HU220389B - N1,N5-Diszubsztituált imido-dikarboximid-diamidok, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e készítmények előállítására - Google Patents

N1,N5-Diszubsztituált imido-dikarboximid-diamidok, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220389B
HU220389B HU9401976A HU9401976A HU220389B HU 220389 B HU220389 B HU 220389B HU 9401976 A HU9401976 A HU 9401976A HU 9401976 A HU9401976 A HU 9401976A HU 220389 B HU220389 B HU 220389B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
salts
alkyl
addition salts
methylethyl
Prior art date
Application number
HU9401976A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401976D0 (en
HUT68802A (en
Inventor
Craig Canfield
David Jacobus
Neil Lewis
Original Assignee
Jacobus Pharmaceutical Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobus Pharmaceutical Co. Inc. filed Critical Jacobus Pharmaceutical Co. Inc.
Publication of HU9401976D0 publication Critical patent/HU9401976D0/hu
Publication of HUT68802A publication Critical patent/HUT68802A/hu
Publication of HU220389B publication Critical patent/HU220389B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/13—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány N^NS-helyettesített aszimmetrikus imidodikarboximid-diamidokra és azok származékaira továbbá hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint e készítmények előállítására vonatkozik.
A hasonló triazinszármazékok kevéssé abszorbeálódnak, és maláriával fertőzött majmoknak beadott injekciókhoz viszonyítva orálisan beadva kevésbé hatásosnak tűntek a gyógyítás szempontjából [Onori, E. és Majori,
G.: Ann lst Super Sanita., 25, 659-74, (1989)]. A ha- 10 sonló triazinszármazékokat injekcióként kell beadni ahhoz, hogy egyéb ismert maláriaellenes hatóanyagokhoz hasonló vagy azt meghaladó aktivitást lehessen megfigyelni [Knight, D. J. és Peters, W.: Ann. Tropical Med. Párásítói., 74, 393-404, (1980); Ann. Trop. Med. Para- 15 sitol., 76, 9-14; a 4 232 022 és 4 179 562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. Ezenkívül ismertették, hogy ilyen triazinok orális beadás esetén kevéssé tolerálhatok (4 232 022 és 4 179 562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). DE-A 20 824 942 olyan maláriaellenes aril-biguanidokat ismertet, amelyekben az arilcsoport közvetlenül, vagyis oxigénatom és alkiléncsoport közbeiktatása nélkül a biguanid valamelyik nitrogénatomjához kapcsolódik.
A Heterocycles, 20, (5), 839-843 (1983) közlemény- 25 ben és a DE A 1 957 769 számú NSZK-beli szabadalmi dokumentumban ciklusos triazinokat ismertetnek.
A találmány új, (la) általános képletű gyógyászati hatóanyagokat biztosít, ahol a találmány ezen vegyületek valamennyi tautomeqére, így az (Ib), (Ic), (Id) és 30 (le) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, amelyek együttesen alkotják az (I) általános képletű vegyületeket. A leírásban ezen általános képletek bármelyikét használva az azzal egyenértékű többi általános képletet is értjük.
Az (la) általános képletben R1 jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, helyettesítetlen vagy nitrocso5 porttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal vagy halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, 1-4 szénatomos és 1-8 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, q értéke 0 vagy 1, és m értéke 1.
A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és addíciós sói, valamint azok hidrátjai is.
A találmány szerinti vegyületek különböző mikrobák és paraziták elleni hatásosságot, többek között maláriaellenes hatásosságot mutatnak, és a korábban ismertetett diaminszármazékokkal szemben újszerű gyógyászati hatást biztosítanak, minthogy orális bevétel esetén könnyen abszorbeálódva biológiai hozzáférhetőségük nagy.
Ismertetjük a találmány szerinti új vegyületek szintézisének módszerét, amelynek során megfelelően helyettesített hidroxil-amint, tioamint vagy izoszterikus amint helyettesített diciano-diamiddal reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében N1- és N5-helyzetben kétszeresen helyettesített imido-dikarboximid-diamid előállítására. Ezeket a termékeket aztán tovább reagáltathatjuk sók képzése vagy a biguanid további helyettesí35 tőinek előállítása céljából.
Az említett hidroxil-aminokat előállíthatjuk a következő módon:
R5-Yq-H (II)+NaOH—>R5-Yq-Na (IIa)+H2O
R5-Yq-Na+BrR1Br (III)-»R5-Yq-RiBr (IV)+NaBr+H2O
NaOH/EtOH+HO-NH-Ac-»Na-O-NH-Ac (V)+H2O
R5-Yq-R*Br (IV)+Na.O.NH.Ac—»R5-Yq-R1-O-NH-Ac (VI)+NaBr R5-Yq-Ri-O-NH-Ac (VI)+HCl+H2O->R5-Yq-R‘-O-NH2.HCl (VII)+HAc
A kapott (VII) általános képletű vegyületet az A) reakcióvázlat szerint reagáltatva (If) általános képletű vegyületet kapunk.
Az előzőekben tárgyalt reakcióút akkor érvényes, ha Yq jelentése oxigénatom, és R7 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak Plasmodium sp., Mycobacterium sp. vagy Pneumocystis carinii szervezet okozta fertőzés megelőzésére, ennek során az ilyen fertőzésre hajlamos egyednek a találmány szerinti vegyület megelőzéshez hatásos mennyiségét adjuk be. Hasonlóképpen alkalmas a találmány a fenti szervezetek okozta fertőzés mértékének csökkentésére, ennek során az ilyen egyedeknek a találmány szerinti valamely vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány fertőzést megelőző vagy csökkentő hatású készítményeket is biztosít az előzőekben tárgyalt rendeltetésre, amelyek a találmány szerinti valamely vegyület fertőzést megelőző vagy csökkentő hatású menynyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett. Ilyen készítményeket formulálhatunk orális beadás számára, különösen tabletták vagy kapszulák alakjában, minthogy ezen beadás esetén a találmány szerinti vegyületek és kompozíciók jól abszorbeálódnak.
A találmány által biztosított (la) általános képletű gyógyászati hatóanyagok képletében R1 jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen metilén-, etilén-, η-propilén-, izopropilén-, izobutilén- vagy n-pentiléncsoport,
R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
HU 220 389 Β1
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, helyettesítetlen vagy nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, 1-4 szénatomos és 1-8 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, q értéke 0 vagy 1, és m értéke 1.
A fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és addíciós sói továbbá ezen sók és addíciós sók hidrátjai is a találmány oltalmi köréhez tartoznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket számos reakcióúton előállíthatjuk, amelyek közül az alábbiakban tárgyalt a legáltalánosabban és előnyösen alkalmazható. Ebben a többlépéses eljárásban némelyik köztitermék kereskedelmi forgalomban kapható, a teljesség kedvéért azonban a következő eljárás leírását a kereskedelmi forgalomban könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokkal kezdjük.
Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, ahol Y jelentése oxigénatom, és q értéke 1, a kiindulási anyag (II) általános képletű alkanol, fenol vagy merkaptán. Ha a kiindulási anyag alkanol, azt feleslegben használjuk, és a reagáltatni kívánt mennyiséget alkanolos oldatban lévő alkálifémsó előállítására 1 mólekvivalens mennyiségű alkálifémmel, így nátriummal kezeljük.
Merkaptánok és fenolok esetén vizes bázis, alkalmasan nátrium-hidroxid feleslegét használjuk, ami szobahőmérsékleten néhány perc alatt a megfelelő nátriumsót képezi. Ezután a számított mennyiségű alkálifémsóhoz feleslegben, alkalmasan 2-szeres feleslegben halogénatommal kétszeresen helyettesített alkánt adunk, ahol a helyettesítő halogénatomok pozíciója határozza meg az R1 helyettesítő lánc hosszát. Az elegyet 1-4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ekkor a bázis további feleslegét adjuk a reakcióelegyhez, és 0,5 órán át 50-70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, az alsó szerves fázist elválasztjuk, mossuk, majd csökkentett nyomáson desztillálva vizet, reagálatlan, halogénatommal kétszeresen helyettesített alkánt és a kívánt (IV) általános képletű R5-oxi- vagy -tioalkil-halogenidet kapunk.
