JPS63502179A - 新規なアリ−ル誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皺灰望ヱユニ夾透導外員 本発明は、新規な化合ｅ類、該化合物類の製造方法、それらを含有している組成 物類、並びに薬品中および他の用途におけるそれらの使用に関するものである。

例えばヨーロッパ特許明細書番号ＥＰＯＯ５５４１・８中に記されている如きあ る種の試薬類は哺乳動物の７フキドン酸代謝のりボキシデナーゼおよびシクロー オキシゲナーゼ酵素類の二元抑制剤であり、そして抗−炎症活性および関連活性 を示す二とが見出されている。リポキシゲナーゼお上り／またはシクローオキシ デナーゼ抑制胴として記されている他の化合物類には、ある種のす７チルオキシ 誘導体類（例えば米国特許明［Ｆ３７４０４３７中またはＰｒｏｃ、　Ａｎｎ、 　Ｓｙｍｐ、Ｉｎ５ｔ、　ＢａｓｉｃＭｅｄ、Ｓｃｉ、ロイヤル・カレッジ・オ ブ・サージェオンス・オブ・イングランド（Ｒｏｙａｌ　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｆ 　Ｓｕｒｇｅｏｎｓ　ｏｆ　Ｅｎｇｌａｎｄ）　、１９８２年１０月、２６３− ２７４真中に記されている）が包含される。後者の参考文献中に記されている化 合物類には、ナ７Ｔザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）として知られている化合 物が含まれる。ある種のヒドロキサム酸塩類がシクローオキシデナーゼお上、び ／まだはりポキシデナーゼ抑制活性を有することもすでに示されている。ｇ＜べ きことに、今我々は下記で定義されているような式（１）の化合物類がリポキシ ゲナーゼお上り／またはシクローオキシデナーゼの有効な二元抑制層でありそし て有用な抗−炎症性および他の性質を有することを見出した。

式（１） およびそれらの塩類において、 ｋはＯまたは１であり、 固およびｎの一方はＯでありそして他方は１であり、Ａｒ１１フエニルまたはナ フチル基であり、これらの両者は任意にＣ１−、アルキル（これはそれ自身任意 に１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、Ｃ＋−アルコキシ、 ハロ、ニトロ、アミ／、カルボキシ、Ｃ，−、アルコキシカルボニルおよびヒド ロキシから選択される１ｆｉ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｘは酸 素または硫黄を表わし、 Ｙ　ｌｅｔ’　Ｃ＋　−ａアルキレンであり、そしてＲ’およびＲ２は独立して 水素およびＣ，−、フルキルから選択され、但し条件として、 ＜　ｉ　）Ａｒが任意に上記で定義されている置換基により置換されていてもよ いフェニルを表わす時には、ｎはＯでありそして１土１であり、（ｉｉ）　Ａｒ が未置換のフェニルな表わし、ｎが０でありかつ旬が１であり、Ｒ１お上りＲ２ が両者とも水素であり、ｋが１であり、モしてＸが酸素を表わし、またはｋが０ である時には、Ｙは−（ＣＨ２）２−を表わさず、（ｉｉｉ　）　Ａｒが未置換 のフェニルを表わし、わがＯでありかつ−が１であり、モしてｋが０である時に は、 Ｒ１が水素でありかつＲ２がメチルであるなら、Ｙは炭素数が２−４の直鎖アル キレンを表わさず、そして Ｒ１がメチルでありかつＲ２が水素でありモしてＹの炭素数が３であるなら、Ｙ は−（ＣＨ２）ｓ−であり、 （ｉｖ）　Ａｒがフェニルを表わし、ｎがＯであり、輸が１であり、ｋが０であ り、Ｒ’お上りＲ２が両者とも水素であり、モしてＹが−（ＣＨ２）２−で（ｖ ）ＡｒがｇＪＡ鎖が２−位置に結合しているが他の置換基は有さないす７チルを 表わし、ｎが１″ＣありかつｍがＯであり、ｋがＩｔ’あり、そしてＸが酸素を 表わす時には、 Ｙの炭素数が１−４であるなら、Ｒ１お上びＲ２は同時にメチルではなく、（ｖ ｉ）　Ａｒが側鎖が２−位置に結合し、でいるす７チルを表わし、ｎが１であり かつ−が０であり、ｋが１であり、そしてＸが酸素を表わし、モしてＲ１および Ｒ２が両者とも水素である時には、ナフチル環系が１個の１−ブロモまたは１− クロロ置換基により置換されておりそしてＹの炭素数が２であるなら、Ｙは−（ ＣＨ２）、−を表わし、そして す７チル！ａ系が１個の１−ブロモ、１−メチルまたは１−ニトロ置換基により 置換されているなら、Ｙはメチレンを表わさず、（ｖｉｉ　）　ＡｒがＩ鎖が１ −位置に結合しているす７チルを表わし、ｎが１でありかつｌがＯであり、ｋが １であり、Ｘｏが酸素を表し、そしてＲ１およびＲ２が両者とも水素である時に は、Ｙはメチレンを表わさず、そして Ｙの炭素数が２であるなら、Ｙは−（ＣＨ２）２−を表わすか、またはＹの炭素 数が４であるなら、Ｙは−（ＣＨ２）４−を表わす。

この明＃Ｉ書中では、別の指定がない限９、フルキルおよびフルキル含有成分類 （例えばアルキレンお上りアルコキシ）は直鎖であってもまたは分枝鎖状であっ てもよい、薬品中での使用のためには、式（１）の化合物類の塩類は生理学的に 許容可能な塩類である。しかしながら、生理学的に許容不能な塩類も、以下にさ らに記されているような薬品以外の用途での使用のためまたは式（１）の化合Ｔ ＪＩ！ｊＭおよびそれらの生理学的に許容可能な塩類の製造で使用できるため、 本発明の範囲内に含まれる。

上記で定ａｉ！−れている化合物類の先駆薬品類、すなわち生体内で代謝されて 式（Ｉ）の化合物類およびそれらの生理学的に許容可能な塩類を製造する化合物 類、も本発明の範囲内に包含される。

