léčbě a prevenci pneumocystárních infekcí u lidí. JPC7776 je účinný 100% a je stejně účinný jako Dapsone, který se doporučuje jako léčivo proti pneumocystis u lidí.
Tabulka 5. Prevence infekce Pneumocystis carinii (PCP)
| léčba | denní dávka | # ošetření | # infekce | účinnost |
| JPC7776 | 25 mg/kg | 10/10 | 0/10 | 100% |
| Dapsone | 125 mg/kg | 10/10 | 0/10 | 100% |
| SMX/TMP | 250/50 mg/kg | 10/10 | 0/10 | 100% |
| žádná | — | 10/10 | 10/10 | 0% |
Účinnost proti mykobakteriálním infekcím
Testování nových léčiv na účinnosti proti mykobakteriálním infekcím se provádí in vitro dobře definovanými laboratorními postupy, které jsou široce publikovány. Metoda, používaná k testování biologické účinnosti proti rostoucímu Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium tuberculosis (MTB) a Mycobacterium kanasii (MK), je popsána Gonzalezem A.H. a d. v J. Antimicrob. Chemother. 1989, 24, 19-22, Majumderem S. a Cynamonem M.H., Amer. Soc. for Microbiology Mtgs, U-4, květen 1992, abstrakt.
Účinnost in vitro byla stanovována proti klinickým izolátům MAC, MTB a MK metodou ředění bujónu. Mykobakterie byly kultivovány několik dní v bujónu 7H10 a pH 6,6, obohaceném 10%OADC a s 0,05 % Tweenu 80. Byla připravena řada dvojnásobných zředění antimikrobiálních léčiv při 128 pg/ml a méně v bujónu 7H10. Kultury, obsahující konečnou koncentraci přibližně 2,5.104 až 3,6,10’CFU/ml, byly inkubovány po dobu 7 dní na rotační třepačce při 37 °C, načež byla při nejnižší koncentraci bez viditelné turbidity odečtena minimální inhibiční koncentrace MIC. JPC7776 byl v těchto pokusech porovnáván se známými účinnými antimikrobiálními léčivy proguanilem (PG), cycloguanilem (CG), sulfamethazinem (SM) a/nebo Dapsonem (DDS). Výsledky se považují za příznivé při koncentracích pod 64 pg/ml a jsou uvedeny v tabulce 6. Testy s JPC7776 mají lepší výsledky než u ostatních léčiv.
-11 CZ 294257 B6
Tabulka 6. Účinnost JPC7776 a dalších léčiv proti mykobakteriálním izolátům M. avium (MAC),
M. tuberculosis (MTB) a M. kanasii (MK) [koncentrace MIC inhibující růst in vitro, pg/ml]
| označení izolátu | JPC7776 μg/ml | DDS μβ/πιΐ | PG μμ/ιηΐ | CG μ^ιτιΐ | SM μg/ml |
| MAC 101 | 16 | 16 | >128 | - | >128 |
| MAC LPR | 32 | 32 | 128 | >128 | 32 |
| MAC FAR | 32 | 64 | 64 | — | 16 |
| MK Picciano | 8 | — | — | 64 | 64 |
| MTB H37Rv | 8 | - | - | 64 | 64 |
| MTB 311 | 16 | — | — | 64 | 64 |
Farmaceutické prostředky
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku slou10 čeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Rozpustnost hydrochloridu základní sloučeniny a většiny dalších solí není příliš vysoká, proto požadují-li se roztoky, může být často nezbytné přidávat kvodě solubilizační činidla, volit nevodná rozpouštědla, nacházet rozpustnější soli nebo připravovat velmi zředěné roztoky.
