JPH07503730A

JPH07503730A - ヒドロキシルアミンから誘導されたｎ，ｎ´−置換イミドカルボンイミド　ジアミド

Info

Publication number: JPH07503730A
Application number: JP5514071A
Authority: JP
Inventors: キャンフィールド，クレイグ; ジャコバス，ディビッド; ルイス，ネイル
Original assignee: ジャコバス　ファーマシューティカル　カンパニー　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 1995-04-20
Anticipated expiration: 2016-09-10
Also published as: RU94039539A; EP0625967B1; OA10094A; IL104484A0; NO942988D0; JP3207200B2; NO942988L; GR3025429T3; CZ294257B6; RU2133737C1; ES2108862T3; PL173258B1; AU3475993A; DE69313438D1; KR950700243A; PL172001B1; EG20476A; CN1076689A; US5322858A; FI943738A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシルアミンから誘導されたＮ、Ｎ”−置換イミドカルボンイミド　ジアミド発明の背景１゜産業上の利用分野本発明はヒドロキシルアミン類から誘導されたＮ、Ｎ−−置換不斉イミドジカルボンイミド　ジアミド類、それらの誘導体およびそれらの製造方法に関する。

２、従来の技術同族トリアジン誘導体（Ｏｎｏｒｉ、Ｅ、ａｎｄ　Ｍａｉｏｒｉ、Ｇ、Ｒｅｃｅｎｔａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　。

ｆ　ｍａｌａｒｉａ、Ａｎｎ　ｌｕ　５ａｎｉｔａ、２５：６５９−７４）　（１９８９）は、吸収しずらく、マラリラ感染アオタス（ａｏｔｕｓ）モンキーに注射ではなく口から投与した場合に、治療することは有効ではないことが示された。同族トリアジン誘導体は、その他の公知の抗マラリア薬と匹敵しまたは優れている活性を観察するために注射されるべきである。（Ｋｎｉｇｈｔ、　Ｄ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒｓ、Ｗ、Ｔｈｅ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｎ−ｂｅｎｘ７１ｏｘｙ　ｄｉｈｙｄｒｏｔｔｉａｘｉｎｅｓ、１．Ａｎｎ　Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｍｅｄ、Ｐａｔａｓｉｔｏｌ、７４：３９３−４０４（１９８０）、Ｔｈｅ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｎ−ｂｅｎｘｙｌ−ｏｘｙｄｉｈｙｄｒｏ＋１ａｘｉｎｅｓ、ＩＶ、Ａｎｎ　Ｔｒｏｐ、Ｍｅｄ、Ｐａｒａｓｉｌｏｌ、７６：９−１４．Ｋｎｉｇｈｔ、　Ｄ、　Ｊ、ａｎｄ　Ｗｉ　ｌｌｉａｍｓｏｎ、　Ｐ、　（１９８２）、　Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔ、４．２３２．０２２、　Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔ、　４．１７９．５６２）　。さらに、かかるトリアジンは、口腔ルートで与えられた場合に耐薬性か弱いことが報告されている（Ｋｎｉｇｈｔ、　Ｄ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ、　Ｐ、　（１９８２）上記）。

発明の要約式で表される新規で薬学的に活性な化合物および例えば次のような互変異体６　Ｎ３８８　Ｎ３　Ｒ７を提供でき、全ては式１の一般的な名称を含んで（Ｘる。

ここで使用されるこれらの式は、その他のものと同等でありまたは含有すると考えられる。

式１において、Ｒ１は炭素数１〜１６置換または非置換の二価脂肪族基であり、ここで置換基は低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルよりなる群から選ばれたモノまたはポリ置換基であり、Ｒ３は後述のＲ５と同じ群より選ばれるものであり、結び付いた窒素とともに炭素数４〜８の飽和複素環を形成しても良い、Ｒ５は、置換および非置換の炭素数１〜１ｏのアルキル基、シクロアルキル基、炭素数３〜８のへテロシクロアルキル基、環当たり４〜７の原子のモノおよびポリカルボシクロアリール基よりなる群から選ばれ、ここで置換基はモノまたはポリ置換基で、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル基、モノおよびポリハロフェニル基、フェノキシ基、モノおよびポリハロフェノキシ基、およびハロよりなる群から選ばれたものであり、かかる置換は環当り４〜７の原子を有するモノおよびポリカルボシクロアリール基に関し、Ｒ６が水素、アルカノイル基またはアルコキシアルカノイル基の場合にはＲ６とＲ７は同一であっても相違しても良く、結び付いた窒素とともに炭素数４〜８の飽和複素環を形成しても良く、Ｒ７がＲ５と同じ群より選ばれても良く、Ｙは酸素または硫黄、ｍは０または１、ｑは０または１、ただし、その池の記載がなければ、前につけた「アルキ（ａｌｋ）Ｊは直鎖または分岐鎖である成分を示し、「低級」は炭素数１〜６を示し、［非修飾アルキ（ｕｎｍｏｄｉｌｉｅｄ　ｌｅ＋ｍａｌｋ）Ｊは１〜２４の炭素数を示し、薬学上許容できる塩および付加的な塩、それらの塩および付加的な塩の水和物、それらのモノおよびジアシル誘導体。

物質を表していると信じられる。しかし、本発明の特性および数値は、全体的にも部分的にもこれらの式の理論的な正しさに依存しないのである。このように、ここで使用されている式および対応して示されている化合物に起因する化学的名称は限定されるものではなく、本発明をいかなる互変異体、光学上または幾何学的な異性体に限定するものではない。

本発明の範囲内の化合物は抗マラリア活性を含む種々の種類の抗微生物および抗寄生生物活性を有し、さらに以前報告したトリアジン誘導体とは異なりここに記載の化合物およびその誘導体が口腔内接種した場合に容易に吸収されるためにその活性によってバイオ利用性が高いので新規な薬学上の活性を提供できる。

適当な置換ヒドロキシルアミン、チオアミンまたは同配体アミンと酸触媒の存在下で置換ジシアノジアミドとを反応させてＮおよびＮ′置換を有する二置換イミドジカルボンイミド　ジアミドを生成することによって、本発明の新規な化合物を合成する方法を記載する。生成物は、さらに塩化され、またはさらに反応させてビグアニデ（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）に関するさらなる置換体を生成する。

前記置換ヒドロキシルアミンは、次ぎのように合成される：Ｒ’−Ｙ　−Ｈｔｉｌｌ　＋　ＮａＯＨ−−＞　Ｒ’−Ｙ、−Ｎａ　１ｌｌａｌ　＋　Ｈ，ＯＲ’−Ｙ、−Ｒ’、Ｏ，ＮＨ，、ＨＣＩ　ｔＶＩ１１前記ルートは、Ｙ　が０または５ＳＲ７が水素、アルカメイル基またはアルコキシアルカノイル基の場合に効力がある。しかし、Ｒ７がＲ５から選択される場合には、異なるルートが化合物（ＶＩＩ）および化合物（１）に好ましい。

Ｒ３−Ｎ−Ｃ−６（ＸＸＸＩＩ　＋　ＮａＨＮＣＨＮ　−＞このように、プラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｓｐ、、）、マイコバクテリウム属（λ ｌｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｐ）およびニューモシスチス　カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃ７ｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）よりなる群から選ばれた有機体によって起こされる感染を受けやすい対象を保護するに際して、かかる有機体に暴露されることによって感染を受けやすい対象に予防有効量の式１の化合物を投与することを特徴とするかかる対象を保護する方法を提供できる。同様に、かかる対象に有効量の式１の化合物を投与することを特徴とする前記群から選ばれた有機体によって引き起こされる感染から対象の感染度を低減する方法を提供できる。