一般的な種類の式（１）の化合物類およびそれらの塩類に含まれるものは、 （ｉ　）Ａｒが任意にＣ，−、フルキル（これはそれ自身任意に１個以上のハロ ゲン原子により置換されていてもよい）　、Ｃ，−、アルコキシ、ハロ、ニトロ 、アミノ、カルボキシ％、Ｃｌ−４アルコキシ力ルボニルおよびヒドロキシから 選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい７エ二ルを表わすもの 、 （ｉｉ）　Ａｒが任意にＣｒ　−４フルキル（これはそれ自身任意に１個以上の ハロゲン原子により置換されていてもよい）、ＣＩ４アルコキシ、ハロ、ニトロ 、アミノ、カルボキシ、Ｃ，−、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選 択される１個以上の置換基により置換されていてもよいす７チルを表わすもの、 （ｉｉｉ　）　Ｘが酸素を表わすもの、（ｉｖ）　Ｘが硫黄を表わすもの、 （Ｖ）ｍがＯでありがっｎが１であるもの、および（ｖｉ）−が１でありがっｎ が０であるもの、並びにそれらの組み合わせ物類であるよ式（１）の化合物類の 例には下記のものおよびそれらの塩類が包含される： 斗−メチル″″−３−（２−す７チルオキシ）プロパ／ヒドロキサム酸、Ｎ−［ ２−（２−す７チルオキシ）エチル１アセトヒドロキサム酸、辻−メチル−２− （１−す７チルオキシ）アセトヒドロキサム酸、辻−（２−す７チルオキシメチ ル）７セトヒドロキサム酸、Ｎ−［３−（２−す７チルオキシ）プロピル］アセ トヒドロキサム酸、Ｎ−［４−（２−す７チルオキシ）ブチル］アセトヒドロキ サム酸、Ｎ−（２−（２−す７チルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム酸、Ｎ −［３−（２−す７チルオキシ）プロピル］アセトヒドロキサム酸、３−（２− す７チルオキシ）プロパノヒドロキサム酸、Ｎ−（２−（２−ナフチルオキシ） エチルＪホルモヒドロキサム酸、Ｎ−［（２−メチル−１−す７チルオキシ）メ チル１アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−［（２−二トロー１−す７チルオキシ）メチル１７セトヒドロキサム酸、 Ｎ−（２−（３−カルボキシ−２−す７チルオキシ）エチル］アセトヒドロキサ ム酸、 ０−メチル−Ｎ−（（２−す７チルオキシ）エチル】７セトヒドロキサム酸、 Ｎ−（２−（２−す７チルオキシ）エチル］プタノヒドロキサノ、酸、Ｎ−（１ −（２−す７チルオキシメチル）エチル１アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−［２−（６−プロモー２−す７チルオキシ）エチル１アセトヒドロキサム酸 、 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２−す７チルオキシ）エチル］アセトヒドロキサ ム酸、 Ｑ−［２−（６−メドキシー２−す７チルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム 酸、 凡−（１−す７チルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−（４−メトキシ −１−す７チルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸。

他の面では、本発明は人間もしくは動物の身体の治療による処置方法または診断 方法において使用するための下記で定義されている式（１′）の化合物類および それらの生理学的に許容可能な塩類を提供するものである。

およびそれらの塩類において、 ｋは０＊たは１であり、 論およびｎの一方はＯでありそして他方は１であり、Ａｒはフェニルまたはす７ チル基であり、これらの両者は任意にＣ，＋、アルキル（これはそれ自身任意に １個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）　、ＣＩ−、フルフキシ 、ハロ、二）ｔｆｆ、７ミ／、カルボキシ、ｅ＋−４アルコキシカルボニルおよ びヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、Ｘ は酸素または硫黄を表わし、 ＹはＣ，＋、アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２は独立して水素およびＣ ０−、アルキルから選択される。

ここで表示または示唆されている限定を受けるが、本発明はまた哺乳動物の７ラ キドン酸代謝のりボキシデナーゼおよび／またはシクローオキシデナーゼ酵素の 抑制剤として使用するための式（■）（前記で定義されている）の化合物または それの生理学的に許容可能な塩、哺乳動物にリポキシゲナーゼおよび／またはシ クローオキシデナーゼ（適宜）抑制量の該化合物または塩を投与することによる 該酵素（類）の抑制方法、並びにリポキシゲナーゼお上り／またはシクローオキ シデナーゼ（適宜）抑制剤の！ｉ造における該化合物または塩の使用も提供する ものである。

さらに、これもここで表示または示唆されている限定を受けるが、本発明はまた 医薬治療剤および／または予防剤として使用するための式（Ｉ）（前記で定義さ れている）の化合物またはそれの生理学的に許容可能な塩、哺乳動物に医薬治療 および／または予防（適宜）有効量の該化合ｑｋまたは塩を投与することによる 医薬治療および／または予防処置方法、並びに医薬治療剤および／または予防剤 （適宜）の製造における該化合物または塩の使用にも関するものである。

それらの酵素抑制効果のために、式（Ｉ′）の化合４＆ＩｊＪｔおよびそれらの 塩類は植物の生長および腐朽の進行を調節するためにも有用である。

従りて、本発明は植物物質に有効量の式（■′）の化合物またはそれの塩を適用 することによる植物物質の生長の調節または老朽の遅延方法において使用するた めの式（Ｉ′）の化合物類およびそれらの塩類も提供するものである。

老朽という語は、特に摘みとり、切断、またはそれの通常の生長環境から別な方 法で除去された後に、植物物質が朽ちる工程を指している。

植物物質には、木、潅木、花、並びに食用植物類および他の食料作物類が包含さ れる。

上記の方法は特に、装飾または展示目的用の花類、例えばカーネーシタン、菊、 ディジー、ベゴニアなど、に応用される。これらには多年性、−手性および二手 性の花類、例えば球根から生長するもの（例えばダリア）または種子から生長す るもの（例えばマリーゴールド）が包含される。該方法は装飾用の潅木および木 、例えばクリスマスツリーの如く切断されて展示されるもの、と共に使用するの にも適している。

式（■′）の化合物類およびそれらの塩類は摘みとられた果実の防腐用にも使用 できる。

医薬用途のためには、治療効果を得るために必要な式（１′）の化合物（以下で は活性成分と称されている）の量はもちろん、特定の化合物、投与方法および治 療を受ける哺乳動物、並びに特定の関与する障害または疾病の両者により変化す る。上記で定ａされている如き炎症、苦痛または発熱症状にかかっている哺乳動 物用に適している化合物の投与量は１ｋｇの体重当たり０，１μｇ−５００Ｔｏ Ｂの塩基である。全身的投与の場合には、投与量は１ｋＦ１当たり０．５−５０ ０ｍｇの範囲であることもでき、最も好適な投与量は１日に２もしくは３回投与 される０、５−５０ｎＨ／に、の哺乳動物の体重、例えば５−２５　ｖａｇ／に ８、である。例えば皮膚または葭に対するような局部的投与の場合には、適当な 投与量は１ｋｇ当たり０．１ｎｇ−１００μｇの塩基の範囲、典型的には０．１ μｓ／ｋｇ、である。

前記の事項に関するものであり従って本発明の一部を構成する意味における医薬 治療および予防の種類は以下の章で例示して詳記するが、それらは本発明のこれ らの面の範囲を何ら限定しようとするものではない。

それらのりボキシデナーゼ抑制性質のために、該化合物類および塩類はりボキシ デナーゼ抑制剤が指示されるような症状、特に痙季およびアレルギー症状並びに 腫瘍、の処置お上り／または予防における用途が見出されている。

それらのシクローオキシデナーゼ抑制性質のために、該化合物類および塩類はシ クローオキシデナーゼ抑制剤が指示されるような症状、特に発熱および苦痛、の 処置および／または予防における用途が見出されている。

それらのりボキシデナーゼおよびシクローオキシデナーゼの両方の抑含む症状、 の処置および／または予防における用途が見出されている。

炎症の場合には、該化合物類および塩類は特に炎症組織中への白血球の浸潤を伴 なう症状の処置および／または予防に適している。

リボキシデナーゼ、シクローオキシデナーゼ、または二元リポキシゲナーゼ／シ クロ−オキシゲナーゼ抑制剤の指示時の決定ではもちろん特に、特定の当該症状 およびそれの重さを考慮にいれるべきであり、そしてこの決定は最終的には担当 医師の判断による。