Orálním formulacím se dává přednost a výhodou sloučenin podle vynálezu oproti příbuzným produktům je, že jsou snadno absorbovány savci v dostatečném množství, aby byly orálně účinné jako terapeutické prostředky. Formulace pro orální nebo injekční aplikaci jsou založeny na dostatečné rozpustnosti, umožňující, aby terapeutický prostředek vstoupil do roztoku v žaludku nebo 20 v injekčním médiu. Formulace léčiv pak zahrnují tablety, pilulky, sáčky, granule, prášky, žvýkací gumy, suspenze, emulze a roztoky; zvlášť výhodné pro orální podávání jsou tablety a kapsle všech různých druhů a mikrobů prosté roztoky pro injekce nebo infuze. Je-li to vhodné a nutné, mohou formulace zahrnovat ředidla, pojivá, dispergátory, povrchově aktivní prostředky, lubrikační prostředky, povlékací prostředky, aromatizující přísady, barvicí přísady, formulace pro 25 kontrolované uvolňování, sladidla nebo jakékoli jiné farmaceuticky přijatelné přísady, například želatinu, natriumglykolát škrobu, laktózu, škrob, mastek, stearát hořečnatý, mikrokiystalickou celulózu, Povidone, hydrogenované nebo nenasycené oleje, polyglykoly, sirupy nebo jiné vodné roztoky. Jsou-li formulace ve formě tablet nebo kapslí apod., mohou představovat předem odměřené jednotkové dávky nebo více dávková balení, z něhož je možno jednotkovou dávku 30 odebrat.
Injekční formou může být vodný nebo nevodný roztok, suspenze nebo emulze ve farmaceuticky přijatelné kapalině, například ve sterilní apyrogenní vodě nebo v parenterálně přijatelných olejích nebo ve směsi kapalin, která může obsahovat bakteriostatické prostředky, antioxidanty nebo další 35 konzervační a stabilizační přísady, pufry (výhodně, avšak nikoli výlučně ve fyziologickém rozmezí pH 6,5 až 7,7, soluty k vytvoření roztoku izotonického s krví, zahušťovadla, prostředky podporující suspenzi nebo další farmaceuticky přijatelné přísady. Tyto formy se mohou vyskytovat ve formě jednotkových dávek, jako jsou ampule nebo jednorázové injekční stříkačky nebo ve formě násobných dávek, jako je láhev, z níž je možno příslušnou dávku odebrat, nebo v pevné 40 formě nebo ve formě koncentrátu, který může být použit k rychlé přípravě injekční formulace.
Všechny injekční formulace jsou přednostně sterilní a apyrogenní. Cípky, obsahující sloučeninu podle vynálezu, mohou dále obsahovat vhodné nosiče, například kakaové máslo, polyglykoly nebo další známé nosiče.
Kromě standardních farmaceutických přísad mohou formulace s uvedenou sloučeninou obsahovat další terapeutické prostředky, zejména zahrnující jiná antimalarika a protiinfekční prostředky.
- 12CZ 294257 B6
Výhodná dávka se pohybuje mezi 0,5 až lOmg/kg/den. Uvádí se značně široké rozmezí, poněvadž je třeba, aby lékař posoudil, zdaje dávka profylaktická, a pokud se podává infikovanému subjektu, jaká je úroveň infekce. Podávají-li se tablety, mohou obsahovat 25 až 250 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XV)
Vytvoří se směs 39,5 g (0,20 mol) 2,4,5-trichlorfenolu a 33 ml 25% vodného hydroxidu sodného a míchá se 15 min při teplotě místnosti, načež se přidá 80 g (40,7 ml, 0,4 mol) 1,3-dibrompropanu. Reakční směs se 2 h refluxuje, načež se přidá dalších 51 ml 14% vodného hydroxidu sodného a reakční směs se 30 min udržuje na 50 až 70 °C. Po ochlazení se oddělí spodní vrstva a promyje se pětkrát vodou. Zbylá organická vrstva se předestiluje při 1 mm a postupně se získá při 30 až 40 °C destilovaná voda a dibrompropan a produkt, který destiluje mezi 120 a 157 °C. Získá se 50 g bezvodého oleje, který v klidu tuhne za vzniku 79 % 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propylbromidu (XII).