予防量および感染の低減に有効な式１の化合物および薬学的に許容できるキャリヤーを含む、前記目的用の予防および処置用の組成物を提供できる。かかる組成物は、特に錠剤またはカプセルとして経口投与用に調製され、そのルートでこれらの化合物および組成物は十分に吸収される。

好ましい実施態様の記述次式の薬学的に活性な化合物を提供できる；Ｒ’Ｎ２＝ＣＣ＝Ｎ’Ｒ’ （たたし、Ｒ１は炭素数１〜１６の置換または非置換の二価脂肪族基であり、好ましくはメチル、エチル、ロープロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ− デシル等の低級アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル等のシクロアルキル基である。置換基は、モノまたはポリ置換基で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル等の低級アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、アリール等のシクロアルキル基であり、好ましくはフェニル、ナフチル、テトラハイドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルであり、およびゼンジルおよびフェネチル等のアラルキル基よりなる群から選ばれるものである。

Ｒは、Ｒ５と同じ群から選択され、必要により結合している窒素とともにピロリジル、ピペリジニル、ピロリジニル等の炭素数４〜８の飽和複素環を形成しても良く、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ− ペンチル、ｎ−デシル等の炭素数１〜１０の置換または非置換のアルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アリール等のシクロアルキル基であり、好ましくはフェニル、ナフチル、テトラハイドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ビフェニルイルであり、およびテトラハイドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジルおよびモルホリニル等のへテロシクロアルキル基からなる群より選ばれるものであり、ここで置換基はモノまたはポリ置換基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、トリフルオロメチル等のハロ低級アルキル等の低級アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへブチル等のシクロアルキル基、エチニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニル等の低級アルケニル、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、イソブチニル、ｎ−ペンチニル、ニトロ等の低級アルキニル基、メトキシ、エトキン、ｎ−プロポキシ、イソプロポキン、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ等の低級アルコキシ基、ホルミロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシおよびブチリロキシ等の低級アルコキシカルニル基、ベンジル、フェニル、フェノキン、モノおよびポリハロフェニル、モノおよびポリハロフェノキン等のフェニル低級アルキル基からなる群から選ばれるものであり、ここてハロ基は弗素、塩素または臭素であり、上記アリール成分用のモノおよびポリ置換体としても役立Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっていても良く、水素またはアルカメイル基、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルである。必要により、結合している窒素とともにピロリジル、ピペリジニル、ピロリジニル等の炭素数４〜８の飽和複素環を形成しても良い。

Ｙは酸素または硫黄である。

ｍは０または１である。

ｑは０または１である。

薬学上許容できる塩およびそれらの付加的な塩および塩およびそれらの付加的な塩の水和物。

同様に、含有されるのはそれらのモノおよびジアシル誘導体、好ましくはアルカノイルまたはアセチル等のアラルカッイル誘導体およびベンジル誘導体である。

本発明の式１の化合物は、多くのルートによって合成しても良く、次の方法が最も一般的に適用できて好ましい。

この多段プロセスにおいて、中間体の中には商業的に利用できるものもあるけれども、次に記載の方法は容易に商業的に入手できる出発物質で始めることができる。

Ｙが酸素または硫黄であり、ｑが１である化合物をつくる場合に、出発物質はアルカノール、フェノールまたはメルカプタン（Ｉ　１）である。出発物質がアルカノールの場合に、過剰のアルカノールを利用し、反応に所定量を１当ｉのアルカリ金属ナトリウムと反応させてアルカノール溶液中でアルカリ金属塩を形成する。

メルカプタンまたはフェノールの場合、常温において数分で適宜ナトリウム塩をつくる過剰の水溶性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムを利用できる。その後、アルカリ金属塩の計算量に対して過剰の、好ましくは２倍過剰のジハロアルカンを加えても良い。その際、ハロ基の位置はＲ１成分の長さを決定する。混合物を、還流下で約１〜４時間加熱する。さらに過剰のアルカリを加え、反応混合物を５０〜７０°Ｃにおいて約１／２時間保持する。混合物を冷却し、下層の有機層を分離し、洗浄し、そして減圧下で蒸留して水、未反応ジノ＼ロアルカンおよび所定のＲ５オキシまたはチオアルキルハライド（ＩＶ）を得る。

アセトヒドロキサム酸は、アルカノイック、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物のエタノール溶液を加えることによって、対応するアルカリ金属のヒドロキサム塩（Ｖ）に転化できる。上記のようにして得られたオキシまたはチオアルキルハライド（ＩＶ）は、その後論えられ、混合物を還流下で好ましくは約４〜８時間加熱し、冷却する。沈降したアルカリ金属ハライド塩を濾過して除き、溶媒を減圧下で除き、そして残留物を極性、水親和性、有機溶媒、好ましくはアセトンに溶解し、再度濾過し、減圧下で濃縮して対応するオキソまたはチオアルキルアセトヒドロキサム塩（ＶＩ）を得る。

ｑか０の場合、例えばＲ−Ｒ１がベンジルの場合に、ベンジルプロミド等の対応するＲ５−Ｒ１ノ＼ロ化合物（ＩＶ）は、商業的に得られ、そしてこれはその後上記のようにアルカリ金属アセトヒドロキサメートと直接的に反応させる。アセトヒドロキサメート（Ｖｌ）をアルカノールに吸収させ、そこに過剰の希釈鉱酸、好ましくは塩酸を加え、混合物を還流下で約２〜約６、好ましくは４時間から６時間加熱し、溶媒を圧力下で除き、残留物を乾燥ジエチルエーテルで抽出する。その溶媒を、その後減圧下で除き、残留物をアルカノール、好ましくはエタノールまたはインプロパツールから再結晶化して所定のアルキロキシアミン塩酸塩（ＶＩＩ）を得る。

アルキロキシアミン塩酸塩（ＶＩＩ）はアルカノールに吸収させ、その溶液が明らかに酸性になるまで濃縮水溶性塩酸で処理する。適宜オメガ置換ジシアンジアミド、例えば低級アルキルジシアン−ジアミド（Ｖｍ）を過剰に加える。混合物を還流下で約２〜約６時間加熱し、溶媒を加圧下で蒸発して除いて所定のアルコキシ　オメガ−置換イミノジカルボンイミド　ジアミド塩酸塩（Ｉ）を得る。この油は、無水エタノールで処理して粉末化すると、好ましくは酢酸エチルから再結晶できる水和物としての固形沈降物となる。

試薬（Ｖｍ）が残留イミノ窒素上に置換基を有しないモノ　オメガ−置換ジシアンジアミドの場合に、化合物（Ｖｍ）のＲ７は水素であり、この様にして得られた式１の生成物はＮ２およびＮ４窒素上に置換基を有しない、即ちＲ６およびＲ７は水素であろう。イミド基の両窒素が置換される場合に、Ｒ７は水素以外であろう。

Ｎ２およびＮ４窒素上に同じ置換基を有するか、またはＲが水素以外であってＮ２窒素上に異なる置換基を有するいずれかが好ましい場合に、塩酸塩水和物（Ｉ）は好ましい水親和性、反応不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中に懸濁させ、過剰の水溶性アルカリ、好ましくは水溶性水酸化ナトリウムで振盪させ、有機層を分離し、乾燥し、そして過剰の好ましいアシル化剤、例えば塩化アセチルを用いて還流下で約１〜約４時間加熱する。反応完了後、蒸発成分を減圧下で除いて所定のＮ２アンル化化合物を得る。

記で示されるように、ＲがＲ５の群より選ばれる場合に、異なる合成経路が好ましい。［Ｃｕｒｄ、Ｆ、）ｌ、Ｓ、ｅｌ　ａｌ　１．ｃｈｅｍＳｏｃ、１６３０ −４５（１９４８）　ａｎｄ　Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｊ、Ｓ、、ＣｈｅｍｉｓｔＢ　ａｎｄＩｎ＋１ｕｓｆＢ、　１９７７−８（１９６５）］。