上記の痙！症状の例は、円滑筋ＡｌＬａ、Ｖｆに気道円滑筋収縮、を含むもの、 例えば内在性喘息（内在性または自然発生性気管支喘息および心臓喘息を含む） 、気管支炎および動脈円滑筋収縮、例えば冠状痙９（心臓喘息を生じる左室不全 をもたらすかまたはもたらさない心筋症梗塞を伴異常な結腸筋収縮により生じる 腸の症状、例えば「刺激性腸症候群」、「痙学性結腸」または「粘膜大腸炎」と 称されているもの、が包含される。

上記のアレルギー症状の例は外因性喘息（この５ことから該化合物類および塩類 は抗−喘息剤として特に好ましいことがわかるであろう）、アレルギー性皮膚疾 病、例えば全身的または局部的アレルギー源を有する湿疹、アレルギー性の腸疾 ＠（大腸疾病も含む）およびアレルギー性の眼の症状、例えば枯草熱（これはそ の他にまたは交互に上部呼吸萱にも影響を与えるかもしれない）、並びにアレル ギー性結膜炎である。上記の腫瘍の例は、良性および悪性の両者の皮膚の新生物 である。

上記の発熱および苦痛症状の例には、感染、外傷および負傷、悪性疾病、並びに 免疫系に影響を与える疾＃４（抗−免疫疾病を含む）に伴なう発熱が包含される 。

血小板凝集を含む上記の症状の例は、全身的または局部的血栓症源を有する「発 作」を含む血栓症、冠状血栓症、静脈炎、静脈血栓症（後者の二液状は多分炎症 も伴なうであろう）である。

炎症を含む上記の症状の例は、肺、関節、眼、腸、皮膚および心臓の炎症症状で ある。

このようにして処置および／または予防できる炎症性の肺の症状には、喘息およ び気管支炎（上を見よ）並びに嚢胞性の＃ｉｌ！症（これはその他にまたは交互 に腸もしくは他の組織も含むことがある）が包含される。

このようにして処置お上り／または予防できる炎症性のｒｔＡＤ症状には、類リ ューマチ関節炎、類リューマチを椎炎、骨関節炎、通風関節炎および他のｌＳ！ １節炎症状が包含される。

葡荀膜炎（虹彩炎を含む）および結膜炎（上を見よ）が包含される。

このようにして処置お上り／または予防できる炎症性の腸の症状には、クローン 病および潰瘍性膀胱三角炎が包含される。

このようにして処置および／または予防できる炎症性の皮膚症状には、細胞増殖 を伴なうもの、例えば乾害および湿疹（上を見よ）および皮膚炎（アレルギー源 であるかまたはそうでないらの）が包含される。

このようにして処置お上り／または予防できる炎症性の心臓症状には、冠状梗塞 損害が包含される。

このようにして処置および／または予防で外る他の炎症性の症状には、慢性の養 液の組織壊死および移植手術後のｙＡｍ拒絶が包含される。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩類は細菌性およびカビ ・菌性の感染症の予防および／または処置における有効な試薬であり、このこと も同様に本発明の他の面を＃Ｉｌ！成している８炎症性の気道症状の処置または 予防の場合には、式（■′）の化合物の適当な抗−喘息投与量は１ｋｇ当たり１ ｍｇ　１０ｍｇの塩基であり、最も好適な投与量は１　ｔａｇ　５　ｖｇ／ｋＢ の哺乳動物の体重、例えば１２ｖ１１７ｋｇ。

である。

活性成分を単独で投与することもできるが、それは式（Ｉ′）の化合物またはそ れの生理学的に許容可能な酸付加塩およびそれ用の薬理学的に許容可能な担体か らなる薬理学的調合物として存在していることが好ましい、一般的には、活性成 分は調合物の０．１−９９．９重量％である。

一般的には、調合物の単位投与量は０，１ｍｇ　Ｉｇの開の活性成分を含有して いる０局部的投与のためには、活性成分は好適には調合物の１−２重量％である が、活性成分が１０重重量型量％程度の多さであってもよい、鼻または口腔への 投与に適している調合物（例えば下記の自己−抛射性粉末分散調合物）は０．１ −２０重重量型景％、例えば２重量／重量％、の活性成分を含むことができる。

動物用および人間用の両者の医薬使用のための本発明の調合物は、活性成分をそ れ用の薬理学的に許容可能な担体および任意に他の治療成分（類）と共に含んで いる。担体（類）は調合物の他の成分類と融和性でありそしてそれの処方に有害 でないという意味で「許容可能」でなければならない。

調合物には、経口的、眼、直腸、非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を含む） 、関節内、局部的、鼻または口腔投与に適している形状のものが包含される。

調合物は一般的には単位投与量形で存在することができそして薬品業界で公知の 方法のいずれかにより製造できる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成 分を構成している担体と一緒にする段階を含む、一般的に、調合物は活性成分を 液体担体もしくは微細分割状固体担体または両者と均一にかつ密に一緒にし、そ して次に必要に応じて生成物を肴経口的投与に適している本発明の調合物は、そ れぞ、れが予め決められた量の活性成分を含有している分離曝位形、例えばカプ セル、カシェ−１錠剤もしくはロゼンジ、粉末もしくは顆粒の形状、水性の液体 もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液の形状、または水中の油乳化液ら しくは油中の水乳化液の形状であることができる。活性成分は巨丸、砥削または 塗布剤の形状であってもよい。

錠剤は、活性成分会任意に１種以上の補助成分類と共に圧縮または成形すること により！！！遺できる。圧縮錠剤は、過当な機械中で、例えば粉末または顆粒の 如き自由流動形の活性成分を任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤 または分散剤と共に圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、適当な機械中 で、不活性液体希釈剤で湿らされている粉末状の活性成分および適当な抗体の混 合物を成形することにより製造できる。

直腸投与用の調合物は、活性成分および例えばフコアバターの如き担体を含む生 薬の形状または浣腸剤の形状であることができる。

非経口的投与に適している調合物は一般的には、好適には受容体の血液と等張性 である活性成分の殺菌性水性調合物からなっている。

関節内投与に適している調合物は、微結晶性形であってもよい活性成分の殺菌性 水性調合物の形状、例えば水性の微結晶性懸濁液の形状、であることができる、 関節内および眼の両者の投与用の活性成分を供するためには、細胞内脂肪粒千羽 合物または生物劣化性重合体系も使用できる。

局部的投与に適している調合物には、液体もしくは半一液体の調合物類、例えば 擦剤、ローション、ｇｒ薬：°水中の油または油中の水乳化液類、例えばクリー ム、軟膏もしくは塗布剤；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴下薬、が包含さ れる０例えば眼への投与用には、活性成分は水性点眼薬の形状で例えば０．１− １．０％溶液として存在できる。