Ke 110 ml ethanolického roztoku hydroxidu sodného (4,0 g, 0,1 mol) se přidá kyselina acethydroxamová (8,5 g, 0,13 mol). Přidá se 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propylbromid (XII) (31,8 g, 0,1 mol) a směs se 6 h refluxuje, načež se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se přefiltruje a odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml acetonu a roztok se přefiltruje a zahustí a poskytne 16,0 g (51 %) 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propylacetohydroxamátu (XIII), teplota tání 102 až 104 °C.
Acetohydroxamát (XIII) (31,3 g, 0,1 mol) se rozpustí ve 120 ml methanolu. Přidá se kyselina chlorovodíková (30 ml 12% roztoku) a směs se 4 h refluxuje. Zbytek se odpaří ve vakuu k suchu, promyje suchým diethyletherem a překrystaluje z izopropylalkoholu (90 ml) a poskytne 15,5 g (58,7%) 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propyloxyaminhydrochloridu (XIV), teplota tání 158 až 168 °C.
Na hydrochlorid hydroxylaminu (XIV) (10 g, 0,0267 mol) ve 160 ml ethanolu se působí 6N vodnou HCl do kyselé reakce roztoku. Přidá se dikyandiamid (4,4 g, 0,0347 mol) a směs se 4 h zahřívá k refluxu, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbylá pevná látka je rozpustná ve vodě a ethylacetátu a na vzniklý olej se působí bezvodým etherem ze vzniku pevné sraženiny, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Vzniklá bílá pevná látka po překrystalování z ethylacetátu a přečištění aktivním uhlím poskytne 2,0 g titulní sloučeniny (XV) jako monohydrátu s teplotou tání 100 °C.
Stejným postupem, avšak s nahrazením 1,3-dibrompropanu methylenbromidem, 1,2-dibromethenem, 1,4-dibrombutanem nebo 1,5-dibrompentanem se získá odpovídající methoxy, ethoxy, butoxy, resp. pentoxy analog.
Stejným postupem, avšak s nahrazením 1,3-dibrompropanu 1,2-dibrompropanem, 1,3-dibrom2-methoxypropanem, l,4-dibrom-2-ethoxybutanem nebo l,5-dibrom-3-ethoxypentanem se získá odpovídající 2-methylethyl, 2-methoxypropoxy, 2-ethoxybutoxy, resp. 3-ethoxypentoxy analog.
- 13 CZ 294257 B6
Příklad 2
N-[3-(2,5-dichlorthiofenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XVII)
Podobným způsobem jako při syntéze sloučeniny XV se na 2,5 dichlorthiofenol (35,8 g, 0,2 mol) působí hydroxidem sodným (40 ml 20% vodného roztoku), pak se přidá 1,3-dibrompropan (160 g, 0,8 mol) a směs se 4 h refluxuje. Směs se ochladí, vodná vrstva se oddělí a zneutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a spodní vrstva se pětkrát promyje vodou a předestiluje při 1 mm Hg. Hlavní frakce, jímaná mezi 130 a 145 °C jako bezbarvý olej (50 g, 84 %) 2,5-dichlorthiofenoxypropylbromidu (XVI), se dále nechá reagovat s kyselinou acetohydroxamovou, jak popsáno v příkladu 1, a hydrolyzuje za vzniku 3-(2,5-dichlorthiofenoxy)propyloxaminhydrochloridu (XVII), který se pak nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak popsáno v příkladu 1, na titulní sloučeninu (XVIII).
Stejným postupem, avšak s nahrazením 2,5-dichlorthiofenolu n-propylmerkaptanem, cyklohexylmerkaptanem a 3-tetrahydropyranolem se získá odpovídající N-3-(l-propylthio-, cyklohexylthio-, resp. N-3-tetrahydropyranyloxy)propyloxy-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid.