Alkánban vagy alkalmasan etanolban oldott alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid hozzáadása útján acetohidroxámsavat az (V) képletű megfelelő alkálifém-hidroxamáttá alakítunk. Hozzáadjuk a fentiek szerint előállított (IV) általános képletű oxivagy -tioalkil-halogenidet, majd az elegyet - alkalmasan 4-8 órán át - visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kicsapódott alkálifém-halogenidet szűréssel eltávolítjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot poláris, vízzel elegyedő szerves oldószerben, alkalmasan acetonoldatban oldjuk, újra szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítve a megfelelő, (VI) általános képletű oxi- vagy tioalkil-acetohidroxamátot kapjuk.
Ha q értéke 0, így R5-R> jelentése benzilcsoport, a megfelelő (IV) általános képletű R5-R1-halogénvegyületet, így benzil-bromidot a kereskedelemben beszerezhetjük, így azt a fentiekben ismertetett módon közvetlenül az alkálifém-acetohidroxamáttal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű acetohidroxamátot alkanolban felvesszük, hígított ásványi sav, alkalmasan sósav feleslegét adjuk hozzá, az elegyet visszacsepegő hűtő alatt 2-6 órán, alkalmasan 4 órán át hevítjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot száraz dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot alkanolból, alkalmasan etanolból vagy izopropanolból átkristályosítva a kívánt (VII) általános képletű alkil-oxiamin-hidrokloridot kapjuk.
A (VII) általános képletű alkil-oxi-amin-hidrokloridot alkanolban felvesszük, és tömény vizes sósavoldattal mossuk mindaddig, amíg az oldat egyértelműen savanyúvá válik. Ekkor megfelelően, ω-helyzetben helyettesített dicián-diamidot, így (VIII) általános képletű rövid szénláncú alkil-dicián-diamidot adunk hozzá feleslegben. A kapott elegyet visszacsepegő hűtő alatt 2-6 órán át hevítjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ezáltal a kívánt (If) általános képletű alkoxi-(<n-helyzetben helyettesített)-imino-dikarbonimid-diamid-hidrokloridot kapjuk. Ez az olaj vízmentes dietil-éterrel végzett kezelés és eldörzsölés útján szilárd csapadékot ad, amit alkalmasan etil-acetátból hidrát alakjában átkristályosíthatunk.
Ha a (VIII) általános képletű reagens egyszeresen ω-helyzetben helyettesített dicián-diamid, amelynek a maradó imino-nitrogénen nincs helyettesítője, akkor a (VIII) általános képletű vegyületben R7 jelentése hidrogénatom.
Ha N2-acilezett vegyület előállítása kívánatos, (If) általános képletű hidroklorid-hidrátot alkalmas, vízzel nem elegyedő, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, alkalmasan etil-acetátban vizes lúgoldat, így nátrium-hidroxid vizes oldata feleslegével kirázunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd alkalmas acilezőszer, így acetil-klorid feleslegével 1 -4 órán át visszacsepegő hűtő alatt hevítjük. A reakció befejeződése után az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítva a kívánt N2-acilezett vegyületet kapjuk.
A fentiektől eltérő reakcióút a szakirodalomból megismerhető [Curd, F. H. S. és munkatársai: J. Chem. Soc. 1630-45 (1948); Davidson, J. S.: Chemistry and Industry, 1977-8 (1965)].
A (XXXI) általános képletű RMzotiocianátot nátrium-cián-amid alkanolban, így etanolban készített szuszpenziójához adjuk, ezáltal (XXXII) általános képletű N1-ciano-N5-R3-tiokarbamid-nátriumsó válik ki, amit szűrés útján elválasztunk, majd alkanollal mosunk. Szobahőmérsékleten intenzív keverés közben hozzáadott metil-jodid hatására a termék kiválik. A szuszpenziót jeges vízzel hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltá3
HU 220 389 Β1 volítjuk, majd vízzel mossuk, ennek során a (XXXIII) általános képletű N2-ciano-N5-R3-S-metil-izotiokarbamidot kapjuk.
A (XXXIII) általános képletű izotiokarbamidot R7-amin alkanolos oldatához adjuk, és az elegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten nyomástartó edényben hevítjük. A kapott tiszta oldatot fokozatosan (75 cm3) vízzel hígítjuk, ennek során a (XXXIV) általános képletű diciano-R3,R7-diamid-termék kikristályosodik. Ezt a vegyületet az előzőekben ismertetett módon a (VIII) általános képletű hidroxil-amin-hidroklorid-sóval reagáltatva a kívánt (I) általános képletű terméket kapjuk.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk hidrogén-halogenid savval alkotott addíciós sók és/vagy a szolvatált vegyület, így a hidroklorid-hidrát vagy a hidrobromid alakjában. Azonban egyéb sókat is előállíthatunk egy bázis és sav közötti egyszerű reakció útján, ami kívánatos lehet a tennék tulajdonságai, így a toxicitás, íz, fizikai alak vagy a szervezetbe történő kibocsátás megváltoztatásának érdekében. A vegyületeket így többek között előállíthatjuk pikrát, szacharinét, acetát, savanyú maleát, savanyú italát, szukcinát, foszfát, nitrobenzoát, sztearát, mandelát, N-acetil-glicinát, pamoát, szulfonát, diszulfonát, ciklohexil-szulfamát, citrát, tartarát vagy glükonát alakjában.
Stabil sókat szokásosan úgy állítunk elő, hogy többszörösen helyettesített N1,N5-imido-dikarboximid-diamidokat 1-2 mólarányban egybázisú savval reagáltatunk (többázisú savak esetén ettől kisebb mólarányt alkalmazunk), azonban az R5 jelentésében előforduló bázikus csoportok lehetősége miatt bizonyos esetekben további mennyiségű savat reagáltathatunk a kétszeresen helyettesített imido-dikarbonimid-diamiddal. Ezenkívül a fenti molekulák a stabil egységet alkotó molekulaképletben vízmolekulákat tartalmazó hidratált alakok vagy egyéb oldószermolekulákat tartalmazó alakok is lehetnek.
A molekulában az imino-biguanid-nitrogén-atomok jelenléte - megfelelő reakciópartnerekkel lefolytatott reakció esetén - lehetőséget ad acilszármazékok előállítására.
A találmány révén kedvezőbb lehetőség nyílik olyan fertőzések megelőzésére és kezelésére, amelyeket egy vagy több Plasmodia, Mycobacteria, toxoplasmosis és pneumocystis szervezet okoz, valamint Nocardia-fertőzést okozó kórokozók esetében. A találmány szerinti, (I) általános képletű, N>,N5-helyzetben helyettesített aszimmetrikus biguanidek és/vagy sóik és/vagy származékaik maláriaellenes és baktériumellenes aktivitást mutatnak továbbá bizonyos gombákkal, protozoákkal, parazitákkal és vírusokkal szemben is hatásosak. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek N2és N4-helyzetben helyettesített származékai hasonló aktivitást mutatnak. Közelebbről az N^NS-helyzetben helyettesített aszimmetrikus biguanidek és sóik, valamint azok N2- és N4-helyzetben helyettesített származékaik parazitaellenes hatást mutatnak többek között Plasmodia malaraia, P. falciparum ellen, mikrobaellenes hatást mutatnak Mycrobacteria esetében, ami többek között kiterjed az M. avium intercellulare, M. avium complex, M. tuberculosis, M. leprae és Toxoplasma gondii, valamint Pneumocystis, így P. carinii szervezetekre, ahol ez a hatás nem korlátozódik csupán immunveszélyeztetett betegek esetére. Ezenkívül a fenti vegyületek hatásosak Nocardia-fertőzésekkel szemben is. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásspektrumát és hatásosságát úgy is növelhetjük, hogy ezen vegyületeket szulfonamidokkal vagy szulfonokkal együtt alkalmazzuk.