鼻または口腔への投与に適している調合物には、粉末、自己−抛射性および噴霧 調合物類、例えばエーロゾルおよび噴霧剤、が包含される。

調合物は分散時には好適には１０−２００μの範囲の粒子寸法を有する。

本発明の調合物は煙霧器または噴霧器中で使用するために活性成分の任意に殺菌 性溶液でよい水溶液もしくは希アルコール溶液の形状をとることもでき、ここで は溶液の小滴からなる微細な霧を生じるために加速された空気蒸気が使用される 。そのような調合物は普通香味剤、例えばサッカリンナトリウムおよび植物性油 、を含有している１例えばヒドロキシ安息香酸メチルの如き防腐剤も含有してい なければならない該調合物中には緩衝剤および表面活性剤も含有でとる。

鼻内投与に適している他の調合物には２０−５００ミクロンの粒子寸法を有する 粗い粉末も含まれ、それは嗅薬が投与されるような方法で、すなわち鼻の近くに 保たれている粉末の容器力・ら鼻腔道を通して急速吸引することにより、投与さ れる。

上記の成分類の他に、本発明の調合物は１種以上の他の成分類、例えば希釈剤、 緩衝剤、甘味剤、結合剤、表面活性剤、濃化剤、潤滑剤、防腐剤、例えばヒドロ キシ安息香酸メチル（抗−酸化防止剤も含む）、乳化剤など、を含有できる。他 の治療成分は１種以上の下記のものも含有できる：抗生物質、抗−カビ・菌剤、 および抗ウィルス剤。

切Ｓまたは摘みとられた植物物質の老朽を遅延させるため、または植類は好適に は、任意に１種以上の植物の鮮度を高めるための他の試薬を含有していてもよい 適当なｋＬ戒物中で存在している。その上うな組成物には、該化合物の水性媒体 の如き適当な媒体中溶液および懸濁液が包含される。

組成物は、植物の一部（例えば切断端部）もしくは全部を浸漬することにより、 または植物に切断もしくは摘みとりの前後に噴霧することにより、または摘みと ９の前後に根の構造に適用することにより、適用できる。該化合物類は切断もし くは摘みとりの前に土壌に拡散させそして雨水により植物の根に運ばせることに より、または他の水手段により、適用することもできる。

水溶液状で適用する時には、該化合物は１μＭ−１？、ｉ、例えば１００μＭ− １００ｍＭ、の濃度で存在することができる。典型的な濃度は約１ｍＭであろう 。

式（１）の化合物類およびそれらの塩類は下記の方法により製造でき、それは本 発明の別の面を構成するものである：ａ）　Ｒ’が水素を表わす式（１）の化合 物類を製造するためには、式＜１）（ここでＲ３お上りＲ４の一方は式Ａｒ−（ Ｘ）ｋ−Ｙ−の基であり、Ａｒ。

Ｘ、Ｙおよびｋは式（１）で定義されている。如くであり、そして他方は式（Ｔ ）中で定義されている如き式Ｒ２の基であり、そしてＺは適当な保護基である） の化合物を保護基Ｚを除去するために作用する試薬または試薬類と反応させ； ｂ）　Ｒ１が水素を表わす式（１）の化合物類を製造するためには、式（Ｉｌｌ ）Ｒ３ＮＨＯＨ（１Ｉｌ） の化合物を式（■） Ｒ４ＣＯＸ　（■） （ここでＲ３およびＲ４は前記で定義されている如くであり、モしてＸは適当な 遊離基を表わす）の化合物と反応させ；またはｃ）ｎが１であり、鴎が０であり 、そしてＲ１が水素を表わす式（１）の化合物類を製造するためには、式（Ｖ） Ｒ５ＣＨＯ（Ｖ） （ここでＲ８は式Ａｒ−（Ｘ）ｋ−Ｙ−の基であり、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよびｋは式 （１）で定義されている如くである）の化合物をピロティ酸、すなわち式Ｐ　ｈ 　Ｓ　Ｏ２Ｎ　ＨＯＨの化合物、と反応させ、そして任意に希望するなら１種以 上の下記の相互転化を希望する順序で行なう： （ｉ　）　Ｒ’が水素を表わす式（１）の化合物を、Ｒ’がＣ３４フルキル基を 表わす対応する化合物へ転化させる；にｉ）式（Ｉ）の化合物を、対応するそれ の塩に転化させる。

方法（、）では、好適な保護基にはベンゾイル、７セチル、ベンジル、トリチル およびテトラヒドロピラニルが包含される。保護基は適宜、酸もしくは塩基を用 いる処理によりまたは水素化により除去できる。

方法（ｂ）では、′ｉ！Ｌ離基は例えばハロゲン（例元ば塩素、臭素もしくはヨ ウ素）、アルコキシまたはアルフキジカルボニルオキシであることができる。

方法（ｃ）は望ましくは、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはアルコキシ ド、例えば水酸化すＦリウムまたはナトリウムメトキシド、の存在下で実施され る。

任意の転イじ（ｉ）は、例えば穏やかな塩基の存在下での適当なアルキルハライ ドまたは硫酸塩との反応により実施できる。

任意の転化（ｉｉ）は、一般的には適当な有８！酸もしくは鉱酸とのまたは塩基 との反応により実施できる。

酸類から誘導される塩類には、酢酸塩、アジピン酸・塩、アルギン酸塩、アスパ ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸 塩、樟脳酸、樟脳スルホン￥＆塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、シグルコン 酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩 、グリセａ燐酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素 酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン 酸塩、メタンスルホン酸塩、２−す７タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュ ウ酸塩、バルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン 酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸堪、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオ シアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が包含される。

塩基塩類には、アンモニウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えばナトリウムお よびカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えばカルシウムおよびマグネシウ ム塩類、有機塩基類との塩類、例えばジシクロヘキシルアミン塩類、Ｎ−メチル −Ｄ−グルカミン、並びにアミノ酸類、例えばフルギニンお上びリシンとの塩類 が包含される。

窒素−含有基が例えばアルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピル、 およびブチル塩化物類、臭化物類およびヨウ化物類；ジアルキル硫酸塩類、長鎖 ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物類、 臭化物類およびヨウ化物類；アラルキルハライド類、例えばベンジルおよび７エ ネチル臭化物類、との反応により存在している場合には、第四級アンモニウム塩 類を！２造でさ、る。

従って、本発明によると下記の事項が提供される：（、）式（１）の新規な化合 物またはそれの酸付加塩；（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはそれの薬理学的に許容 可能な酸付加塩の製造方法； （ｃ）非−毒性のアラキドン酸による酸素飽和を抑制するのに有効な量の式（Ｉ ′）の化合物またはそれの薬理学的に許容可能な酸付加塩およびそれ用の薬理学 的に許容可能な担体からなる、薬理学的調合物；（ｄ）該調合物の製造方法； （ｅ）非−毒性の抑制有効量の式（１′）の化合ｅｋまたはそれの薬理学的に許 容可能な酸付加塩を投与することからなる、アラキドン酸代謝のりポキシデナー ゼおよびシクローオキシデナーゼ道の抑制方法；および（ｆ）人間を含む哺乳動 物に非−毒性の抗−炎症有効量の式（Ｉ′）の化合物またはそれの薬理学的に許 容可能な酸付加塩を投与することからなる、哺乳動物における炎症の予防または 処置方法；（ｇ）人間を含む哺乳動物に非−毒性の有効麻＃量の式（■′）の化 合物またはそれの薬理学的に許容可能な酸付加塩を投与することからなる、哺乳 動物における苦痛の予防または処置方法；（ｈ）人間を含む哺乳動物に非−毒性 の抗−発熱有効量の式（１′）の化合物またはそれの薬理学的に許容可能な酸付 加塩を投与することからなる、哺乳動物における発熱の予防または処置方法：（ ｉ）人間を含む哺乳動物に非−毒性の抗−喘卑有効量の式（■′）の化合物また はそれの薬理学的に許容可能な酸付加塩を投与することからなる、哺乳動物にお ける喘息の予防または処置方法；（ｊ）アラキドン酸代謝のりボキシデナーゼお よびシクローオキシデナーゼ道の抑制における薬品中で使用するための式（１′ ）の化合物またはそれの薬理学的に許容可能な酸付加塩；並びに（ｋ）植物物質 に有効量の式（■′）の化合物またはそれの塩を適用することによる植物物質中 の生長の調節または老朽の遅延方法。

