JPH06503094A - 新規にキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物 - Google Patents
新規にキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JPH06503094A JPH06503094A JP4506544A JP50654492A JPH06503094A JP H06503094 A JPH06503094 A JP H06503094A JP 4506544 A JP4506544 A JP 4506544A JP 50654492 A JP50654492 A JP 50654492A JP H06503094 A JPH06503094 A JP H06503094A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- tables
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規なキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物本発明は新規なキノ
ロン、特にピペリジン環で置換されたキノロンに関するものである。
特に、本発明は重要な抗菌特性を有する新規なピペリジニルキノロン−3−カル
ボン酸に関するものであり、特に、下記一般式(I)を有する新規な6−フルオ
ロ−7−ビペリジンキノロンー3−カルボン酸に関するものである:ZR,CH
2CH3
〔ここで、
Zはアミノ基であり、
R1はヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキ
ル炭酸またはアルキル硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミ
ノカルボニル基である:
A「は低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される1
〜3つの置換基で置換されていでもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、
Xは酸素または硫黄を表す)
R2は半極性原子価で結合された酸素を表し、 −〇はOまたは1である〕。
本発明化合物は下記の3つのサブグループに分けられる:(1)下記の式(IA
)のアミン及びアルキルアミノ誘導体:H2CHs
(ここで、
R,は水素またはヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎮または分岐した下
級アルキル基を表す)(2)下記の式(I、)のアシルアミノ誘導体:NHAC
CH,CH。
(ここで、
Acは1〜10個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族またはシクロアルキルのカ
ルボン酸残基、アルキルカルボン酸残基またはヒドロキシル基またはトリフルオ
ロメチル基で置換されていてもよいアルキルスルホン酸残基を表す)
(3)下記の式(IC)の尿素誘導体:Xは、酸素または硫黄を示し、
Bは水素または5員または6員の芳香族構造であり、Zは水素、低級アルキル基
、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
pは1.2または3である)
一般式(1)の化合物の中ではZR,がウレイド官能基である化合物が好ましい
。
本発明化合物は無機塩基または有機塩基の付加して塩にすることもできる。使用
可能な主要な塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
、鉄塩、アルミニウム塩、アルキルアミン塩、ヒドロキシアルキルアミン塩、フ
ェニルアルキルアミン塩、ピリジルアルキルアミン塩、シクラニルアミン塩、ジ
ンクラニルアルキルアミン塩等がある。これらの塩の中ではナトリウム塩、リチ
ウム塩、アンモニウム塩、N−メチルグルカミン塩およびトロメタノール塩が好
ましい。
上記誘導体は水および生理学的媒体への可溶性が大きいN−酸化物の形で存在す
ることもある。
これらの化合物は、R1が水素、低級アルキル基または低級(ヒドロキシアルキ
ル)基の場合には、無機酸または有機強酸で塩にすることができる。
本発明化合物は極めて顕著な抗菌特性、特にダラム陽性菌に対する抗菌特性を示
す。
本発明化合物は消化器官ではほとんど吸収されないという特性を有し、従って排
出は主として糞便による。
従って、本発明化合物は細菌性赤痢、旅行者性下痢または腸内感染症を治療する
ために消化管の細菌性感染症の医薬として有効に利用することができ、また、目
の感染症または耳道の感染症の治療で局部的に使用することができる。
本発明化合物は、有効成分として一般式(I)の化合物またはその塩を薬理学上
許容される無毒な不活性賦形剤またはビヒクルに添加または混合した医薬組成物
の形態で利用される。
最も適当な医薬形態は内服用の溶液または懸濁液、顆粒、カプセル、糖衣錠、無
糖衣錠、錠剤、糖衣錠、芳香粉末薬、甘味粉末薬、丸薬または薬包等の消化管経
由の投与に適したものである。また、外用抗菌剤として局部塗布用の溶液、クリ
ーム、軟膏、塩として使用することができる。
平均投与量は主として感染症の程度と抗菌剤に対する病原微生物の感度とによっ
て決定される。単位薬用量は1回当たり100〜600■の範囲である。1日当
たりの薬用量は200〜1200■の範囲で、2〜4回に分けて用いる。
本発明はさらに一般式(1)の化合物の製造方法を提供する。
本発明の製造方法は下記め式(■):
直
CH,CH3
の6−フルオロ−ツークロロ−1−エチル−4−オキソ−1,4−シヒドロキシ
リン−3−カルボン酸を塩基性媒体中で4−アミノメチルピペリジンと反応させ
て下記の式(■):の6−フルオロ−7−(4−アミノメチルピペリジニル−1
)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン酸にする。この化合物は必
要に応じて以下の処理を加えることができる:(1)無機塩基または有機塩基を