Ｒ３イソチオシアナート（ＸＸＸＩ）は、エタノール等のアルカノールのナトリウムシアナミドの懸濁液に加え、濾過、アルカノールで洗浄されるＮ−シアノ− Ｎ＝−Ｒ３チオウレアのすトリウム塩を沈降させる（ＸＸＸＩ＋　）。メチルヨーシトを常温で急速に撹拌しながら加える。生成物を分離する。懸濁液をアイスバスで冷却し、固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥してＮ−シアノ−Ｎ−−Ｒ３ −８−メチルイソチオウレア（ＸＸＸ　ＩＩＩ）を得る。

イソチオウレア（ＸＸＸ　ＩＩＩ）をＲ７アミンのアルカノール溶液に加え、混合物を加圧容器中で約５０°Ｃにおいて４時間加熱した。得られた透明な溶液を徐々に水（７５ｃｃ）に希釈し、生成物を結晶化してジシアノＲ３、Ｒ７ジアミド（ＸＸＸＩＶ　）を得る。上記のようにヒドロキシルアミン塩酸塩（ＶＩＩｒ）と反応させて所定の化合物（１）を得る。

本発明の化合物は、モノハイドロハリツク酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）付加塩および／または溶媒化化合物、例えば塩酸塩水和物またはハイドロプロミドの形態で作られる。

その他の塩は、塩基と酸との反応で簡単に作られ、毒性、味、物理的形態または体内への放出度等の生成物の特性を修飾するために好ましい。例えば、化合物は、ピクリン酸塩、サッカリン塩、アセテート、酸マレエート、酸フタレート、スクシネート、ホスフェート、ニトロ−ベンゾエート、ステアレート、マンプレート、Ｎ−アセチル−グリシネート、パモエート、スルフォネート、ジ−スルフォネート、シクロへキシル　スルファメート、クエン酸塩、酒石酸塩またはグルコネートの形態で作っても良い。

好ましい塩は、通常、１分子のＮ、Ｎ−ポリ置換イミドジカルボンイミドジアミドと１または２分子のモノ塩基酸（またはポリ塩基酸の場合に化合物１の１分子以上）でつくられるが、塩基がＲ５中に置換基を有する可能性があり、例えばこのことはさらに多くの酸がある場合に非置換イミドジカルボンイミド　ジアミドと結合することを意味する。さらに、上記分子は水を有する種々の水和形態を含んでいても良く、安定な実体の分子式に含まれるその他の溶媒を含んでいても良い。

分子上のイミノ　ビグアニド窒素が存在すると、適当なサブストレート（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）との反応によって、アシル誘導体を形成する可能性を生じる。

１またはそれ以上のブラスモジア（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ）、マイコバクテリア（ｌｌｌｙｃｏｂａｃｔｅｒａ　）　、トキゾプラスモシス（ｌｏｘ。

ｐｌｉｓａ＋ｏｓｉｓ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｌｉｓ）有機体およびノカルジア（ｎｏｃａｒｄｉｘｌ感染を引き起こす試薬による感染の予防をおよび処置の改良されたモードが開示されている。本発明の式１のＮ、Ｎ” −置換不斉ビグアニドおよび／または塩および／または誘導体は、ある種の菌類、原生動物、寄生虫およびウィルスに対して有効であるとともに抗マラリアおよび抗バクテリア活性を有する。さらに、式１のｒＮＪおよび「Ｎ′」置換誘導体は、同様の活性を示す。具体的には、これらのＮ、Ｎ−一置換不斉ビグアニドおよび塩は、ｒＮＪおよび「Ｎ′」置換誘導体と同様に、マラリアのブラスモジア（Ｐｌａｓｍｏｄｉｘ）　、ビー、ファルシパルム（Ｐ、　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に対する活性とともに抗寄生虫活性を示し、エム、アビウム　インターセルラレ（ｌＩｌ、　ａｖｉｕｍ　ｉｎ＋ｅ＋ｃｅｌｌｕｌａｒｅ）　、エム、アビウム　コンプレックス（λ１．ｘｖｉ＋ＩｍＣｏｍｐｌｅｘ）、エム、チュバーキュロシス（ｋｌ、　＋ｕｂｅｒｃｕｌｏｓ１ｓ）、エム、レブラエＱ１．１ｅｐｒａｅ）およびトキソプラズマゴンジイ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）等を含む微生物および免疫無防備状態の患者等と結び付いたビー、カリニイ（ｐ、ｃａｒｉｎｉｉ）等のニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）有機体に対する抗微生物活性を示す。さらに、これらの化合物は、ノカルジア（ｎｏ（ａｒｄｉａ）感染に対する活性を示す。これらの化合物は、同様にスルフォンアミドまたはスルホンと結び付いてバイオスペクトルおよび式１の化合物の潜在性を改良する。

我々の使用したデータは、米国空車によって支持された広範な動物研究によって確認されている。

我々の発見は、本発明の新規な化合物が経口投与された場合に吸収が悪いとして公知の同族トリアジン誘導体と比較して極めて高い有効性を示すことを見出だしたことにある。同族トリアジン誘導体と異なり、この新規な一連の化合物は公知の抗マラリア薬剤と匹敵し若しくは越える活性を観察するために注射で投与する必要はないのである。

本発明のバイオ活性の実施例プラスモディウム　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に対するバイオ活性ヒト　マラリア　寄生虫に対する活性試験方法は、シュミットにより詳細に記載されている［Ｌ、　Ｈ，Ｓｃｈｍｉｄ＋、　Ａ＋ｎ、　Ｊ、　Ｔｒｏｐ、　Ｍｅｄ、　＆　Ｈｙｇｉｅｎｅ、　１９７８．２７：７１８−７３７］。詳細な方法には、動物処置の概念、感染および薬剤有効性の評価法が含まれる。

試験は、ヒトにおける有効な抗マラリア化合物を同定する標準的な方法として認められている系においてインビボスクリーンによって行うことができる。その試験系は、コロンビアに対して自然である９匹の猿（Ａｏｌ’ｕｓ、　ＴｒｉｖｅｒｇａｌｕＳ）を利用する。猿は、５Ｘ１０６栄養型を静脈内接種によりマラリアの種々の選択された菌株で感染させる。これらの栄養型は、ヒトから単離されたビー、ファルシパルム（Ｐ、　Ｉａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染から直接的に得られ、感染有機体は薬剤に対する応答で十分に特徴付けられる。アオツス（ＡｏｊＵＳ）系は、ヒトのファルシパルム　マラリアの評価を可能にする点で独特である。薬剤は、胃管を経由して猿に投与され、試験の通常の方法は７日の開被動物に毎日投与することである。活性は、マラリア感染のクリアランスまたは全滅によって決定する。

表１において、標題化合物ＪＰＣ７７７６、Ｎ−［３−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ−プロポキシ］−Ｎ−−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミド　ジアミドは、２の公知の抗マラリア薬剤と比較され、プラスモデア　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の高薬剤耐性へトナム　スミス（Ｖｉｅｔｎａｍ　Ｓｍ１ｔｈ）菌株と１目対的に試験される。ＪＰＣ７７７６は、寄生虫のクリアランスを示す（１００％反応）３日間毎日３．０ｍｇ／ｋｇで処置した８／８動物に関するはっきりした投与量応答を引き出した。３／８は治癒した（３７．５％）。投与量を多くすると、３０．０および１５０．０ｍｇ／ｋｇにおいて治癒率は７５％および１００％であった。３日で１５０ｍｇ／ｋｇまてのプログアニルまたはシクログアニルは、活性を示さなかった（０％％反応。