下記の実施例は本発明の説明用に供されているものであり、そしてそれを何ら限 定するものであるとみなすべきでない、示されている全ての温度は摂氏目盛であ る。

Ｘ施撚１ Ｎ−メチル−３−２−す７チルオキシ）プロパノヒドロキサム酸の製濃 トリエチルアミン（２，８ｍ１）を、３−（２−す７チルオキシ）プロパン酸（ ４，３２ｇ）の乾燥テトラヒドロ７ラン（２５ｍｌ）中溶液に、０℃において窒 素下で加えた。混合物を攪拌し、そしてクロロ蟻酸エチル（２＋ｏｌ）を１０分 間にわたり滴々添加し、温度を次に０℃にさらに１５分闇保った０反応混合物を 、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５゜１８）、トリエチルアミン（８， ４＋ａｌ）　、テトラヒドロ７ラン（１５論））および水（１０静１）を含有し ている予め０℃に冷却されている混合物で処理した。攪拌を０℃で１５分間そし て周囲温度で２０時間続けた。反応混合物を１７３の量になるまで蒸発させ、次 に水（５０ｓｌ）を加えた。

粗製生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、次に２Ｍ塩酸および水で洗浄し・無水 硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させることにより単離した。酢酸エチル− 軽油（６０−８０°）から再結晶化させて、Ｎ−メチル−３−（２−す７チルオ キシ）プロパノヒドロキサム酸（３，０２ｇ）、融点１２７−１２９°、を与え た。

Ｘ旗鮭谷 處 ａ）Ｎ−２−（２−す７チルオキシ　エチル　アセトヒドロキサムＯ−ベンジル の製造 アセトヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル（２ｇ）　、２−（２−ブロモエトキシ）す ７タレン（３，０４ｇ）　、微細粉末状の無水炭酸カリウム（１゜９２８）お上 びアセトン（１００ｏｆ）の攪拌されている混合物を、水分を除きながら、還流 下で５日間加熱した０反応混合物を自然に周囲温度に冷却し、次に濾過した。濾 液の蒸発およびその後のエーテルを用いる単離で、粗製のＮ−［２−（２−す７ チルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム酸Ｏ−ベンノル（４，２２ｇ）を油状 で生成した。

ｂ）Ｎ−２−２−す７チルオキシ　エチル　アセトヒドロキサム酸Ω聚汰 粗製のＮ−（２−（２−す７チルオキシ）エチル１アセトヒドロキサム酸Ｏ−ベ ンジル（４，２２ｇ）、木炭上の１０％バラノウム触媒（０゜５ｇ）、氷酢酸（ １２７？＋）および無水エタノール（１５０ｍｌ）の混合物を周囲温度および圧 力において水素の吸収が止むまで水素化した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発 させて、粗製生成物を油状で得た。シリカゲル上での７ラツシユクロマトグラフ イ（クロロホルム−メタノール、９９：１で溶離）により精製しそして酢酸エチ ル−軽油（６０−８０°）から再結晶化させて、Ｎ−［２−（２−す７チルオキ シ）エチル】７セトヒドロキサム酸（０，８１ｇ＞、融点１０１−１０３°、を 与えた。

求履匠止 Ｎ−／チルー２−１−７チルオキシ　エチル　アセトヒドロキサム酵立翼庭 トリエチルアミン（２，８ｍ１）を、２−（１−す７チルオキシ）酢酸（４，０ ４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｎｌ）中溶液に、０℃において窒素下で加え た。混合物を攪拌し、そしてクロロ蟻酸エチル（２験１）を１０分間にわたり滴 々添加し、温度を次に０℃にさらに１５分間保った。

反応混合物を、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５，１ｇ）、トリエチル アミン（８，４＋ｅｌ）　、テトラヒドロ７−７ン（１５ｎｌ）および水（１０ 霞１）を含有している予め０℃に冷却されている混合物で処理した。攪拌を０℃ で１５分間そして周囲温度で２０時間続けた０反応混合物を１／３の量になるま で蒸発させ、次に水（ＳＯｍｌ）を加えた。粗製生成物を酢酸エチルを用いて抽 出し、次に２Ｍ塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸 発させることにより単離した。９５％エタノールから再結晶化させて、Ｎ−メチ ル−２−（１−す７チルオキシ）７セトヒドロキサム酸（１，２ｇ）、融点１５ ５−１５７°、を与えた。

叉度外工 Ｎ　−２−２−７チルチオ　エチル　アセトヒドロキサム　の製゛−Ａ　２−２ −す７チルチオ　アセトアル−゛ヒトの製プａモアセクール（４，９２５ｇ）を ５分間にわたり、２−チオナフトール（４，４ｇ）およびカリウムＬ−ブトキシ ド（３，２２ｇ）のジノチルスルホキシド（２５ｎｌ）中溶液に室温において窒 素下で加えた。混合物を２時間攪拌し、次に一夜放置した。水を添加しそしてエ ーテルを用いて単離して、アセタール（６，５ｇ）を油状で与えた。精製せずに 、該アセタールを攪拌しモしてアセトン（７０ｎｌ）および２Ｍ塩Ｑ（２０ｍ１ ）と共に窒素下で４時間にわたり加熱還流した。蒸発しそしてエーテルを用いて 単離して　２（２−す７チルチオ）アセトアルデヒド（約４゜７５ｇ）を黄色の 油状で与えた。

Ｂ　Ｎ−２−２−す７チルチオ　エチル　アセトヒドロキサム酸０聚Ｌ ＠製の２−（２−す７チルチオ）アセトアルデヒド（４，７５ｇ）、酢酸ナトリ ウム１．９３ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１，６４ｇ）のエタノール （４０ｎｌ）中量濁液を室温において４時間攪件し、次に真空中で蒸発させた。

水を添加しそしてクロロホルムを用いて単離して、オキシムを橙色の油状で与え 、それはゆっくりと固化した（シリカゾル上のＲｆｏ、５９：　１０：　１クロ ロホルム：メタノールで溶ａ）。