Vizsgálati adatainkat az USA hadügyminisztériuma által támogatott további kiterjedt állatkísérletek támasztják alá.
Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti új vegyületek orális beadás esetén nagy hatékonyságot mutatnak szemben a hasonló szerkezetű triazinszármazékokkal, amelyek ismeretesen kevéssé abszorbeálódnak. A hasonló szerkezetű triazinszármazékoktól eltérően ezeket az új vegyületeket nem szükséges injekcióként beadni ahhoz, hogy egyéb ismert maláriaellenes szerek hatékonyságát megközelítsük vagy elérjük.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatékonyságát bemutató példák
Biológiai hatékonyság Plasmodium falciparum ellen
A humán maláriaparazitákkal szembeni hatékonyság vizsgálati módszerét részletesen ismerteti a szakirodalom [L. H. Schmidt: Am. J. Trop. Med. & Hygiene, 27, 718-737 (1978)]. A részletesen ismertetett vizsgálat magában foglalja az állatkísérletek, a fertőzés és a hatóanyag-hatásosság meghatározásának valamennyi szempontját.
A vizsgálatokat in vivő osztályozásként folytatjuk le olyan rendszerben, amelyet hatásos emberi maláriaellenes vegyületek meghatározása számára szabványosnak tekintenek. A vizsgálati rendszer Kolumbiában honos majmokat (Aotus, Trivergatus) alkalmaz. A majmokat kiválasztott maláriatörzsekkel fertőzzük meg 5 χ 106 trophozoita intravénás beoltása útján. Ezeket a trophozoitákat közvetlenül emberekből izolált P. falciparum fertőző anyagokból kapjuk, és a fertőző organizmusok a gyógykezelésre adott válaszuk tekintetében jól jellemezhetők. Az Aotus-renászer egyedülálló azáltal, hogy lehetővé teszi a humán falciparum malária meghatározását. A hatóanyagokat gyomorszondán keresztül adjuk be a majmoknak, és a szokásos vizsgálati terv 7 napon keresztül irányozza elő a vizsgálati állatoknak a napi dózist. A hatékonyságot a kiürülés vagy a maláriafertőzés megszűnése útján állapítjuk meg.
Az 1. táblázatban az NI-[3-(2,4,5-triklór-fenoxi)propoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid (a JPC 7776 jelű vegyület) és két ismert maláriaellenes szer hatékonysága van összehasonlítva, ahol az összehasonlító vizsgálatokhoz Plasmodia falciparum hatóanyagokkal szemben nagymértékben rezisztens Vietnam Smith törzsét használtuk. JPC 7776 a 3,0 mg/kg napi dózissal kezelt állatok esetén 3 nap után a paraziták kiürülésével jelzett egyértelmű 8/8 értékelést eredményezte
HU 220 389 Β1 (100%-os válaszadás). A 8 egyed közül 3 meggyógyult (37,5%). A 30,0 és 150,0 mg/kg értékű nagyobb dózisok a nagyobb, 75%-os és 100%-os gyógyulási arányt eredményezték. A proguanillal és cikloguanillal végzett összehasonlítás 3 napon keresztül 150 mg/kg mértékig terjedő dózisok esetén nem mutatott hatékonyságot (0%-os válaszadás).
1. táblázat
A JPC7776 hatása Plasmodium falciparum-íertőzésekkei szemben
Malária- törzs Dózis (mg/kg) Elsődleges kezelések
teljes napi kiürülés gyógyulás
Smith 0,3 0,1 0/4 0/4
3,0 1,0 8/8 3/8
30,0 10,0 7/8 6/8*
150,0 50,0 3/3 3/3
3,0 1,0 0/2 0/2
30,0 10,0 0/2 0/2
150,0 50,0 0/2 0/2
* 1 egyed korán elpusztult
A cikloguanil hatása Plasmodium falciparum-fertőzésékkei szemben
Malária- törzs Dózis (mg/kg) Elsődleges kezelések
teljes napi kiürülés gyógyulás
Smith 3,0 1,0 0/2 0/2
30,0 10,0 0/2 0/2
150,0 50,0 0/2 0/2
In vivő összehasonlító vizsgálatokat végeztünk egerekben P/ösmot/íKffj-organizmusokkal szemben. Az USA hadügyminisztériumának támogatásával végzett ellenőrző vizsgálatok igazolták a kitűnő orális hatékonyságot. Az eredmények a megfelelő WR 99210 triazinhoz és a maláriaellenes proguanilhoz hasonlítva szemléltetik az orális úton beadott JPC7776 kitűnő biológiai hozzáférhetőségét és hatékonyságát. A 2. táblázatban erre vonatkozóan közölt adatok mutatják a gyógyult egyedek számát és a megfertőzött állatok 50%-ának gyógyulását kiváltó effektív dózist (ED-50) a hatóanyagok földimogyoró-olajban történő szubkután (SQ) vagy egyetlen orális dózisként (PO) történő beadása esetén. Az állatok idő előtti (a fertőzést követő 5 napon belüli) elpusztulását a toxikusság jelének tekintjük. A 2. táblázat adatai ebben az osztályozóvizsgálatban JPC7776 csökkent toxikusságát és kitűnő orális hatásosságát mutatják.
2. táblázat
WC7T16, WR99210 triazin és proguanil hatékonysága P. Berghei-íeitőzéssei szemben Injektált és orális dózisok összehasonlítása
Vizsgált hatóanyag 50%-os gyógyuláshoz tartozó dózis (mg/kg),
injektálva; SQ ED-50 orálisan; PO ED-50
JPC7776 498 567 7/10 gyógyulás 640 nem toxikus
WR99210 triazin 245 640 nincs gyógyulás
Proguanil nincs gyógyulás nincs gyógyulás >160 toxikus
A 3. táblázatban egy második, széles körben szabványosnak elfogadott vizsgálat adatait mutatjuk be, amelyek egerekben lévő P. Berghei-fertőzéssel szemben szubkután (SQ) és orális (PO) adagolás közvetlen összehasonlítását szemléltetik. Ezeket a vizsgálati rendszereket a szakirodalom részletesen ismerteti [L. Rane és D.
S. Rane: 9th Int. Congr. Trop. Med. Malaria., 1, 281 (406) (1973); T. S. Osdedne, P. B. Russel és L. Rane: J. Med. Chem., 10, 431 (1967)].
Ezen vizsgálati módszer szerint 5 vagy 10 egérből álló csoportot vérben indukált P. Berghei-fertőzés szabványosított oltóanyagával fertőzünk meg, és a vizsgált hatóanyag földimogyoró-olajban szuszpendált egyetlen (9 ng/kg) szubkután dózisával vagy hexametil-cellulóz és Tween elegyében szuszpendált egyetlen orális dózisával kezeljük. Az állatokat ezt követően legfeljebb 30 napon át megfigyeljük. Az ellenőrző állatok általában 5-7 napig élnek. Ahhoz, hogy egy hatóanyagot hatásosnak tekintsünk, a vizsgálati állatoknak legalább kétszer olyan hosszú ideig kell élniük, mint a kezeletlen, fertőzött ellenőrző állatoknak. A fertőzést 30 nappal túlélő állatokat gyógyultnak tekintjük.
A 4. táblázat összehasonlító adatokat közöl JPC7776 in vitro vizsgált, különböző maláriatörzsekkel szemben mutatott hatásosságára szulfonamiddal és szulfonamid nélkül a találmány szerinti vegyület ilyen vegyülettel együtt történő beadása esetleges előnyeinek megállapítására. A szabványosított táptalajon [C. S. Genther és C. C. Smith: J. Med. Chem., 20; 237-243 (1977)] tenyésztett maláriaparaziták növekedését 50%ban gátló (ID-50) in vitro dózisként mért adatok ng/ml mértékegységben vannak megadva. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a JPC7776 saját hatékonysága bizonyos, hatóanyagokkal szemben ellenálló paraziták jelenlétében szulfonamidok révén 7-19-szeresre nő (lásd az ID-50 értékeket).