Příklad 3
N-[3-(4-chlorthiofenoxy)propyloxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXI)
Podobným způsobem jako při syntéze sloučeniny XV se na 4-chlorthiofenoI (28,9 g, 0,2 mol) působí hydroxidem sodným (40 ml 20% vodného roztoku) a pak se přidá 1,3-dibrompropan (160 g, 0,8 mol) a směs se 4 h refluxuje. Směs se ochladí, vodná vrstva se oddělí a zneutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a spodní vrstva se promyje pětkrát vodou a předestiluje při 1 mm Hg. Hlavní frakce se jímá mezi 120 a 130 °C jako bezbarvý olej (47,5 g, 90 %), který v klidu krystaluje za vzniku 4-chlorthiofenoxypropylbromidu (XIX), a pak se nechá dále reagovat s kyselinou acetohydroxamovou, jak popsáno v příkladu 1, a hydrolyzuje za vzniku 3-(4chlorthiofenoxy)propyloxaminhydrochloridu (XX). Ten se pak nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak popsáno v příkladu 1, na titulní sloučeninu (XXI).
Stejným postupem, avšak s nahrazením izopropyldikyandiamidu N-fenyl-N-izopropyldikyandiamidem nebo jiným N”-substituentem, jako je methyl, ethyl nebo fenylmethyl, se získá odpovídající N-3-(4-chlorthiofenoxy)propoxy-N”-fenyl nebo methyl, ethyl nebo fenylethyl, N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid.
Jestliže se požaduje vytvořit N,N'-dialkanoyl- nebo příslušné monoalkanoylderiváty výše uvedených nesubstituovaných derivátů na obr. 1, působí se na posledně uvedené způsobem uvedeným v příkladu 4 tak, aby bylo možno získat produkt při příslušném molámím poměru chloridu kyseliny nebo anhydridu 1:1 pro monosubstituované deriváty nebo 2:1 pro disubstituované deriváty.
Příklad 4
N''acetoxy-N-3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l_methylethyl)imidodikarbonimidhydrochlorid (XXII)
N-[2-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochloridhydrát (XV) (1,0 g, 0,002 mol) se suspenduje v ethylacetátu (20 ml) a třepe s 0,1 ml
-14CZ 294257 B6
25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší (síran hořečnatý), přidá se 0,1 ml acetylchloridu a směs se 2 h refluxuje. Vzniklá směs se zahustí a poskytne 0,5 g (47 %) titulní sloučeniny (XXII) ve formě bílých krystalů, teplota tání 160 až 170 °C.
Příklad 5
N-[3-(2,4,5-trichlorthiofenoxy)ethoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXVI)
Směs 39,5 g (0,20 mol) 2,4,5-trichlorfenolu se rozpustí ve 40 ml 20% vodného hydroxidu sodného a po kapkách se během 1 h přidá k refluxujícímu dibromethanu (85,8 ml, 1 mol). Směs se 2 h refluxuje a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Po ochlazení se oddělí spodní vrstva a promyje se čtyřikrát vodou. Zbylá organická vrstva se předestiluje při 1 mm a poskytne hlavní frakci mezi 145 a 155 °C jako bezbarvý olej (51,4 g, 85 %), kterým je 2-(2,4,5-trichlorfenoxy)ethylbromid (XXIII).
Trichlorfenoxyethylbromid (XXIII) (30,4 g, 0,1 mol) se přidá ke kyselině acetohydroxamové (8,5 g, 0,13 mol) ve 110 ml ethanolického hydroxidu sodného (4,0 g, 0,1 mol), jak popsáno v příkladu 1, a směs se 6 h refluxuje, ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje, ethanol se odpaří, zbytek se rozpustí v acetonu (100 ml), roztok se přefiltruje a zahustí a poskytne 19,2 g (68 %) 2-(2,4,5-trichlorfenoxy)-ethylacetohydroxymátu (XXIV), teplota tání 160 až 162 °C.