シアンホウ水素化ナトリウム（１，６３，）を１５分間にわたり、最後に記され ている粗製オキシム（５，１ｇ）の酢酸（４０ｎｌ）および無水酢酸（４，４＋ ｅｌ）中溶液に窒素下で加え、そして混合物を次に４時間攪拌した。水を添加し そしてエーテルを用いて単離して、粗製のＯ−７セチルーＮ　−［２−（２−す ７チルチオ）アセトヒドロキサムＰ＆（５ｇ）を黄色の油状で与えた。

この０＝Ｎ−ジアセチル化合物をメタノール（１００ｓｉｌ）中で炭酸カリウム （２，５ｇ）と共に１０分間にわたり室温で攪拌した。蒸発させ、水を添加し、 そしてエーテルを用いて単離して、酢酸エチルから再結晶化させた後に、Ｎ−［ ２−（２−す７チルチオ）二チル１アセトヒドロキサム酸（２，４９ｇ）　、融 点９４−９６℃、を与えた。

Ｘ絡剋ｌ Ｎ　−３−２−７チル　°ロピル　アセトヒドロキサム　の製゛１（Ａ）Ｏ−ベ ンジル−Ｎ−３−２−す７チル　プロピル　アセトヒＬ隻ｌム改α鼠Ｌ ３−（２−す７チル）プロピルブロマイド（２，８９ｇ）　、アセトヒドロキサ ム酸ベンジル（１，９８ｇ）および炭酸カリウム（１，８４３ｇ）のアセトン（ １００閤Ｉ）中混合物を５日間加熱還流し、次に濾過した。ｉｔ液を蒸発させて ０−ベンジル誘導体を与え、それをシリカゾル上で１＝１酢酸エチル：軽油（沸 点６０−８０°）を用いて溶離するクロマトグラフィにより精製した。純粋な生 成！！４Ｊ（２，２５ｇ）は黄褐色の油であった。

（Ｂ）ｇ−す７チル　プロピル　アセトヒドロキサム　の腎血 上記のＯ−ペンシルヒドロキサム酸（約２．２Ｅ）、塩化メチレン（１５ＩＩ１ １）　、硫化ジメチル（１０ｎｌ）および三弗化ホウ素エーテレート（５ｍｌ） の混合物を室温で一夜攪拌し、次に窒素下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム溶 液を添加しそしてエーテルを用いて単離して、Ｎ−［３−（２−す７チル）プロ ピルＪアセトヒドロキサム酸（０，６ｇ）　、融点１４６−１４８°（酢酸エチ ルから）、を与えた。

Ｘ度外ｉ二しΣ 実施例４および５の方法により下記の化合物類が製造された：Ｘ嵐医　化介惣　 社直仁ｌＬ ｉ ６　Ｎ−（２−７二／キシエチル）７セトヒドロキサム酸　８５−８７７　Ｎ− （３−フェノキシプロピル）アセトヒドロキサム酸１２２−１２３８　Ｎ−（４ −７二／キシブチル）アセトヒドロキサム酸　１１２−１１４９　Ｎ−＋１−［ ４−（２−メチルプロピル）フェニルメチル）アセトヒドロキサム酸　９３−９ ５ １０　Ｎ−（１−す７チルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸１１　Ｎ−（２ −す７チルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸１２　Ｎ−［２−（２−ナフチ ルオキシ）エチル］−２−メチルプロパノヒドロキサム酸　１３６−１３８ １３　Ｎ−［４−（２−メチルプロピル）フェニルメチル］−２．２−ツメチル プロパ／ヒドロキサム９　１０８−１０９１４　Ｎ−（フェニルメチル）アセト ヒドロキサム酸１２１−１２３１５　Ｎ−［４−（２−メチルプロピル）フェニ ルメチル１７七トヒドロキサム酸　８９−９０ 衷履凱１１ 四重えバな化＠呆正 実施例１の化合物を１ｍＭ溶液状にし、そして切断されたカーネーションの切断 性端部をそれらの鮮度を引き伸ばすために生成した溶液中に浸漬させた。

薬理ｊ遭Ｊ七五批 下記の調合物例においては、「活性成分」は式（Ｉ′）の化合物またはそれの薬 理学的に許容可能な塩であることができる。

Ｘ施ガが鬼遣蛙 りに曳 活性成分　５．ＯＢ 乳糖　８２．　Ｏ＋ｏｇ 澱粉　１０．Ｏ＋ｏｇ ポビドン　２．０い、 ステアリン酸マグネシウム　１．ＯＬＩ１ｇ活性成分、乳糖および澱粉を一緒に 混合する。精製水中のポビドン溶液を使用して粉末を顆粒状にする。顆粒を乾燥 し、ステアリン酸マグネジツムを加え、そして圧縮して、１錠当たり１１００Ｉ Ｉ１の錠剣を生成する。

Ｘ嵐皿旺炊１ 活性成分　１．０ｇ 白色軟質パラフィンで　１００．０．にする。

活性成分を少量の賦形薬中に分散させる。これを塊に徐々に加えて、滑らかな均 質生成物を生成する。折りたたみ式金属管中に充填する。

Ｃ：　・　のためのクリーム 活性成分　１．０ｇ ボラワックスにＰ２Ｏ０２０，ｏｇ 無水ラノリン　２．０ｇ 白色蜜蝋　２．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．ＩＥ 蒸留水で　１００ｇとする。

ロキシ安息香酸メチルの溶液を加える。高速攪拌を用いて均質化する。

温度を自然に５０°に下げる。活性成分を加えそして分散させる。低速攪拌しな がら自然に冷却する。

Ｄ二局。・　のためのローション 活性成分　１，０゜ モノラウリン酸ソルビタン　０．６ｇ ポリソルベー）２０　０．６Ｂ セトステアリルアルコール　１．２ｇ グリセリン　６．０ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．２ｇ 精製水で　１００．ＯＯ＋ｎｌ　トｔ　ル。

ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを７５℃の７０ｍ１の水中に溶解さ せた。モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０およびセトステアリルア ルコールを一緒に７５℃で融解させ、そして水溶液に加えた。生成した乳化液を 均質化し、連続的に攪拌しながら自然に冷却し、そして活性成分を残りの水中で の懸濁液の形状で加えた。全体を均質になるまで攪拌した。

に格鍬肛怠ｌ肚 活性成分　０．５　ｇ ヒドロキシ安息香酸／チル　０．０１　ｇヒドロキシ安息香酸プロピル　Ｑ、０ ４ｇ精製水で　１００，００ＩＩｌ　とする。

ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルを７５℃の７０簡 １の水中に溶解させ、そして生成した溶液を次に自然に冷却させた。活性成分を 次に加え、そして溶液を精製水で１００ｍ１にした。溶液を０．２２μの孔寸法 の膜フィルターを通すｔ濾過により殺菌し、そして適当な殺Ｍ溶液中に殺菌包装 した。