HU 220 389 Β1
3. táblázat
P. Berghei-fertőzöttségű egereknek beadott JPC7776 összehasonlító orális és szubkután hatásossága
Dózis Kísérletsorozat Dózis Túlélési idő Kezelés nélküli gyógyulás
(mg/kg) (nap) túlélési idő (nap) (%)
se 1. 40 11,6 6,5 0/5 0%
160 n/a (30)* 6,5 5/5* 100%
640 8,0 6,5 4/5* 80%
se 2. 20 7,4 6,5 0/5 0%
40 8,8 6,5 0/5 0%
80 11,8 6,5 0/5 0%
160 16,3* 6,5 2/5* 40%
320 n/a (30)* 6,5 5/5* 100%
640 n/a (30)* 6,5 5/5* 100%
PO 1. 40 8,8 6,5 4/5* 80%
160 15,2* 6,5 0/0 0%
640 10,0 6,5 4/5* 80%
PO 2. 20 7,0 6,5 0/0 0%
40 7,4 6,5 0/0 0%
80 12,4 6,5 0/0 0%
160 15,4* 6,5 0/0 0%
320 22,5* 6,5 3/5* 60%
640 n/a (30) 6,5 5/5* 100%
* hatékonyságot jelöl az ellenőrző állatok túlélési idejének kétszeresét meghaladó túlélési idő vagy 30 napos túlélési idő alapján
4. táblázat
JPV7776 hatásának fokozása szulfonamidok útján in vitro ínhibitált maláriaparazitákban Hatásfokozási tényező *
Parazita JPC7776 ID-50 szulfamctoxazol nélkül (ng/ml) JPC7776 ID-50 szulfametoxazollal (ng/ml) Tényező
Afrikai 19,41 4,88 4
FCB 540,81 28,46 19
* a hatásfokozási tényező: a vizsgált hatóanyag szulfonamid nélküli 50%-os gátlási értéke (ID-50) osztva ugyanazon parazitával szembeni, szabványos szulfonamid-egyenérték használata esetén kapott ID-50-értékkel.
Pneumocystis carinii organizmusokkal szembeni biológiai hatékonyság
A hatóanyagok Pneumocystis carinii elleni hatékonyságát a W. T. Hughes által kidolgozott és közölt, kellőképpen meghatározott és széles körben elismert vizsgálati rendszerben határoztuk meg. A szakirodalom e vizsgálati rendszenei kapcsolatban részletesen ismerteti az állatok tartását, megfertőzését, a vizsgálati jegyzőkönyvet, valamint a boncolás útján történő kiértékelést és a túlélés alapján meghatározott hatásosságot [W. Hughes és munkatársai: Antimicrob. Agents Chemother., 32; 623-625, (1988)].
Ezen eljárás szerint patkányok immunrendszerét glükokortikoszteroidok nagy dózisának adagolása útján elnyomjuk, miközben az állatokat bakteriális fertőzésekkel szemben tetraciklin antibiotikum egyidejű adagolásával védjük. A szabványosított vizsgálat során 6 héten keresztül a vizsgált, szteroidokkal elnyomott immunrendszerű állatoknak a vizsgált vegyületek különböző dózisát adjuk be. Ezen idő alatt a védetlen állatokban pneumocystis pneumonitis fejlődik ki. A tünetmentes állatok %-os aránya jelenti a vizsgált vegyület kiválasztott dózisának hatékonyságát.
Ha az állatok immunrendszere elnyomott, és azokat az elfogadott módszernek megfelelően kezeljük, az állatok legalább 75%-ában rendszerint spontán pneumocystis fejlődik ki. Pneumocystis kiváltására szokásos eljárás az is, hogy az állatoknak az ivóvíz 11 mennyiségére vonatkoztatva 2 mg dexametazont és 50 mg tetraciklinhidrokloridot adnak be. A vizsgált vegyületeket a táplálékba viszik be. Az állatok pneumocystis elleni védelmére teljes hatékonyságot biztosító, pozitív kezelést nyújtó ellenőrző vegyület a szulfametoxazol-trimetoprim (SMX/TMP), ha az adagolás 250 mg/kg SMX 50 mg/kg TMP-vel kombinálva. Egy további széles körben használt hatékony vegyület a Dapsone 125 mg/kg dózisban.
Az 5. táblázat JPC7776 hatékonyságát szemlélteti a felsorolt ismert hatóanyagokhoz hasonlítva, amelyeket a humán gyógyászatban pneumocystis kezelésére és megelőzésére használnak. JPC7776 100%-os hatékonyságú, hasonlóan a humán gyógyászatban pneumocystis elleni szerként ajánlott Dapsonehoz.
HU 220 389 Β1
5. táblázat
Pneumocystis carinii- (PCP-) fertőzéssel szembeni védelem
Kezelés Napi dózis Kezelt Fertőzött Hatásosság
JPC7776 25 mg/kg 10/10 0/10 100%
Dapsone 125 mg/kg 10/10 0/10 100%
SMX/TMP 250/50 mg/kg 10/10 0/10 100%
- 10/10 10/10 0%
Mycobakteriális fertőzésekkel szembeni hatékonyság
Új hatóanyagokat mycobakteriális fertőzésekkel szembeni hatékonyság szempontjából in vitro és in vivő vizsgálnak a szakirodalomban részletesen ismertetett, jól definiált laboratóriumi vizsgálatokkal. Szaporodó Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium tuberculosis (MTB) és Mycobacterium kanasii (MK) elleni biológiai hatékonyság vizsgálatára használt eljárás a szakirodalomból megismerhető [A. H. Gonzalez és munkatársai: J. Antimicrob. Chemother., 24, 19-22; (1989); S. Majumder és Μ. H. Cynamon: Amer. Soc. fór Microbiology Mtgs, U-4, május, 1992].
Az in vitro aktivitást MAC, MTB és MK klinikai izolátumaival szemben határoztuk meg, ehhez a tápközeghígítás módszerét használtuk. A Mycobacteria organizmusokat néhány napon keresztül 6,6 pH-jú 7H10 tápközegben tenyésztettünk 10% OADC dúsítmány és
0,05% Tween-80 alkalmazásával. A mikrobaellenes hatóanyagok sorozathígítását 7H10 tápközegben készítettük el, a hígítás mértéke 2-szeres, a legnagyobb koncentráció 128 pg/ml volt. A 2,5 χ 104-6,3 χ 105 CFU/ml végső koncentrációt tartalmazó kultúrákat 37 °C hőmérsékleten 7 napon át forgó rendszerű rázóberendezésben inkubáltuk, majd leolvastuk a minimális gátlási koncentráció (MIC) értékét, ami a látható zavarosság nélküli legkisebb koncentráció volt. JPC7776 hatását ezekben a vizsgálatokban a proguanil (PG), cikloguanil (CG), szulfametazin (SM) és/vagy Dapsone (DDS) ismert mikrobaellenes hatóanyagok hatásával hasonlítottuk össze. Az eredmények a 64 pg/ml értéknél kisebb koncentrációknál kedvezőbbnek tekinthetők, azokat a
6. táblázatban foglaltuk össze. JPC7776 az egyéb hatóanyagoknál hatásosabbnak bizonyult.
6. táblázat
JPCTTlb és egyéb hatóanyagok hatékonysága M. avium (MAC), M. tuberculosis (MTB) és M. kanasii (MK) mycobacterium-izolátumokkal szemben [A szaporodást gátló koncentrációk (MIC) pg/ml egységben, in vitro kísérlet esetén]
Izolátum JPC7776 pg/ml DDS pg/ml PG pg/ml CG pg/ml SM pg/ml
MAC 101 16 16 >128 - >128
MAC LPR 32 32 128 >128 32
MAC FAR 32 64 64 - 16
MK Picciano 8 - - 64 64
MTB H37RV 8 - - 64 64
MTB 311 16 64 64
Gyógyásza// készítmények
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.