Acetohydroxamát (XXIV) se hydrolyzuje na 2-(2,4,5-trichlorfenoxy)ethoxyaminhydroch!orid (XXV), jak popsáno pro odpovídající propylacetohydroxamát (XIII). Ethoxyaminhydrochlorid se nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak psáno v příkladu 1, a získá se N-[2-(2,4,5-trichlorfenoxy)ethoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXVI).
Příklad 6
N-(2,4,5-trichlorbenzoxy)-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXX)
2,4,5-trichlorbenzylbromid (XXVII) (16,1 g, 0,1 mol) se přidá ke kyselině acetohydroxamové (8,5 g, 0,13 mol) ve 110 ml ethanolického hydroxidu sodného (4,0 g, 0,1 mol), jak popsáno v příkladu 1, a směs se 6 h refluxuje, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí v acetonu (100 ml); roztok se přefiltruje a zahustí a poskytne 2—(2,4,5—trichlorbenzyl)acetohydroxamát (XXVIII).
Acetohydroxamát (XXVIII) se hydrolyzuje na 2,4,5-trichlorbenzoxyaminhydrochlorid (XXIX), jak popsáno pro odpovídající propylacetohydroxamát (XIII). Benzoxyaminhydrochlorid (XXIX) se nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak popsáno v příkladu 1, na N-(2,4,5-trichlorbenzoxy)-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXX).
Příklad 7
N-3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy-N'-(p-chlorfenyl)-N-methylimidodikarbonimiddiamid (XXVa)
50,7 g /z-chlorfenylizothiokyanátu (XXXIa) se přidá k suspenzi kyanamidu sodného (19,2 g) v ethanolu (30 ml) za míchání, kterým se pomalu rozpouští a sráží sodná sůl N-kyan-N'-pchlorfenylthiomočoviny (XXXIIa), která se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší a poskytne 36,2 g, které se suspendují ve 200 ml ethanolu a spojí za rychlého míchání při teplotě místnosti s 37,6 g methyljodidu. S vývinem tepla se odděluje produkt. Suspenze se ochladí na ledové lázni,
-15 CZ 294257 B6 odfiltruje se pevný podíl, promyje vodou a vysuší a poskytne N-kyan-N'-p-chlorfenyl-Smethylizothiomočovinu (XXXIIIa).
Podle výše uvedeného postupu, avšak s nahrazením /?-chlorfenylizothiokyanátu odpovídajícím methyl, ethyl, izopropyl, propyl a benzylderivátem se získá odpovídající N-kyan-N'-methyl, ethyl, izopropyl, propyl, resp. benzyl-S-methylizothiomočovina.
S-methylizothiomočovina (XXXIIIa), připravená výše uvedeným způsobem, se přidá k ethanolickému roztoku methylaminu (79,4 ml, obsah methylaminu 4,2 g) a směs se 4 h zahřívá v tlakové láhvi na 50 °C. Vzniklý čirý roztok se postupně zředí vodou (75 ml), vykrystaluje produkt, který se odfiltruje a poskytne požadovaný dikyandiamid (XXXIVa).
Podle výše uvedeného postupu, avšak s nahrazením methylaminu odpovídajícím fenyl, ethyl, izopropyl, propyl a benzylaminem se získá odpovídající dikyan-N'-fenyl, ethyl, izopropyl, propyl a benzyldiamid.
Dikyandiamid (XXXIVa) se pak nechá reagovat s N-(3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxyaminhydrochloridem (XIV), jak popsáno v příkladu 1, na titulní sloučeninu.
