JP3207200B2 - ヒドロキシルアミンから誘導されたｎ，ｎ´−置換イミドカルボンイミド ジアミド - Google Patents
ヒドロキシルアミンから誘導されたｎ，ｎ´−置換イミドカルボンイミド ジアミドInfo
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.産業上の利用分野 本発明はヒドロキシルアミン類から誘導されたN,N′
−置換不斉イミドジカルボンイミド ジアミド類、それ
らの誘導体およびそれらの製造方法に関する。
−置換不斉イミドジカルボンイミド ジアミド類、それ
らの誘導体およびそれらの製造方法に関する。
2.従来の技術 同族トリアジン誘導体（Onori,E.and Majori,G.Recen
t acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxi
s of malaria.Ann 1st Sanita.25:659−74）（1989）
は、吸収しずらく、マラリラ感染アオタス（aotus）モ
ンキーに注射ではなく口から投与した場合に、治療には
有効でないことが示された。同族トリアジン誘導体は、
その他の公知の抗マラリア薬と匹敵しまたは優れた活性
を観察するために注射しなければならない。（Knight,
D.J.and Peters,W.The antimalarial activity of N−b
enzyloxy dihydrotriazines.I.Ann Tropical Med.Paras
itol.74:393−404（1980）.The antimalarial activity
of N−benzyl−oxydihydrotriazines.IV.Ann Trop.Me
d.Parasitol.76:9−14,Knight,D.J.and Williamson,P.
（1982）,U.S.Pat.4,232,022,U.S.Pat.4,179,562）。さ
らに、かかるトリアジンは、口腔ルートで与えられた場
合に耐薬性が弱いことが報告されている（Knight,D.J.a
nd Williamson,P.（1982）上記）。DE−Ａ 824942（イ
ンペリアル ケミカル インダストリー）は、抗マラリ
ア アリール ビグアニド（biguanides）を開示してい
る。ここで、アリール基は直接的にビグアニド窒素の１
つに結合している。
t acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxi
s of malaria.Ann 1st Sanita.25:659−74）（1989）
は、吸収しずらく、マラリラ感染アオタス（aotus）モ
ンキーに注射ではなく口から投与した場合に、治療には
有効でないことが示された。同族トリアジン誘導体は、
その他の公知の抗マラリア薬と匹敵しまたは優れた活性
を観察するために注射しなければならない。（Knight,
D.J.and Peters,W.The antimalarial activity of N−b
enzyloxy dihydrotriazines.I.Ann Tropical Med.Paras
itol.74:393−404（1980）.The antimalarial activity
of N−benzyl−oxydihydrotriazines.IV.Ann Trop.Me
d.Parasitol.76:9−14,Knight,D.J.and Williamson,P.
（1982）,U.S.Pat.4,232,022,U.S.Pat.4,179,562）。さ
らに、かかるトリアジンは、口腔ルートで与えられた場
合に耐薬性が弱いことが報告されている（Knight,D.J.a
nd Williamson,P.（1982）上記）。DE−Ａ 824942（イ
ンペリアル ケミカル インダストリー）は、抗マラリ
ア アリール ビグアニド（biguanides）を開示してい
る。ここで、アリール基は直接的にビグアニド窒素の１
つに結合している。
発明の要約 下式で表される新規で薬学的に活性な化合物および 例えば次のような互変異体 を提供でき、すべては式１の一般的な名称を含んでい
る。ここで使用されるこれらの式は、その他のものと同
等でありまたは含有すると考えられる。
る。ここで使用されるこれらの式は、その他のものと同
等でありまたは含有すると考えられる。
式１において、 R1は炭素数１〜16の置換または非置換の二価脂肪族基
であり、ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であ
り、 R3は炭素数１〜10の置換または非置換のアルキル基、
ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、フェ
ニル低級アルキル基、ここで低級は炭素数１〜６を示
し、置換または非置換のフェニル基であり、ここで置換
基はハロゲンであり、 R5は、置換または非置換の炭素数１〜10のアルキル
基、ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、
置換または非置換のフェニル基およびナフチル基であ
り、ここで置換基はハロゲンであり、 R6が非置換の炭素数１〜10のアルキル基または水素で
あり、 R7が非置換の炭素数１〜10のアルキル基または水素で
あり、 Ｙは酸素または硫黄、 ｑは０または１、 ｍは１であり、 薬学上許容できる塩、その塩の水和物、それらのモノ
およびジアルカノイルまたはジアラルカノイル誘導体。
であり、ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であ
り、 R3は炭素数１〜10の置換または非置換のアルキル基、
ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、フェ
ニル低級アルキル基、ここで低級は炭素数１〜６を示
し、置換または非置換のフェニル基であり、ここで置換
基はハロゲンであり、 R5は、置換または非置換の炭素数１〜10のアルキル
基、ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、
置換または非置換のフェニル基およびナフチル基であ
り、ここで置換基はハロゲンであり、 R6が非置換の炭素数１〜10のアルキル基または水素で
あり、 R7が非置換の炭素数１〜10のアルキル基または水素で
あり、 Ｙは酸素または硫黄、 ｑは０または１、 ｍは１であり、 薬学上許容できる塩、その塩の水和物、それらのモノ
およびジアルカノイルまたはジアラルカノイル誘導体。
本発明の範囲内の化合物は、抗マラリア活性を含む種
々の種類の抗微生物および抗寄生物活性を有し、さらに
以前報告したトリアジン誘導体とは異なりここに記載の
化合物およびその誘導体が口腔内接種され場合に容易に
吸収されるためにその活性によってバイオ利用性が高い
ので新規な薬学上の活性を提供できる。
々の種類の抗微生物および抗寄生物活性を有し、さらに
以前報告したトリアジン誘導体とは異なりここに記載の
化合物およびその誘導体が口腔内接種され場合に容易に
吸収されるためにその活性によってバイオ利用性が高い
ので新規な薬学上の活性を提供できる。
適当な置換ヒドロキシルアミン、チオアミンまたは同
配体アミンと酸触媒の存在下で置換ジシアノジアミドと
を反応させてＮおよびＮ′置換を有する二置換イミドジ
カルボンイミド ジアミドを生成することによって、本
発明の新規な化合物を合成する方法が開示される。生成
物は、さらに塩化され、またはさらに反応させてビグア
ニデ（biguanide）に関するさらなる置換体を得る。
配体アミンと酸触媒の存在下で置換ジシアノジアミドと
を反応させてＮおよびＮ′置換を有する二置換イミドジ
カルボンイミド ジアミドを生成することによって、本
発明の新規な化合物を合成する方法が開示される。生成
物は、さらに塩化され、またはさらに反応させてビグア
ニデ（biguanide）に関するさらなる置換体を得る。
前記置換ヒドロキシルアミンは、次のように合成され
る： 前記ルートは、YqがＯまたはＳ、R7が水素、アルカノイ
ル基またはアルコキシアルカノイル基の場合に効力があ
る。しかし、R7がR5から選択される場合には、異なるル
ートが化合物（VII）および化合物（Ｉ）に好ましい。
る： 前記ルートは、YqがＯまたはＳ、R7が水素、アルカノイ
ル基またはアルコキシアルカノイル基の場合に効力があ
る。しかし、R7がR5から選択される場合には、異なるル
ートが化合物（VII）および化合物（Ｉ）に好ましい。
このように、プラスモディウム属（Plasmodium s
p.,）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium sp）お
よびニューモシステス カリネイ（Pneumocystis carin
ii）よりなる群から選ばれた有機体によって起こされる
感染を受けやすい対象を保護するに際して、かかる有機
体に暴露されることによって感染を受けやすい対象に予
防有効量の式１の化合物投与することを特徴とするかか
る対象を保護する方法を提供できる。同様に、かかる対
象に有効量の式１の化合物を投与することを特徴とする
前記群から選ばれた有機体によって引き起こされる感染
から対象の感染度を低減する方法を提供できる。
p.,）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium sp）お
よびニューモシステス カリネイ（Pneumocystis carin
ii）よりなる群から選ばれた有機体によって起こされる
感染を受けやすい対象を保護するに際して、かかる有機
体に暴露されることによって感染を受けやすい対象に予
防有効量の式１の化合物投与することを特徴とするかか
る対象を保護する方法を提供できる。同様に、かかる対
象に有効量の式１の化合物を投与することを特徴とする
前記群から選ばれた有機体によって引き起こされる感染
から対象の感染度を低減する方法を提供できる。
予防量および感染の低減に有効な式１の化合物および
薬学的に許容できるキャリアーを含む、前記目的用の予
防および処置用の組成物を提供できる。かかる組成物
は、特に錠剤またはカプセルとして経口投与用に調製さ
れ、そのルートでこれらの化合物および組成物は十分に
吸収される。
薬学的に許容できるキャリアーを含む、前記目的用の予
防および処置用の組成物を提供できる。かかる組成物
は、特に錠剤またはカプセルとして経口投与用に調製さ
れ、そのルートでこれらの化合物および組成物は十分に
吸収される。
好ましい実施態様の記述 次式の薬学的に活性な化合物を提供できる： （ただし、式中、 R1は置換または非置換の炭素数１〜16の二価脂肪族基
であり、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル等
の低級アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル等のシクロアルキル基である。置
換基は、モノまたはポリ置換基で、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−デシル等の低級アルキル基、またはシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アリール等の
シクロアルキル基であり、好ましいフェニル、ナフチ
ル、テトラハイドロナフチル、インダニル、インデニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、およびベンジル