Az alapvegyület hidrokloridjának és a legtöbb sónak a vízoldhatósága nem túl nagy, így ha oldatokra van szükség, gyakran szolubilizáló anyagokat kell a vízhez adni, nemvizes oldószereket kell választani, vagy jobban oldódó sót kell találni, vagy pedig nagy hígítású 55 oldatok készítésére kényszerülünk.
Előnyösek az orális készítmények, és a találmány szerinti vegyületek előnye a hasonló termékekhez képest az, hogy emlősökben könnyen abszorbeálódnak kielégítő mértékben, ezáltal a találmány szerinti vegyüle- 60 tek terápiás szerként orálisan hatásosak. Orális beadásra vagy injekcióként szánt készítmények a kielégítő oldhatóságon alapulnak, ami lehetővé teszi, hogy a terápiás szer a gyomorban vagy egy injektálható közeg50 ben oldatba menjen. A hatóanyag formulálható többek között tabletták, pirulák, kapszulák, tasakok, granulátum, por, rágógumi, szuszpenziók, emulziók és oldatok alakjában. Orális használatra különösen előnyösek a tabletták és kapszulák változatai, valamint injektálás vagy infúzió számára a mikrobamentes oldatok. Szükséges vagy kívánt esetben a formulálások tartalmazhatnak további komponenseket, amelyek lehetnek hígítók, kötőanyagok, diszpergálószerek, felületaktív anyagok, csúsztartószerek, bevonóanyagok, illatosítóanyagok, színezőanyagok, szabályozott hatóanyag-leadású adalé7
HU 220 389 Bl kok, édesítőszerek vagy bármilyen egyéb gyógyászatilag elfogadható adalék, így zselatin, keményítő/nátrium-glikolát, laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát, mikrokristályos cellulóz, Povidone, hidrogénezett vagy telítetlen olajok, poliglikolok, szirupok vagy egyéb vizes oldatok. Ha a formálások tabletták vagy kapszulák és hasonlók alakjában vannak, ezek előállíthatok előre adagolt egységdózisok vagy számos dózist magában foglaló tartók alakjában, amelyekből a megfelelő egységadagok kivehetők.
Az injektálható készítmény lehet vizes vagy nemvizes oldat, gyógyászatilag elfogadható folyadékban, így steril, pirogénmentes vízben vagy parenterálisan elfogadható olajokban vagy folyadékok elegy ében készített szuszpenzió vagy emulzió, amely formulálások tartalmazhatnak bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat vagy egyéb konzerváló és stabilizáló anyagokat (előnyösen, de nem kizárólag 6,5 és 7,7 közötti, fiziológiás pH-tartományra) pufferoló anyagokat, az oldatot a vérrel izotóniássá tevő oldott anyagokat, viszkozitásnövelő szereket, szuszpendálószereket vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékokat. Ezeket a formákat egységdózisban, így ampullákban vagy eldobható injekciós tűkben vagy több adagot tartalmazó formákban, így palackokban szerelik ki, ahol az utóbbiból a megfelelő dózis kivehető, vagy pedig szilárd alakban vagy koncentrátumként, amelyekből gyorsan előállítható injektálható formulálás. Valamennyi injektálható formulálás előnyösen steril és pirogénmentes. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kúpok megfelelő hordozókat, így kakaóvajat, poliglikolokat vagy egyéb ismert hordozókat is tartalmaznak.
A szokásos gyógyászati adalék anyagokon kívül a hatóanyagok formulálásai egyéb terápiás szereket, különösen malária vagy fertőzés elleni egyéb szereket is tartalmazhatnak.
Az adagolás előnyös tartománya 0,5 és 10 mg/kg/nap között van. A tartomány meglehetősen nagy, minthogy a kezelőorvos szakértelme alapján dönti el, hogy az adagolás megelőző jellegű-e vagy pedig ha fertőzött személyről van szó, milyen mértékű a fertőzés. Tabletták alakjában formuláit készítmény tablettánként 25-250 mg hatóanyagot tartalmaz.
1. példa
N1-[3-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propoxi]-N5-(l-metiletil)-imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid (XV) előállítása
39,5 g (0,20 mól) 2,4,5-triklór-fenolt és 33 ml 25 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot összekeverünk, és szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 80 g (40,7 ml, 0,4 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet két órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd ezután további 51 ml 14 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 30 percen át 50-70 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az alsó fázist elválasztjuk, és vízzel 5ször mossuk. A maradó szerves réteget 133,3 Pa nyomáson desztillálva több frakciót fogunk fel, így 30-40 °C hőmérsékleten vizet és dibróm-propánt, majd pedig a
120-157 °C közötti hőmérsékleten ledesztillált terméket. 50 g színtelen, állás közben megszilárduló olajat gyűjtünk össze, ezáltal 79%-os kitermeléssel 3-(2,4,5triklór-fenoxi)-propil-bromidot (XII) kapunk.
8,5 g (0,13 mól) acetohidroxámsavhoz 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxid 110 ml etanolos oldatát adjuk. A kapott oldathoz 31,8 g (0,1 mól) 3-(2,4,5-triklórfenoxi)-propil-bromidot (XII) adunk, majd az elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezt követően pedig szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot szűrjük, majd betöményítjük, a maradékot 100 ml acetonban feloldjuk, a kapott oldatot szűrve és betöményítve 16,0 g 102-104 °C olvadáspontú, 3-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propil-acetohidroxamátot (XIII) kapunk (kitermelés: 51%).
31,3 g (0,1 mól) acetohidroxamátot (XIII) 120 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 30 ml 12 tömeg%-os sósavoldatot adunk, és az elegyet 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A maradékot vákuumban száraz állapot eléréséig betöményítjük, száraz dietil-éterrel mossuk, majd 90 ml izopropil-alkoholból átkristályosítva 15,5 g 158-168 °C olvadáspontú 3 -(2,4,5-triklórfenoxi)-propil-oxi-amin-hidrokloridot (XIV) kapunk (kitermelés: 58,7%).
g (0,0267 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot (XIV) 160 ml etanolban 6 mol/1 koncentrációjú vizes sósavoldattal kezelünk mindaddig, amíg az oldat savanyú kémhatásúvá válik. Az oldathoz 4,4 g (0,0347 mól) izopropil-diciano-diamidot adunk, és az elegyet 4 órán át reflux hőmérsékleten forraljuk, miközben az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd anyagot vízben és etil-acetátban oldjuk, és a kapott olajat vízmentes dietil-éterrel kezelve szilárd csapadékot kapunk, amit szűrünk, dietil-éterrel mosunk és szárítunk. A kapott fehér, szilárd anyagot aktív szénnel végzett kezelés után etil-acetátból átkristályosítjuk, ennek során 100 °C olvadáspontú monohidrát alakjában 2,0 g cím szerinti terméket (XV) kapunk.
Az előzőekben ismertetett eljárásnak megfelelően eljárva, 1,3-dibróm-propán helyett metilén-dibromidot, 1,2-dibróm-etánt, 1,4-dibróm-butánt vagy 1,5-dibrómpentánt használva a megfelelő metoxi-, etoxi-, butoxivagy pentoxiszármazékot kapjuk.
Az előzőekben ismertetett eljárás szerint eljárva, azonban 1,3-dibróm-propán helyett 1,2-dibróm-propánt használva a megfelelő 2-metil-etil-származékot kapjuk.
2. példa
N1-[3-(2,5-diklór-fenil-tio)-propoxi]-N5-(l-metiletil)-imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid (XVIII) előállítása
Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan 35,8 g (0,2 mól) 2,5-diklór-tiofenolt 40 ml 20 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk, majd 160 g (0,8 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá, és 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a vizes fázist elválasztjuk és 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, ezt követően az alsó fázist vízzel 5-ször mossuk, és 133,3 Pa nyomáson desztilláljuk. Fő frakcióként 130-145 °C között
HU 220 389 Bl g színtelen olajként 2,5-diklór-fenil-tio-propil-bromidot (XVI) fogunk fel, amit az 1. példában ismertetett módon acetohidroxámsavval tovább reagáltatunk, majd hidrolizálás után 3-(2,5-diklór-fenil-tio)-propil-oxiamin-hidrokloridot (XVII) kapunk, amit izopropil-diciano-diamiddal az 1. példában leírt módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet (XVIII) kapjuk. Olvadáspont: 135-140 °C.