表１プラスモディウム　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染に対するＪＰＣ７７７６の活性マラリア菌株　投与ｉｍｇ／ｋｇ　主要な処置全量　日々　明確な　治癒スミス　Ｏｊ　Ｏ，１０／４　０／４３．０　１．０　８／８　３／８３０．０　１０．０　７／８　６／８　１匹は早死１５０．０　５０．０　３／３　３／３プラスモデイウム　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　１ａｌｃｉｐａ＋ｕｎ＋）感染に対するプログアニル（Ｐｔｏｇｕａｎｉｌ）の活性マラリア菌株　投与量ｍｇ／ｋ　ｇ　主要な処置全　日々　明確な　治癒スミス　玉０　１．０　０／２　０／２３０．０　１０．０　０／２　０／２１５０．０　５０．０　０／２　０／２ブラスモデいラム　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　Ｉａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染に対するシクログアニル（Ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ）の活性マラリア菌株　投与ｆｉｍｇ／ｋｇ　主要な処置全　日々　明確な　治癒スミス　３．０　１．０　０／２　０／２３０．０　１０．０　０／２　０／２１５０．０　５０．０　０／２　０／２プラスモデイウム（Ｐ　Ｉ　ａ　ｓｍｏｄ　ｉ　ｕｍ）に対するマウスのインビボ比較試験は、実施された。米国空車の保護の基で実施された確認試験では、経口活性が好ましいことが示される。

その結果は、対応するトリアジンＷＲ９９２１０および抗マラリアプログアニル（Ｐｒｏｇｕａｎｉ　ｌ）に比較して経口経路で優れたバイオ活性および有効性を示す。表２に示されるこれらのデータは、薬剤が皮下経路でビーナツツ油で投与された場合（Ｓ　Ｑ）または単一の経口投与ｆｆ１（ＰＱ）として投与された場合の治癒の数および感染動物の有効投与治癒５０％（ＥＤ−５０）を示す。動物の早死（感染後５日前）は、毒性の指示と考えられる。表２は、スクリーニング試験におけるＪ　ＰＣ７７７６の毒性の減少および優れた経口釘効性を示す。

第２の広く認められている標準的な試験は、表３に表わされており、マウスのピー、ベルブヘイ（Ｐ、Ｂｅｒｇｈｅｉ　）の皮下（ＳＱ）および経口（ＰＯ）投与の直接的な比較を示す。これらの試験系は、刊行物に詳細に記載されている［Ｌ、　Ｒａｎｅ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｓ、　Ｒａｎｅ、　９１ｈ　Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒ、　Ｔ＋ｏｐ、　Ｍｅｄ、　Ｍａｌａ「１ａ（１９７３）１：２８Ｈｇ４０６）　ａｎｄ　（２）　Ｔ、Ｓ、Ｏ＋ｄｅｄｎｅ、Ｐ、Ｂ、Ｒｕ５ｓｅｌｌ　ａｎｄ　Ｌ、　Ｒａｎｅ、　ＬｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９６７、１０＋４３１］　。

この方法において、５ないし１０匹のマウスの群は血液誘導ピー、ベルブヘイ（Ｐ、Ｂｅｔｇｈｅｉ　）感染の標準的な接種で感染させ、ビーナツツ油に懸濁した試験薬剤の単一皮下投与（９ｎｇ／ｋｇ）またはへマメチルセルロースおよびトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）に懸濁した試験薬剤の単一経口投与した。動物は、最大３０日間観察する。対照動物は、通常、６〜７日間生存する。有効であると考えられる薬剤用に、試験動物は非感染対照動物よりも少なくとも２倍はど生き長らえなければならない。３０日間生存する動物は、治癒したと考えられる。

表２ピー、ベルブヘイ（Ｐ、Ｂｅｒｇｈｅｉ　）感染に対するＪ　ＰＣ７７７６、トリアジンＷＲ９９２１０およびプログアニル（Ｐｒｏｇｕａｎｉ　ｌ）の活性感染と経口投与との比較試験薬剤　５０％治癒；注射　５０％治癒；経口５ＱＥＤ−５０：ＭＧ／ＩＧ　ＰＯＥＤ−５０；ＭＧ／ＫＧＪＰＣ７７７６４９８５６７（７／１０治癒＠６４０）非毒性トリアジンプログアニル　治癒せず　治癒せず、毒性＠＞１６０表３ピー、ベルブヘイ（Ｐ、Ｂｅｒｇｈｅｉ　）で感染したマウスに対するＪＰＣ７７７６の経口および皮下有効性の比較試験高揚された生存および治癒生存時間　非処置　治癒（日）　生存時間　（％）投与４０ｍｇ／ｋｇ　１１．　６　６．　５　０１５　０％１６０　ｎ　／　ａ（３０）＊　ｌ　５１５　＊１００％６４０　８．０　〃　４１５＊８０％Ｃ投与　トライアル２２０　７．４　６．５　０１５０％４０　８．８　Ｉ　０１５０％８０　１１．８　／　０１５０％１６０　１６．３＊　２１５＊Ｏ投与　トライアル１４０　８．８　６．５　４１５＊８０％１６０　１５．２＊　〃　０１０　０％６４０　１０．０　”　４１５＊８０％ＰＯ投与　トライアル２２０　７．０　６．５　０１００％４０　７．４　／　０１００％８０　１２．４　−Ｉ　０１００％１６０　１５．４＊−０１００％＊は、２ｘ対照よりも生存が長いまたは３０日動物生存に基づく治癒の活性を示す。

表４は、本発明の対象である化合物とともに必要により投与する利益を測定するためにスルフォンアミドとともにまたはなしでインビトロで試験されたマラリアの種々の菌株に対するＪＰＣ７７７６の有効性に関するデータを↑是供する。下に示される結果は、標準的な培養で成長したマラリア寄生虫の５０％生長を抑制（ＩＤ−５０）するインビトロ投与として測定されたように（Ｃ，Ｓ、　Ｇｅｎｔｈｅｒ　ａｎｄ　Ｃ９Ｃ。

Ｓｍｉ　ｌｈ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９７７、２０＋２３７−Ｗ２４３）、ｎ　ｇ／ｍ　１の単位で表わされる。これらのデータは、ＪＰＣ７７７６と固有活性はある薬剤耐性寄生虫の存在下にスルホンアミドによ表４インビトロ増強因子＊で抑制されたマラリア寄生虫スルホナミドによるＪＰＣ７７７６の高揚性寄　スルファ　スルファ　因子生　メトザゾーレ（ｎｇ／ｍｌ）　メトザゾーレ（ｎｇ／ｍｌ）虫　なしての　を有するＪＰＣ７７７６ＪＰＣ７７７６Ｉ　Ｄ−５０Ｉ　Ｄ−５０アフリカ　１９．４１　４．８８　４ＰＣＢ　５４０．８１　２８．４６　１９＊増強因子は、スルホンアミドも当世標準値を使用する同じ寄生虫に対するＩＤ−５０による分けられるスルホンアミドなしで試験薬剤の５０％抑制値（ＩＤ−５０）の比率である。

ニューモシスチス　カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃ７ｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）に対するバイオ活性ニューモシスチス　カリニイに対する活性を有する薬剤の評価は、広（認められた、ヒユーズ（Ｗａｌｆｅｒ　Ｔ　ＨＢｈｅｓ）により開発され、かつ、発行された充分に規定された試験法に従って実施される。それは、動物の維持、感染、処置プロトコールおよび検死および生存の有効性による評価に関する文献に明確に規定された、広範に引用されかつ一般に認められる方法である。［Ｗ、Ｈｕｇｈｅｓ　ｅｔ　ａｌ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ。

Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　１９８８．３２＋６２３−６２５］。

この方法においてラットは、抗生物質テトラサイクリンの同時投与によってバクテリア感染から保護されているけれども、糖質コルチコステロイドの高投与で免疫抑制されている。標準的な評価において、ステロイドで免疫抑制され、種々の投与ユの試験化合物は６週間投与され、その間非保護動物はニュ−モシスチス　ニューモニテス（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓ＋ｉ＋　ｐｎｅｕｍｏｎｉｌｉｓ）を発生する。傷害を有しない動物の割合は、試験薬剤の選択的な投与の有効性を表す。