付加して塩化する(2)無機酸または有機酸を付加して付加塩に変える(3)
![たは有機ヒドロペルオキシドを作用させてN−酸化する
(4)塩基性媒体中でハロゲン化アルキルを作用させてアルキル化する
(5)カルボン酸またはスルホン酸の官能性誘導体またはハロゲン化蟻酸アルキ
ルを反応させてアシル化する。
本発明はさらに式(III)のアミノ化合物を尿素またはチオ尿素に変換する方
法に関するものでもある。本発明の方法では上記の式(In>の化合物に不活性
溶媒体中で溶液状の下記の式:Ar−N=C=X
(ここで、Ar及びXは上記と同じ意味を有する)のアリールイソシアネートま
たはイソチオシアネートを作用させて、下記式(■):
(ここで、X及びArは上記と同じ意味を有する)のウレイド誘導体にする。
以下、本発明の実施例を示すが、本発明が以下の実施例に限定されるものではな
い。
実施例1
6−フルオロ−7−(4−アミンメチルピペリジニル−1)−1−エチル−4−
オキソ−1,4−ジヒドロキルイニル−3−カルボン酸
ピペリジン5〇−中で、6−フルオロ−ツークロロ−1−エチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸5.39 g (0,02M)と、
4−アミノメチルピペリジン3.71g(0,03M)とを24時間還流・加熱
する。
加熱後、生成した結晶を分離し、水分を除去し、ジメチルホルムアミド−エタノ
ール混合物で結晶化させる。 −その結果、190℃で溶融する淡黄色の結晶4
.25 g (コフラ(Kof f Ier) ブロック)が回収される。
IRスペクトルおよび元素分析結果は1.5モルの水を含む水和物と一致する。
ジメチルホルムアミドから再結晶化すると192℃で溶融する淡黄色の結晶3.
65 gが回収される(収率52%)。
IRスペクトル
CO3400cm −’
O
■
Co10H1620と1580印暑
水1.5モルを含む生成物で測定した元素分析値CH,,H,,FN303+3
/2H,O= 374.40CHF No %
理論値 57.74 7.73 5.07 11.22 ]、9.2測定値 5
7.16 6.63 5.02 11.2257.45 6.81
7−(4−アミノメチルピペリジニル−1)−6−フルオロ−1−エチル−4−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリル−3−カルボン酸3.47 g (0,01
M)をジメチルホルムアミド30mfに溶かし、攪拌しながらフェニルイソシア
ネート3a (3,28g>の溶液を急速に添加する。
次に、120℃で3時間加熱し、−晩装置する。
生成した結晶を乾燥し、メチルホルムアミド中で再結晶し、次に、アルコールで
洗浄すると、260℃以上で溶融する無色の結晶2.07 gが得られる(収率
45%)。
IRスペクトル
CO1735叩−1
NHとカルボニル基のCo 1630印−1元素分析値
C,、H27FN、04= 466.56CHF N ○ %
理論値 64.36 5.83 4.07 12.01 13,72測定値 6
4.16 5.77 4.22 11.8864.26 5.87
同様にして下記のものを製造した:
p−メチルフェニル尿素 融点=247℃m−フルオロフェニル尿素m点=25
8℃3.4−ジクロロフェニル尿素 融点;255℃p−エトキシカルボニルフ
ェニル尿素 融点= 239℃p−メトキシフェニル尿素 融点=241℃ニト
ロフェニル尿素 融点=254℃
2.4−ジフルオロフェニル尿素 融点=241℃2−フルオロフェニル尿素M
点−235℃ナフチル−1−チオ尿素 融点=255℃m−メトキフェニル尿素
融点=244℃3.4−ジクロロフェニルニオ尿素 融点=258℃(1)ス
クリーニングの最初の期間中に6つの参照株についてテストした:
3種のダラム陽性菌
一枯草菌 ATCC93722
一黄色ブドウ球菌 ATCC25293−ストレプトコッカス ファエ力リスA
TCC80433種のグラム陰性菌
一大腸菌 ATCC25922
一シュードモナス アエルギノーザ ATCC22853−アシネトバクター
力ルコアセチクス変種アユタラタム ATCC1?903
(2)滴定値が512■/1の抗生母溶液から調製した濃度128〜0.06■
/Iの100μ容量の液体培地(ミューラーーヒントン(Mueller−Hi
nton)ブイヨン)でミクロ希釈法(ダイナ最小濃度を測定した。母溶液の調
製はメーカの指示に従って分子に変えた。各カプセルに18時間齢のブイヨン(
心臓/脳)の生理食塩水の希釈液lOμlを添加して各カプセルが約106閑/
dを含むように接種する。
阻害最小濃度とは37℃で18時間培養した後に顕微鏡で見て成長が見られない
最初の抗生物質の濃度である。
■)結果
実施例2の化合物が最も活性であることが分かった。特に、黄色ブドウ球菌(S
taphycocoque aureus)に対してはMICがQ、 2m(g
/ Inl。
MBCが0.5mcg/ml
であり、大腸菌に対しては
MICがgmcg/d
MBCが3mcg/mI!
である。
国際調査報告
1memmeml&−−a1軸、PCT/FR92100177フロントページ
の続き
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、SE)、0A(BF
、BJ、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,SN、TD、TG
)、AT、 AU、 BR,CA、 CH,C3,DE、、 DK、 ES。
FI、GB、HU、JP、KR,LU、NL、N01PL、 RO,RU、SE
、 US
Claims (12)