3. példa
NM-^-klór-fenil-tioj-propil-oxij-NS-Q-metiletil)-imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid (XXI) előállítása
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva 28,9 g (0,2 mól) 4-klór-tiofenolt 40 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk, majd 160 g (0,8 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá, és a kapott elegyet 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a vizes fázist elkülönítjük és 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd az alsó fázist vízzel 5-ször mossuk és
133,3 Pa nyomáson ledesztilláljuk. Fő frakcióként 120-130 °C hőmérsékleten (90%-os kitermeléssel)
47,5 g színtelen olajat gyűjtünk össze, amely állás közben kristályosodva 4-klór-fenil-tio-propil-bromidot (XIX) ad, amit acetohidroxámsavval reagáltatva, majd pedig hidrolizáltatva 3-(4-klór-fenil-tio)-propil-oxiamin-hidrokloridot (XX) kapunk. Ezt a vegyületet az 1. példában ismertetett módon izopropil-diciano-diamiddal reagáltatva a cím szerinti terméket (XXI) kapjuk. Olvadáspont: 144-150 °C.
A fenti eljárásnak megfelelően eljárva, azonban izopropil-diciano-diamid helyett N4-fenil-N5-izopropildiciano-diamidot vagy egyéb N4-helyettesítőt, így metil-, etil- vagy fenil-metil-helyettesítőt használva a megfelelő N1-3-(4-klór-fenil-tio)-propoxi-N4-fenil- vagy -metil-, -etil- vagy -fenil-etil-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid-hidrokloridot kapjuk.
Kívánt esetben - az előzőekben tárgyalt helyettesítetlen származékok N2 monoalkanoilszármazékainak előállítására - utóbbiakat az alábbi 4. példában leírt módon kezeljük, így 1:1 mólarány esetén a monoszubsztituált származékokat vagy azok savkloridját vagy anhidridjét kapjuk.
4. példa
N2-acetil-N1-[3-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propoxi]-N5(1 -metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid (XXII) előállítása
1,0 g (0,002 mól) N1-[2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamidhidroklorid-hidrátot (XV) 20 ml etil-acetátban szuszpendáltatunk, és 0,1 ml 25 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd 0,1 ml acetil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet betöményítve 160-170 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában 0,5 g cím szerinti terméket (XXII) kapunk (kitermelés: 47%).
5. példa
N1-[2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-etoxi]-N5-(l-metil-etil)imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid (XXVI) előállítása
39,5 g (0,20 mól) 2,4,5-triklór-fenolt 40 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és 1 óra időtartam alatt cseppenként visszacsepegő hűtő alatt forralt 85,8 ml (1 mól) dibróm-etánhoz adjuk. A reakcióelegyet két órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezt követően az alsó fázist elválasztjuk, és vízzel 4 alkalommal mossuk. A visszamaradó szerves fázist
133,3 Pa nyomáson desztilláljuk, 145-155 °C közötti fő frakcióként 51,4 g színtelen olajként 2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-etil-bromidot (XXIII) kapunk (kitermelés: 85%).
30,4 g (0,1 mól) triklór-fenoxi-etil-bromidot (XXIII) az 1. példában leírtak szerint 4,0 g (0,1 mól) nátriumhidroxid 110 ml etanolos oldatában lévő 8,5 g (0,13 mól) aceto-hidroxámsavhoz adunk, és a kapott elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml acetonban oldva, a kapott oldatot szűrve és betöményítve 19,2 g (160-162 °C olvadáspontú) 2(2,4,5-triklór-fenoxi)-etil-acetohidroxamátot (XXIV) kapunk (kitermelés: 68%).
Az acetohidroxamátot (XXIV) a megfelelő propilacetohidroxamát (XIII) esetére ismertetett módon 2(2,4,5-triklór-fenoxi)-etoxi-amin-hidrokloriddá (XXV) hidrolizáltatjuk. Az etoxi-amin-hidrokloridot az 1. példában leírt módon izopropil-diciano-diamiddal reagáltatva N1-[2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-etoxi]-N5-(l-metiletil)-imido-dikarboximid-diamid-hidrokloridot (XXVI) kapunk. Olvadáspont: 155-161 °C.
6. példa (referenciapélda)
N1 -(2,4,5-triklór-benzoil-oxi)-N 5-( 1 -metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid (XXX) előállítása
16,1 g (0,1 mól) 2,4,5-triklór-benzil-bromidot az 1. példában ismertetett módon 4,0 g (1,0 mól) nátriumhidroxid 110 ml etanolos oldatában lévő 8,5 g (0,13 mól) acetohidroxámsavhoz adunk, és a kapott elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. Az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml acetonban oldjuk, majd az oldatot szűrve és betöményítve 2-(2,4,5-triklór-benzil)-acetohidroxamátot (XXVIII) kapunk.
Az acetohidroxamátot (XXVIII) a megfelelő propilacetohidroxamát (XIII) esetére ismertetett módon 2,4,5triklór-benzoil-oxi-amin-hidrokloriddá (XXIX) hidrolizáltatjuk. A benzoil-oxi-amin-hidrokloridot (XXIX) az
1. példában ismertetett módon izopropil-diciano-diamiddal reagáltatva N1-(2,4,5-triklór-benzoil-oxi)-Ns-(lmetil-etil)-imido-dikarboximid-diamid-hidrokloridot (XXX) kapunk.
7. példa (referenciapélda)
N1-3-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propoxi-N5-(p-klór-fenil)-N2-metil-imido-dikarboximid-diamid (XXVa) előállítása
HU 220 389 Β1
50,7 g p-klór-fenil-izotiocianátot (XXXIa) 19,2 g nátrium-cián-amid 30 ml etanolban lévő szuszpenziójához adunk keverés közben, ami lassan oldódik, és az N'-ciano-hP-p-klór-fenil-tiokarbamid nátriumsója (XXXIIa) válik ki, amit szűréssel elkülönítünk, etanol- 5 lal mosunk, és szárítva 36,2 g vegyületet kapunk, amit 200 ml etanolban szuszpendáltatunk, majd intenzív keverés közben szobahőmérsékleten 37,6 g metil-jodidot adunk hozzá. A termék hőfejlődés közben kiválik.
A szuszpenziót jeges vízben hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítva N'-ciano-N5-pklór-fenil-S-metil-izotiokarbamidot (XXXIIIa) kapunk.
Az előzőekben ismertetett eljárás szerint eljárva, azonban p-klór-fenil-izotiocianát helyett a megfelelő metil-, etil-, izopropil-, propil- vagy benzilszármazékot használva a megfelelő N'-ciano-NS-metil-, -etil-, -izopropil-, -propil- vagy -benzil-S-metil-izotiokarbamidot kapjuk.
A fentiek szerint előállított S-metil-izotiokarbamidot (XXXIIIa) 4,2 g metil-amin 79,4 ml etanolos ol- 20 datához adjuk, és az elegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten nyomástartó edényben hevítjük. A kapott tiszta oldatot 75 cm3 vízzel fokozatosan hígítva a termék kikristályosodik, amelynek szűrésével a kívánt diciano-diamidot (XXXIVa) kapjuk.
Az előzőekben ismertetett eljárás szerint eljárva, azonban metil-amin helyett fenil-, etil-, izopropil-, propil- vagy benzil-amint használva, a megfelelő dicianoN5-fenil-, etil-, izopropil-, propil- vagy benzil-diamidot kapjuk.
A diciano-diamidot (XXXIVa) N1-3-(2,4,5-triklórfenoxi)-propoxi-amin-hidrokloriddal (XIV) az 1. példá10 bán leírtak szerint reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk.