動物が免疫抑ホリされ、許容された方法論にしたがって処置されると、一般に７５％またはそれ以上の試験対象が同時にニュ−モシスチスを発生させることが観察される。

動物においてニュ−モシスチスの発生させる習慣的な方法は、飲料水１リットル当り２ｍｇのデキサメタソン（ｄｅＸａｍｅｌｈａＳｏｎｅ）および５０ｍｇのテトラサイクリンヒドロ−タロライドを投与することである。試験化合物は、食物に加えられる。明確に定められた処理のため対照化合物スルファメトキサゾール−トリメトプリム（ＳＭＸ／ＴＭＰ）は、２５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのＳＭＸを５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのＴＭＰと組み合わせて与えると、ニュ−モシスチスから動物を保護するために有効である。その他の広範使用されている有効な化合物は、ダブソン（ＤａｐＳｏｎｅ）を１２５ｍｇ／ｋｇ投与することである。

表５は、ヒトにおいてニュ−モシスチス感染の処置および予防するために使用される公知の活性処置に比較してＪＰＣ７７７６の有効性を示す。ＪＰＣ７７７６は１００％有効であり、ヒトに抗ニュウーモシステス薬剤として推薦されているダブソンとして有効である。

表５ニュ−モシスチス　カリニ−（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓ＋ｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉｌ（Ｐ　ＣＰ）感染に対する予防処置　毎日の投与量　＃処置　＃感染　有効性Ｊ　Ｐ　Ｃ７７７６２５ｍｇ／ｋｇ　１０／１０　０／１０　１００％ダブソン　１２５ｍｇ／ｋｇ　１０／１０　０／１０　１００％ＳＭＸ／ＴＭＰ　２５０１５０ｍｇ／ｋｇ　１０／１０　０／１０　１００％なし　１０／１０　１０／１０　０％微小バクテリア感染に対する活性微小バクテリア感染に対する新しい薬剤の試験は、広く発行されている十分に明らかにされた実験室的な方法でインビトロおよびインビボで行われる。成長するマイコバクチリウム　アビウム　複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｆｅ＋ｉｕｍ　ａｙｉｕｍ　ｃｏｍｐＩｅｘ）　（ＭＡＣ）　、マイコバクテリウム　チューバーキュロシス（Ｍ７ｃｏｂａｃｌｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）　（ＭＴＢ）およびマイコバクテリウム　カナシイ　（Ｍ７ｃｏｂａｃｌｅｒｉｕｍ　ｋａｎａｓｉｉ）　（ＭＫ）に対するバイオ活性の試験に使用される方法は、次の刊行物に記載されている［Ａ、Ｈ，Ｇｏｎｘａｌｅｘ　ｅｌ　ａｌ、ｉｎ　Ｊ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９７８．２４：１９−２２；　Ｓ、Ｍａｊｕｍｄｅｒ　ａｎｄ　）ｌ（、＋１Ｃｙｎａｍｏｎ、　Ａｍｅｒ、　Ｓａｃ、　ｆｏｒ　Ｌｌｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　Ｍｌｇｓ、　Ｕ−４，ｋｌａｙ　１９９２、　ａｂｓｔｒａｃ＋ｊ。

インビトロ活性は、ブロス希釈法を使用してＭＡＣ，ＭＴＢおよびＭＫの臨床単離体に対して測定される。マイコバクテリアは、１０％０ＡＤＣ富養および０．０５％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を有する７Ｈ１０ブロス、ｐＨ６，６で７日間成長させた。抗微生物薬剤の一連の２倍希釈液は、７Ｈ１０ブロス中で１２８μｇ／ｍｌおよびそれ以下で調製された。最終濃度的２．５ｘ１０４〜６．３Ｘ１０”ＣＦＵ／ｍｌの培養液をロータリーシェーカー中で３７℃において７日間インキュベートし、最終阻害濃度が目視て濁りがない場合に最低濃度においてＭＩＣと規定される場合を読む。これらの研究においてＪＰＣ７７７６は公知の活性抗微生物薬剤、プログアニル（Ｐｒｏｇｕａｎｉｌ　（ＰＧ）、シクログアニル（Ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ）　（ＣＧ）　、スルファメタシン（Ｓｕｌｆａｍｅ＋ｈａｘｉｎｅｌ　（ＳＭ）およびダプソン（ＤＤＳ）に匹敵する。結果は、６４μｇ／ｍ１以下の濃度で好ましく、表６に示される。ＪＰＣ７７７６は、その他の薬剤よりも優れている結果である。

表６マイコバクテリウム単離体、すなわちマイコバクテリウム　アビウム　（Ｍ７ｃｏｂａｃＨｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍ　）　（ＭＡＣ）　、マイコバクテリウム　チューバーキュロシス（ｉＪｙｃｏｂａｃｌｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）　（ＭＴ　Ｂ）およびマイコバクテリウム　カナシイＱＩｙｃｏｂａｃｌｅ「ｉｕｍ　ｋａｎａ＋ｉｉ）　（ＭＫ）に対するＪＰＣ７７７６およびその他の薬剤の活性インビトロで成長を疎外する濃度（ＭＩＣ）、μｇ／ｍｌ単離体　ＪＰＣＤＤＳ　ＰＧ　ＣＧ　ＳＭＭＡＣＩＯＩ　１６　１６　＞１２８　−　＞１２８ＭＡＣＬＰＲ３２３２１２８＞１２８　３２ＭＡＣＦＡＲ３２６４６４−１６ＫＰｉｃｃｉａｎｏ　８　−　６４　６４ＴＢＨ３７Ｒｖ　８　−　６４　６４ λＩＴＢ３１１　１６　−　６４　６４薬学上の組成物：本発明は、活性成分として本発明の化合物と薬学上許容されるキャリアーを含む薬学上の組成物を提供できる。

起源化合物の塩酸塩およびその他の塩の大部分の水溶性は大きくはないので、溶液が必要な場合に水、選ばれた非水溶性溶媒に対する可溶化剤を加え、またはより可溶な塩を見つけ、または極めて希釈な溶液を調製することが必要である。

経口配合物が好ましく、本発明は、哺乳動物に容易に吸収される関連生成物よりも、治療薬剤として経口的に活性な本発明の化合物を作るための十分なレベルな効果を有する。経口または注射用の配合物は、胃または吸収可能な媒体で治療剤を溶液にすることに対する十分な溶解性に基づく。薬剤は、錠剤、ピル、カプセル、香料袋、顆粒、粉末、チュウインガム、懸濁液、エマルジョンおよび溶液等である：具体的には経口用には錠剤、すべての変形を含むカプセル、注射または注入用の微生物を含まない溶液が好ましい。適宜および必要により、配合物は希釈剤、結合剤、分散剤、表面活性剤、滑剤、被覆物質、フレーバー剤、着色剤、放出制御剤、甘味またはその他の薬学上許容可能な付加物、例えばケラチン、ナトリウム澱粉グリコレート、ラクトース、澱粉、タルク、スレアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドーン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　、水素化または非飽和油、ポリグリコール、シロップまたはその他の水溶性溶液を含んでいる。配合物が錠剤またはカプセル等の場合に、配合物は予め決定された単位投与歯または適当な単位色を取り消してもよいマルチ投与コンテナーとして提供しても良い。