叉施且ヒ庄肚Ｈ状 活性成分　１０．Ｏ岡 注射用の水で　１．０ｍｌとする。

活性成分を半分量の注射用の水の中に溶解させ、そして次に容量までとし、そし て濾過により殺菌した。生成した溶液を殺菌条件下でアンプル中に分配させた。

５−１ボキシデナーゼ　ＬＯおよびシクローオキシデナーゼ　ＣＤａ坂陰ｉ四紐 販 健康なアスピリンを投与されていない提供者からの血液を遠心して、白血球を赤 血球および血小板から分離した。白血球を均質化し、そして５μ性アラキドン酸 を加え、次に３７°で５分間培養した。沸騰により反応を停止させた。リューコ トリエンＢ、（ＬＯ生成ｅ４Ｊ）およびスロンボキサンＢ、（Ｃｏ生成物）に関 して放射免疫試験を行なった。結果を各酵素に対するＩ　Ｃ，、μ性活性として 計算し、そしてそれを以下に示す。

化合惣　活性ユＬ肚 叉嵐皿炙ｉ　別　朋 １　＞１０　０．６ ２　＞１０　１．０ ３　＞１０　２．０ 国際調査報告 ＋１１１ｊ＋１ｌＩｌ、ｌ＋□＋ａｅ。１１．．１．。＊ｔｌｓ、？Ｃ：／！３ ミロ／Ｃ０７９ＬλＮＮ三Ｘ　Ｔｏ　”工ＥＩＮτ三ＥＲＡτＩＣＮＡＬ　Ｓ三 人λＣＨＲ三ＰＣλτ　０ＮＩＮτ三Ｐ−ＮＡ？：０ＮＡＬ　Ａ？？ＬＩＣ入Ｔ ：ＯＮ　）コＯ，？Ｃτ／ＣＡＢ　Ｅ１６／Ｃ０７９１（Ｓ入　ＬＳ５７８）Ｅ Ｐ−Ａ−０１２７７２６１２／１２／８４　Ｊ？　−Ａ　−５９２０５３４５２ ０／１１／８４ＧＢ−Ａ−１１７７５４８１４１０１／７０　Ｎｏｎ＠ＵＳ−Ａ −３０２７４０７Ｎｏｎｅ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ｋは０または１であり、 ｍおよびｎの一方は０でありそして他方は１であり、Ａｒはフェニルまたはナフ チル基であり、これらの両者は任意にＣ１−４アルキル（これはそれ自身任意に １個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、 ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびヒド ロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、Ｘは酸素 または硫黄を表わし、 ＹはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２は独立して水素およびＣ １−４アルキルから選択され、但し条件として、 （ｉ）Ａｒが任意に上記で定義されている置換基により置換されていてもよいフ ェニルを表わす時には、ｎは０でありそしてｍは１であり、 （ｉｉ）Ａｒが未置換のフェニルを表わし、ｎが０でありかつｍが１であり、Ｒ １およびＲ２が両者とも水素であり、ｋが１であり、そしてＸが酸素を表し、ま たはｋが０である時には、Ｙは−（ＣＨ２）２−を表わさず、 （ｉｉｉ）Ａｒが未置換のフェニルを表わし、ｎが０でありかつｍが１であり、 そしてｋが０である時には、 Ｒ１が水素でありかつＲ２がメチルであるなら、Ｙは炭素数が２−４の直鎖アル キレンを表わさず、そして Ｒ１がメチルでありかつＲ２が水素でありそしてＹの炭素数が３であるなら、Ｙ は−（ＣＨ２）３−であり、（ｉｖ）Ａｒがフェニルを表わし、ｎが０であり、 ｍが１であり、ｋが０であり、Ｒ１およびＲ２が両者とも水素であり、そしてＹ が−（ＣＨ２）２−である時には、フェニル環は１個の４−ニトロまたは４−ク ロロ置換基により置換されておらず、（ｖ）Ａｒが側鎖が２−位置に結合してい るが他の置換基は有さないナフチルを表わし、ｎが１でありかつｍが０であり、 ｋが１であり、そしてＸが酸素を表わす時には、 Ｙの炭素数が１−４であるなら、Ｒ１およびＲ２は同時にメチルではなく、 （ｖｉ）Ａｒが側鎖が２−位置に結合しているナフチルを表わし、ｎがｉであり かつｍが０であり、ｋが１であり、そしてＸが酸素を表わし、そしてＲ１および Ｒ２が両者とも水素である時には、ナフチル環系が１個の１−ブロモまたは１− クロロ置換基により置換されておりそしてＹの炭素数が２であるなら、Ｙは−（ ＣＨ２）２−を表わし、そして ナフチル環系が１個の１−ブロモ、１−メチルまたは１−ニトロ置換基により置 換されているなら、Ｙはメチレンを表わさず、（ｖｉｉ）Ａｒが側鎖が１−位置 に結合しているナフチルを表わし、ｎが１でありかつｍが０であり、ｋが１であ り、Ｘが酸素を表し、そして Ｒ１およびＲ２が両者とも水素である時には、Ｙはメチレンを表わさず、そして Ｙの炭素数が２であるなら、Ｙは−（ＣＨ２）２−を表わすか、またはＹの炭素 数が４であるなら、Ｙは−（ＣＨ２）４−を表わす］の化合物およびそれの塩類 。
2. ２．ｍが１でありそしてｎが０である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ａｒが任意にＣ１−４アルキル（これはそれ自身任意に１個以上のハロゲン 原子により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミ ノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選択され る１個以上の置換基により置換されていてもよいナフチルを表わす、請求の範囲 第１または２項に記載の化合物。
4. ４．ｋが０である、請求の範囲第１−３項のいずれかに記載の化合物。
5. ５．ｋが１でありそしてＸが酸素である、請求の範囲第１−３項のいずれかに記 載の化合物。
6. ６．Ｙがメチレンまたはジメチレンである、請求の範囲第１−４項のいずれかに 記載の化合物。
7. ７．３−（２−ナフチルオキシ）プロパノヒドロキサム酸、Ｎ−［２−（２−ナ フチルオキシ）エチル］ホルモヒドロキサム酸、Ｎ−［３−（２−ナフチルオキ シ）プロピル］アセトヒドロキサム酸、Ｎ−［（２−メチル−１−ナフチルオキ シ）メチル］アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−［（２−ニトロ−１−ナフチルオキシ）メチル］アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−［２−（３−カルボキシ−２−ナフチルオキシ）エチル］アセトドロキサム 酸、 Ｎ−［４−（２−ナフチルオキシ）ブチル］アセトヒドロキサム酸、Ｏ−メチル −Ｎ−［（２−ナフチルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−［２−（２−ナフチルオキシ）エチル］ブタノヒドロキサム酸、Ｎ−［１− （２−ナフチルオキシメチル）エチル］アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−［２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム酸 、 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）エチル］アセトヒドロキサ ム酸、 Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム 酸、 Ｎ−（１−ナフチルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−（４−メトキシ −１−ナフチルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸 Ｎ−メチル−３−（２−ナフチルオキシ）プロパンヒドロキサム酸、Ｎ−［２− （２−ナフチルオキシ）エチル］アセトヒドロキサム酸、Ｎ−メチル−２−（１ −ナフチルオキシ）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−［２−（２−ナフチルチオ）エ チル］アセトヒドロキサム酸、Ｎ−［３−（２−ナフチル）プロピル］アセトヒ ドロキサム酸、Ｎ−（２−フェノキシエチル）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−（３ −フェノキシプロピル）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−（４−フェノキシブチル） アセトヒドロキサム酸、Ｎ−｛１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エ チル］アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−（１−ナフチルオキシメチル）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−（２−ナフチル オキシメチル）アセトヒドロキサム酸、Ｎ−［２−（２−ナフチルオキシ）エチ ル］−２−メチルプロパノヒドロキサム酸、 Ｎ−［４−（２−メチルプロピル）フェニルメチル］２，２−ジメチルフプロパ ノヒドロキサム酸、 Ｎ−（フェニルメチル）アセトヒドロキサム酸、およびＮ−［４−（２−メチル プロピル）フェニルメチル］アセトヒドロキサム酸 から選択される化合物。