- 1.下記一般式(I)の新規な6−フルオロ−7−ピペリジンキノリン−3−カ ルボン酸: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔ここで、 Zはアミノ基であり、 R1はヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキ ル炭酸またはアルキル硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミ ノカルボニル基である: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、 Arは低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される1 〜3つの置換基で置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、 Xは酸素または硫黄を表す) R2は半極性原子価で結合された酸素を表し、nは0または1である〕。
- 2.下記式(IA)に対応する請求項1に記載の化合物:▲数式、化学式、表等 があります▼(IA)(ここで、 R1は水素またはヒドロキシル基によって置換されていてもよい直鎖または分岐 した低級アルキル基である)。
- 3.下記の一般式(IB)に対応する請求項1に記載の化合物:▲数式、化学式 、表等があります▼(IB)(ここで、 Acは1〜10個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族またはシクロアルキルのカ ルボン酸残基、アルキルカルボン酸残基またはヒドロキシル基またはトリフルオ ロメチル基で置換されていてもよいアルキルスルホン酸残基を表す)。
- 4.下記の一般式(IC)に対応する請求項1に記載の化合物:▲数式、化学式 、表等があります▼(IC)(ここで、 Xは酸素または硫黄を表し、 WはC−H基またはN基を表し、 Bは水素または5員または6員の芳香族構造であり、Zは水素、低級アルキル基 、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、 pは1、2または3である)。
- 5.無機または有機塩基と請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物との塩。
- 6.R1が水素、低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキル基の場合に無機 または有機強酸と請求項1または請求項2に記載の化合物との塩。
- 7.少なくとも1つの一般式(I)の化合物またはその塩を無毒な薬理学上許容 される不活性な賦形剤またはビヒクルに添加または混合した医薬組成物。
- 8.消化管経由の投与に適したビヒクルまたは賦形剤である請求項7に記載の医 薬組成物。
- 9.局部塗布に適したビヒクルまたは賦形剤である請求項7に記載の医薬組成物 。
- 10.請求項1に記載の化合物を主成分として1単位量当たり100〜600m gの範囲含む請求項7に記載の医薬組成物。
- 11.下記の式(II); ▲数式、化学式、表等があります▼(II)の6−フルオロ−7−クロロ−1− エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸を塩基性媒体 中で4−アミノメチルピペリジンと反応させて下記の式(III)の6−フルオ ロ−7−(4−アミノメチルピペリジニル−1)−4−オキソ−1,4−ジヒド ロキノリンカルボン酸:▲数式、化学式、表等があります▼(III)とし、必 要に応じてこの化合物(III)に無機塩基または有機塩基を付加して塩化する か 無機酸または有機酸を付加して塩に変えるか無機または有機ヒドロベルオキシド を作用させてN−酸化するか 塩基性媒体中でハロゲン化アルキルを作用させてアルキル化するか カルボン酸またはスルホン酸官能誘導体またはハロゲン蟻酸アルキルと反応させ てアシル化することを特徴とする一般式(I)の化合物の製造方法。
- 12.下記式(III)の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼(III)に不活性溶媒中で溶液状の下記の 式: Ar−N=C=X (ここで、Ar及びXは上記と同じ意味を有する)のアリールイソシアネートま たはイソチオシアネートを作用させて下記一般式(IV)のウレイド誘導体:▲ 数式、化学式、表等があります▼(IV)(ここで、X及びArは上記と同じ意 味を有する)とする一般式(IC)の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR91/02585 | 1991-03-01 | ||
FR9102585A FR2673426B1 (fr) | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant. |
PCT/FR1992/000177 WO1992015574A1 (fr) | 1991-03-01 | 1992-02-27 | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06503094A true JPH06503094A (ja) | 1994-04-07 |
Family
ID=9410326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4506544A Pending JPH06503094A (ja) | 1991-03-01 | 1992-02-27 | 新規にキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5332749A (ja) |
EP (1) | EP0535184A1 (ja) |
JP (1) | JPH06503094A (ja) |
AU (1) | AU1413292A (ja) |
FI (1) | FI924939A (ja) |
FR (1) | FR2673426B1 (ja) |
WO (1) | WO1992015574A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IN162769B (ja) * | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
DE3814517A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