注入可能な形態は、水溶性または非水溶性溶液、例えば無菌ピロゲンを含まない水等の薬学上許容可能な液体、または非経口的に許容可能な油または静菌性剤、抗酸化剤を含む液体の混合物またはその池の保存剤および安定剤、緩衝剤（ｐＨ６，５〜７．７の生理学的な溶液に限定されないが好ましい）、血液で溶液をアイソトニックにする溶質、増粘剤、懸濁液、その他の薬学上許容可能な付加物でもよい。かかる形態は、アンプルまたは使い捨てにできる注射装置等のような単位投与形態または適宜投与ｉが出る瓶のようなマルチ投与形態、または注射配合物を素早く調製するために使用できる固体形態または濃縮物である。注射用の全ての配合物は、無菌およびピロゲンを含まない物が好ましい。化合物を含む座薬は、ココアバター、ポリグリコール等の好ましいキャリアーまたはその他の最新技術のキャリアーを含んでいる。

標準的な製薬付加物に加えて、化合物の配合内にその他の薬剤、具体的にはその他の抗マラリアおよび抗感染物を含んでいても良い。

好ましい投与量は、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。その範囲は、医師が投与量が予防的であるかどうかを判断するために、および感染対象に与えられる場合に感染程度がいかなるものかを判断するために使用しなければならないのでかなり多い。錠剤として与える場合に、錠剤は２５〜２５０ｍｇの活性物質を含有する。

実施例ＩＮ−［３−（２，４，５−）−ジクロロフエノキシ）プロポキシ］　−Ｎ−−（メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＶ）３９．５ｇ　（０，２０モル）の２．４．５−トリクロロフェノールおよび３３ｍ１の２５％水溶性水酸化ナトリウムの混合物を混合し、室温で１５分間撹拌し、その際に８０ｇ　（４０，７ｍｌ、０．４モル）の１．３−ジブロモプロパンを加えた。反応混合物を２時間還流し、その際にさらに５１ｍ１の１４％水溶性水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を５０〜７０℃で３０分間維持した。冷却すると、下層を分離し、５回水で洗浄した。残留有機層を１ｍｍで蒸留して種々のフラクション得て、３０〜４０°Ｃで蒸留水、ジブロモプロパンを得、生成物を１２０〜１５７℃で蒸留した。５０ｇの無色油を回収してそのまま放置して７９％の３−　（２，４，５−）ジクロロフェノキシ）プロピルプロミド（ＸＩりを得た。

アセトヒドロキサム酸（８，５ｇ、０．１３モル）を１１０ｍ１の水酸化ナトリウム（４，０ｇ、０．１モル）のエタノール溶液に加えた。３−　（２，４，５ −１リクロロフエノキシ）プロピルプロミド（ＸＩ　Ｉ）（３１，８ｇ。

０．１モル）を加え、その混合物を６時間還流し、そして室温に冷却した。溶液を濾過、蒸発し、残留物を１００ｍ１のアセトンに溶解し、その溶液を濾過、濃縮して１６゜０ｇ（５１％）の融点１０２〜１０４℃の３−（２，４゜５−トリクロロフェノキシ）プロピル　アセトヒドロキサメート（Ｘ■）を得た。

アセトヒドロキサメート（ＸＩＩＩ）（３１，３ｇ、０．１モル）を１２０ｍ１のメタノールに溶解した。塩酸（１２％溶液で３０ｍ１）を加え、その混合物を４時間還流した。

残留物を蒸発して真空条件で乾燥し、乾燥ジエチルエーテルでえ洗浄し、イソプロピルアルコール（９０ｍｌ）から再結晶化して１５．５ｇ　（５８，７％）の３−（２，４゜５−トリクロロフェノキシ）プロビロキシアミン塩酸塩（Ｘ　Ｉ　Ｖ）　、融点１５８〜１６８℃を得た。

１６０ｍ１エタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（ＸＩＸ）（１０ｇ、０．０２６７モル）を、その溶液が酸性になるまで、６Ｎ水溶性ＨＣＩで処理した。

イソプロピル　ジシアノ−ジアミド（４，４ｇ、０．０３４７モル）を加え、その混合物を４時間還流下で加熱した。その際にに可溶性であり、得られた油を無水エーテルで処理して濾過、エーテルで洗浄し、乾燥できる固形沈降物を得た。

チャーコーリング（ｃｈａｒｃｏａｌｉｎｇ）後酢酸エチルから再結晶化された白色固形物は、２．０ｇの標題化合物（ＸＶ）を融点１００℃の１水和物として得た。

１．３−ジブロモプロパンの代わりにメチレンジプロミド、１，２−ジブロモエタン、１．４−ジブロモブタンまたは１，５−ジブロモペンタンを使用する以外は上記の方法によって、それぞれ対応するメトキシ、エトキシ、ブトキシまたはペントキシ類似物を得る。

１．３−ジブロモプロパンの代わりに１．２−ジブロモプロパン、１，３−ジブロモ−２−メトキプロパン、１゜４−ジブロモ−２−エトキンブタンまたは１．５−ジブロモ−３−エトキシペンタンを使用する以外は上記の方法によって、それぞれ対応する２−メチルエチル、２−メトキンプロポキシ、２−エトキシブトキシまたは３−エトキシペントキシ類似物を得る。

実施例２Ｎ−［３−（２，５−ジクロロチオフェノキシ）プロポキシ］　−Ｎ”−（１− メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＶＩＩ）化合物（Ｘ　Ｖ）と同様に２，５−ジクロロチオフェノール（３５，８ｇ、０．２モル）を水酸化ナトリウム（２０％水溶液で４０ｍ１）で処理し、１．３−ジブロモプロパン（１６０ｇ、０．８モル）と結合し、４時間還流した。

混合物を冷却し、水性層を分離し、２０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、下層を水で５回洗浄しｌｍｍＨｇで蒸留した。主要なフラクションを１３０〜１４５ °Ｃで２，５−ジクロロチオフェノキシ　プロピル　プロミド（ＸＶＩ）の無色浦（５０ｇ、　８４％）として回収し、実施例１に記載のようにアセトヒドロキサム酸とさらに反応し、加水分解して、その後実施例１に記載のようにイソプロピル　ジシアノジアミドと反応させて標題化合物（ＸＶＩＩＩ）を１？ｔ　ルために３−　（２，５−ジクロロチオフェノキシ）プロピロキサミン塩酸塩（ＸＶＩＩ）を得た。

２．５−ジクロロチオフェノールの代わりにｎ−プロピルメルカプタン、シクロフエノキシメルカブタンおよび３−テトラハイドロ−ビラノールを使用した以外は上記の方法に従って、対応するＮ−３−（１−プロピルチオ、シクロへキシルチオ、およびＮ−３−テトラハイドロビラニロキシ）プロビロキシ−Ｎ”−（１ −メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩を得る。

実施例３Ｎ−３−（４−クロロチオフェノキシ）プロビロキシ−Ｎ−−（１−メチルエチル）−イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＸＩ）化合物（ＸＶ）と類似の方法で、４−クロロチオフェノール（２８，９ｇ、０．２モル）を水酸化ナトリウム（２０％水溶液で４０ｍ１）で処理し、１，３−ジブロモプロパン（１６０ｇ、０．８モル）を加え、４時間還流する。

混合物を冷却し、水性層を分離し２０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、下層を水で５回洗浄し、ｌｍｍＨｇで蒸留した。主要なフラクションを１２０〜１３０ ℃で、放置し結晶化すると４−クロロ−チオフェノキシ　プロピルプロミド（Ｘ　Ｉ　Ｘ）となるものの無色油（４７，５ｇ、９０％）として回収し、さらに実施例１に記載のようにアセトヒドロキサム酸と反応させ、加水分解して３−（４ −クロロチオ−フェノキシ）プロピロキサミン塩酸塩（ＸＸ）を得る。