Příklad 8
Farmaceutický prostředek
Tablety N-[3-(l,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l,3-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochloridhydrátu
Jedna tableta obsahuje 25 až 500 mg účinné složky v závislosti na konkrétním ošetřovaném organismu podle rozdílné senzitivity na infekčního mikroba.
| 25 mg | 50 mg | 100 mg | 250 mg | 500 mg | |
| účinná složka | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 250 mg | 500 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg | 150 mg | 200 mg | 250 mg | 300 mg |
| Povidone K 29-32 | 10 mg | 25 mg | 25 mg | 50 mg | 75 mg |
| natriumglykolát škrobu | 20 mg | 30 mg | 40 mg | 50 mg | 60 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg | 5 mg | 8 mg | 10 mg | 13 mg |
| celková hmotnost | 158 mg | 260 mg | 373 mg | 610 mg | 948 mg |
| 100 000 tablet | 15 800 g | 26 000 g | 37 000 g | 61 000 g | 94 800 g |
Formulace je určena k výrobě 100 000 tablet (15,8 až 94,8 kg). Tablety se povlékají hydroxypropylmethylcelulózou, barvivém, oxidem titaničitým, polyethylenglykolem 6000 a karnaubským voskem do přibližně 2 až 5 % z hmotnosti tablety.
Claims (10)
1. N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid obecného vzorce I
H
N3
RáN2=C/ 'C—N4R7 l I
R5—Y — R1—O— N‘H bPH
R3 ve kterém znamená:
R1 substituovanou nebo nesubstituovanou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů, přičemž v případě, že je tato skupina substituovaná, je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny,
R3 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího stejné významy jako R5 kromě karbocykloarylové skupiny, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázáno, tvoří nasycený heterocyklický zbytek se 4 až 8 uhlíkovými atomy.
R5 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího substituované a nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, heterocykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, mono- a polykarbocykloarylové skupiny obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, přičemž v případě, že jsou uvedené skupiny substituované, jsou monosubstituované nebo polysubstituované a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nitroskupinu, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, fenyl-nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinu, monoa polyhalogenfenylové skupiny, fenoxyskupinu, mono- a polyhalogenfenoxyskupiny a atomy halogenů, avšak za podmínky, že tato substituce halogenem je na mono- a polykarbocykloarylové skupině obsahující 4 až 7 atomů v kruhu,
R6 a R7jsou stejné nebo různé a představují vodík, alkanoylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylovou skupinu, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázán, tvoří libovolný ze substituentů R6 a R7 nasycený heterocyklický zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, a
R7 může mít rovněž význam zvolený ze souboru významů pro R5, nebo dále s dusíkem, ke kterému je vázáno, tvoří nenasycený zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů,
Y znamená atom kyslíku nebo síry, g je 0 nebo 1, m je 1 nebo 0, přičemž posledně uvedené hodnoty nabývá, je-li RJ skupina se dvěma vazbami vázaná k N3, přičemž pokud není uvedeno jinak, znamená předpona „alk“ skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 24 atomů uhlíku a pokud je před touto předponou dále uveden výraz „nižší“, znamená to, že tato skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku,
- 17CZ 294257 B6 odpovídající tautomery této sloučeniny, a její farmaceuticky přijatelné soli a adiční soli, hydráty těchto solí a adičních solí a jejich mono- a diacylderiváty.
2. Ν,Ν'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 1, obecného vzorce Ia ve kterém:
Ph znamená substituovanou fenylovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 4,
Y je atom kyslíku, _
R1 znamená skupinu (CH2)Z, kde z je celé číslo od 1 do 4, a
R3 je izopropylová skupina,
R6, R7, g a m mají stejné významy jako v nároku 1, jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
3. N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 1, kterým je N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)-iniidodikarbonimiddiamid, jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
4. Profylaktický prostředek k ochraně ohrožených subjektů před infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. & Pneumocystis carinii, vyznačující se tím, že zahrnuje profylakticky účinné množství N,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
5. Prostředek ke snižování úrovně infekce u subjektů trpících infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii, vyznačující se tím, že zahrnuje množství N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1, účinné při snižování infekce, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
6. Použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 pro přípravu léčiva k ochraně ohrožených subjektů před infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
7. Použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii.
8. Použití podle nároku 6 N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva pro ochranu ohrožených subjektů před
- 18CZ 294257 B6 infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii.