およびフェネチル等のアラルキル基よりなる群から選ば
れるものである。
であり、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル等
の低級アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル等のシクロアルキル基である。置
換基は、モノまたはポリ置換基で、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−デシル等の低級アルキル基、またはシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アリール等の
シクロアルキル基であり、好ましいフェニル、ナフチ
ル、テトラハイドロナフチル、インダニル、インデニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、およびベンジル
およびフェネチル等のアラルキル基よりなる群から選ば
れるものである。
R3は、R5と同じ群から選択されるものであり、必要に
より結びついている窒素と結合してピロリジル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル等の炭素数４〜８の飽和複素環を
形成しても良く、 R5はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル等の炭素数１〜
10の置換または非置換のアルキル基、またはシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アリール等の
シクロアルキル基であり、好ましくはフェニル、ナフチ
ル、テトラハイドロナフチル、インダニル、インデニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ビフェニルイ
ル、およびテトラハイドロフラニル、ピロリジニル、ピ
ペリジルおよびモルホリニル等のヘテロシクロアルキル
基からなる群より選ばれるものであり、ここで置換基は
モノまたはポリ置換基で、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、トリフ
ルオロメチル等のハロ低級アルキル等の低級アルキル
基、またはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチル等のシクロアルキル基、エテニル、ｎ−プロ
ペニル、イソプロペニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニ
ル等の低級アルケニル、エチニル、ｎ−プロピニル，イ
ソプロピニル、イソブチニル、ｎ−ペンチニル、ニトロ
等の低級アルキニル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキ
シ等の低級アルコキシ基、ホルミロキシ、アセトキシ、
プロピオニロキシおよびブチリロキシ等の低級アルコキ
シカルニル基、ベンジル、フェニル、フェノキシ、モノ
およびポリハロフェニル、モノおよびポリハロフェノキ
シ等のフェニル低級アルキル基からなる群から選ばれる
ものであり、ここでハロ基は弗素、塩素または臭素であ
り、上記アリール成分用のモノおよびポリ置換体として
も役立つ。
より結びついている窒素と結合してピロリジル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル等の炭素数４〜８の飽和複素環を
形成しても良く、 R5はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル等の炭素数１〜
10の置換または非置換のアルキル基、またはシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アリール等の
シクロアルキル基であり、好ましくはフェニル、ナフチ
ル、テトラハイドロナフチル、インダニル、インデニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ビフェニルイ
ル、およびテトラハイドロフラニル、ピロリジニル、ピ
ペリジルおよびモルホリニル等のヘテロシクロアルキル
基からなる群より選ばれるものであり、ここで置換基は
モノまたはポリ置換基で、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、トリフ
ルオロメチル等のハロ低級アルキル等の低級アルキル
基、またはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチル等のシクロアルキル基、エテニル、ｎ−プロ
ペニル、イソプロペニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニ
ル等の低級アルケニル、エチニル、ｎ−プロピニル，イ
ソプロピニル、イソブチニル、ｎ−ペンチニル、ニトロ
等の低級アルキニル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキ
シ等の低級アルコキシ基、ホルミロキシ、アセトキシ、
プロピオニロキシおよびブチリロキシ等の低級アルコキ
シカルニル基、ベンジル、フェニル、フェノキシ、モノ
およびポリハロフェニル、モノおよびポリハロフェノキ
シ等のフェニル低級アルキル基からなる群から選ばれる
ものであり、ここでハロ基は弗素、塩素または臭素であ
り、上記アリール成分用のモノおよびポリ置換体として
も役立つ。
R6およびR7は、同一または異なっていても良く、水素
またはアルカノイル基、好ましくはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルである。必要により、結び
付いている窒素と結合してピロリノ、ピペリジノ、ピロ
リジニノ等の炭素数４〜８の飽和複素環を形成しても良
い。
またはアルカノイル基、好ましくはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルである。必要により、結び
付いている窒素と結合してピロリノ、ピペリジノ、ピロ
リジニノ等の炭素数４〜８の飽和複素環を形成しても良
い。
Ｙは酸素または硫黄である。
ｍは０または１である。
ｑは０または１である。） 薬学上許容できる塩およびそれらの付加的な塩および
塩およびそれらの付加的な塩の水和物。
塩およびそれらの付加的な塩の水和物。
同様に、含有されるのはそれらのモノおよびジアシル
誘導体、好ましくはアルカノイルまたはアセチル等のア
ラルカノイル誘導体およびベンゾイル誘導体である。
誘導体、好ましくはアルカノイルまたはアセチル等のア
ラルカノイル誘導体およびベンゾイル誘導体である。
本発明の式１の化合物は、多くのルートによって合成
しても良く、次の方法が最も一般的に適用できて好まし
い。この多段プロセスにおいて、中間体の中には商業的
に利用できるものもあるけれども、完全化のため次に記
載の方法は容易に商業的に入手できる出発物質で始める
ことができる。
しても良く、次の方法が最も一般的に適用できて好まし
い。この多段プロセスにおいて、中間体の中には商業的
に利用できるものもあるけれども、完全化のため次に記
載の方法は容易に商業的に入手できる出発物質で始める
ことができる。
Ｙが酸素または硫黄であり、ｑが１である化合物をつ
くる場合に、出発物質はアルカノール、フェノールまた
はメルカプタン（II）である。出発物質がアルカノール
の場合に、過剰のアルカノールを利用し、反応に所定量
を１当量のアルカリ金属ナトリウムと反応させてアルカ
ノール溶液中でアルカリ金属塩を形成する。
くる場合に、出発物質はアルカノール、フェノールまた
はメルカプタン（II）である。出発物質がアルカノール
の場合に、過剰のアルカノールを利用し、反応に所定量
を１当量のアルカリ金属ナトリウムと反応させてアルカ
ノール溶液中でアルカリ金属塩を形成する。
メルカプタンまたはフェノールの場合、常温において
数分で適宜ナトリウム塩をつくる過剰の水溶性アルカ
リ、好ましくは水酸化ナトリウムを利用できる。その
後、アルカリ金属塩の計算量に対して過剰の、好ましく
は２倍過剰のジハロアルカンを加えても良い。その際、
ハロ基の位置はR1成分の長さを決定する。混合物を、還
流下で約１〜４時間加熱する。さらに過剰のアルカリを
加え、反応混合物を50〜70℃において約1/2時間保持す
る。混合物を冷却し、下層の有機層を分離し、洗浄し、
そして減圧下で蒸留して水、未反応ジハロアルカリおよ
び所定のR5オキシまたはチオアルキルハライド（1V）を
得る。
数分で適宜ナトリウム塩をつくる過剰の水溶性アルカ
リ、好ましくは水酸化ナトリウムを利用できる。その
後、アルカリ金属塩の計算量に対して過剰の、好ましく
は２倍過剰のジハロアルカンを加えても良い。その際、
ハロ基の位置はR1成分の長さを決定する。混合物を、還
流下で約１〜４時間加熱する。さらに過剰のアルカリを
加え、反応混合物を50〜70℃において約1/2時間保持す
る。混合物を冷却し、下層の有機層を分離し、洗浄し、
そして減圧下で蒸留して水、未反応ジハロアルカリおよ
び所定のR5オキシまたはチオアルキルハライド（1V）を
得る。
アセトヒドロキサム酸は、アルカノイック、好ましく
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物のエタノール溶液を加えることによって、
対応するアルカリ金属のヒドロキサム塩（Ｖ）に転化で
きる。上記のようにして得られたオキシまたはチオアル
キルハライド（IV）は、その後加えられ、混合物を還流
下で好ましくは約４〜８時間加熱し、冷却する。沈降し
たアルカリ金属ハライド塩を濾過して除き、溶媒を減圧
下で除き、そして残留物を極性、水親和性、有機溶媒、
好ましくはアセトンに溶解し、再度濾過し、減圧下で濃
縮して対応するオキソまたはチオアルキルアセトヒドロ
キサム塩（VI）を得る。
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物のエタノール溶液を加えることによって、
対応するアルカリ金属のヒドロキサム塩（Ｖ）に転化で
きる。上記のようにして得られたオキシまたはチオアル
キルハライド（IV）は、その後加えられ、混合物を還流
下で好ましくは約４〜８時間加熱し、冷却する。沈降し
たアルカリ金属ハライド塩を濾過して除き、溶媒を減圧
下で除き、そして残留物を極性、水親和性、有機溶媒、
好ましくはアセトンに溶解し、再度濾過し、減圧下で濃
縮して対応するオキソまたはチオアルキルアセトヒドロ
キサム塩（VI）を得る。
ｑが０の場合、例えばR5−R1がベンジルの場合に、ベ
ンジルブロミド等の対応するR5−R1ハロ化合物（IV）
は、商業的に得られ、そしてこれはその後上記のように
アルカリ金属アセトヒドロキサメートと直接的に反応さ
せる。アセトヒドロキサメート（VI）をアルカノールに
吸収させ、そこに過剰の希釈鉱酸、好ましくは塩酸を加
え、混合物を還流下で約２〜約６、好ましくは４時間か
ら６時間加熱し、溶媒を圧力下で除き、残留物を乾燥ジ
エチルエーテルで抽出する。その溶媒を、その後減圧下
で除き、残留物をアルカノール、好ましくはエタノール
またはイソプロパノールから再結晶化して所定のアルキ
ロキシアミン塩酸塩（VII）を得る。
ンジルブロミド等の対応するR5−R1ハロ化合物（IV）
は、商業的に得られ、そしてこれはその後上記のように
アルカリ金属アセトヒドロキサメートと直接的に反応さ