これを実施例１に記載のようにイソプロピル　ジンアノジアミドと反応させて標題化合物（ＸＸＩ）を得る。

イソプロピル　ジンアノジアミドの代わりにＮ″−フェニル−Ｎ−イソプロピル　ジシアノジアミドまたはその他のメチル、エチルまたはフェニルメチル等のＮ −−一置換体を使用する以外は上記の方法に従って、対応するＮ−３−（４−クロロチオフエノキン）プロポキシＮニーフェニルまたはメチル、エチルまたはフェニルエチル、Ｎ′＝（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩を得る。

式１の非置換誘導体のＮ′−１Ｎ−−−−シアルカッイルまたはそれぞれのモノアルカノイル誘導体を形成することが好ましい場合に、後者は適宜１：１モル比または酸クロライドモノー置換体用の水和物または置換誘導体用の２：１モル比等の下記実施例４に示される方法で処理して生成物を得る。

実施例４Ｎ−”−アセトキシ−Ｎ−３−（２，４，５−トリクロロチオフェノキシ）プロポキシ］　−Ｎ”−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド　塩酸塩（ＸＸＩＩ）Ｎ−［２−（２，４，５４リクロロフエノキシ）プロポキシ］　−Ｎ−−（１− メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩水和物（ＸＶ）　（１，０ｇ、０．　００２モル）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させ、２５％水性水酸化ナトリウム（０，１ｍ１）とともに震盪した。

有機層を分離し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、０．１ｍｌの塩化アセチルを加え、その混合物を２時間還流した。

その後混合物を濃縮して０．５ｇ　（４７％）の標題化合物（ＸＸ１１）を白色結晶、融点１６０〜１７０℃として得た。

実施例５Ｎ−［３−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）エトキン］　−Ｎ−−（１− メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＸＶＩ）３９．５ｇ　（０，２０モル）の２．４．５−１−リクロロフェノールを２０％の水性水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）に溶解し、１時間で還流ジブロモエタン（８５，８ｍｌ。

１モル）に徐々に加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。冷却後、下層を分離し、水で４回洗浄した。残留有機層を１ｍｍで蒸留して１４５〜１５５６Ｃにおいて主要フラクションを２−　（２，４，５−１−リクロロフエノキン）エチルプロミド（ＸＸＩＩＩ）の無色油（５１，４ｇ、　８５％）として得た。

）・リクロロフエノキシ　エーテルプロミド（ＸＸ■）（３０，４ｇ、０．　１モル）を実施例１に記載のようにエタノール性水酸化ナトリウム（４，０ｇ、０．１モル）（１１０ｍ　ｌ）中のアセト−ヒドロキサム酸（８，５ｇ。

０．１３モル）に加え、混合物を６時間還流し、室温に冷却し、濾過し、エタノールを蒸発し、残留物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を濾過し、濃縮して１９゜２ｇ（６８％）の２−　（２，４，５−１−リクロロフエノキン）エチルアセトヒドロキサメート（ＸＸＩＶ）、融点１６０〜１６２°Ｃを得た。

アセトヒドロキサメート（ＸＸ　Ｉ　Ｖ）を、対応するプロピルアセト−ヒドロキサメート（Ｘ■）用に記載したように、２−　（２，４，５−）−リクロロフエノキシ）エトキシアミン塩酸塩（Ｘ　Ｘ　Ｖ）に加水分解した。エトキサミン塩酸塩を実施例１に記載のようにイソプロピルジシアンジアミドと反応してＮ− ［２−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）エトキシ］　−Ｎ＝−（１−メチルエチル）イミドカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＸＶＩ）を傳た。

実施例６Ｎ−（２，４，５−トリクロロベンゾキシ’）　−Ｎ−−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＸＸ）２．４．５−トリクロロベンジルプロミド（ＸＸＶＩＩ）（１６，１ｇ、０．１モル）を、実施例１に記載のように、エタノール性水酸化ナトリウム（４，０ｇ、０．１モル）（１１０ｍｌ）のアセトヒドロキサム酸（８，５ｇ、０゜１３モル）に加え、その混合物を６時間還流し、室温に冷却し、濾過する。エタノールを蒸発し、残留物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を濾過し、濃縮して２−（２，４，５−）リクロロベンジル）アセトヒドロキサメ−）　（ＸＸＶｍ）得る。

アセトヒドロキサメート（ＸＸＶＩ［Ｉ）を、対応するプロピルアセトヒドロキサメート（ＸＩＩＩ）用に記載したように、２，４．５−）リクロロベンゾキシアミン塩酸塩（ＸＸＩＸ）に加水分解した。ベンゾキシアミン塩酸塩（ＸＸＩＸ）を、実施例１に記載のように、イソプロピルジシアノ−ジアミドと反応させてＮ−（２，４，５−トリクロロベンゾキシ）　−Ｎ−−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩（ＸＸＸ）を得た。

実施例７Ｎ−３−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）プロポキン−Ｎ−−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−−−メチル−イミドジカルボンイミドジアミド（ＸＸＶａ）ｐ−クロロフェニル　イソチオンアネート（ＸＸＸＩ　ａ）（５０，７ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中のナトリウムンアナミド（１９，２ｇ）の懸濁液に撹拌しながら加える。

それは徐々に溶解し、Ｎ−シアノ−Ｎ−−ｐ−クロロフェニルチオウレア（ＸＸＸ　Ｉ　Ｉ　ａ）のナトリウム塩を沈降させる。それを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して３６゜２ｇの生成物を得る。それを２００ｍ１のエタノールに懸濁し、室温で急速に撹拌しながら３７．６ｇのメチルヨーシトと結合する。生成物は、熱が発生するので、分離する。

懸濁液を水浴で冷却し、固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥してＮ−シクロ−Ｎ −−ｐ−クロロフェニル−８−メチルイソチオウレア（ＸＸＸ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）を得る。

ｐ−クロロフェニル　イソチオシアネートの代わりに対応するメチル、エチル、イソ−プロピル、プロピルおよびベンジル誘導体を使用する以外は上記の方法に従って、対応するＮ−シアノ−Ｎ′−メチル、エチル、イソ−プロピル、プロピルおよびベンジル−８−メチルイソチオウレアを得る。

上記のように得られたＳ−メチルイソチオウレア（ＸＸＸｌｌｌａ）をメチルアミンのエタノール溶液（，４，２ｇのメチルアミンを含む７９．４ｍ１）に加え、混合物を加圧容器内で５０°Ｃにおいて４時間加熱した。得られた透明な溶液を徐々に水（７５ｃｃ）に希釈し、生成物を結晶化し、濾過して所定のジシアノジアミド（ＸＸＸ　ＩＶａ）を得る。

メチルアミンの代わりに対応するフェニル、エチル、イソ−プロピルおよびベンジルアミンを使用する以外は上記の方法によって、対応するジシアン−Ｎ′−フェニル、エチル、イソ−プロピル、プロピルおよびベンジルジアミドを得る。

ジシアノジアミド（ＸＸＸ　Ｉ　Ｖａ）をその後、実施例１に記載したように、Ｎ−３−（２，４，５−ｔ−リクロロフエノキシ）プロポキシアミン塩酸塩（ＸＩＶ）と反応させて標題化合物を得る。

実施例８製薬組成物Ｎ−［３−（１，４，５−トリクロロフェノキシ）プロポキシ］　−Ｎ−−（１，３−メチルエチル）−イミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩水和物の錠剤− 錠には、感染微生物の異なる感受性に起因し、処置すべき特殊な有機物に依存するけれども、活性成分が２５ｍｇ〜５００ｍｇ含まれる。

配合物は、１００．０００錠（１５，８〜９４．７ｋｇ）の生産用である。錠剤は、ヒドロキシプロピル　メチルセルロース、　カラー、二酸化チタン、ポリエチレングリコール６０００およびカルヌバワックス（Ｃａｒｎｕｂａ　Ｗａｘ）を錠剤に対して約２〜５％被覆しても良い。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の７第１項）平成　６年　８月１０日