9. Použití podle nároku 7 Ν,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 5 společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva ke snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii.
10. N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 3, kterým je N—[3—(2,4,5—tri10 chlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)-imidodikarbonimiddiamidhydrochloridmonohydrát a jeho tautomery.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/837,258 US5322858A (en) | 1992-02-14 | 1992-02-14 | N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196494A3 CZ196494A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ294257B6 true CZ294257B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=25273975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941964A CZ294257B6 (cs) | 1992-02-14 | 1993-01-19 | N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5322858A (cs) |
| EP (1) | EP0625967B1 (cs) |
| JP (1) | JP3207200B2 (cs) |
| KR (1) | KR950700243A (cs) |
| CN (1) | CN1057520C (cs) |
| AT (1) | ATE157352T1 (cs) |
| AU (1) | AU668709B2 (cs) |
| CA (1) | CA2129430C (cs) |
| CZ (1) | CZ294257B6 (cs) |
| DE (1) | DE69313438T2 (cs) |
| DK (1) | DK0625967T3 (cs) |
| EG (1) | EG20476A (cs) |
| ES (1) | ES2108862T3 (cs) |
| FI (1) | FI943738A (cs) |
| GR (1) | GR3025429T3 (cs) |
| HU (1) | HU220389B (cs) |
| IL (1) | IL104484A (cs) |
| MX (1) | MX9300688A (cs) |
| NO (1) | NO302616B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245865A (cs) |
| OA (1) | OA10094A (cs) |
| PL (2) | PL172001B1 (cs) |
| RU (1) | RU2133737C1 (cs) |
| WO (1) | WO1993016037A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA93974B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| US6551614B2 (en) | 2001-03-14 | 2003-04-22 | Jacobus Pharmaceutical Co., Inc. | Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines |
| AU2003220222A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-29 | Signum Biosciences, Inc. | Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate |
| US7256218B2 (en) * | 2002-11-22 | 2007-08-14 | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. | Biguanide and dihydrotriazine derivatives |
| CN1738794B (zh) * | 2002-11-22 | 2010-12-22 | 雅各布斯制药公司 | 双胍和二氢三嗪衍生物 |
| WO2006084033A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| KR101578949B1 (ko) | 2007-10-08 | 2015-12-18 | 엠엠브이 메디슨즈 포 말라리아 벤처 | 가요성 측쇄를 가지는 항말라리아 화합물 |
| MX2010003972A (es) * | 2007-10-13 | 2010-08-09 | Univ Cornell | Composiciones para producir una respuesta inmune contra para-tuberculosis sub-especie mycobacterium avium. |
| EP2282735B1 (en) | 2008-04-21 | 2019-01-16 | Signum Biosciences, Inc. | Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes |
| EP2273974A2 (en) * | 2008-05-09 | 2011-01-19 | Tolmar, Inc. | Proguanil to treat skin/mucosal diseases |
| US10829440B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-11-10 | Brown University | Antibacterial compounds and methods of making and using same |
| WO2018106907A1 (en) * | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Novatarg, Inc. | Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therary |
| US11555010B2 (en) | 2019-07-25 | 2023-01-17 | Brown University | Diamide antimicrobial agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB603070A (en) * | 1946-01-25 | 1948-06-08 | Albert Frederick Crowther | Manufacture of biguanide derivatives |
| GB665680A (en) * | 1948-02-20 | 1952-01-30 | Rhone Poulenc Sa | Improvements in or relating to the production of n-p-chlorophenyl-n-isopropyl biguanide |
| DE824942C (de) * | 1949-01-31 | 1951-12-17 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten |
| GB667116A (en) * | 1949-04-25 | 1952-02-27 | Albert Frederick Crowther | Manufacture of biguanide derivatives |
| GB814563A (en) * | 1956-11-15 | 1959-06-10 | Vitamins Ltd | Biguanides |
| GB1270831A (en) * | 1968-11-22 | 1972-04-19 | Beecham Group Ltd | Di-hydro triazine derivatives and processes for their manufacture |