せる。アセトヒドロキサメート（VI）をアルカノールに
吸収させ、そこに過剰の希釈鉱酸、好ましくは塩酸を加
え、混合物を還流下で約２〜約６、好ましくは４時間か
ら６時間加熱し、溶媒を圧力下で除き、残留物を乾燥ジ
エチルエーテルで抽出する。その溶媒を、その後減圧下
で除き、残留物をアルカノール、好ましくはエタノール
またはイソプロパノールから再結晶化して所定のアルキ
ロキシアミン塩酸塩（VII）を得る。
アルキロキシアミン塩酸塩（VII）はアルカノールに
吸収させ、その溶液が明らかに酸性になるまで濃縮水溶
性塩酸で処理する。適宜オメガ置換ジシアンジアミド、
例えば低級アルキルジシアン−ジアミド（VIII）を過剰
に加える。混合物を還流下で約２〜約６時間加熱し、溶
媒を加圧下で蒸発して除いて所定のアルコキシ オメガ
−置換イミノジカルボンイミド ジアミド塩酸塩（Ｉ）
を得る。この油は、無水エタノールで処理して粉末化す
ると、好ましくは酢酸エチルから再結晶できる水和物と
しての固形沈降物となる。
吸収させ、その溶液が明らかに酸性になるまで濃縮水溶
性塩酸で処理する。適宜オメガ置換ジシアンジアミド、
例えば低級アルキルジシアン−ジアミド（VIII）を過剰
に加える。混合物を還流下で約２〜約６時間加熱し、溶
媒を加圧下で蒸発して除いて所定のアルコキシ オメガ
−置換イミノジカルボンイミド ジアミド塩酸塩（Ｉ）
を得る。この油は、無水エタノールで処理して粉末化す
ると、好ましくは酢酸エチルから再結晶できる水和物と
しての固形沈降物となる。
試薬（VIII）が残留イミノ窒素上に置換基を有しない
モノ オメガ−置換ジシアンジアミドの場合に、化合物
（VIII）のR7は水素であり、この様にして得られた式１
の生成物はN2およびN4窒素上に置換基を有しない、即ち
R6およびR7は水素であろう。イミド基の両窒素が置換さ
れる場合に、R7は水素以外であろう。
モノ オメガ−置換ジシアンジアミドの場合に、化合物
（VIII）のR7は水素であり、この様にして得られた式１
の生成物はN2およびN4窒素上に置換基を有しない、即ち
R6およびR7は水素であろう。イミド基の両窒素が置換さ
れる場合に、R7は水素以外であろう。
N2およびN4窒素上に同じ置換基を有するか、またはR7
が水素以外であってN2窒素上に異なる置換基を有するい
ずれかが好ましい場合に、塩酸塩水和物（Ｉ）は好まし
い水親和性、反応不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中
に懸濁させ、過剰の水溶性アルカリ、好ましくは水溶性
水酸化ナトリウムで振盪させ、有機層を分離し、乾燥
し、そして過剰の好ましいアシル化剤、例えば塩化アセ
チルを用いて還流下で約１〜約４時間加熱する。反応完
了後、蒸発成分を減圧下で除いて所定のN2アシル化化合
物を得る。記で示されるように、R7がR5の群より選ばれ
る場合に、異なる合成経路が好ましい。［Curd,F.H.S,e
t al J.Chem Soc.1630−45（1948）and Davidson,J.S.,
Chemistry and Industry,1977−８（1965）］。
が水素以外であってN2窒素上に異なる置換基を有するい
ずれかが好ましい場合に、塩酸塩水和物（Ｉ）は好まし
い水親和性、反応不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中
に懸濁させ、過剰の水溶性アルカリ、好ましくは水溶性
水酸化ナトリウムで振盪させ、有機層を分離し、乾燥
し、そして過剰の好ましいアシル化剤、例えば塩化アセ
チルを用いて還流下で約１〜約４時間加熱する。反応完
了後、蒸発成分を減圧下で除いて所定のN2アシル化化合
物を得る。記で示されるように、R7がR5の群より選ばれ
る場合に、異なる合成経路が好ましい。［Curd,F.H.S,e
t al J.Chem Soc.1630−45（1948）and Davidson,J.S.,
Chemistry and Industry,1977−８（1965）］。
R3イソチオシアナート（XXXI）は、エタノール等のア
ルカノールのナトリウムシアナミドの懸濁液に加え、濾
過、アルカノールで洗浄されるＮ−シアノ−Ｎ′−R3チ
オウレアのナトリウム塩を沈降させる（XXXII）。メチ
ルヨージドを常温で急速に撹拌しながら加える。生成物
を分離する。懸濁液をアイスバスで冷却し、固形物を濾
過し、水で洗浄し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ′−R3−Ｓ
−メチルイソチオウレア（XXXIII）を得る。
ルカノールのナトリウムシアナミドの懸濁液に加え、濾
過、アルカノールで洗浄されるＮ−シアノ−Ｎ′−R3チ
オウレアのナトリウム塩を沈降させる（XXXII）。メチ
ルヨージドを常温で急速に撹拌しながら加える。生成物
を分離する。懸濁液をアイスバスで冷却し、固形物を濾
過し、水で洗浄し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ′−R3−Ｓ
−メチルイソチオウレア（XXXIII）を得る。
イソチオウレア（XXXIII）をR7アミンのアルカノール
溶液に加え、混合物を加圧容器中で約50℃において４時
間加熱した。得られた透明な溶液を徐々に水（75cc）に
希釈し、生成物を結晶化してジシアノR3、R7ジアミド
（XXXIV）を得る。上記のようにヒドロキシルアミン塩
酸塩（VIII）と反応させて所定の化合物（Ｉ）を得る。
溶液に加え、混合物を加圧容器中で約50℃において４時
間加熱した。得られた透明な溶液を徐々に水（75cc）に
希釈し、生成物を結晶化してジシアノR3、R7ジアミド
（XXXIV）を得る。上記のようにヒドロキシルアミン塩
酸塩（VIII）と反応させて所定の化合物（Ｉ）を得る。
本発明の化合物は、モノハイドロハリック酸（monohy
drohalic acid）付加塩および／または溶媒化化合物、
例えば塩酸塩水和物またはハイドロブロミドの形態で作
られる。その他の塩は、塩基と酸との反応で簡単に作ら
れ、毒性、味、処理物形態または体内への放出度等の生
成物の特性を修飾するために好ましい。例えば、化合物
は、ピクリン酸塩、サッカリン塩、アセテート、酸マレ
エート、酸フタレート、スクシネート、ホスフェート、
ニトロ−ベンゾエート、ステアレート、マンデレート、
Ｎ−アセチル−グリシネート、パモエート、スルフォネ
ート、ジースルフォネート、シクロヘキシル、スルファ
メート、クエン酸塩、酒石酸塩またはグルコネートの形
態で作っても良い。
drohalic acid）付加塩および／または溶媒化化合物、
例えば塩酸塩水和物またはハイドロブロミドの形態で作
られる。その他の塩は、塩基と酸との反応で簡単に作ら
れ、毒性、味、処理物形態または体内への放出度等の生
成物の特性を修飾するために好ましい。例えば、化合物
は、ピクリン酸塩、サッカリン塩、アセテート、酸マレ
エート、酸フタレート、スクシネート、ホスフェート、
ニトロ−ベンゾエート、ステアレート、マンデレート、
Ｎ−アセチル−グリシネート、パモエート、スルフォネ
ート、ジースルフォネート、シクロヘキシル、スルファ
メート、クエン酸塩、酒石酸塩またはグルコネートの形
態で作っても良い。
好ましい塩は、通常、１分子のN,N′ポリ置換イミド
ジカルボンイミドジアミドと１または２分子のモノ塩基
酸（またはポリ塩基酸の場合に化合物１の１分子以上）
でつくられるが、塩基がR5中に置換基を有する可能性が
あり、例えばこのことはさらに多くの酸がある場合に非
置換イミドジカルボンイミド ジアミドと結合すること
を意味する。さらに、上記分子は水を有する種々の水和
形態を含んでいても良く、安定な実体の分子式に含まれ
るその他の溶媒を含んでいても良い。
ジカルボンイミドジアミドと１または２分子のモノ塩基
酸（またはポリ塩基酸の場合に化合物１の１分子以上）
でつくられるが、塩基がR5中に置換基を有する可能性が
あり、例えばこのことはさらに多くの酸がある場合に非
置換イミドジカルボンイミド ジアミドと結合すること
を意味する。さらに、上記分子は水を有する種々の水和
形態を含んでいても良く、安定な実体の分子式に含まれ
るその他の溶媒を含んでいても良い。
分子上のイミノ ビグアニド窒素が存在すると、適当
なサブストレート（substrate）との反応によって、ア
シル誘導体を形成する可能性を生じる。
なサブストレート（substrate）との反応によって、ア
シル誘導体を形成する可能性を生じる。
１またはそれ以上のプラスモジア（Plasmodia）、マ
イコバクテリア（Mycobactera）、トキゾプラスモシス
（toxoplasmosis），ニューモシステス（Pneumocysti
s）有機体およびノカルジア（nocardia）感染を引き起
こす試薬による感染の予防をおよび処置の改良されたモ
ードが開示されている。本発明の式１のN,N′−置換不
斉ビグアニドおよび／または塩および／または誘導体
は、ある種の菌類、原生動物、寄生虫およびウイルスに
対して有効であるとともに抗マラリアおよび抗バクテリ
ア活性を有する。さらに、式１の「Ｎ」および「Ｎ′」
置換誘導体は、同様の活性を示す。具体的には、これら
のN,N′−置換不斉ビグアニドおよび塩は、「Ｎ」およ
び「Ｎ′」置換誘導体と同様に、マラリアのプラスモジ
ア（Plasmodia）、ピー．ファルシパルム（P.falciparu
m）に対する活性とともに抗寄生虫活性を示し、エム．
アビウム インターセルラレ（M.avium itercellular
e）、エム．アビウム コンプレックス（M.avium compl
ex）、エム．チュバーキュロシス（M.tuberculosis）、
エム．レプラエ（M.leprae）およびトキソプラズマ ゴ
ンジイ（Toxoplasma gondii）等を含む微生物および免
疫無防備状態の患者等と結び付いたピー．カリニイ（P.
carinii）等のニューモシステス（Pneumocystis）有機
体に対する抗微生物活性を示す。さらに、これらの化合
物は、ノカルジア（nocardia）感染に対する活性を示
す。これらの化合物は、同様にスルフォンアミドまたは
スルホンと結び付いてバイオスペクトルおよび式１の化
合物の潜在性を改良する。
イコバクテリア（Mycobactera）、トキゾプラスモシス
（toxoplasmosis），ニューモシステス（Pneumocysti
s）有機体およびノカルジア（nocardia）感染を引き起
こす試薬による感染の予防をおよび処置の改良されたモ
ードが開示されている。本発明の式１のN,N′−置換不
斉ビグアニドおよび／または塩および／または誘導体
は、ある種の菌類、原生動物、寄生虫およびウイルスに
対して有効であるとともに抗マラリアおよび抗バクテリ
ア活性を有する。さらに、式１の「Ｎ」および「Ｎ′」
置換誘導体は、同様の活性を示す。具体的には、これら
のN,N′−置換不斉ビグアニドおよび塩は、「Ｎ」およ
び「Ｎ′」置換誘導体と同様に、マラリアのプラスモジ
ア（Plasmodia）、ピー．ファルシパルム（P.falciparu
m）に対する活性とともに抗寄生虫活性を示し、エム．
アビウム インターセルラレ（M.avium itercellular
e）、エム．アビウム コンプレックス（M.avium compl
ex）、エム．チュバーキュロシス（M.tuberculosis）、
エム．レプラエ（M.leprae）およびトキソプラズマ ゴ
ンジイ（Toxoplasma gondii）等を含む微生物および免
疫無防備状態の患者等と結び付いたピー．カリニイ（P.
carinii）等のニューモシステス（Pneumocystis）有機
体に対する抗微生物活性を示す。さらに、これらの化合
物は、ノカルジア（nocardia）感染に対する活性を示
す。これらの化合物は、同様にスルフォンアミドまたは
スルホンと結び付いてバイオスペクトルおよび式１の化
合物の潜在性を改良する。
我々の使用したデータは、米国空軍によって支持され
た広範な動物研究によって確認されている。
た広範な動物研究によって確認されている。
我々の発見は、本発明の新規な化合物が経口投与され
た場合に吸収が悪いとして公知の同族トリアジン誘導体
と比較して極めて高い有効性を示すことを見出だしたこ
とにある。同族トリアジン誘導体と異なり、この新規な
一連の化合物は公知の抗マラリア薬剤と匹敵し若しくは
越える活性を観察するために注射で投与する必要はない
のである。
た場合に吸収が悪いとして公知の同族トリアジン誘導体
と比較して極めて高い有効性を示すことを見出だしたこ
とにある。同族トリアジン誘導体と異なり、この新規な
一連の化合物は公知の抗マラリア薬剤と匹敵し若しくは
越える活性を観察するために注射で投与する必要はない
のである。
本発明のバイオ活性の実施例 プラスモディウム ファルシパルム（Plasmodium Fal
ciparum）に対するバイオ活性 ヒト マラリア 寄生虫に対する活性試験方法は、シ
ュミットにより詳細に記載されている［L.H.Schmidt,A
m.J.Trop.Med.＆ Hygiene,1978,27:718−737］。詳細な
方法には、動物処理の概念、感染および薬剤有効性の評
価法が含まれる。
ciparum）に対するバイオ活性 ヒト マラリア 寄生虫に対する活性試験方法は、シ
ュミットにより詳細に記載されている［L.H.Schmidt,A
m.J.Trop.Med.＆ Hygiene,1978,27:718−737］。詳細な
方法には、動物処理の概念、感染および薬剤有効性の評
価法が含まれる。
試験は、ヒトにおける有効な抗マラリア化合物を同定
する標準的な方法として認められている系においてイン
ビボスクリーンによって行うことができる。その試験系
は、コロンビアに対して自然である９匹の猿（Aotus,Tr
ivergatus）を利用する。猿は、5x106栄養型を静脈内接
種によりマラリアの種々の選択された菌株で感染させ
る。これらの栄養型は、ヒトから単離されたピー．ファ
ルシパルム（P.falciparum）感染から直接的に得られ、
感染有機体は薬剤に対する応答で十分に特徴付けられ
る。アオツス（Aotus）系は、ヒトのファルシパルム
マラリアの評価を可能にする点で独特である。薬剤は、
胃管を経由して猿に投与され、試験の通常の方法は７日
の間被動物に毎日投与することである。活性は、マラリ
ア感染のクリアランスまたは全滅によって決定する。
する標準的な方法として認められている系においてイン
ビボスクリーンによって行うことができる。その試験系
は、コロンビアに対して自然である９匹の猿（Aotus,Tr
ivergatus）を利用する。猿は、5x106栄養型を静脈内接
種によりマラリアの種々の選択された菌株で感染させ
る。これらの栄養型は、ヒトから単離されたピー．ファ
ルシパルム（P.falciparum）感染から直接的に得られ、
感染有機体は薬剤に対する応答で十分に特徴付けられ
る。アオツス（Aotus）系は、ヒトのファルシパルム
マラリアの評価を可能にする点で独特である。薬剤は、
胃管を経由して猿に投与され、試験の通常の方法は７日
の間被動物に毎日投与することである。活性は、マラリ
ア感染のクリアランスまたは全滅によって決定する。
表１において、標題化合物JPC7776、Ｎ−［３−（2,
4,5−トリクロロ−フェノキシ−プロポキシ］−Ｎ′−
（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミド ジアミ
ドは、２の公知の抗マラリア薬剤と比較され、プラスモ
デア ファルシパルム（Plasmodia falciparum）の高薬
剤耐性ベトナム スミス（Vietnam Smith）菌株と相対
的に試験される。JPC7776は、寄生虫のクリアランスを
示す（100％反応）３日間毎日3.0mg/kgで処置した8/8動
物に関するはっきりした投与量応答を引き出した。3/8
は治癒した（37.5％）。投与量を多くすると、30.0およ
び150.0mg/kgにおいて治癒率は75％および100％であっ
た。３日で150mg/kgまでのプログアニルまたはシクログ
アニルは、活性を示さなかった（０％反応）。
4,5−トリクロロ−フェノキシ−プロポキシ］−Ｎ′−
（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミド ジアミ
ドは、２の公知の抗マラリア薬剤と比較され、プラスモ
デア ファルシパルム（Plasmodia falciparum）の高薬
剤耐性ベトナム スミス（Vietnam Smith）菌株と相対
的に試験される。JPC7776は、寄生虫のクリアランスを
示す（100％反応）３日間毎日3.0mg/kgで処置した8/8動
物に関するはっきりした投与量応答を引き出した。3/8
は治癒した（37.5％）。投与量を多くすると、30.0およ
び150.0mg/kgにおいて治癒率は75％および100％であっ
た。３日で150mg/kgまでのプログアニルまたはシクログ
アニルは、活性を示さなかった（０％反応）。
プラスモディウム（Plasmodium）に対するマウスのイ
ンビボ比較試験は、実施された。米国空軍の保護の基で
実施された確認試験では、経口活性が好ましいことが示
される。その結果は、対応するトリアジンWR99210およ
び抗マラリアプログアニル（Proguanil）に比較して経
口経路で優れたバイオ活性および有効性を示す。表２に
示されるこれらのデータは、薬剤は皮下経路でピーナッ
ツ油で投与された場合（SQ）または単一の経口投与量
（PQ）として投与された場合の治癒の数および感染動物
の有効投与治癒50％（ED−50）を示す。動物の早死（感
染後５日前）は、毒性の指示と考えられる。表２は、ス
クリーニング試験におけるJPC7776の毒性の減少および
優れた経口有効性を示す。
ンビボ比較試験は、実施された。米国空軍の保護の基で
実施された確認試験では、経口活性が好ましいことが示
される。その結果は、対応するトリアジンWR99210およ
び抗マラリアプログアニル（Proguanil）に比較して経
口経路で優れたバイオ活性および有効性を示す。表２に
示されるこれらのデータは、薬剤は皮下経路でピーナッ
ツ油で投与された場合（SQ）または単一の経口投与量
（PQ）として投与された場合の治癒の数および感染動物
の有効投与治癒50％（ED−50）を示す。動物の早死（感
染後５日前）は、毒性の指示と考えられる。表２は、ス
クリーニング試験におけるJPC7776の毒性の減少および
優れた経口有効性を示す。
第２の広く認められている標準的な試験は、表３に表
わされており、マウスのピー．ベルグヘイ（P.Berghe
i）の皮下（SQ）および経口（PO）投与の直接的な比較
を示す。これらの試験系は、刊行物に詳細に記載されて
いる［L.Rane and D.S.Rane,9th Int.Congr.Trop.Med.M
alaria.（1973）1:281（＃406）and（２）T.S.Oidedne,
P.B.Russell and L.Rane,L.Med.Chem.1967.10:431］。
わされており、マウスのピー．ベルグヘイ（P.Berghe
i）の皮下（SQ）および経口（PO）投与の直接的な比較
を示す。これらの試験系は、刊行物に詳細に記載されて
いる［L.Rane and D.S.Rane,9th Int.Congr.Trop.Med.M
alaria.（1973）1:281（＃406）and（２）T.S.Oidedne,
P.B.Russell and L.Rane,L.Med.Chem.1967.10:431］。
この方法において、５ないし10匹のマウスの群は血液
誘導ピー．ベルグヘイ（P.Berghei）感染の標準的な接
種で感染させ、ピーナッツ油に懸濁した試験薬剤の単一
皮下投与（9ng/kg）またはヘマメチルセルロースおよび
トウィーン（Tween）に懸濁した試験薬剤の単一経口投
与した。動物は、最大30日間観察する。対照動物は、通
常、６〜７日間生存する。有効であると考えられる薬剤
用に、試験動物は非感染対照動物よりも少なくとも２倍
ほど生き長らえなければならない。30日間生存する動物
は、治癒したと考えられる。
誘導ピー．ベルグヘイ（P.Berghei）感染の標準的な接
種で感染させ、ピーナッツ油に懸濁した試験薬剤の単一
皮下投与（9ng/kg）またはヘマメチルセルロースおよび
トウィーン（Tween）に懸濁した試験薬剤の単一経口投
与した。動物は、最大30日間観察する。対照動物は、通
常、６〜７日間生存する。有効であると考えられる薬剤
用に、試験動物は非感染対照動物よりも少なくとも２倍
ほど生き長らえなければならない。30日間生存する動物
は、治癒したと考えられる。
表４は、本発明の対象である化合物とともに必要によ
り投与する利益を測定するためにスルフォンアミドとと
もにまたはなしでインビトロで試験されたマラリアの種
々の菌株に対するJPC7776の有効性に関するデータを提
供する。下に示される結果は、標準的な培養で成長した
マラリア寄生虫の50％生長を抑制（ID−50）するインビ
トロ投与として測定されたように（C.S.Genther and C.
C.Smith,J.Med.Chem.1977.20:237−w243）、ng/mlの単
位で表わされる。これらのデータは、JPC7776と固有活
性はある薬剤耐性寄生虫の存在下にスルホンアミドによ
って４〜19倍（ID−50値）高揚することを示す。
り投与する利益を測定するためにスルフォンアミドとと
もにまたはなしでインビトロで試験されたマラリアの種
々の菌株に対するJPC7776の有効性に関するデータを提
供する。下に示される結果は、標準的な培養で成長した
マラリア寄生虫の50％生長を抑制（ID−50）するインビ
トロ投与として測定されたように（C.S.Genther and C.
C.Smith,J.Med.Chem.1977.20:237−w243）、ng/mlの単
位で表わされる。これらのデータは、JPC7776と固有活
性はある薬剤耐性寄生虫の存在下にスルホンアミドによ
って４〜19倍（ID−50値）高揚することを示す。
ニューモシステス カリニイ（Pneumocystis carini
i）に対するバイオ活性 ニューモシステス カリニイに対する活性を有する薬
剤の評価は、広く認められた、ヒューズ（Walter T Hug
hes）により開発され、かつ、発行された充分に規定さ
れた試験法に従って実施される。それは、動物の維持、
感染、処置プロトコールおよび検死および生存の有効性
による評価に関する文献に明確に規定された、広範に引
用されかつ一般に認められる方法である。［W.Hughes e
t al.Antimicrob.Agents Chemother.1988,32:623−62
5］。
i）に対するバイオ活性 ニューモシステス カリニイに対する活性を有する薬
剤の評価は、広く認められた、ヒューズ（Walter T Hug
hes）により開発され、かつ、発行された充分に規定さ
れた試験法に従って実施される。それは、動物の維持、
感染、処置プロトコールおよび検死および生存の有効性
による評価に関する文献に明確に規定された、広範に引
用されかつ一般に認められる方法である。［W.Hughes e
t al.Antimicrob.Agents Chemother.1988,32:623−62
5］。
この方法においてラットは、抗生物質テトラサイクリ
ンの同時投与によってバクテリア感染から保護されてい
るけれども、糖質コルチコステロイドの高投与で免疫抑
制されている。標準的な評価において、ステロイドで免
疫抑制され、種々の投与量の試験化合物は６週間投与さ
れ、その間非保護動物はニュウーモシステス ニューモ
ニテス（pneumocystis pneumonitis）を発生する。傷害
を有しない動物の割合は、試験薬剤の選択的な投与の有
効性を表す。
ンの同時投与によってバクテリア感染から保護されてい
るけれども、糖質コルチコステロイドの高投与で免疫抑
制されている。標準的な評価において、ステロイドで免
疫抑制され、種々の投与量の試験化合物は６週間投与さ
れ、その間非保護動物はニュウーモシステス ニューモ
ニテス（pneumocystis pneumonitis）を発生する。傷害
を有しない動物の割合は、試験薬剤の選択的な投与の有
効性を表す。
動物が免疫抑制され、許容された方法論にしたがって
処置されると、一般に75％またはそれ以上の試験対象が
同時にニュウーモシステスを発生させることが観察され
る。動物においてニュウーモシステスの発生させる習慣
的な方法は、飲料水１リットル当り2mgのデキザメタソ
ン（dexamethasone）および50mgのテトラサイクリンヒ
ドロ−クロライドを投与することである。試験化合物
は、食物に加えられる。明確に定められた処理のため対
照化合物スルファメトキサゾール−トリメトプリム（SM
X/TMP）は、250mg/kgのSMXを50mg/kgのTMPと組み合わせ
て与えると、ニュウーモシステスから動物を保護するた
めに有効である。その他の広範使用されている有効な化
合物は、ダプソン（Dapsone）を125mg/kg投与すること
である。
処置されると、一般に75％またはそれ以上の試験対象が
同時にニュウーモシステスを発生させることが観察され
る。動物においてニュウーモシステスの発生させる習慣
的な方法は、飲料水１リットル当り2mgのデキザメタソ
ン（dexamethasone）および50mgのテトラサイクリンヒ
ドロ−クロライドを投与することである。試験化合物
は、食物に加えられる。明確に定められた処理のため対
照化合物スルファメトキサゾール−トリメトプリム（SM
X/TMP）は、250mg/kgのSMXを50mg/kgのTMPと組み合わせ
て与えると、ニュウーモシステスから動物を保護するた
めに有効である。その他の広範使用されている有効な化
合物は、ダプソン（Dapsone）を125mg/kg投与すること
である。
表５は、ヒトにおいてニュウーモシステス感染の処置
および予防するため使用される公知の活性処置に比較し
てJPC7776の有効性を示す。JPC7776は100％有効であ
り、ヒトに抗ニュウーモシステス薬剤として推薦されて
いるダプソンとして有効である。
および予防するため使用される公知の活性処置に比較し
てJPC7776の有効性を示す。JPC7776は100％有効であ
り、ヒトに抗ニュウーモシステス薬剤として推薦されて
いるダプソンとして有効である。
微小バクテリア感染に対する活性 微小バクテリア感染に対する新しい薬剤の試験は、広
く発行されている十分に明らかにされた実験室的な方法
でインビトロおよびインビボで行われる。成長するマイ
コバクテリウム アビウム 複合体（Mycobacterium av
ium complex）（MAC）、マイコアクテリウム チューバ
ーキュロシス（Mycobacterium tuberculosis）（MTB）
およびマイコバクテリウム カナシイ（Mycobacterium
kanasii）（MK）に対するバイオ活性の試験に使用され
る方法は、次の刊行物に記載されている［A.H.Gonzalez
et al.in J.Antimicrob.Chemother.1978,24:19−22;S.
Majumder and M.H.Cynamon,Amer.Soc.for Microbiology
Mtgs.U−4,May 1992,abstract］。
く発行されている十分に明らかにされた実験室的な方法
でインビトロおよびインビボで行われる。成長するマイ
コバクテリウム アビウム 複合体（Mycobacterium av
ium complex）（MAC）、マイコアクテリウム チューバ
ーキュロシス（Mycobacterium tuberculosis）（MTB）
およびマイコバクテリウム カナシイ（Mycobacterium
kanasii）（MK）に対するバイオ活性の試験に使用され
る方法は、次の刊行物に記載されている［A.H.Gonzalez
et al.in J.Antimicrob.Chemother.1978,24:19−22;S.
Majumder and M.H.Cynamon,Amer.Soc.for Microbiology
Mtgs.U−4,May 1992,abstract］。
インビトロ活性は、ブロス希釈法を使用してMAC、MTB
およびMKの臨床単離体に対して測定される。マイコバク
テリアは、10％OADC富養および0.05％トウィーン（Twee
n）80を有する7H10ブロス、pH6.6で７日間成長させた。
抗微生物薬剤の一連の２倍希釈液は、7H10ブロス中で12
8μg/mlおよびそれ以下で調製された。最終濃度2.5x104
〜6.3x105CFU/mlの培養液をロータリーシェーカー中で3
7℃において７日間インキュベートし、最終阻害濃度が
目視で濁りがない場合に最低濃度においてMICと規定さ
れる場合を読む。これらの研究においてJPC7776は公知
の活性抗微生物薬剤、プログアニル（Proguanil（P
G）、シクログアニル（Cycloguanil）（CG）、スルファ
メタジン（Sulfamethazine）（SM）およびダプソン（DD
S）に匹敵する。結果は、64μg/ml以下の濃度で好まし
く、表６に示される。JPC7776は、その他の薬剤よりも
優れている結果である。
およびMKの臨床単離体に対して測定される。マイコバク
テリアは、10％OADC富養および0.05％トウィーン（Twee
n）80を有する7H10ブロス、pH6.6で７日間成長させた。
抗微生物薬剤の一連の２倍希釈液は、7H10ブロス中で12
8μg/mlおよびそれ以下で調製された。最終濃度2.5x104
〜6.3x105CFU/mlの培養液をロータリーシェーカー中で3
7℃において７日間インキュベートし、最終阻害濃度が
目視で濁りがない場合に最低濃度においてMICと規定さ
れる場合を読む。これらの研究においてJPC7776は公知
の活性抗微生物薬剤、プログアニル（Proguanil（P
G）、シクログアニル（Cycloguanil）（CG）、スルファ
メタジン（Sulfamethazine）（SM）およびダプソン（DD
S）に匹敵する。結果は、64μg/ml以下の濃度で好まし
く、表６に示される。JPC7776は、その他の薬剤よりも
優れている結果である。
薬学上の組成物： 本発明は、活性成分として本発明の化合物の薬学上許
容されるキャリアーを含む薬学上の組成物を提供でき
る。
容されるキャリアーを含む薬学上の組成物を提供でき
る。
起源化合物の塩酸塩およびその他の塩の大部分の水溶
性は大きくはないので、溶液が必要な場合に水、選ばれ
た非水溶性溶媒に対する可溶化剤を加え、またはより可
溶な塩を見つけ、または極めて希釈な溶液を調製するこ
とが必要である。
性は大きくはないので、溶液が必要な場合に水、選ばれ
た非水溶性溶媒に対する可溶化剤を加え、またはより可
溶な塩を見つけ、または極めて希釈な溶液を調製するこ
とが必要である。
経口配合物が好ましく、本発明は、哺乳動物に容易に
吸収される関連生成物よりも、治療薬剤として経口的に
活性な本発明の化合物を作るための十分なレベルな効果
を有する。経口または注射用の配合物は、胃または吸収
可能な媒体で治療剤を溶液にすることに対する十分な溶
解性に基づく。薬剤は、錠剤、ピル、カプセル、香料
袋、顆粒、粉末、チュウインガム、懸濁液、エマルジョ
ンおよび溶液等である：具体的には経口用には錠剤、す
べての変形を含むカプセル、注射または注入用の微生物
を含まない溶液が好ましい。適宜および必要により、配
合物は希釈剤、結合剤、分散剤、表面活性剤、滑剤、被
覆物質、フレーバー剤、着色剤、放出制御剤、甘味また
はその他の薬学上許容可能な付加物、例えばゲラチン、
ナトリウム澱粉グリコレート、ラクトース、澱粉、タル
ク、スレアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポ
ビドーン（Povidone）、水素化または非飽和油、ポリグ
リコール、シロップまたはその他の水溶性溶液を含んで
いる。配合物が錠剤またはカプセル等の場合に、配合物
は予め決定された単位投与量または適当な単位量を取り
消してもよいマルチ投与コンテナーとして提供しても良
い。
吸収される関連生成物よりも、治療薬剤として経口的に
活性な本発明の化合物を作るための十分なレベルな効果
を有する。経口または注射用の配合物は、胃または吸収
可能な媒体で治療剤を溶液にすることに対する十分な溶
解性に基づく。薬剤は、錠剤、ピル、カプセル、香料
袋、顆粒、粉末、チュウインガム、懸濁液、エマルジョ
ンおよび溶液等である：具体的には経口用には錠剤、す
べての変形を含むカプセル、注射または注入用の微生物
を含まない溶液が好ましい。適宜および必要により、配
合物は希釈剤、結合剤、分散剤、表面活性剤、滑剤、被
覆物質、フレーバー剤、着色剤、放出制御剤、甘味また
はその他の薬学上許容可能な付加物、例えばゲラチン、
ナトリウム澱粉グリコレート、ラクトース、澱粉、タル
ク、スレアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポ
ビドーン（Povidone）、水素化または非飽和油、ポリグ
リコール、シロップまたはその他の水溶性溶液を含んで
いる。配合物が錠剤またはカプセル等の場合に、配合物
は予め決定された単位投与量または適当な単位量を取り
消してもよいマルチ投与コンテナーとして提供しても良
い。
注入可能な形態は、水溶性または非水溶性溶液、例え
ば無菌ピロゲンを含まない水等の薬学上許容可能な液
体、または非経口的に許容可能な油または静菌性剤、抗
酸化剤を含む液体の混合物またはその他の保存剤および
安定剤、緩衝剤（pH6.5〜7.7の生理学的な溶液に限定さ
れないが好ましい）、血液が溶液をアイソトニックにす
る溶質、増粘剤、懸濁液、その他の薬学上許容可能な付
加物でもよい。かかる形態は、アンプルまたは使い捨て
にできる注射装置等のような単位投与形態または適宜投
与量が出る瓶のようなマルチ投与形態、または注射配合
物を素早く調製するために使用できる固体形態または濃
縮物である。注射用の全ての配合物は、無菌およびピロ
ゲンを含まない物が好ましい。化合物を含む座薬は、コ
コアバター、ポリグリコール等の好ましいキャリアーま
たはその他の最新技術のキャリアーを含んでいる。
ば無菌ピロゲンを含まない水等の薬学上許容可能な液
体、または非経口的に許容可能な油または静菌性剤、抗
酸化剤を含む液体の混合物またはその他の保存剤および
安定剤、緩衝剤（pH6.5〜7.7の生理学的な溶液に限定さ
れないが好ましい）、血液が溶液をアイソトニックにす
る溶質、増粘剤、懸濁液、その他の薬学上許容可能な付
加物でもよい。かかる形態は、アンプルまたは使い捨て
にできる注射装置等のような単位投与形態または適宜投
与量が出る瓶のようなマルチ投与形態、または注射配合
物を素早く調製するために使用できる固体形態または濃
縮物である。注射用の全ての配合物は、無菌およびピロ
ゲンを含まない物が好ましい。化合物を含む座薬は、コ
コアバター、ポリグリコール等の好ましいキャリアーま
たはその他の最新技術のキャリアーを含んでいる。
標準的な製薬付加物に加えて、化合物の配合内にその
他の薬剤、具体的にはその他の抗マラリアおよび抗感染
物を含んでいても良い。
他の薬剤、具体的にはその他の抗マラリアおよび抗感染
物を含んでいても良い。
好ましい投与量は、0.5〜10mg/kg/日の範囲である。
その範囲は、医師が投与量が予防的であるかどうかを判
断するために、および感染対象に与えられる場合に感染
程度がいかなるものかを判断するために使用しなければ
ならないのでかなり多い。錠剤として与える場合に、錠
剤は25〜250mgの活性物質を含有する。
その範囲は、医師が投与量が予防的であるかどうかを判
断するために、および感染対象に与えられる場合に感染
程度がいかなるものかを判断するために使用しなければ
ならないのでかなり多い。錠剤として与える場合に、錠
剤は25〜250mgの活性物質を含有する。
実施例１ Ｎ−［３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポキ
シ］−Ｎ′−（メチルエチル）イミドジカルボンイミド
ジアミド塩酸塩（XV） 39.5g（0.20モル）の2,4,5−トリクロロフェノールお
よび33mlの25％水溶性水酸化ナトリウムの混合物を混合
し、室温で15分間撹拌し、その際に80g（40.7ml、0.4モ
ル）の1.3−ジブロモプロパンを加えた。反応混合物を
２時間還流し、その際にさらに51mlの14％水溶性水酸化
ナトリウムを加え、反応混合物を50〜70℃で30分間維持
した。冷却すると、下層を分離し、５回水で洗浄した。
残留有機層を1mmで蒸留して種々のフラクション得て、3
0〜40℃で蒸留水、ジブロモプロパンを得、生成物を120
〜157℃で蒸留した。50gの無色油を回収してそのまま放
置して79％の３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プ
ロピルブロミド（XII）を得た。
シ］−Ｎ′−（メチルエチル）イミドジカルボンイミド
ジアミド塩酸塩（XV） 39.5g（0.20モル）の2,4,5−トリクロロフェノールお
よび33mlの25％水溶性水酸化ナトリウムの混合物を混合
し、室温で15分間撹拌し、その際に80g（40.7ml、0.4モ
ル）の1.3−ジブロモプロパンを加えた。反応混合物を
２時間還流し、その際にさらに51mlの14％水溶性水酸化
ナトリウムを加え、反応混合物を50〜70℃で30分間維持
した。冷却すると、下層を分離し、５回水で洗浄した。
残留有機層を1mmで蒸留して種々のフラクション得て、3
0〜40℃で蒸留水、ジブロモプロパンを得、生成物を120
〜157℃で蒸留した。50gの無色油を回収してそのまま放
置して79％の３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プ
ロピルブロミド（XII）を得た。
アセトヒドロキサム酸（8.5g、0.13モル）を110mlの
水酸化ナトリウム（4.0g,0.1モル）のエタノール溶液に
加えた。３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロピ
ルブロミド（XII）（31.8g,0.1モル）を加え、その混合
物を６時間還流し、そして室温に冷却した。溶液を濾
過、蒸発し、残留物を100mlのアセトンに溶解し、その
溶液を濾過、濃縮して16.0g（51％）の融点102〜104℃
の３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロピル ア
セトヒドロキサメート（XIII）を得た。
水酸化ナトリウム（4.0g,0.1モル）のエタノール溶液に
加えた。３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロピ
ルブロミド（XII）（31.8g,0.1モル）を加え、その混合
物を６時間還流し、そして室温に冷却した。溶液を濾
過、蒸発し、残留物を100mlのアセトンに溶解し、その
溶液を濾過、濃縮して16.0g（51％）の融点102〜104℃
の３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロピル ア
セトヒドロキサメート（XIII）を得た。
アセトヒドロキサメート（XIII）（31.3g,0.1モル）
を120mlのメタノールに溶解した。塩酸（12％溶液で30m
l）を加え、その混合物を４時間還流した。残留物を蒸
発して真空条件で乾燥し、乾燥ジエチルエーテルでえ洗
浄し、イソプロピルアルコール（90ml）から再結晶化し
て15.5g（58.7％）の３−（2,4,5−トリクロロフェノキ
シ）プロピロキシアミン塩酸塩（XIV）、融点158〜168
℃を得た。
を120mlのメタノールに溶解した。塩酸（12％溶液で30m
l）を加え、その混合物を４時間還流した。残留物を蒸
発して真空条件で乾燥し、乾燥ジエチルエーテルでえ洗
浄し、イソプロピルアルコール（90ml）から再結晶化し
て15.5g（58.7％）の３−（2,4,5−トリクロロフェノキ
シ）プロピロキシアミン塩酸塩（XIV）、融点158〜168
℃を得た。
160mlエタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（XI
X）（10g,0.0267モル）を、その溶液が酸性になるま
で、6N水溶性HClで処理した。イソプロピル ジシアノ
−ジアミド（4.4g,0.0347モル）を加え、その混合物を
４時間還流下で加熱した。その際に溶媒を蒸発した。得
られた固形物質は水および酢酸エチルに可溶性であり、
得られた油を無水エーテルで処理して濾過、エーテルで
洗浄し、乾燥できる固形沈降物を得た。チャーコーリン
グ（charcoaling）後酢酸エチルから再結晶化された白
色固形物は、2.0gの標題化合物（XV）を融点100℃の１
水和物として得た。
X）（10g,0.0267モル）を、その溶液が酸性になるま
で、6N水溶性HClで処理した。イソプロピル ジシアノ
−ジアミド（4.4g,0.0347モル）を加え、その混合物を
４時間還流下で加熱した。その際に溶媒を蒸発した。得
られた固形物質は水および酢酸エチルに可溶性であり、
得られた油を無水エーテルで処理して濾過、エーテルで
洗浄し、乾燥できる固形沈降物を得た。チャーコーリン
グ（charcoaling）後酢酸エチルから再結晶化された白
色固形物は、2.0gの標題化合物（XV）を融点100℃の１
水和物として得た。
1,3−ジブロモプロパンの代わりにメチレンジブロミ
ド、1,2−ジブロモエタン、1,4−ジブロモブタンまたは
1,5−ジブロモペンタンを使用する以外は上記の方法に
よって、それぞれ対応するメトキシ、エトキシ、ブトキ
シまたはペントキシ類似物を得る。
ド、1,2−ジブロモエタン、1,4−ジブロモブタンまたは
1,5−ジブロモペンタンを使用する以外は上記の方法に
よって、それぞれ対応するメトキシ、エトキシ、ブトキ
シまたはペントキシ類似物を得る。
1,3−ジブロモプロパンの代わりに1,2−ジブロモプロ
パン、1,3−ジブロモ−２−メトキシプロパン、1,4−ジ
ブロモ−２−エトキシブタンまたは1,5−ジブロモ−３
−エトキシペンタンを使用する以外は上記の方法によっ
て、それぞれ対応する２−メチルエチル、２−メトキシ
プロポキシ、２−エトキシブトキシまたは３−エトキシ
ペントキシ類似物を得る。
パン、1,3−ジブロモ−２−メトキシプロパン、1,4−ジ
ブロモ−２−エトキシブタンまたは1,5−ジブロモ−３
−エトキシペンタンを使用する以外は上記の方法によっ
て、それぞれ対応する２−メチルエチル、２−メトキシ
プロポキシ、２−エトキシブトキシまたは３−エトキシ
ペントキシ類似物を得る。
実施例２ Ｎ−［３−（2,5−ジクロロチオフェノキシ）プロポキ
シ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩（XVII） 化合物（XV）と同様に2,5−ジクロロチオフェノール
（35.8g,0.2モル）を水酸化ナトリウム（20％水溶液で4
0ml）で処理し、1,3−ジブロモプロパン（160g,0.8モ
ル）と結合し、４時間還流した。混合物を冷却し、水性
層を分離し、20％水酸化ナトリウム溶液で中和し、下層
を水で５回洗浄し1mmHgで蒸留した。主要なフラクショ
ンを130〜145℃で2,5−ジクロロチオフェノキシ プロ
ピル ブロミド（XVI）の無色油（50g,84％）として回
収し、実施例１に記載のようにアセトヒドロキサム酸と
さらに反応し、加水分解して、その後実施例１に記載の
ようにイソプロピル ジシアノジアミドと反応させて標
題化合物（XVIII）を得るために３−（2,5−ジクロロチ
オフェノキシ）プロピロキサミン塩酸塩（XVII）を得
た。
シ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩（XVII） 化合物（XV）と同様に2,5−ジクロロチオフェノール
（35.8g,0.2モル）を水酸化ナトリウム（20％水溶液で4
0ml）で処理し、1,3−ジブロモプロパン（160g,0.8モ
ル）と結合し、４時間還流した。混合物を冷却し、水性
層を分離し、20％水酸化ナトリウム溶液で中和し、下層
を水で５回洗浄し1mmHgで蒸留した。主要なフラクショ
ンを130〜145℃で2,5−ジクロロチオフェノキシ プロ
ピル ブロミド（XVI）の無色油（50g,84％）として回
収し、実施例１に記載のようにアセトヒドロキサム酸と
さらに反応し、加水分解して、その後実施例１に記載の
ようにイソプロピル ジシアノジアミドと反応させて標
題化合物（XVIII）を得るために３−（2,5−ジクロロチ
オフェノキシ）プロピロキサミン塩酸塩（XVII）を得
た。
2,5−ジクロロチオフェノールの代わりにｎ−プロピ
ルメルカプタン、シクロフェノキシメルカプタンおよび
３−テトラハイドロ−ピラノールを使用した以外は上記
の方法に従って、対応するＮ−３−（１−プロピルチ
オ、シクロヘキシルチオ、およびＮ−３−テトラハイド
ロピラニロキシ）プロピロキシ−Ｎ′−（１−メチルエ
チル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩を得る。
ルメルカプタン、シクロフェノキシメルカプタンおよび
３−テトラハイドロ−ピラノールを使用した以外は上記
の方法に従って、対応するＮ−３−（１−プロピルチ
オ、シクロヘキシルチオ、およびＮ−３−テトラハイド
ロピラニロキシ）プロピロキシ−Ｎ′−（１−メチルエ
チル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩を得る。
実施例３ Ｎ−３−（４−クロロチオフェノキシ）プロピロキシ−
Ｎ′−（１−メチルエチル）−イミドジカルボンイミド
ジアミド塩酸塩（XXI） 化合物（XV）と類似の方法で、４−クロロチオフェノ
ール（28.9g,0.2モル）を水酸化ナトリウム（20％水溶
液で40ml）で処理し、1,3−ジブロモプロパン（160g,0.
8モル）を加え、４時間還流する。混合物を冷却し、水
性層を分離し20％水酸化ナトリウム溶液で中和し、下層
を水で５回洗浄し、1mmHgで蒸留した。主要なフラクシ
ョンを120〜130℃で、放置し結晶化すると４−クロロ−
チオフェトキシ プロピルブロミド（XIX）となるもの
の無色油（47.5g,90％）として回収し、さらに実施例１
に記載のようにアセトヒドロキサム酸と反応させ、加水
分解して３−（４−クロロチオ−フェノキシ）プロピロ
キサミン塩酸塩（XX）を得る。これを実施例１に記載の
ようにイソプロピル ジシアノジアミドと反応させて標
題化合物（XXI）を得る。
Ｎ′−（１−メチルエチル）−イミドジカルボンイミド
ジアミド塩酸塩（XXI） 化合物（XV）と類似の方法で、４−クロロチオフェノ
ール（28.9g,0.2モル）を水酸化ナトリウム（20％水溶
液で40ml）で処理し、1,3−ジブロモプロパン（160g,0.
8モル）を加え、４時間還流する。混合物を冷却し、水
性層を分離し20％水酸化ナトリウム溶液で中和し、下層
を水で５回洗浄し、1mmHgで蒸留した。主要なフラクシ
ョンを120〜130℃で、放置し結晶化すると４−クロロ−
チオフェトキシ プロピルブロミド（XIX）となるもの
の無色油（47.5g,90％）として回収し、さらに実施例１
に記載のようにアセトヒドロキサム酸と反応させ、加水
分解して３−（４−クロロチオ−フェノキシ）プロピロ
キサミン塩酸塩（XX）を得る。これを実施例１に記載の
ようにイソプロピル ジシアノジアミドと反応させて標
題化合物（XXI）を得る。
イソプロピル ジシアノジアミドの代わりにＮ″−フ
ェニル−Ｎ−イソプロピル ジシアノジアミドまたはそ
の他のメチル、エチルまたはフェニルメチル等のＮ″−
置換体を使用する以外は上記の方法に従って、対応する
Ｎ−３−（４−クロロチオフェノキシ）プロポキシＮ
−フェニルまたはメチル、エチルまたはフェニルエチ
ル、Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミ
ック ジアミド塩酸塩を得る。
ェニル−Ｎ−イソプロピル ジシアノジアミドまたはそ
の他のメチル、エチルまたはフェニルメチル等のＮ″−
置換体を使用する以外は上記の方法に従って、対応する
Ｎ−３−（４−クロロチオフェノキシ）プロポキシＮ
−フェニルまたはメチル、エチルまたはフェニルエチ
ル、Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミ
ック ジアミド塩酸塩を得る。
図１の非置換誘導体のＮ″、Ｎ−ジアルカノルまた
はそれぞれのモノアルカノル誘導体を形成することが好
ましい場合に、後者は適宜1:1モル比または酸クロライ
ドまたはモノ−置換体用の水和物または置換誘導体用の
2:1モル比等の下記実施例４に示される方法で処理して
生成物を得る。
はそれぞれのモノアルカノル誘導体を形成することが好
ましい場合に、後者は適宜1:1モル比または酸クロライ
ドまたはモノ−置換体用の水和物または置換誘導体用の
2:1モル比等の下記実施例４に示される方法で処理して
生成物を得る。
実施例４ Ｎ″−アセチル−Ｎ−３−（2,4,5−トリクロロフェノ
キシ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミ
ドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（XXII） Ｎ−［２−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポ
キシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボン
イミドジアミド塩酸塩水和物（XV）（1.0g,0.002モル）
を酢酸エチル（20ml）に懸濁させ、25％水性水酸化ナト
リウム（0.1ml）とともに震盪した。有機層を分離し、
乾燥し（硫酸マグネシウム）、0.1mlの塩化アセチルを
加え、その混合物を２時間還流した。その後混合物を濃
縮して0.5g（47％）の標題化合物（XXII）を白色結晶、
融点160〜170℃として得た。
キシ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミ
ドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（XXII） Ｎ−［２−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポ
キシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボン
イミドジアミド塩酸塩水和物（XV）（1.0g,0.002モル）
を酢酸エチル（20ml）に懸濁させ、25％水性水酸化ナト
リウム（0.1ml）とともに震盪した。有機層を分離し、
乾燥し（硫酸マグネシウム）、0.1mlの塩化アセチルを
加え、その混合物を２時間還流した。その後混合物を濃
縮して0.5g（47％）の標題化合物（XXII）を白色結晶、
融点160〜170℃として得た。
実施例５ Ｎ−［３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）エトキ
シ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩（XXVI） 39.5g（0.20モル）の2,4,5−トリクロロフェノールを
20％の水性水酸化ナトリウム（40ml）に溶解し、１時間
で還流してジブロモエタン（85.5ml,1モル）に徐々に加
えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。冷却す
ると、下層を分離し、水で４回洗浄した。残留有機層を
1mmで蒸留して145〜155℃において主要フラクションを
２−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）エチルブロミド
（XXIII）の無色油（51.4g,85％）として得た。
シ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩（XXVI） 39.5g（0.20モル）の2,4,5−トリクロロフェノールを
20％の水性水酸化ナトリウム（40ml）に溶解し、１時間
で還流してジブロモエタン（85.5ml,1モル）に徐々に加
えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。冷却す
ると、下層を分離し、水で４回洗浄した。残留有機層を
1mmで蒸留して145〜155℃において主要フラクションを
２−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）エチルブロミド
（XXIII）の無色油（51.4g,85％）として得た。
トリクロロフェノキシ エーテルブロミド（XXIII）
（30.4g,0.1モル）を実施例１に記載のようにエタノー
ル性水酸化ナトリウム（4.0g,0.1モル）（110ml）中の
アセト−ヒドロキサム酸（8.5g,0.13モル）に加え、混
合物を６時間還流し、室温に冷却し、濾過し、エタノー
ルを蒸発し、残留物をアセトン（100ml）に溶解し、溶
液を濾過し、濃縮して19.2g（68％）の２−（2,4,5−ト
リクロロフェノキシ）エチルアセトヒドロキサメート
（XXIV）、融点160〜162℃を得た。
（30.4g,0.1モル）を実施例１に記載のようにエタノー
ル性水酸化ナトリウム（4.0g,0.1モル）（110ml）中の
アセト−ヒドロキサム酸（8.5g,0.13モル）に加え、混
合物を６時間還流し、室温に冷却し、濾過し、エタノー
ルを蒸発し、残留物をアセトン（100ml）に溶解し、溶
液を濾過し、濃縮して19.2g（68％）の２−（2,4,5−ト
リクロロフェノキシ）エチルアセトヒドロキサメート
（XXIV）、融点160〜162℃を得た。
アセトヒドロキサメート（XXIV）を、対応するプロピ
ルアセト−ヒドロキサメート（XIII）用に記載したよう
に、２−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）エトキシア
ミン塩酸塩（XXV）に加水分解した。エトキサミン塩酸
塩を実施例１に記載のようにイソプロピルジシアンジア
ミドと反応してＮ−［２−（2,4,5−トリクロロ−フェ
ノキシ）エトキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミ
ドカルボンイミドジアミド塩酸塩（XXVI）を得た。
ルアセト−ヒドロキサメート（XIII）用に記載したよう
に、２−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）エトキシア
ミン塩酸塩（XXV）に加水分解した。エトキサミン塩酸
塩を実施例１に記載のようにイソプロピルジシアンジア
ミドと反応してＮ−［２−（2,4,5−トリクロロ−フェ
ノキシ）エトキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミ
ドカルボンイミドジアミド塩酸塩（XXVI）を得た。
実施例６ Ｎ−（2,4,5−トリクロロベンゾキシ）−Ｎ′−（１−
メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩
（XXX） 2,4,5−トリクロロベンジルブロミド（XXVII）（16.1
g,0.1モル）を、実施例１に記載のように、エタノール
性水酸化ナトリウム（4.0g,0.1モル）（110ml）のアセ
トヒドロキサム酸（8.5g,0.13モル）に加え、その混合
物を６時間還流し、室温に冷却し、濾過する。エタノー
ルを蒸発し、残留物をアセトン（100ml）に溶解し、溶
液を濾過し、濃縮して２−（2,4,5−トリクロロベンジ
ル）アセトヒドロキサメート（XXVIII）得る。
メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩
（XXX） 2,4,5−トリクロロベンジルブロミド（XXVII）（16.1
g,0.1モル）を、実施例１に記載のように、エタノール
性水酸化ナトリウム（4.0g,0.1モル）（110ml）のアセ
トヒドロキサム酸（8.5g,0.13モル）に加え、その混合
物を６時間還流し、室温に冷却し、濾過する。エタノー
ルを蒸発し、残留物をアセトン（100ml）に溶解し、溶
液を濾過し、濃縮して２−（2,4,5−トリクロロベンジ
ル）アセトヒドロキサメート（XXVIII）得る。
アセトヒドロキサメート（XXVIII）を、対応するプロ
ピルアセトヒドロキサメート（XIII）用に記載したよう
に、2,4,5−トリクロロベンゾキシアミン塩酸塩（XXI
X）に加水分解した。ベンゾキシアミン塩酸塩（XXIX）
を、実施例１に記載のように、イソプロピルジシアノ−
ジアミドと反応させてＮ−（2,4,5−トリクロロベンゾ
キシ）Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩（XXX）を得た。
ピルアセトヒドロキサメート（XIII）用に記載したよう
に、2,4,5−トリクロロベンゾキシアミン塩酸塩（XXI
X）に加水分解した。ベンゾキシアミン塩酸塩（XXIX）
を、実施例１に記載のように、イソプロピルジシアノ−
ジアミドと反応させてＮ−（2,4,5−トリクロロベンゾ
キシ）Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩（XXX）を得た。
実施例７ Ｎ−３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポキシ
−Ｎ′−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ″−メチル−イミ
ドジカルボンイミドジアミド（XXV a） ｐ−クロロフェニル イソチオシアネート（XXXI a）
（50.7g）をエタノール（30ml）中のナトリウムシアナ
ミド（19.2g）の懸濁液に撹拌しながら加える。それは
徐々に溶解し、Ｎ−シアノ−Ｎ′−ｐ−クロロフェニル
チオウレア（XXXII a）のナトリウム塩を沈降させる。
それを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して36.2gの
生成物を得る。それを200mlのエタノールに懸濁し、室
温で急速に撹拌しながら37.6gのメチルヨージドと結合
する。生成物は、熱が発生するので、分離する。懸濁液
を氷浴で冷却し、固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
てＮ−シクロ−Ｎ′−ｐ−クロロフェニル−Ｓ−メチル
イソチオウレア（XXXIII a）を得る。
−Ｎ′−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ″−メチル−イミ
ドジカルボンイミドジアミド（XXV a） ｐ−クロロフェニル イソチオシアネート（XXXI a）
（50.7g）をエタノール（30ml）中のナトリウムシアナ
ミド（19.2g）の懸濁液に撹拌しながら加える。それは