Claims

【特許請求の範囲】

１．下式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、Ｒ１は炭素数１〜１６の置換または非置換の二価脂肪族基であり、ここで置換基は低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルよりなる群から選ばれたモノまたはポリ置換基であり、Ｒ３は後述のＲ５と同じ群より選ばれるものであり、結び付いた窒素とともに炭素数４〜８の飽和複素環を形成し、Ｒ５は、置換および非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、シクロアルキル基、炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基、環当たり４〜７の原子のモノおよびポリカルボシクロアリール基よりなる群から選ばれ、ここで置換基はモノまたはポリ置換基で、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル基、モノおよびポリハロフェニル基、フェノキシ基、モノおよびポリハロフェノキシ基、およびハロよりなる群から選ばれたものであり、かかる置換は環当り４〜７の原子を有するモノおよびポリカルボシクロアリール基についてであり、Ｒ６が水素、アルカノイル基またはアルコキシアルカノイル基の場合にＲ６とＲ７は同一でも相違しても良く、結び付いた窒素とともに炭素数４〜８の飽和複素環を形成し、Ｒ７がＲ６と相違する場合にＲ５と同じ群より選ばれる物でも良く、結び付いた窒素とともに炭素数４〜８の飽和または不飽和の複素環を形成し、Ｙは酸素または硫黄、ｑは０または１、ただし、その他の記載がなければ、前につけた「アルキ（ａｌｋ）」は直鎖または分岐鎖である成分を示し、「低級」は炭素数１〜６を示し、「非修飾アルキ（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｔｅｒｍａｌｋ）」は１〜２４の炭素数を示す）、薬学上許容できる塩および付加的な塩、それらの塩および付加的な塩の水和物、それらのモノおよびジアシル誘導体。
２．Ｒ５が置換および非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−デシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチルおよびメチル−シクロヘキシルからなる群より選ばれ、ここで置換基がモノまたはポリ置換基で、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘブチル；ジおよびトリハロフェニル、ジおよびトリハロフェノキシ、およびハロであり、かかる置換がアリール成分についてである請求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｒ３が炭素数１〜１６の置換および非置換、直鎖または分岐のアルキル基である請求の範囲１に記載の化合物。
４．Ｒ３がＮと結合して炭素数１〜１６の複素環を形成する請求の範囲１に記載の化合物。
５．Ｒ５成分が非置換であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソープロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびフェニルよりなる群から選ばれたものである請求の範囲１に記載の化合物。
６．Ｒ５成分の置換基がモノおよびポリ置換基であり、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジル、フェネチル、ビフェニレニル、クロロ、ブロモ、フルオロよりなる群から選ばれたものであり、ただし該ハロ置換がアリール成分に生じる請求の範囲１に記載の化合物。
７．Ｒ３成分が置換基を有し、該置換基がモノおよびポリ置換基であり、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジル、フェネチル、ビフェニレニルよりなる群から選ばれたものである請求の範囲１に記載の化合物。
８．Ｒ３成分がメチル、エチルおよびイソープロピルからなる群より選ばれたものである請求の範囲３に記載の化合物。
９．Ｒ３成分が置換体であり、かかる置換基が炭素数１〜６のアルコキシからなる群より選ばれたものである請求の範囲３に記載の化合物。
１０．下式に記載の請求の範囲１の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、式中、 φは置換フェニルであり、ｎは１〜４の整数であり、Ｙは０であり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｚであり（ただし、ｚは１〜４の整数であり）、Ｒ３はイソプロピルである。］その互変異体、非毒性酸付加塩またはモノまたはジアセチル誘導体。
１１．請求の範囲１に記載の化合物がＮ−［３−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、非毒性酸付加塩、またはモノまたはジアセチル誘導体。
１２．請求の範囲１に記載の化合物がＮ−［３−（２，５−ジクロロチオフェノキシ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、非毒性酸付加塩、またはモノまたはジアセチル誘導体。
１３．請求の範囲１に記載の化合物がＮ−３−（４−クロロチオフェノキシ）プロポキシ−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、非毒性酸付加塩、またはモノまたはジアセチル誘導体。
１４．請求の範囲１に記載の化合物がＮ′−アセトキシ−Ｎ−［３−（２，４，５−トリクロロチオフェノキシ）プロポキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、非毒性酸付加塩、またはモノまたはジアセチル誘導体。
１５．請求の範囲１に記載の化合物がＮ−［３−（２，４，５−トリクロロチオフェノキシ）エトキシ］−Ｎ′−（１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、非毒性酸付加塩、またはモノまたはジアセチル誘導体。
１６．請求の範囲１に記載の化合物がＮ−３，４−ジクロロベンゾキシ−Ｎ′− （１−メチルエチル）イミドジカルボンイミドジアミド、その互変異体、非毒性酸付加塩、またはモノまたはジアセチル誘導体。
１７．ブラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｕｍ　ｓｐ．，）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｐ）およびニュウーモシステスカリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）よりなる群から選ばれた有機体によって起こされる感染から、感染しやすい対象を保護する際に、かかる有機体によって感染を起こしやすい対象に予防有効量の請求の範囲１の化合物を投与することを特徴とする保護方法。
１８．有機体がピー．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、マイコバクテリウムアビウム複合体（Ｍ．ａｖｉｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウムチューバーキュロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウムカナシイ（Ｍ．ｋａｎａｓｉｉ）からなる群より選ばれたものである請求の範囲１７に記載の方法。
１９．プラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｓｐ．，）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｐ）およびニュウーモシステスカリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ〕よりなる群から選ばれた有機体によって起こされる感染から、感染の程度を減少する際に、かかる有機体によって感染を起こしやすい対象に減少に有効量の請求の範囲１の化合物を投与することを特徴とする減少方法。
２０．有機体がピー．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、マイコバクテリウムアビウム複合体（Ｍ．ａｖｉｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウムチューバーキュロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウムカナシイ（Ｍ．ｋａｎａｓｉｉ）からなる群より選ばれたものである請求の範囲１９に記載の方法。
２１．予防有効量の請求の範囲１の化合物および製薬上許容可能なキャリアーを含むプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｓｐ．，）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｐ）およびニュウーモシステスカリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）よりなる群から選ばれた有機体によって引き起こされた感染から、感染を受けやすい対象を保護することを特徴とする予防用組成物。
２２．有機体がピー．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、マイコバクテリウムアビウム複合体（Ｍ．ａｖｉｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウムチューバーキュロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウムカナシイ（Ｍ．ｋａｎａｓｉｉ）からなる群より選ばれたものである請求の範囲２１に記載の組成物。
２３．感染の減少有効量の請求の範囲１の化合物および製薬上許容可能なキャリアーを含むプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｓｐ．，）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐ）およびニュウーモシステスカリネイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ）よりなる群から選ばれた有機体によって引き起こされる感染から、感染を受けやすい対象の感染の程度を減少させることを特徴とする組成物。
２４．有機体がピー．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、マイコバクテリウムアビウム複合体（Ｍ．ａｖｉｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘ）、マイコバクテリウムチューバーキュロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびマイコバクテリウムカナシイ（Ｍ．ｋａｎａｓｉｉ）からなる群より選ばれたものである請求の範囲２３に記載の組成物。
２５．請求の範囲２１の組成物が経口投与用の配合物である。
２６．請求の範囲２３の組成物が経口投与用の配合物である。
２７．請求の範囲２５の組成物が錠剤またはカプセル用の配合物である。
２８．請求の範囲２６の組成物が錠剤またはカプセル用の配合物である。
２９．スルフォンアミドまたはスルフォンとともに共投与する請求の範囲１７の方法の有効性を高める方法。
３０．スルフォンアミドまたはスルフォンとともに共投与する請求の範囲１９の方法の有効性を高める方法。