CA1340285C (en) * | 1988-05-19 | 1998-12-22 | Hiroyuki Nagano | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent |
-
1991
- 1991-03-01 FR FR9102585A patent/FR2673426B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-27 AU AU14132/92A patent/AU1413292A/en not_active Abandoned
- 1992-02-27 WO PCT/FR1992/000177 patent/WO1992015574A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1992-02-27 JP JP4506544A patent/JPH06503094A/ja active Pending
- 1992-02-27 US US07/946,315 patent/US5332749A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-27 EP EP92907142A patent/EP0535184A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-10-30 FI FI924939A patent/FI924939A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI924939A0 (fi) | 1992-10-30 |
FR2673426B1 (fr) | 1993-07-16 |
US5332749A (en) | 1994-07-26 |
EP0535184A1 (fr) | 1993-04-07 |
WO1992015574A1 (fr) | 1992-09-17 |
AU1413292A (en) | 1992-10-06 |
FI924939A (fi) | 1992-10-30 |
FR2673426A1 (fr) | 1992-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3960949A (en) | 1,2-Biguanides | |
US3287458A (en) | 1, 4-dihydro-1-lower alkyl-6, 7-methylene-dioxy-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid | |
JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
US4503073A (en) | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids | |
US3856957A (en) | Methods and compositions for treating bacterial infections employing imines | |
US2510081A (en) | Biguanide derivatives | |
US2951843A (en) | Tetrahydrosoquinoline biguanides | |
EP0115049A1 (en) | 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same and anti-microbial compositions | |
DE2204574A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4) | |
CH633556A5 (fr) | Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. | |
JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
JP2003012667A (ja) | キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤 | |
EP0207497A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative and process for its preparation | |
JPH06503094A (ja) | 新規にキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物 | |
JPH02131483A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
US5478841A (en) | Fluorinated quinolones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
US3655685A (en) | 2-(imidazolid inylidence-(2)-amino)-5-nitro-thiazoles and salts thereof | |
JPH05508170A (ja) | 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬 | |
US4333951A (en) | 2-Amino-6-biphenylacetic acids | |
EP0089426B1 (en) | 2-amino-6-biphenylacetic acids | |
JPS62108878A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
JPH06500338A (ja) | 新規なフルオロキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物 | |
US3485838A (en) | Pyridazine derivatives |