| GB1250531A (cs) * | 1969-01-01 | 1971-10-20 | ||
| US3723429A (en) * | 1969-11-06 | 1973-03-27 | Beecham Group Ltd | Di-hydro triazine derivatives |
| US3660394A (en) * | 1970-01-23 | 1972-05-02 | Vitamins Ltd | 4 6-dibenzo-1 2-dihydro-aryloxy-1 3 5-triazines |
-
1992
- 1992-02-14 US US07/837,258 patent/US5322858A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-19 JP JP51407193A patent/JP3207200B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 CZ CZ19941964A patent/CZ294257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 ES ES93903532T patent/ES2108862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-19 CA CA002129430A patent/CA2129430C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 DE DE69313438T patent/DE69313438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 WO PCT/US1993/000395 patent/WO1993016037A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-19 PL PL93304776A patent/PL172001B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 HU HU9401976A patent/HU220389B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 EP EP93903532A patent/EP0625967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-19 KR KR1019940702810A patent/KR950700243A/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 RU RU94039539A patent/RU2133737C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 DK DK93903532.5T patent/DK0625967T3/da active
- 1993-01-19 AU AU34759/93A patent/AU668709B2/en not_active Ceased
- 1993-01-19 AT AT93903532T patent/ATE157352T1/de active
- 1993-01-19 PL PL93315533A patent/PL173258B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 IL IL10448493A patent/IL104484A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-08 NZ NZ245865A patent/NZ245865A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-09 MX MX9300688A patent/MX9300688A/es unknown
- 1993-02-11 EG EG7993A patent/EG20476A/xx active
- 1993-02-12 ZA ZA93974A patent/ZA93974B/xx unknown
- 1993-02-13 CN CN93101894A patent/CN1057520C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-12 OA OA60554A patent/OA10094A/en unknown
- 1994-08-12 NO NO942988A patent/NO302616B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 FI FI943738A patent/FI943738A/fi unknown
-
1997
- 1997-11-19 GR GR970403074T patent/GR3025429T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294257B6 (cs) | N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující | |
| KR100195548B1 (ko) | 비구아나이드 유도체 및 당해 유도체를 함유하는 소독약조성물 | |
| RU2114855C1 (ru) | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновых кислот и способ их получения | |
| KR920021523A (ko) | 신규한 우레아 유도체, 이의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP1032556B1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| US4086235A (en) | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US20190330142A1 (en) | Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof | |
| US6518458B1 (en) | (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy | |
| US8058468B2 (en) | Carbamate antibiotics | |
| CN110437157B (zh) | 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 | |
| US4514390A (en) | Melaminylthioarsenites | |
| US20110207926A1 (en) | Novel dihydrotriazine derivative | |
| WO2023168240A1 (en) | Small molecule inhibitors of enpp1 | |
| AU2003203801B8 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| US20100093864A1 (en) | Anti-infective thiourea compounds | |
| NZ253753A (en) | Triazene derivatives of pyrimidine and pharmaceutical compositions | |
| GB1567463A (en) | Bis-carbamylguanidinozaalkane antimicrobial compounds | |
| NEELAKANTAN | Biguanide Derivatives of γ-Pyridones | |
| FR2484833A1 (fr) | Nouveaux composes antimicrobiens | |
| EP1918272A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| DE102006060707A1 (de) | Antiinfektiöse tertiäre und quartäre Aminonaphthalimide | |
| PL100057B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1,5/6/-dwupodstawionych benzimidazolo-2-karbaminianow |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120119 |