徐々に溶解し、Ｎ−シアノ−Ｎ′−ｐ−クロロフェニル
チオウレア（XXXII a）のナトリウム塩を沈降させる。
それを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して36.2gの
生成物を得る。それを200mlのエタノールに懸濁し、室
温で急速に撹拌しながら37.6gのメチルヨージドと結合
する。生成物は、熱が発生するので、分離する。懸濁液
を氷浴で冷却し、固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
てＮ−シクロ−Ｎ′−ｐ−クロロフェニル−Ｓ−メチル
イソチオウレア（XXXIII a）を得る。
ｐ−クロロフェニル イソチオシアネートの代わりに
対応するメチル、エチル、イソ−プロピル、プロピルお
よびベンジル誘導体を使用する以外は上記の方法に従っ
て、対応するＮ−シアノ−Ｎ′−メチル、エチル、イソ
−プロピル、プロピルおよびベンジル−Ｓ−メチルイソ
チオウレアを得る。
対応するメチル、エチル、イソ−プロピル、プロピルお
よびベンジル誘導体を使用する以外は上記の方法に従っ
て、対応するＮ−シアノ−Ｎ′−メチル、エチル、イソ
−プロピル、プロピルおよびベンジル−Ｓ−メチルイソ
チオウレアを得る。
上記のように得られたＳ−メチルイソチオウレア（XX
XIII a）をメチルアミンのエタノール溶液（4.2gのメチ
ルアミンを含む79.4ml）に加え、混合物を加圧容器内で
50℃において４時間加熱した。得られた透明な溶液を徐
々に水（75cc）に希釈し、生成物を結晶化し、濾過して
所定のジシアノジアミド（XXXIV a）を得る。
XIII a）をメチルアミンのエタノール溶液（4.2gのメチ
ルアミンを含む79.4ml）に加え、混合物を加圧容器内で
50℃において４時間加熱した。得られた透明な溶液を徐
々に水（75cc）に希釈し、生成物を結晶化し、濾過して
所定のジシアノジアミド（XXXIV a）を得る。
メチルアミンの代わりに対応するフェニル、エチル、
イソ−プロピルおよびベンジルアミンを使用する以外は
上記の方法によって、対応するジシアン−Ｎ′−フェニ
ル、エチル、イソ−プロピル、プロピルおよびベンジル
ジアミドを得る。
イソ−プロピルおよびベンジルアミンを使用する以外は
上記の方法によって、対応するジシアン−Ｎ′−フェニ
ル、エチル、イソ−プロピル、プロピルおよびベンジル
ジアミドを得る。
ジシアノジアミド（XXXIV a）をその後、実施例１に
記載したように、Ｎ−３−（2,4,5−トリクロロフェノ
キシ）プロポキシアミン塩酸塩（XIV）と反応させて標
題化合物を得る。
記載したように、Ｎ−３−（2,4,5−トリクロロフェノ
キシ）プロポキシアミン塩酸塩（XIV）と反応させて標
題化合物を得る。
実施例８ 製薬組成物 Ｎ−［３′−（1,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポ
キシ］−Ｎ′−（1,3−メチルエチル）−イミドジカル
ボンイミドジアミド塩酸塩水和物の錠剤 一錠には、感染微生物の異なる感受性に起因し、処置
すべき特殊な有機物に依存するけれども、活性成分が25
mg〜500mg含まれる。
キシ］−Ｎ′−（1,3−メチルエチル）−イミドジカル
ボンイミドジアミド塩酸塩水和物の錠剤 一錠には、感染微生物の異なる感受性に起因し、処置
すべき特殊な有機物に依存するけれども、活性成分が25
mg〜500mg含まれる。
配合物は、100,000錠（15.8〜94.7kg）の生産用であ
る。錠剤は、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、
カラー、二酸化チタン、ポリエチレングリコール6000お
よびカルヌバワックス（Carnuba Wax）を錠剤に対して
約２〜５％被覆しても良い。
る。錠剤は、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、
カラー、二酸化チタン、ポリエチレングリコール6000お
よびカルヌバワックス（Carnuba Wax）を錠剤に対して
約２〜５％被覆しても良い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャコバス，ディビッド アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08540 プリンストン クレーブランド レーン 37 (72)発明者 ルイス，ネイル アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08536 プレインスボロ ブラッドホー ド レーン 31 (56)参考文献 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ. 20，Ｎｏ．５（1983）ｐ．839−ｐ．843 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (24)
- 【請求項１】下式の化合物： ただし、式中、 R1は炭素数１〜16の置換または非置換の二価脂肪族基で
あり、ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であ
り、 R3は炭素数１〜10の置換または非置換のアルキル基、こ
こで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、フェニ
ル低級アルキル基、ここで低級は炭素数１〜６を示し、
置換または非置換のフェニル基であり、ここで置換基は
ハロゲンであり、 R5は、置換または非置換の炭素数１〜10のアルキル基、
ここで置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、置換
または非置換のフェニル基およびナフチル基であり、こ
こで置換基はハロゲンであり、 R6が非置換の炭素数１〜10のアルキル基または水素であ
り、 R7が非置換の炭素数１〜10のアルキル基または水素であ
り、 Ｙは酸素または硫黄、 ｑは０または１、 ｍは１であり、 薬学上許容できる塩、その塩の水和物、それらのモノお
よびジアルカノイルまたはジアラルカノイル誘導体。 - 【請求項２】R5がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチルおよびｎ−デシル、フェニル、ジおよびトリ
ハロフェニルよりなる群から選ばれた少なくとも一つで
ある請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項３】R3が炭素数１〜16の置換および非置換、直
鎖または分岐のアルキル基である請求の範囲１に記載の
化合物。 - 【請求項４】R5成分が、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
デシルおよびフェニルよりなる群から選ばれたものであ
る請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項５】R5成分の置換基がクロロ、ブロモ、フルオ
ロよりなる群から選ばれたものである請求の範囲１に記
載の化合物。 - 【請求項６】R3成分が置換基を有し、該置換基がメチル
またはエチルである請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項７】R3成分がメチル、エチルおよびイソ−プロ
ピルからなる群より選ばれたものである請求の範囲３に
記載の化合物。 - 【請求項８】下式に記載の請求の範囲１の化合物： ［ただし、式中、 φはフェニルであり、ｎは１〜４の整数であり、ＹはＯ
であり、R1は（CH2）ｚであり（ただし、ｚは１〜４の
整数であり）、R3はイロプロピルである。］ その互変異体またはモノまたはジアルカノイルまたはジ
アラルカノイル誘導体。 - 【請求項９】請求の範囲１に記載の化合物がＮ−［３−
（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポキシ］−Ｎ′
−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミ
ド、その互変異体、またはモノまたはジアルカノイルま
たはジアラルカノイル誘導体。 - 【請求項１０】請求の範囲１に記載の化合物がＮ−［３
−（2,5−ジクロロチオフェノキシ）プロポキシ］−
Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジ
アミド、その互変異体、またはモノまたはジアルカノイ
ルまたはジアラルカノイル誘導体。 - 【請求項１１】請求の範囲１に記載の化合物がＮ−３−
（４−クロロチオフェノキシ）プロポキシ−Ｎ′−（１
−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、そ
の互変異体、またはモノまたはジアルカノイルまたはジ
アラルカノイル誘導体。 - 【請求項１２】請求の範囲１に記載の化合物がＮ′−ア
セトキシ−Ｎ−［３−（2,4,5−トリクロロチオフェノ
キシ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミ
ドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、またはモ
ノまたはジアルカノイルまたはジアラルカノイル誘導
体。 - 【請求項１３】請求の範囲１に記載の化合物がＮ−［３
−（2,4,5−トリクロロチオフェノキシ）エトキシ］−
Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジ
アミド、その互変異体、またはモノまたはジアルカノイ
ルまたはジアラルカノイル誘導体。 - 【請求項１４】請求の範囲１に記載の化合物がＮ−3,4
−ジクロロベンゾキシ−Ｎ′−（１−メチルエチル）イ
ミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、または
モノまたはジアルカノイルまたはジアラルカノイル誘導
体。 - 【請求項１５】予防有効量の請求の範囲１の化合物およ
び製薬上許容可能なキャリアーを含むプラスモディウム
属（Plasmodium sp.,）、マイコバクテリウム属（Mycob
acterium sp）およびニュウーモシステス カリニイ（P
neumocystis carinii）よりなる群から選ばれた有機体
によって引き起こされた感染から、感染を受けやすい対
象を保護することを特徴とする予防用組成物。 - 【請求項１６】有機体がピー．ファルシパルム（P.falc
iparum）、マイコバクテリウム アビウム複合体（M.av
ium complex）、マイコバクテリウム チューバーキュ
ロシス（M.tuberculosis）およびマイコバクテリウム
カナシイ（M.kanasii）からなる群より選ばれたもので
ある請求の範囲15に記載の組成物。 - 【請求項１７】請求の範囲15の組成物が経口投与用の配
合物である。 - 【請求項１８】請求の範囲16の組成物が経口投与用の配
合物である。 - 【請求項１９】請求の範囲17の組成物が錠剤またはカプ
セル用の配合物である。 - 【請求項２０】請求の範囲18の組成物が錠剤またはカプ
セル用の配合物である。 - 【請求項２１】請求の範囲９に記載の化合物が、Ｎ−
［３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）プロポキシ］
−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミド
ジアミド塩酸塩モノ水和物および互変異体。 - 【請求項２２】請求の範囲１に記載の化合物が、Ｎ″−
アセチル−Ｎ−［３−（2,4,5−トリクロロフェノキ
シ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミド
ジカルボンイミドジアミド、互変異体、またはモノまた
はジアルカノイルまたはジアラルカノイル誘導体。 - 【請求項２３】請求の範囲１に記載の化合物が、Ｎ−
［３−（2,4,5−トリクロロフェノキシ）エトキシ］−
Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジ
アミド、互変異体、またはモノまたはジアルカノイルま
たはジアラルカノイル誘導体。 - 【請求項２４】R3が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシ
ル、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルより
なる群から選ばれた少なくとも一つである請求の範囲１
に記載の化合物。
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| US07/837,258 US5322858A (en) | 1992-02-14 | 1992-02-14 | N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines |
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