A 7-10. táblázatokban további vegyületeket ismertetünk fizikai és/vagy farmakológiai adataikkal együtt. E vegyületeket a leírás 4. oldalán ismertetett reakciók15 kai, az 1 -5. példákban szemléltetett módon állítjuk elő. A táblázatban szereplő IC50 értékek pg/ml mértékegységben vannak megadva, és a W-2 maláriatörzzsel végzett vizsgálatok eredményei. Egyes esetekben irodalmi források alapján feltüntetjük azonos helyettesítőket tartalmazó triazinok farmakológiai adatait is [G. E. Childs és C. Lambros: 181 Tropical Medicine and Parasitology, 80, 177-181 (1986); US A 3 723 429 számú dokumentum].
7. táblázat
- (Γ) általános képletű vegyületek
Példa R1 R3 R3Y„ I(-50
biguanid triazin
8. ch2 H trifluor-metil-fenil 0,73 0,184
9. (CH2)3 H 2,4,5-triklór-fenoxi 1-3. táblázat farmakológiai adatai 0,28
A 8. és 9. példa szerinti vegyületek nem tartoznak az oltalmi körbe.
8. táblázat
- (Γ) általános képletű vegyületek
Példa R5YqR’O R3 Biguanid triazin
olvadáspont °C in vivő aktivitás IC50 icso
10. 2,4,5-triklór-fenoxi-etoxi 2-metil-etil +
11. 2,4,5-triklór-fenoxi-propoxi (CH2)3CH2 2,64 0,5
12. (lásd 11.) ciklohexil 139-140 0,133
9. táblázat
- (I”) általános képletű vegyületek
Példa R5 Biguanid triazin
olvadáspont °C in vivő aktivitás IC50 ic50
13. etoxi-etil 103-105 2,5
14. 2-naftil 149-151 0,45 0,033
HU 220389 Β1
9. táblázat (folytatás)
Példa R5 Biguanid triazin
olvadáspont °C in vivő aktivitás K-50 ICj0
15. 3-trifluor-metil-fenil 135-137 0,76 0,18
16. 4-klór-fenil 160-162 + 0,063
17. 4-fluor-fenil 148-150 + 0,032
18. 2,4,5-triklór-fenil 102-103 + 0,55 0,048
19. (lásd 18.) + 0,77 0,032
20. 3,4-difluor-fenil 140-142 + 0,84 0,033
21. 4-nitro-fenil 150-152 1,062 0,030
22. 4-metoxi-fenil 139-140 1,85 0,034
23. 3,4,5-trimetoxi-fenil 149-151 2,50
24. 3-metil-fenil 159-161 + 0,54 0,042
25. 4-etil-fenil 145-150 +
26. 3-metil-4-izopropil-fenil 137-139 + 0,34 0,072
27. 1-naftil 162-165
10. táblázat
- (la) általános képletű vegyületek (R6=R7=H)
Példa R'=R3-(CH2)„ R3 R5 Y q Olvadáspont (°C) Savaddiciós sót képző sav
28. n=3 izopropil fenil O 1 146-151 .2HC1
29. n=3 izopropil 4-fluor-fenil S 1 124-126 .2HC1
30. n=3 izopropil 4-metil-fenil s 1 131-136 .2HC1
31. n=l izopropil 3-trifluor-metil-fenil - 0 154-155 .2HC1.5H2O
32. n=l izopropil 3-4-diklór-fenil - 0 155-157 .1,5HC1
33. n=3 n-decil 2,4,5-triklór-fenil 0 1 139-140 .2HC1
34. példa
Gyógyászati készítmény 40
N'-fS-ílÁ^-triklór-fenoxij-propoxiJ-NS-íl^-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid-hidroklorid-hidrátot tartalmazó tabletták
A fertőzést okozó mikrobák eltérő érzékenységének megfelelően a kezelendő sajátos organizmustól függően 1-1 tabletta 25-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
25 mg 50 mg 100 mg 250 mg 500 mg
Hatóanyag 25 mg 50 mg 100 mg 250 mg 500 mg
Mikrokristályos cellulóz 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg 300 mg
Povidone K 29-32 10 mg 25 mg 25 mg 50 mg 75 mg
Keményítő/nátrium-glikolát 20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg
Magnézium-sztearát 3 mg 5 mg 8 mg 10 mg 13 mg
Össztömeg: 158 mg 260 mg 373 mg 610 mg 948 mg
100 000 tabletta: 15 800 g 26 000 g 37 000 g 61 000 g 94 800 g
A formálás 100 000 tabletta (15,8-94,8 kg) előállí- nuba típusú viasz elegyével vonjuk be a tabletta tömegétására szolgál. A tablettákat hidroxi-propil-metil-cellu- nek 2-5%~át kitevő mennyiségben, lóz, színezék, titán-dioxid, polietilénglikol 6000 és Cár- 60

Claims (22)

1. (la) képletű vegyületek, azok tautomeijei, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és addíciós sóik, sóik és addíciós sóik hidrátjai, amely képletben
R1 jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, helyettesítetlen vagy nitrocsoporttal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, 1-4 szénatomos és 1-8 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, q értéke 0 vagy 1, és m értéke 1.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése halogénatommal két- vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy izobutilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése metil-, etil- vagy nitrocsoporttal helyettesített vagy metoxi-, etoxi-, propoxicsoporttal vagy klór-, brómés/vagy fluoratommal egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése metil-, etil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése η-propil-, izopropil-, izobutil- vagy n-pentilcsoport.
9. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
10. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport.
11. Az 1. igénypont szerinti (lg) általános képletű vegyületek, tautomerjeik, toxicitásmentes savaddíciós sóik, amely képletben
0 jelentése helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése megegyezik az 1. igénypontban R5 jelentésében álló fenilcsoport helyettesítőire megadott jelentéssel, n értéke 1-től 4-ig teijedő egész szám,
Y jelentése oxigénatom,
R1 jelentése (CH2)z általános képletű csoport, ahol z értéke 1-től 4-ig teijedő egész szám,
R3 jelentése izopropilcsoport, m és q értéke 1, és
R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. Az 1. igénypont szerinti N’-Jl-fZ^S-triklór-fenoxi)-propoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximiddiamid, tautomeijei, toxicitásmentes savaddíciós sói.
13. A 12. igénypont szerinti N*-[3-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximiddiamid-hidroklorid monohidrátja és annak tautomeijei.
14. Az 1. igénypont szerinti N1-[3-(2,5-diklór-feniltio)-propoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid, tautomerjei, toxicitásmentes savaddíciós sói.
15. Az 1. igénypont szerinti N1-[3-(4-klór-fenil-tio)propoxi]-N5-( 1 -metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid, tautomeijei, toxicitásmentes savaddíciós sói.
16. Az 1. igénypont szerinti N1-[3,4-diklór-benzoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid, tautomerjei, toxicitásmentes savaddíciós sói.
17. Az 1. igénypont szerinti N2-acetil-N1-[3-(2,4,5triklór-fenoxi)-propoxi]-N5-(l-metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid, tautomerjei, toxicitásmentes sói.
18. Az 1. igénypont szerinti N1-[2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-etoxi]-N5-( 1 -metil-etil)-imido-dikarboximid-diamid, tautomerjei, toxicitásmentes sói.
19. Fertőzést megelőző vagy csökkentő hatású készítmény Plasmodium sp., Mycobacterium sp. vagy Pneumocystis carinii szervezet okozta fertőzés ellen, amely fertőzés megelőzéséhez hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
20. A 19. igénypont szerinti készítmény, amely orális beadáshoz van formuláivá.
21. A 20. igénypont szerinti készítmény, amely tabletták vagy kapszulák alakjában van formuláivá.
22. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületeket, azok tautomerjeit, gyógyászatilag elfogadható sóit és addíciós sóit, sóik és addíciós sóik hidrátjait tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet szokásos hordozó- és/vagy kötőanyaggal keverünk össze, és az elegyet beadásra alkalmas alakra formáljuk.