8. ８．手術もしくは治療による人間もしくは動物の身体の処置方法または人間もし くは動物の身体に対して行なわれる診断方法において使用するための、式（Ｉ′ ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ｋは０または１であり、 ｍおよびｎの一方は０でありそして他方は１であり、Ａｒはフェニルまたはナフ チル基であり、これらの両者は任意にＣ１−４アルキル（これはそれ自身任意に １個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、Ｃ１−４フルコキシ、 ハロ、ニトロ、アミン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびヒド ロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、Ｘは酸素 または硫黄を表わし、 ＹはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２は独立して水素およびＣ １−４アルキルから選択される］の化合物およびそれの塩類。
9. ９．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ｋは０または１であり、 ｍおよびｎの一方は０でありそして他方は１であり、Ａｒはフェニルまたはナフ チル基であり、これらの両者は任意にＣ１−４アルキル（これはそれ自身任意に １個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、 ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびヒド ロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、Ｘは酸素 または硫黄を表わし、 ＹはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２は独立して水素およびＣ １−４アルキルから選択され、但し条件として、 （ｉ）Ａｒが任意に上記で定義されている置換基により置換されていてもよいフ ェニルを表わす時には、ｎは０でありそしてｍは１であり、 （ｉｉ）Ａｒが未置換のフェニルを表わし、ｎが０でありかつｍが１であり、Ｒ １およびＲ２が両者とも水素であり、ｋが１であり、そしてＸが酸素を表わし、 またはｋが０である時には、Ｙは−（ＣＨ２）２−を表わさず、 （ｉｉｉ）Ａｒが未置換のフェニルを表わし、ｎが０でありかつｍが１であり、 そしてｋが０である時には、 Ｒ１が水素でありかつＲ２がメチルであるなら、Ｙは炭素数が２−４の直鎖アル キレンを表わさず、そして Ｒ１がメチルでありかつＲ２が水素でありそしてＹの炭素数が３であるなら、Ｙ は−（ＣＨ２）２−であり、（ｉｖ）Ａｒがフェニルを表わし、ｎが０であり、 ｍが１であり、ｋが０であり、Ｒ１およびＲ２が両者とも水素であり、そしてＹ が−（ＣＨ２）２−である時には、フェニル環は１個の４−ニトロまたは４−ク ロロ置換基により置換されておらず、（ｖ）Ａｒが側鎖が２−位置に結合してい るが他の置換基は有さないナフチルを表わし、ｎが１でありかつｍが０であり、 ｋが１であり、そしてＸが酸素を表わす時には、 Ｙの炭素数が１−４であるなら、Ｒ１およびＲ２は同時にメチルではなく、 （ｖｉ）Ａｒが側鎖が２−位置に結合しているナフチルを表わし、ｎが１であり かつｍが０であり、ｋが１であり、そしてＸが酸素を表わし、そしてＲ１および Ｒ２が両者とも水素である時には、ナフチル環系が１個の１−ブロモまたは１− クロロ置換基により置換されておりそしてＹの炭素数が２であるなら、Ｙは−（ ＣＨ２）２−を表わし、そして ナフチル環系が１個の１−ブロモ、１−メチルまたは１−ニトロ置換基により置 換されているなら、Ｙはメチレンを表わさず、（ｖｉｉ）Ａｒが側鎖が１−位置 に結合しているナフチルを表わし、ｎが１でありかつｍが０であり、ｋが１であ り、Ｘが酸素を表し、そして Ｒ１およびＲ２が両者とも水素である時には、Ｙはメチレンを表わさず、そして Ｙの炭素数が２であるなら、Ｙは−（ＣＨ２）２−を表わすか、またはＹの炭素 数が４であるなら、Ｙは−（ＣＨ２）４−を表わす］の化合物およびそれの塩類 の製造方法において、ａ）Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物類を製造するた めには、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＲ３お よびＲ４の一方は式Ａｒ−（Ｘ）ｋ−Ｙ−の基であり、Ａｒ、式、Ｙおよびｋは 式（Ｉ）で定義されている如くであり、そして他方は式（Ｉ）中で定義されてい る如き式Ｒ２の基であり、そしてＺは適当な保護基である）の化合物を保護基Ｚ を除去するために作用する試薬または試薬類と反応させ： ｂ）Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物類を製造するためには、式（ＩＩＩ） Ｒ３ＮＨＯＨ（ＩＩＩ） の化合物を式（ＩＶ） Ｒ４ＣＯＸ（ＩＶ） （ここでＲ３およびＲ４は前記で定義されている如くであり、そしてＸは適当な 遊離基［ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ］を表わす）の化合物と反応させ；または ｃ）ｎが１であり、ｍが０であり、そしてＲ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物 類を製造するためには、式（Ｖ） ＲｓＣＨＯ（Ｖ） （ここでＲ５ほ式Ａｒ−（Ｘ）ｋ−Ｙ−の基であり、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよびｋは式 （Ｉ）で定義されている如くである）の化合物をピロティ酸、すなわち式ＰｈＳ Ｏ２ＮＨＯＨの化合物、と反応させ、そして任意に希望するなち１種以上の下記 の相互転化：すなわち（ｉ）Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物からＲ１がＣ １−４アルキル基を表わす対応する化合物への転化； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物から対応するそれの塩への転化：を希望する順序で行 なう ことからなる方法。
10. １０．保護基がベンゾイル、アセチル、ベンジル、トリチルおよびテトラヒドロ ビラニルから選択される、請求の範囲第９（ａ）項に記載の方法。
11. １１．遊離基が塩素、臭素、ヨウ素、アルコキシおよびアルコキシカルボニルオ キシから選択される、請求の範囲第９（ｂ）項に記載の方法。
12. １２．塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはアルコキシド、の存在下で実施 される、請求の範囲第９（ｃ）項に記載の方法。
13. １３．非一毒性の有効量の請求の範囲第８項で定義されている如き式（Ｉ′）の 化合物またはそれの薬理学的に許容可能な酸付加塩およびそれ用の薬理学的に許 容可能な担体からなる、薬理学的調合物。
14. １４．単位投与量形である、請求の範囲第１３項記載の調合物。
15. １５．哺乳動物に非一毒性の抑制有効量の請求の範囲第８項で定義されている如 き式（Ｉ′）の化合物またはそれの薬理学的に許容可能な酸付加塩を投与するこ とからなる、哺乳動物におけるアラキドン酸代謝のリボキシゲナーゼおよびシク ローオキシゲナーゼ道の抑制方法。
16. １６．哺乳動物における炎症、苦痛、発熱または喘息の予防または処置のための 、請求の範囲第１５項記載の方法。