HU9401976A 1992-02-14 1993-01-19 N1,N5-Diszubsztituált imido-dikarboximid-diamidok, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e készítmények előállítására HU220389B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/837,258 US5322858A (en) 1992-02-14 1992-02-14 N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines
PCT/US1993/000395 WO1993016037A1 (en) 1992-02-14 1993-01-19 N,n'-substituted imidocarbonimidic diamides derived from hydroxylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401976D0 HU9401976D0 (en) 1994-09-28
HUT68802A HUT68802A (en) 1995-07-28
HU220389B true HU220389B (hu) 2002-01-28

Family

ID=25273975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401976A HU220389B (hu) 1992-02-14 1993-01-19 N1,N5-Diszubsztituált imido-dikarboximid-diamidok, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e készítmények előállítására

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5322858A (hu)
EP (1) EP0625967B1 (hu)
JP (1) JP3207200B2 (hu)
KR (1) KR950700243A (hu)
CN (1) CN1057520C (hu)
AT (1) ATE157352T1 (hu)
AU (1) AU668709B2 (hu)
CA (1) CA2129430C (hu)
CZ (1) CZ294257B6 (hu)
DE (1) DE69313438T2 (hu)
DK (1) DK0625967T3 (hu)
EG (1) EG20476A (hu)
ES (1) ES2108862T3 (hu)
FI (1) FI943738A (hu)
GR (1) GR3025429T3 (hu)
HU (1) HU220389B (hu)
IL (1) IL104484A (hu)
MX (1) MX9300688A (hu)
NO (1) NO302616B1 (hu)
NZ (1) NZ245865A (hu)
OA (1) OA10094A (hu)
PL (2) PL173258B1 (hu)
RU (1) RU2133737C1 (hu)
WO (1) WO1993016037A1 (hu)
ZA (1) ZA93974B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
US6551614B2 (en) 2001-03-14 2003-04-22 Jacobus Pharmaceutical Co., Inc. Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
CN1738794B (zh) * 2002-11-22 2010-12-22 雅各布斯制药公司 双胍和二氢三嗪衍生物
US7256218B2 (en) * 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
WO2006084033A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP2194985B1 (en) 2007-10-08 2019-02-20 MMV Medicines for Malaria Venture Antimalarial compounds with flexible side-chains
KR20100098602A (ko) * 2007-10-13 2010-09-08 코넬 유니버시티 마이코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스에 대한 면역 응답을 유발하기 위한 조성물
CA2758424C (en) 2008-04-21 2018-03-06 Signum Biosciences, Inc. Tryptamine derivatives as pp2a methylation modulators
BRPI0908701A2 (pt) * 2008-05-09 2015-07-21 Tolmar Inc Composição, método para o tratamento de uma doença ou distúrbio de pelo ou mucosa, método para o tratamento de acne, método de extermínio ou inibição do crescimento de bactérias, protozoários ou fungos e uso de proguanil
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
US11261157B2 (en) 2016-12-08 2022-03-01 Novatarg, Inc. Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therapy
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB603070A (en) * 1946-01-25 1948-06-08 Albert Frederick Crowther Manufacture of biguanide derivatives
GB665680A (en) * 1948-02-20 1952-01-30 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to the production of n-p-chlorophenyl-n-isopropyl biguanide
DE824942C (de) * 1949-01-31 1951-12-17 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten
GB667116A (en) * 1949-04-25 1952-02-27 Albert Frederick Crowther Manufacture of biguanide derivatives
GB814563A (en) * 1956-11-15 1959-06-10 Vitamins Ltd Biguanides
GB1270831A (en) * 1968-11-22 1972-04-19 Beecham Group Ltd Di-hydro triazine derivatives and processes for their manufacture
GB1250531A (hu) * 1969-01-01 1971-10-20
US3723429A (en) * 1969-11-06 1973-03-27 Beecham Group Ltd Di-hydro triazine derivatives
US3660394A (en) * 1970-01-23 1972-05-02 Vitamins Ltd 4 6-dibenzo-1 2-dihydro-aryloxy-1 3 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
NO942988L (no) 1994-10-05
ES2108862T3 (es) 1998-01-01
PL172001B1 (pl) 1997-07-31
AU3475993A (en) 1993-09-03
NO942988D0 (no) 1994-08-12
RU94039539A (ru) 1997-05-27
HU9401976D0 (en) 1994-09-28
DK0625967T3 (da) 1998-03-23
EP0625967A1 (en) 1994-11-30
FI943738A0 (fi) 1994-08-12
CA2129430C (en) 2004-04-06
CA2129430A1 (en) 1993-08-15
MX9300688A (es) 1993-08-01
EG20476A (en) 1999-05-31
JPH07503730A (ja) 1995-04-20
IL104484A (en) 1998-07-15
US5322858A (en) 1994-06-21
ZA93974B (en) 1993-09-14
NO302616B1 (no) 1998-03-30
RU2133737C1 (ru) 1999-07-27
DE69313438D1 (de) 1997-10-02
CN1076689A (zh) 1993-09-29
IL104484A0 (en) 1993-05-13
ATE157352T1 (de) 1997-09-15
KR950700243A (ko) 1995-01-16
CZ196494A3 (en) 1995-10-18
FI943738A (fi) 1994-10-12
HUT68802A (en) 1995-07-28
GR3025429T3 (en) 1998-02-27
JP3207200B2 (ja) 2001-09-10
EP0625967B1 (en) 1997-08-27
WO1993016037A1 (en) 1993-08-19
OA10094A (en) 1996-12-18
CN1057520C (zh) 2000-10-18
CZ294257B6 (cs) 2004-11-10
NZ245865A (en) 1996-02-27
AU668709B2 (en) 1996-05-16
PL173258B1 (pl) 1998-02-27
DE69313438T2 (de) 1998-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220389B (hu) N1,N5-Diszubsztituált imido-dikarboximid-diamidok, ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e készítmények előállítására
JPS5945672B2 (ja) 置換フエニルグアニジンの製造方法
EP0482071B1 (en) New antiviral agents
US20050288315A1 (en) Dual molecules containing a peroxide derivative, synthesis and therapeutic applications thereof
HU225918B1 (en) Combination of atovaquone with proguanil for the treatment of protozoal infections and p. carinii
US4514390A (en) Melaminylthioarsenites
EP0027679B1 (en) Substituted-5-((7-chloro-4-quinolinyl)amino)-3-(amino-methyl)-(1,1&#39;-biphenyl)-2-ol compounds; processes for their production; and pharmaceutical compositions containing the compounds
GB1574105A (en) Antimalarial compositions containing quinoline methanol derivatives
US10562922B2 (en) Silicon based cyclic compounds and pharmaceutical compositions for treating malaria and toxoplasmosis
US5658952A (en) 1-[4-(4&#39;-sulfanilyl)phenyl]urea and derivatives for the treatment of Leishmaniasis
US6551614B2 (en) Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines
US20110207926A1 (en) Novel dihydrotriazine derivative
IE43231B1 (en) Substituted alkylenediamines
US5166348A (en) Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines
EA005499B1 (ru) 1-аминоалкилциклогексаны в качестве трипаноцидных агентов
FR2572730A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;arsenic, leur preparation et leur application, notamment comme medicaments antiparasitaires
EP0903341A1 (en) &#34;Novel ortho-mercaptoaniline compounds&#34;
HUT68937A (en) 1,4-naphthoquinone derivs with anta-protozoal and anti-parasitic activity, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparation the sald compd.s
NZ209519A (en) 1--3- aminopropanol derivatives and pharmaceutical compositions
CH520097A (fr) Procédé de préparation d&#39;esters de l&#39;acide phloroglucique
CS197257B2 (cs) Způsnb výroby bazicky substituovaných 2-alkuxykarbonylaminobsnzimidazol-5(6)-ylfcnylethsrů a -ketonů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees