JPH07504201A - 環式ａｍｐホスホジエステラーゼ及び腫瘍壊死因子の阻害剤としての１−アルコキシ−（２−アルコキシ−またはシクロアルコキシ）−４−（シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニル）ベンゼン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ及び腫瘍壊死因子の阻害剤としての１−アルコ キシ−（２−アルコキシ−またはシクロアルコキシ）−４−（シクロチオアルキ ル−またはシクロチオアルケニル）ベンゼン発明の分野 本発明は環式ＡＭＰホスホジェステラーゼまたは腫瘍壊死因子を阻害するに有用 である硫黄含有芳香族化合物に関する。また本発明はこれらの化合物の製造、こ れらの化合物を含む製薬学的組成物及びその製薬学的使用方法に関する。

α−ＴＮＦは腫瘍の出血性壊死を生じさせ、そして他の重要な生物学的活性を持 つ重要な前炎症性糖タンパク質すイト力インである。α−ＴＮＦは活性化マクロ ファージ、活性化Ｔ−リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞及び好塩基細 胞、線維芽細胞、内皮細胞並びに他の細胞中の脳異状細胞により放出される。

α−ＴＮＦの主要な生体内作用は炎症及び異化代謝として広く分類し得る。この ものは内毒性ショック、関節及び気道の炎症、免疫不全状態、アログラフト拒否 、並びに悪性の病気及びある寄生虫感染に伴なう悪液質における中介物として包 含される。敗血病、グラフト対ホスト病及び急性呼吸器不全症候群における乏し い予後に伴なうα−ＴＮＦの高い血清レベル並びに多くの他の免疫学的方法にお けるその役割の観点から、この因子は一般的な炎症の重要な中介物として考えら れる。

α−ＴＮＦは好虫球、好酸球及び内皮細胞を炎症するように活性化させ、その際 にこれらのものは組織損傷中介物を放出する。またα−ＴＮＦは単細胞、マクロ ファージ及びＴ−リンパ球を活性化し、コロニー刺激因子並びにα−ＴＮＦの最 終効果を中介するＩＬ、、ｌｌ７０、ＩＬ、及びＧＭ−Ｃ３Ｆの如き池の前炎症 性すイト力インを生成させる。Ｔ−リンパ球、単細胞、マクロファージ及び関連 する細胞を活性化するα−ＴＮＦの能力はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染 の進行に包含される。

これらの細胞がＨＩＶに感染し、モしてＨＩＶ複製が起こるためには細胞は活性 化状態を保持しなければならない。α−ＴＮＦの如きサイトカインは単細胞及び マクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが示された。内毒性ショッ ク例えば発熱、代謝性アシド−シス、高血圧及び脈管的凝集の特徴は視床下部に 対するα−ＴＮＦの作用を通し、そして血管内皮細胞の抗凝集活性を減少させる 際に中介されると考えられる。ある病気状態を伴なう悪液質はタンパク質異化作 用に対する間接的効果を通して中介される。またα−ＴＮＦは骨吸収及び急性相 タンパク質合成を促進する。

報告された開発 ＷＯ特許出願第９２／１２９６１号に式の化合物が環式ＡＭＰホスホジェステラ ーゼ阻害剤であることが開示されているが、この化合物がＴＮＦを阻害すること は開示または示唆していない。

本発明の目的はＴＮＦ及び環式ＡＭＰホスホジェステラーゼを阻害する化合物に 関する。

発明の要約 本発明は１−アルコキン−２−（アルコキシ−またはシクロアルコキシ−）−４ −（シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニル−）ベンゼン化合物の新 規な群に関する。本発明の範囲内の化合物は環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ及 び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を阻害し、そして生理学的に有害に過剰の環式ＡＭＰ ホスホジェステラーゼまたはＴＮＦを含む病気状態を治療する際に有用である。

本発明により治療されることがめられる病気状態は炎症及び自己免疫病、環式Ａ ＭＰホスホジェステラーゼ（殊にタイプ■環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ）の 増加に帰因する病理学的状態、好酸球蓄積及び好酸球の機能を含む。

発明の詳細な説明 上記及び本明細書を通して、特記せぬ限り次の用語は次の意味を有するものと理 解されよう： 定義 「患者」はヒト及び他の哺乳類を共に含む。

本発明による化合物における炭素上の記号「★」は炭素がキラルであることを示 す。

「アルキル」は鎖中に炭素原子約１〜約１５個；好ましくは鎖中に炭素原子約１ 〜約１２個；より好ましくは鎖中に炭素原子約１〜約４個を有する直鎖状もしく は分枝鎖状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。

分枝鎖状は低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状アルキ ル鎮に結合することを意味する。「低級アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状で あり得る鎖中の炭素原子約１〜約４個のものを意味する。アルキル基の例にはメ チル、エチル、ｊ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチ ル、オクチルまたはデシルが含まれる。

「シクロアルキル」は炭素原子約３〜約１０個の非芳香族性の単環式または多環 式環を意味する。環式アルキルは随時部分的に不飽和であってもよい。好適な環 式シクロアルキル環はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニルまた はシクロへブチルを含み；より好ましくはシクロへブチルである。好適な多環式 シクロアルキル環は１−デカリン、アダマント−（１−もしくは２−）イルまた はノルボルナニルを含む。

「シクロチオアルキル」は約５〜約６個の員を含み、かつ環原子の１つが硫黄で ある単環式環を意味する。シクロチオアルキルは随時水素、低級アルキル、低級 アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアリールオキシを含む同一もし くは相異なり得る１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る。またシクロチオ アルキルのチオ部分は随時対応するＳ−オキシドまたはＳ、Ｓ−ジオキシドに酸 化し得る。シクロチオアルキルの好適な置換基は水素、ヒドロキシルまたは低級 アルコキシを含む。

「シクロチオアルケニル」は約５〜約６個の員を含み、かつ環原子の１つが硫黄 である単環式環を意味する。シクロチオアルケニルは随時水素、低級アルキル、 低級アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアリールオキシを含む同一 もしくは相異なり得る１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る。またシクロ チオアルキルのチオ部分は随時対応するＳ−オキシドまたはｓ、ｓ−ジオキシド に酸化し得る。

「アシル」はアルキル基が前記のものであるアルキル−ｃｏ−基を意味する。好 適なアシルはアルキル基中に炭素原子１〜約３個を含むアルキルを有する。基の 例にはアセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルまたはバ ルミトイルが含まれる。

「アロイル」はアリール基がフェニルまたはナフチルであるアリール−Ｃ〇−基 を意味する。基の例にはベンゾイル並びに１＝及び２−ナフトイルが含まれる。

「アルコキシｊはアルキル基が前記のものであるアルキル−〇−基を意味する。

「低級アルコキシ」は低級アルキル基が前記のものである低級アルキル−〇−基 を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキン、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシ及びデコキシを含む。

「シクロアルコキシ」はシクロアルキル基が前記のものであるシクロアルキル− 〇−基を意味する。シクロアルコキシの例はシクロペントキシ、シクロヘキソキ シ、シクロへブトキシ、１−デカリノキシ、アダマント−（１−もしくは２−） オキシまたはノルポルナノキシを含む。

「アシルオキシ」はアシルが前記のものであるアンルー〇−基を意味する。

「アロイルオキシ」はアロイルが前記のものであるアロイル−０−基を意味する 。

「ハロ」はフルオロ、クロロまたはブロモを意味する。

本発明の好適な化合物は式工 式中、Ｒ１はアルキルであり； Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキル基であり；そしてＲはシクロチオアルキル またはシクロチオアルケニルである、により記載される。

Ｒ１が低級アルキルであり、モしてＲ２が環原子５〜７個のシクロアルキルであ る式Ｉの化合物がより好ましく；Ｒ１がメチルであり、モしてＲ２がシクロペン チルであるものが更に好ましい。

化合物の好適なＲサブクラスの特殊な具体例は式■〜■式中、Ｒ３は水素、低級 アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアロイルオキシ である；そしてｎはＯ〜２である、 により表わされるシクロチオアルキル、及び式Ｖ〜■式中、ｎは０〜２である、 により表わされるシクロチオアルケニルである。

またＲが好ましくは上記のように式■〜■の基であり　Ｒ３が水素、ヒドロキシ 基、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；そしてｎがＯｌｌまたは２であ る式■の化合物がより好ましい。

好適なものは次のものから選ばれる化合物である：（Ａ）４−　（３−フクロベ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１４−ヒドロキシ−３，４，５，６− テトラヒドロ−２８−チオピラン。

（Ｂ）４−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−４− ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランｒ−１−オキシ ド： （Ｃ）４−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−４−ヒド ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン１，１−シオキシド ； （Ｄ）４−　（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキシフェニル）−３、４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン：（Ｅ）４−　（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２８−チオ ビラン１．１−ジオキシド；（Ｆ）シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン１ −オキシド：（Ｇ）４−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−ｃ−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（ Ｈ）トランス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）　− ３，４，５，６−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；（Ｊ）３−　（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−チ トラヒドロー２Ｈ−チオビラン：ｕ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン；（Ｋ ）３−　（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１．１−ジオキシド； （Ｌ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３、４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１．１−ジオキシド：（Ｍ）３−　（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｔ−３−ヒドロキソ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビランｒ−１−オキシド： （Ｎ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−３− ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビランｒ−１−オキシ ド； （Ｏ）トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン１−オキシド； （Ｐ）シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン１−オキシド；（Ｑ）３−　（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）＝４．５−ジヒドロチオフェ ン１．１−ジオキシド；（Ｒ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン１．１−ジオキシド： （Ｓ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ チオフェン１．１−ジオキシド；（Ｔ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー２８−チオビラン１−オキシド；（ Ｕ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−シ ヒドロー４Ｈ−チオビラン１−オキシド；（Ｖ）３−　（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー２０−チオビラン１．１− ジオキシド；（Ｗ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−５，６−シヒドロー４Ｈ−チオビラン１．１−ジオキシド；（Ｘ）ンスー３ −（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−テトラヒドロチオフ ェン１−オキシド；（Ｙ）３−　（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフ ェニル）−２，５−ジヒドロチオフェン１−オキシド：（Ｚ）３−　（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロチオフェン１− オキシド：（ＡＡ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン１−オキ シド。

（ＡＢ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒ ドロキシ−テトラヒドロチオフェン；（ＡＣ）３−　（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキンフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン１−オキ シド：（ＡＤ））ランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシド；（ＡＥ）３−　（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン： （ＡＦ）３−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メ トキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ〜チオピラン：（ＡＧ）（＋）− ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフ ェン１．１−ジオキシド；（ＡＨ）（−）−３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン１．１−ジオキシド；（ＸＡ） （＋）−ンスー３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テト ラヒドロチオフェン１−オキシド二または（ＸＢ）（−）−シス−３−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン１−オキ シド。

Ａ−ＸＢの文字は本明細書を容易に参照するために化合物につけられている。

式Ｉの化合物は公知の方法を適用するか、または採用することにより製造するこ とができ、用いる方法は前記のものか、または文献に記載される。

例えば本発明の特徴により、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり；Ｒが上記の式■ 〜■の群から選ばれ、Ｒ３がヒドロキシルであり；そしてｎが０である式Ｉの化 合物は式Ｘ 式中、Ｒ＋及びＲ２は上記のものであり、そしてＸＩはハロ、好ましくはブロモ である、 の化合物の式Ｘ 式中、ｍは１または２であり、そしてｐは２または３であり、ｍ＋ｐ＝３または ４である、 の化合物とのカップリングにより製造される。好適なカップリング方法はマグネ シウム、エーテル性溶媒系例えばテトラヒドロフランの存在下で行われるグリニ ヤール反応に続いての加水分解である。

更に本発明の特徴によれば、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり二Ｒが上記の式■ の基てあり、Ｒ３が低級アルキルであり；そしてｎが０である式Ｉの化合物はＲ １及びＲ２が上記のものであり、そしてＸＩ力か口、好ましくはヨウ素である式 Ｘの化合物と弐■式中、Ｒ３は低級アルキルである、 の化合物とのカップリングにより製造される。カップリングはトリアリールホス フィン及びパラジウム塩例えば酢酸パラジウムの存在下で、第三級アミン例えば トリエチルアミンの存在下にて約１００℃以上の温度で行い得る。

更に本発明の特徴によれば、式Ｉの化合物は他の式１の化合物の相互転化により 製造される。

例えば、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり：Ｒが上記の式■〜■の基から選ばれ 、Ｒ３が水素であり、そしてｎが０である式Ｉの化合物は公知の方法によりＲ３ がヒドロキシ基を表わす対応する化合物を還元することにより製造される。好ま しくは、還元はシラン例えばトリエチルシランの作用により、好゛ましくは酸例 えばトリフルオロ酢酸の存在下で、好ましくは不活性溶媒例えばジクロロメタン の存在下で行い得る。

他の例として、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり：Ｒが上記の式■〜■の基から 選ばれ、Ｒ３が水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルであり：そしてｎが１ま たは２である式■の化合物は公知に方法によるｑが所望のものより小さい、例え ばｎ＝０〜ｎ＝１もしくは２またはｎ＝０〜ｎ＝１である対応する化合物の酸化 により製造される。ｎが１である化合物の製造には過ヨウ素酸ナトリウムの如き 化合物が適する酸化剤である。

過ヨウ素酸ナトリウムを用いる場合、適当な溶媒系は水性低級アルカノール例え ば水性メタノールである。ｎが２である化合物の製造にはパーオキシ酸例えば３ −クロロ過安息香酸またはアルカリ金属パーオキシモノサルフェート例えばパー オキシモノ硫酸カリウムが適当な酸化剤である。パーオキシ酸を用いる場合、反 応は好ましくは不活性溶媒例えばジクロロメタン中にて好ましくは室温近く以下 の温度で行う。

池の例として、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり；Ｒが式Ｖ〜■の基から選ばれ ：ｍが０〜２である式Ｉの化合物は公知の方法によるＲが式■〜■の基であり、 そしてＲ３がヒドロキシルである対応する化合物の脱水により製造される。好ま しくは、脱水は酸例えばパラトルエンスルホン酸の存在下で、好ましくは不活性 溶媒例えばアセトニトリルの存在下で、好ましくは反応混合物の還流温度近くで 行い得る。

他の例として、Ｒ＋及びＲ２が上記のものであり；Ｒが上記の式■〜■の基から 選ばれ；Ｒ３が水素であり；そしてｎが０〜２である式Ｉの化合物は公知の方法 によりＲが式Ｖ〜■の基から選ばれる対応する化合物を還元することにより製造 する。好ましくは、還元は還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い、コバル ト（ｎ）塩例えば二塩化コバルトの存在下で、好ましくは溶媒例えばエタノール 中にて、好ましくは室温または近くで行い得る。

他の例として、Ｒ＋及びＲ２が上記のものであり；Ｒが上記の式■〜■の基から 選ばれ、Ｒ４が低級アルコキシであり；そしてｎが１〜２である式Ｉの化合物は 公知の方法によりＲ３がヒドロキシルを表わす対応する化合物をアルキル化する ことにより製造する。例えば、アルキル化はヒドロキシル化合物を酸例えばトリ フルオロ酢酸の存在下で、好ましくは室温またはその近くの温度で低級アルカノ イルと反応させることにより行い得る。

他の例として、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり；Ｒが上記の式■〜■の基から 選ばれ、Ｒ３がアシルオキシまたはアロイルオキシであり；そしてｎが１〜２で ある式Ｉの化合物は公知の方法によりＲ３がヒドロキシルを表わす対応する化合 物をアシル化することにより製造する。例えば、アシル化はヒドロキシル化合物 を塩基例えばピリジンの存在下にて、好ましくは室温またはその近くでハロゲン 化アシルと反応させることにより行い得る。

他の例として、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり；Ｒが上記の式■〜■の基から 選ばれ、Ｒ３が低級アルキルであり；そしてｎが１または２である式Ｉの化合物 はＲが上記の式Ｖ〜■の基から選ばれる対応する式Ｉの化合物をエーテル性溶媒 系例えばテトラヒドロフラン中で低級アルキルグリニヤール試薬と反応させ、続 いて加水分解することにより製造する。

他の例として、Ｒ１及びＲ２が上記のものであり；Ｒが上記の式■〜■の基から 選ばれ、Ｒ３がアルキルであり：そしてｎが０である式Ｉの化合物はｎが１また は２である対応する化合物を例えばテトラヒドロフラン中にてほぼ室温から約９ ０℃までの温度で水素化リチウムアルミニウムとの反応により還元することによ り製造する。

一般式Ｉのある化合物は異性体例えば幾何異性体及び光学異性体であり得ること は本分野に精通せる者に明らかであろう。一般式Ｉの中の全ての異性体及びその 混合物は本発明の範囲内のものである。

かかる異性体は公知の方法の応用または適用により、例えばクロマトグラフィー 技術及び再結晶技術によりその混合物から分離し得るか、またはこれらのものは 適当なその中間体の異性体から、例えば本明細書に記載される方法の応用または 適用により別々に製造し得る。

出発物質及び中間体は公知の方法例えば参考例に記載される方法またはその明ら かな化学的等価法の応用または適用により製造し得る。

例えば、Ｒ３が低級アルキルである弐■の化合物は式Ｘ■式中、Ｒ３は低級アル キルである、 の化合物の脱水により製造し得る。脱水は酸例えばｐ−トルエンスルホン酸によ り不活性溶媒例えばアセトニトリル中にて好ましくは反応混合物の還流温度また はその近くで行い得る。

Ｒ３が低級アルキルである式Ｘ■の化合物はｍが２であり、そしてｐが２である 式Ｘの化合物をエーテル性溶媒系例えばテトラヒドロフラン中で低級アルキルグ リニヤール試薬と反応させ、続いて加水分解することにより製造し得る。

本発明は本発明による化合物の製造を説明する次の説明的な実施例により更に説 明するが、これに限定されるものではない。参考例は中間体の製造を説明する。

核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシランに 対するｐｐｍで表わす。略語は次の意味を有する：Ｓ＝単線；ｄ＝二重線：ｔ− 三重線；ｍ−多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線 、ｄｔ＝三重線の二重線；１）＝ｒ１７広い。

実施例１ 化合物Ａ 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のマグネシウム粉末（０，９８ｇ）の懸 濁液を１，２−ブロモエタン（０，２ｍ１）で処理し、そして混合物を４０分間 撹拌した。次に乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−シク ロペンチルオキシアニソール（７ｇ；参考例４に記載のとおりに製造）の溶液を １０分間にわたって混合物に滴下しながら加え、次に還流温度で２５分間加熱し た。混合物を室温に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３．４． ５．６−チトラヒドロー　２　Ｈ−チオビラン−４−オン（２，５ｇ）の溶液で 処理し、そして２２時間撹拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（ ２５ｍｌ）、次に水（１００ｍｌ）で処理した。混合物をクロロホルム（２Ｘ１ ００ｍｌ）で抽出し、−緒にした抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ 、そして生じた残渣を溶離液としてトルエン及び酢酸エチルの混合物（９：　１ 　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点 ８３〜８５℃の白色固体の状態の４−（３−クロロベンチルオキソ−４−メトキ シフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビ ラン（５，９５ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６６，３；Ｈ，７，９；Ｓ、１０ ．１％；計算値：Ｃ，６６，２：Ｈ，７，８：Ｓ、１０．４％）。

実施例２ 化合物り 乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− チオピラン（０，４８ｇ；実施例１に記載のとおりに製造）の溶液をトリエチル シラン（８，４ｍ１）で、続いて滴下しながらトリフルオロ酢酸（７，１ｍ１） により処理した。生じたピンク色の溶液を室温で２５時間撹拌した。溶液を炭酸 水素ナトリウム水溶液（２Ｘ１００ｍｌ　：　１０％Ｗ／Ｖ）で洗浄し、そして −緒にした水性洗浄液をジクロロメタン（１，、００ｍ　ｌ　）で抽出した。有 機相を一緒にし、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣を溶 離液としてトルエンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに かけ、白色の固体（８，５ｇ）を生成させた。固体をペンタン及び酢酸エチルの 混合物から再結晶し、融点８３〜８５℃の白色固体の状態の４−（３〜シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−チオピラン（３，８ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６９，５；ｆ（、８，３ ；Ｓ、１１．２％；計算値：Ｃ，６９，８；Ｈ。

８．３：Ｓ、１１．０％）。

実施例３ 化合物Ｂ及びＧ 水（２５ｍｌ）中にて０℃で撹拌した過ヨウ素酸ナトリウム（４，１９ｇ）の懸 濁液をメタノール（２５ｍｌ）中の４−（３−シクロベンチルオキソ−４−メト キシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオ ビラン（６ｇ：実施例１に記載のとおりに製造）の溶液で処理し、そして生じた ペースト状の混合物を激しく撹拌した。更に所定量の水（２０ｍ　ｌ　）及びメ タノール（２０ｍｌ）を撹拌した酸に加えた。８時間後、水（１００ｍｌ）及び ジクロロメタン（１００ｍｌ）を激しく撹拌しながら加えた。有機相を分離し、 そして水層をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。−緒にしたジクロ ロメタン相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒の蒸発により白色の固体が生じた。

この固体を酢酸エチル及びメタノールの混合物（９：　１　ｖ／ｖ）から２回再 結晶し、融点１４８〜１５０°Ｃの白色固体の状態の４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル’）−ｔ−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ トラヒドロ−２Ｈ−チオビランｒ−１−オキシド（２，６７ｇ）を得た。（元素 分析：Ｃ，６２，５；Ｈ，７，４；Ｓ、９゜９％：計算値：Ｃ，６２，９；Ｈ， ７，５；Ｓ、　９．９％）。

再結晶からの母液を蒸発させ、そして溶離液として酢酸エチル及びメタノールの 混合物（１９：　１　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにかけ、融点１４１〜１４６℃の白色固体の状態の４−（３−フクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）　−Ｃ−４−ヒドロキシ−３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビランｒ−１−オキシド（２，６７ｇ）を得た。

（元素分析：Ｃ，６３，０：Ｈ。

７．６；３．９．９％）。

実施例４ 化合物Ｃ ジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）中の４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−チトラヒドロー２）（− チオピラン（２，４１ｇ；実施例１に記載のとおりに製造）の溶液を１時間にわ たって反応混合物の温度を１０℃以下に保持しながらジクロロメタン（５０ｍｌ ）中のメタ−クロロ過安息香酸（４，０４ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を １０℃以下で３．５時間撹拌し、次にこのものを濾過し、そして濾過ケーキをジ クロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。−緒にした有機層をヨウ化カリウム水 溶液（１０ｍ］　；２０％ｗ／ｖ）、チオ亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ 　；３０％ｗ／ｖ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し た。

溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、そして生じた残渣を溶離液として トルエン及び酢酸エチルの混合物（３３：　１　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上 でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点１４７〜１４９℃の白色固体の 状態の４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロ キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（ １，０４ｇ）を得た。［元素分析：Ｃ，６０，５；Ｈ，７，３；Ｓ、　９．５％ ；計算値：Ｃ，６０，０；Ｈ，７゜３　；Ｓ、９．４％：ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ） ：　１．５６　１．６８　（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９８　（★ｍ、６Ｈ） 、２゜２１　（ｓ、　ＩＨ）　、２．６３　（ｍ。

２Ｈ）、２．９１　（ｍ、２Ｈ）、３．５７　（ｍ、２Ｈ）、３．８３　（ｓ。

３Ｈ）、４．７８　（ｍ、ＩＨ）、６．８３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６゜ ９７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ及びＪ＝３Ｈｚ）　、７．０２　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝３Ｈｚ）　コ　。

実施例５ 化合物Ｅ 出発物質として適当量の４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニ ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（実施例２に記載のと おりに製造）を用いる以外は前記の実施例４の方法と同様に処理することにより 、融点１２８〜１３０’Ｃの白色固体の状態の４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン １．１−ジオキシド（２，７７ｇ）を製造した。（元素分析：Ｃ，６３，０；Ｈ ，７，５；Ｓ、１０．０！％：計算値：Ｃ，６２，９：Ｊ（、７，５；　Ｓ、　 ９．９！％）。

実施例６ 化合物Ｆ及びＨ メタノール（９０ｍｌ）中の４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（６ｇ；実施例 ２に記載のとおりに製造）の溶液を１５分間にわたって反応混合物を水浴中で０ 〜５℃に冷却しながら水（４５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（４，４ｇ）の 溶液で処理した。反応混合物を室温に加温しながら２２時間撹拌した。次にこの ものを水（１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）で処理し、そして混 合物を激しく撹拌した。水層を分離し、そしてジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ ）で抽出した。−緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除 去し、灰白色の固体を生成させた。

この固体を酢酸エチル及びメタノールの混合物（１９：　１　ｖ／ｖ）から２回 再結晶し、融点１３９〜１４１℃の白色固体の状態のシス−４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ −チオビラン１−オキシド（２，３６ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６６，６； Ｈ，７，９；Ｓ、１０．５％；計算値：Ｃ，６６，２；Ｈ，７，８；Ｓ、１０． ４％）。

再結晶からの母液を蒸発させ、そして生じた残渣をトルエンから再結晶し、ンス ー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（０，４ｇ）の第２の生成物を 生じさせた。

トルエン濾液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及びペンタンの混合物から再 結晶し、融点８２〜８５℃の白色固体の状態で２２；３の比のトランス−４−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド及びシス−４−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−３゜４、５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピ ラン１−オキシドの混合物（０゜３ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６６，０；Ｈ ，７，９；Ｓ、１０．５％）。

実施例７ 化合物■ 出発物質として適当量の３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン−３ −オンを用いる以外は前記の実施例１に記載と同様の方法で処理することにより 、融点６６〜６７℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３゜４、５．６−テトラヒドロ−２Ｈ− チオビランを製造した（ペンタン及び酢酸エチルノ混合物から）。（元素分析： Ｃ，６６，２；Ｉ−１，７，９；Ｓ。

１０．５％；計算値：Ｃ，６６，２；比　７゜８；Ｓ、１０．４％）。

実施例８ 化合物Ｊ 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニ ル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（実 施例７に記載のとおりに製造）を用いる以外は前の実施例２に記載と同様の方法 で処理することにより、融点７５〜７７℃の白色針状物の状態（ペンタンから） の３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６ −チトラヒドロー２１−１−チオビランを製造した。（元素分析：Ｃ，６９，８ ；比　８．３５：Ｓ、１１゜０％：計算値：Ｃ，６９，８；Ｈ，８，２７；Ｓ、 １１．０％）。

実施例９ 化合物に 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（実 施例７に記載のとおりに製造）を用いる以外は前の実施例４に記載と同様の方法 で処理することにより、融点１４５〜１４８℃の白色固体の状態（トルエン及び 酢酸エチルの混合物から）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−３−ヒドロキシ−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン １．１−ジオキシド（２゜９４ｇ）を製造した。（元素分析：Ｃ，６０，０；Ｈ ，７，１；Ｓ、９゜５％：計算値：Ｃ，６０，０；比　７．１；Ｓ、９．４％） 。

実施例１０ 化合物り 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル’）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（実施例８に記載 のとおりに製造）を用いる以外は前の実施例４に記載と同様の方法で処理するこ とにより、融点１３１〜１．３２．５℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −チオビラン１．１−ジオキシドを製造した。（元素分析：Ｃ，６２，７；Ｈ， ７，５；Ｓ、１０．１％；計算値：Ｃ，５２，９；比７．５；Ｓ、　９．９％） 。

実施例１１ 化合物Ｍ及びＮ 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニ ル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（実 施例７に記載のとおりに製造）を用いる以外は前の実施例３に記載と同様の方法 で処理することにより、ジクロロメタン抽出液の蒸発後に発泡体を製造した。

この発泡体を溶離液として酢酸エチル、次に酢酸エチル及びメタノールの混合物 （１９：　１　ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー に付し、２つの成分を生成させた。

最初の成分を酢酸エチルから再結晶し、融点１３３〜１３４°Ｃの白色固体の状 態の３−（３−シクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−３−ヒド ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビランｒ−１−オキシドを 得た。（元素分析：Ｃ，６２，８：Ｉも　７．５　；　Ｓ。

９．８％；計算値：Ｃ，６２，９；Ｈ，７，５；Ｓ、９．９％）。

第２の成分を溶離液として酢酸エチルを用いて再びシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーにかけ、融点９８〜１００℃の白色固体の状態の３−（３−フクロベン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−３−ヒドロキシ−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン「−１−オキシドを得た。（元素分析　Ｃ，６ ２，７；Ｈ，７，４；Ｓ、９．９％）。

実施例１２ 化合物０及びＰ メタノール（ＬＯＯｍｌ）中の３−（３−シクロペンチルオキシ−４＝メトキシ フエニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（６，，２ｇ； 実施例８に記載のとおりに製造）の溶液を３０分間にわたって反応混合物を１０ ℃以下に保持するために水浴中で冷却しながら水（５０ｍ　ｌ　）中の過ヨウ素 酸ナトリウム（４，５８ｇ）の溶液で処理した。混合物を５時間撹拌し、次に室 温で４８時間放置した。次に反応混合物を水（１６０ｍｌ）及びジクロロメタン （ＬＯＯｍｌ）で処理し、十分に撹拌し、そして相を分離した。水相を更にジク ロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、−緒にした有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、そして蒸発させ、クリーム色に着色した固体１６．６　ｇ）を生成さ せた。

この固体を酢酸エチル及びメタノールの混合物（１９：　１　ｖ／ｖ）から再結 晶し、白色の固体（２，４ｇ）を生成させ、このものを更に溶離液として酢酸エ チル及びメタノールの混合物（１９：　１　ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点１３３〜１３４℃の白色固体の状態の トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）　−３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（１，３４ｇ）を得 た。（元素分析：Ｃ９６６，１；Ｈ，７，８；Ｓ、１０．７％；計算値：Ｃ，６ ６，１；Ｈ，７，８；Ｓ、１０．４％）。

再結晶からの残渣及びクロマトグラフィーからの混合フラクションを一緒にし、 モして溶離液として酢酸エチル及びメタノールの混合物（１９：ｌｖ／ｖ）を用 いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クリーム色に着色 した固体（１，５２ｇ）を生成させ、このものを酢酸エチル及びメタノールの混 合物（１９：　１　ｖ／ｖ）から再結晶し、融点１１０〜１１１℃の白色固体の 状態のシス−３−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシフェニル）　−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン１−オキシド（０，７ｇ）を得 た。（元素分析：Ｃ，６５，９；比７．８；Ｓ、１０．３％）。

実施例１３ 化合物Ｑ及びＲ 出発物質として適当量の３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニ ル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン（実施例１４に記載のとおりに製 造）を用いる以外は前の実施例４に記載と同様の方法で処理することにより、融 点１７８〜１７９℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロチオフェン１．１−ジオキシド（元素分 析：Ｃ，６２，５０；Ｈ。

６．６２：Ｓ、１０．６％Ｓ計算値：Ｃ，６２，３２：Ｈ，６，５４；Ｓ。

１０．４％）、及び融点１４７〜１４８℃の白色固体の状態の３−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフ ェン１．１−ジオキシド（元素分析：Ｃ，５９，１０；Ｈ，６，９４；Ｓ、９． ９％：計算値：Ｃ，５８，８８；Ｈ，６，７９，Ｓ。

９．８２％）。

実施例１４ 化合物ＡＢ 乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍ］）中のマグネシウム粉末（３，４５ｇ）の撹 拌懸濁液を１．２−ブロモエタン（０，８ｍ１）で処理し、そして混合物を窒素 雰囲気下で３０分間撹拌した。次にこのものをテトラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ 　）中の参考例４に記載のとおりに製造した４−ブロモ−２−シクロペンチルオ キシアニソール（２５ｇ）の溶液で滴下しながら処理し、そして生じた溶液を還 流下で３０分間加熱した。次に溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）中のテトラヒドロチオフェン−３−オン（６，９ｍ１）の溶液で処理し、 そして１６時間放置した。次にこのものを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍ ｌ）で処理し、そして混合物を水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍ １）間で分配させた。更に水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。− 緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。生じた残渣 を溶離液として酢酸エチル及びトルエンの混合物を用いるシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーに付し、粘性油の状態の３−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェンを得た。

実施例１５ 化合物Ｓ エタノール（５０ｍｌ）中の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−４，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（１，２ｇ：実施例 １３に記載のとおりに製造）の撹拌された溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０， ４５ｇ）に続いて二塩化コバルト六水和物（０，９４ｇ）で処理し、そして紫色 の混合物を室温で６時間撹拌した。

次にこのものをケイソウ土のパッドを通して濾過し、そしてパッドをジクロロメ タン（１，５０ｍ１）で洗浄した。−緒にした濾液及び洗浄液を蒸発させ、そし て生じた残渣を溶離液として酢酸エチル及びトルエンの混合物を用いるシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、徐々に結晶化する油を生成させた 。このものを−４０℃で酢酸エチルから再結晶し、融点８９〜９０℃の白色固体 の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒド ロチオフェン１．１−ジオキシド（０，７４ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６１ ，８；Ｈ，７゜１０；Ｓ、］、０．４％；計算値：Ｃ，６１，９］、：Ｈ，７， １；Ｓ、１０゜３３％）。

実施例１６ 化合物Ｔ及びＵ アセトニトリル（１００ｍｌ）中の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キンフェニル）−ｔ−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２■− １−チオビランｒ−１−オキシド（３，４ｇ　；実施例１１に記載のとおりに製 造）の溶液をパラ−トルエンスルホン酸（０，３ｇ）で処理し、そして混合物を 還流下で４．５時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させて油を生 成させ、このものを水（１００ｍ、］）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）間に 分配させた。有機相を分離し、そして溶媒を除去した。生じた残渣を溶離液とし て酢酸エチル及びメタノールの混合物（１９：１　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２つのフラクションを生成させた。

最初のフラクションを酢酸エチル及びペンタンの混合物から、そして次に酢酸エ チルから再結晶し、融点９２〜９３℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー２１−１−チオビラ ン１−オキシド（０，９６ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６６，２：Ｈ，７，３ ；Ｓ、１０．３％；計算値：Ｃ，６６，６４：Ｈ，１，２４：Ｓ、１０．４６％ ）。

第２のフラクションを酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶し、そして溶 離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ガムを生 成させ、このものを酢酸エチル及びペンタンの混合物で砕解し、融点９６〜９８ ℃の白色固体の状態の３−（３〜シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル ）−５，６−シヒドロー４Ｈ−チオビラン１−オキシドを得た。（元素分析：Ｃ ，６６，４；Ｉ−１，７，２；Ｓ。

１０．０９６）。

実施例１７ 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１． １−ジオキシド（実施例９に記載のとおりに製造）を用いる以外は前の実施例１ ６に記載と同様の方法で処理することにより、融点１２２〜１２４℃の白色針状 の状態（酢酸エチルから）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−５，６−シヒドロー　２１−ｒ−チオビラン１．１−ジオキシド（元 素物質：Ｃ，６３，２，Ｈ。

６．８７：Ｓ、９．８％：計算値：Ｃ，６３，３３；比　６．８８；Ｓ、９゜９ ４％）及び融点１４７〜１４９℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−チオビラン１，１ −ジオキシド（元素分析：Ｃ，６３，３；Ｈ，６゜８７；Ｓ、９゜８％）を製造 した。

実施例１８ 化合物Ｙ及びＺ 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン１−オキシド（実施例１９に記載 のとおりに製造）を用いる以外は前の実施例１６に記載と同様の方法で処理する ことにより、融点１２７〜１２８℃の白色固体状態の３−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジヒドロチオフェン１−オキシド（ 元素分析：Ｃ，６５，５；Ｈ，６，８９；Ｓ、１０．９％；計算値：Ｃ，６５， ７２；Ｈ，６，８９；Ｓ、１０．９６％）、及び融点１２８〜１２９℃の白色固 体の状態の３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４，５ −ジヒドロチオフェン１−オキシド（元素分析：Ｃ，６５，２；Ｈ，６，８７； Ｓ、１０．８％）を製造した。

実施例１９ 化合物ＡＣ 出発物質として適当量の３−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン（実施例１４に記載のとおりに製 造）を用いる以外は前の実施例３に記載と同様に処理することにより、３−　（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒ ドロチオフェン１−オキシドを製造した（元素分析：Ｃ，６１，９：Ｈ，７，２ ；Ｓ、１０．４％；計算値：Ｃ，６１，９１；Ｈ，７，１４；Ｓ、ＩＱ、３３％ ）。

実施例２０ 化合物Ｘ及びＡＤ メタノール（５０ｍｌ）中の実施例２１に記載のとおり製造した３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン（２，８９ ｇ）の溶液を３０分間反反応度を１０℃以下に保持しながら水（２５ｍｌ）中の 過ヨウ素酸ナトリウム（２，１４ｇ）の溶液で処理した。混合物を４時間撹拌し 、次に室温で一夜放置した。次に反応混合物を水（８０ｍｌ）及びジクロロメタ ン（５０ｍ　ｌ　）間で分配させ、そして水相を更にジクロロメタン（３Ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。

−緒にした抽出液を蒸発させ、そして生じた残渣を溶離液として酢酸エチル及び メタノールの混合物（９：　１　ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のフラツンユク ロマトグラフイーにかけ、ンロツブ状のンスー及びトランス−３−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキソフエニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシド の混合物（２，８２ｇ）を生成させた。

このシロップの一部（０，５ｇ）を更にヘプタン、イソプロパツール、メタノー ル及びトリエチルアミン（９０：　８　：　２　：　０．２５　ｖ／ｖ）の混合 物で溶出させるシリカゲル上の高速液体クロマトグラフィーにより精製し、融点 ６６〜６７℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシド（シス−異性体と考えられる 、０．２１　ｇ）　［元素分析：Ｃ，６５，４０；Ｈ，７，７０；Ｓ、１０．８ ０％；計算値：　Ｃ，６５，２８；Ｈ，７゜５３；Ｓ、１０．８９％、ＮＭＲ（ ＣｅＤｓ）：　７．０７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）　、６．７２　（ｄｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ、＝８Ｈｚｚ、Ｊ、＝２Ｈｚ）　、６゜５０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ） 　、４．５６　（ｍ、ＩＨ）　、３．４３　（ｓ。

３Ｈ）　、２．８１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｌ＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈ２）、２．６ ８−２．４９　（ｍ、４Ｈ）　、２．００−１．９０　（ｍ、３Ｈ）　、１．８ １−１、．６３　（ｍ、５Ｈ）　、１．４６−１．３３　（ｍ、２１４）　］　 、及び融点７８〜８０℃の白色固体の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキンフェニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシド（トランス−異性 体と考えられる、０．１５ｇ）［元素分析：Ｃ，６４，７０：Ｈ，７゜５０；Ｓ 、１０．５０％。ＮＭＲ（ＣｓＤｏ）　：　６．５６　（ｄ、１’Ｈ，Ｊ　＝８ Ｈｚ）　、６．５５　（６，１１−１，Ｊ＝２Ｈｚ）　、６．４２　（ｄｄ、Ｉ Ｈ。

Ｊ、＝８Ｈ２，Ｊ２＝２Ｈ２）　、４．５７　（ｍ、ＩＨ）　、３．８９　（ｍ 、ＬＨ）　、３．４０　（ｓ、３Ｈ）　、２．８９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＋＝１４ Ｈｚ。

Ｊ２＝６＋−（ｚ）　、２．６６　（ｄｄｄ、１１−Ｌ　ＪＩ＝１４Ｈ２，Ｊ２ ＝１０Ｈｚ、Ｊ３＝４＋１ｚ）　、２．３８　（ｍ、ＩＨ）　、２．１５　（ｍ 、ＩＨ）　、２゜０１−１．８５　（ｍ、３Ｈ）　、１．８２−１．７０　（ｍ 、２Ｈ）　、１．．６５−１．５４　（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．２４　（ｍ 、３Ｈ）　］を製造した。

実施例２１ 化合物ＡＥ ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキ シフェニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン（２，９４ｇ；実施例１ ４に記載のとおりに製造）及びトリエチルシラン（２゜７ｍ１）の溶液を窒素雰 囲気下で１５分間トリフルオロ酢酸（２，３ｍ１）で処理した。混合物を３．５ 時間撹拌し、次に２日間放置した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希 釈し、そして溶液を飽和炭酸水素水溶液（２Ｘ２５ｍｌ）　、食塩水（２ｘ２５ ｍｌ）及び水（２×２５ｍ１）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し 、溶媒を除去し、そして油状残渣を溶離液としてペンタン及び酢酸エチルの混合 物（１９：１　ｖ／ｖ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色 の油の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラ ヒドロチオフェン（１，３４ｇ）を製造した。

実施例２２ 化合物ＡＡ 出発物質として適当量の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニ ル）−３−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（実施 例２３に記載のとおりに製造）を用いる以外は実施例６に記載と同様の方法で処 理することにより、溶離液として酢酸エチル及びメタノールの混合物（９０：　 １　ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーの後に無色 の油の状態の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−３− メトキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドの異 性体の混合物を製造した。［元素分析：　Ｃ，６１，２；Ｈ，７，９；　Ｓ、９ ．００　：　Ｈ２Ｏ。

３．５％：Ｃ，８Ｈ□、Ｏ，Ｓに対する計算値：０．７５　Ｈ２Ｏ；Ｃ，６１， ４２：　■七　７．８７：Ｓ、　９．１１；Ｈ２Ｏ，３，８％コ　。

実施例２３ 化合物ＡＦ メタノール（１７５ｍｌ）中の３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキシ フェニル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２１］−チオピ ラン（２ｇ；実施例７に記載のとおりに製造）の溶液をトリフルオロ酢酸で処理 し、そして混合物を室温で一夜放置した。混合物を真空中で濃縮し、次にジエチ ルエーテル（１７５ｍｌ）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を 除去し、そして生じた油状残渣を溶離液としてペンタン及び酢酸エチルの混合物 を用いるシリカゲル上のフラツンユクロマトグラフイーにかけ、無色の油の状態 の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラン（１，１６ｇ）を得ｔこ。

実施例２４ 化合物ＸＡ及びＸＢ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）テトラヒドロチオフ ェン１−オキシド［化合物Ｘ、実施例２０に記載のとおりに製造され、そしてン スー３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）テトラヒドロチ オフェン１−オキシドであると考えられる］をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅ ｌ　ＯＤ、ダイセルから購入使用、固定相として）上で、ヘキサン、メタノール 及びイソプロパツールの混合物（１０：３＋２ｖ／ｖ）で溶出されるＨＰＬＣ（ 高速液体クロマトグラフィー）によりそのエナンチオマーに分割し、このものは （＋）−シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テト ラヒドロチオフェンｌ−オキシド；及び（−）−シス−３−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシドである と考えられる。

実施例２５ 化合物ＡＧ及びＡＨ メタノール（５ｍｌ）中の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシド［０，２ｇ；化合物ＸＡ、実施例２ ４に記載のとおりに製造され、そして（＋）−シス−３−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン１−オキシドであると 考えられる］の溶液を水（５ｍｌ）中の過酸化−硫酸カリウム（０，３ｇ）の溶 液で処理した。室温に加温し、そして３時間撹拌した後、混合物を一夜放置した 。次にこのものを水（４０ｍ　ｌ　）で処理し、そしてジクロロメタン（３Ｘ１ ５ｍｌ）で抽出した。−緒にした抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ、′２［α］　ｏ−＋１３．１″（ジク ロロメタン）の淡黄色ゴムの状態の（＋）−シス−３−（３−シクロペンチルオ キシー４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−チオフェン１．１−ンオキシド（ ０，１４ｇ）を得た。（元素分析：Ｃ，６２，２；Ｈ，７゜６；Ｓ、９．７％、 計算値：Ｃ，６１，９＋８．　７．１；Ｓ、１０．３％）。

他の異性体化合物ＸＢを用いる以外は同様の方法で処理することにより、″［α ］Ｄ＝−１２，５６（ジクロロメタン）の淡黄色ゴムの状態の（−）−３−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン１， １−ジオキシドを製造した。（元素分析：Ｃ１６２，５；Ｈ，７，４；Ｓ、９． ９％）。

参考何重 撹拌し、そして水冷した水酸化ナトリウムの水溶液（２５０ｍｌ：１５％Ｗ／Ｖ ）を滴下しなからグアイコール（２２ｍｌ）に続いて塩化ベンゾイル（２５，５ ｍ１）で処理し、そして混合物を更に４０分間撹拌した。生じた結晶性の白色固 体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して融点５９〜６０℃の安息香酸２−メト キシフェニル（２９，２ｇ）を生成サセタ。（元素分析：Ｃ，７３，３；Ｈ，５ ，２％；計算値：ｃ、７３．７；Ｈ，５，３％）。

参考例２ 撹拌した氷酢酸（１５０ｍｌ）中の安息香酸２−メトキシフェニル（２９、１ｇ ）の溶液を２０分間にわたって氷酢酸中（２５ｍｌ）中の臭素（７，２ｍ１）の 溶液で処理し、次に溶液を室温で更に３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮 し、生じた残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（１０ ０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。生じた残渣をシクロヘキサンから 再結晶し、融屯７３〜７５℃の安息香酸４−ブロモ−２−メトキシフェニルを生 成させた。

（元素分析：Ｃ，５５，０：Ｈ，３，６；Ｂｒ、２５．５％７計算値：Ｃ１５４ ，６：Ｈ，３，９；Ｂｒ、２５．９％）。

参考例３ 安息香酸４−ブロモ−２−メトキンフェニル（５ｇＬ水酸水酸トナトリム（３ｇ ）、水（５ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物を還流温度で１．５時間 加熱した。次に低バルクに蒸発させ、生じた残渣を水（２０ｍｌ）及び濃塩酸（ １０ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（１，５０ｍ１）で抽出した。有機 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、そして蒸発させて融点６７〜６８℃の無色固体の状態の５−ブ ロモ−２−メトキンフェノール（３，２５ｇ）を生成させた。（元素分析：Ｃ， ４１，５：Ｈ，３，５；Ｂｒ、３７．８％；計算値：Ｃ，４１，６；Ｈ，３，５ ＋Ｂｒ。

３９．５％）。

参考例４ ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メトキンフェノール （７４ｇ）、臭化シクロペンチル（８０，５ｇ）及び炭酸カリウム（７３，６ｇ ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。次にこのものを濃縮し、そして生じた残 渣を水（２５０ｍｌ）で処理した。次にこの混合物をジクロロメタンで抽出し、 −緒にした抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ、淡褐色の液 状の４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシアニソール（９５，５ｇ）を生成さ せた。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：１．５６　１．６８　（ｍ、２Ｉ（）　、１ ．７７−１．９９（ｍ、６Ｈ）　、３．８１　（ｓ、３Ｈ）　、４．７１−４． ７５　（ｍ、ＩＨ）、６．７２　（ｄ、］、Ｈ）、６．９８　（ｄ、ＩＨ）、７ ．００（ｄｄ、ＩＨ）］。

式Ｉの化合物は有用な製薬学的活性を示し、従って製薬学的組成物中に配合し、 そしである医学的疾患にかかった患者の治療に使用し得る。

更に特に、これらのものは環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ阻害剤、殊にタイプ ■環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ阻害剤である。本発明は環式ＡＭＰホスホジ ェステラーゼの阻害剤の投与により軽減し得る状態にかかつている患者の治療法 に用いられる式■の化合物、及び式Ｉの化合物を含む組成物を与える。例えば、 本発明の範囲内の化合物は気管支拡張器及び喘息予防剤並びに好酸球蓄積及び好 酸球の機能の阻害、例えば炎症性気道病、特に可逆性気道閉鎖症または喘息の治 療、並びに他の病気及び病変した好酸球蓄積を含む病因を特徴とするか、または 有する状態の治療に対する薬剤として有用である。更に環式ＡＭＰホスホジェス テラーゼの阻害剤例えば一般式１の化合物の投与により軽減し得る状態の例とし て炎症例えばアトピー性皮膚炎、尊麻疹、アレルギー性鼻炎、乾磨、リューマチ 性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人性呼吸不全症候群及び尿崩症、他の 増殖性皮膚病例えば角化症及び種々のタイプの皮膚炎、脳代謝に伴なう状態例え ば脳老化、多硬塞痴呆、老年痴呆（アイゼイマー病）、及びパーキンソン病に伴 なう記憶障害、並びに神経保護活性により軽減される状態例えば６博動停止、発 作及び間欠性跋行症を挙げ得る。本発明の治療方法の特別な具体例は喘息の治療 である。

また化合物は腫瘍壊死因子、特にα−ＴＮＦの阻害剤である。かくて本発明はα −ＴＮＦの阻害剤の投与により軽減し得る状態にかかった患者を治療する方法に 用いられる式ｒの化合物及び式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。例えば本発 明の化合物は関節炎症、関節炎、リューマドイド関節炎並びに他の関節炎状態例 えばりューマトイドを椎炎及び骨関節炎に有用である。加えて、化合物は敗血症 、敗血病性ショック、グラム陰性敗血病、毒性ショック症候群、急性呼吸器不全 症候群、喘息及び他の慢性肺性病、骨吸収病、再環流損傷、グラフト対ホスト反 応並びにアログラフト拒否症の治療に有用である。更に、化合物は感染症例えば ウィルス性感染症及び寄生虫感染症例えば脳性マラリアの如きマラリア、感染に よる発熱及び筋肉症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ１悪液質例えば／ＩＤＳまたは癌による ２次的悪液質の治療に有用である。本発明の化合物で治療し得る他の病気の状態 にはクローン病、潰瘍性大腸炎、ビレシス、全身紅斑性狼癒、多発性硬化症、タ イプＩ糖尿病、乾癖、ベーチェット病、アナフイラキン一様紫斑性腎炎、慢性糸 球体腎炎、炎症性腸病及び白血病が含まれる。本発明の治療方法の特殊な具体例 は関節炎の治療である。

更に本発明の特徴によれば、患者に有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を 含む組成物を投与することからなる、環式ＡＭＰホスホジェステラーゼまたはＴ ＮＦ、特にα−ＴＮＦの阻害剤の投与により軽減し得る状態、例えば前記の状態 にかかったヒトまたは動物の患者の治療方法が提供される。「有効量」は環式Ａ ＭＰホスホジェステラーゼ及び／またはＴＮＦを阻害し、かくて所望の治療効果 を生じさせるに有効な本発明の化合物の量を記述することを意味する。

また本発明はその範囲内に少なくとも１つの式１の化合物と共に製薬学的に許容 し得る担体またはコーティングからなる製薬学的調製物を含む。

実際には本発明の化合物は一般に非経口、肛門または経口的に投与し得るが、好 ましくは吸入により投与される。

本発明による生成物は最も適当な経路により投与し得る状態で存在させることが でき、そしてまた本発明はヒトまたは家畜の医学における使用に適する少なくと も１つの本発明による生成物を含む製薬学的組成物に関する。これらの組成物は 常法により製薬学的に許容し得る１つまたはそれ以上の補助剤または賦形剤を用 いて製造し得る。補助剤は殊に希釈剤、滅菌性水性媒質及び種々の無毒の有機溶 媒からなる。組成物は錠剤、丸剤、顆粒、粉末、水性溶液もしくは懸濁液、注射 溶液、エリキシルまたはシロップの状態で存在することができ、そして製薬学的 に許容し得る調製物を得るために甘味剤、香料、着色剤または安定剤よりなる群 から選ばれる１つまたはそれ以上の薬剤を含有し得る。

賦形剤及び賦形剤中の活性物質の含有量の選択は生成物の溶解度及び化学的特性 、投与の特殊な方法並びに製薬学的実施において観察される設備により一般に決 められる。例えば、錠剤を製造するために賦形剤例えばラクトース、クエン酸ナ トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム並びに崩壊剤例えば殿粉、アル ギン酸並びに潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム 及びタルクと一緒になったある複合ケイ酸塩を使用し得る。カプセルを製造する ために、ラクト−ス及び高分子量ポリエチレングリコールを用いることが有利で ある。

水性懇濁液を用いる場合、これらのものは乳化剤または懸濁を助ける薬剤を含有 し得る。また希釈剤例えばショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロ ピレングリコール、グリセリン及びクロロホルムまたはその混合物を使用し得る 。

非経腸的投与に対し、植物油例えばゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油、また は水性−有機性溶液例えば水及びプロピレングリコール、注射用有機エステル例 えばオレイン酸エチル、並びに製薬学的に許容し得る塩の滅菌水溶液中の本発明 による生成物のエマルジョン、懸濁液または溶液を用いる。本発明による生成物 の塩の溶液は筋肉内または皮下注射による投与に特に有用である。また純粋な蒸 留水中の塩の溶液からなる水溶液は曲管内投与に用いることができ、但しそのｐ Ｈ値は適当に調整され、これらのものは注意して緩衝化され、十分な量のグルコ ースまたは塩化ナトリウムで等張化され、そして加熱、照射またはマイクロフィ ルトレージョンにより滅菌されるものとする。

本発明の化合物を含む適当な組成物は常法により製造し得る。例えば、本発明の 化合物はネブライザーまたは懸濁液もしくは溶液エアロゾルに用いるに適する担 体中に溶解するか、または懸濁させ得るか、或いは乾燥粉末吸入器に用いるに適 する固体担体上に吸収または吸着させ得る。

肛門投与に対する固体組成物には公知の方法により調製物化され、そして少なく とも１つの式１の化合物を含む生薬が含まれる。

本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることができ、適当な投与量が得ら れるような割合で構成すべきことが必要である。明らかに、数種の単位投与形態 をほぼ同時に投与し得る。用いる投与量は医者により決められ、そして所望の治 療効果、投与の経路及び治療の期間、並びに患者の状態に依存する。成人におい ては、投与量は一般に吸入によっては１日当り約０．００１〜約５０、好ましく は釣鉤００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与によっては１日当り約０．０１〜 約１００、好ましくは０．１〜７０、更に特に０．５〜１０ｍｇ／ｋ　ｇ体重、 そして曲管内投与によっては１日当り約０．００１〜約１０、好ましくは０．０ １〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。各々の特殊な場合において、投与量は治療される 対称者に特有の因子例えば年令、体重、一般的な健康の状態及び医学的生成物の 効能に影響し得る他の特性により決められる。

本発明による生成物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与し得る。あ る患者は高または低投与量に迅速に応答し、そしてより弱い保持投与量がより適 することが見い出され得る。他の患者に対しては、各々の特殊な患者の生理学的 必要性により、１日当り１〜４回の投与割合で長期治療させることが必要であり 得る。一般に、活性生成物は１日当り１〜４回経口投与し得る。他の患者に対し 、１日当り１または２回以下の投与量を処方することが必要であることは勿論で ある。

本発明の範囲内の化合物はその試験結果がヒト及び他の哺乳類における薬理学的 活性に関連すると考えられる文献に記載される試験により顕著な薬理学的活性を 示す。次の薬理学的試験結果は本発明の化合物の代表的な特徴である。

ブタ大動脈ＰＤＥＩＶの部分的精製 新たに殺したブタの大動脈を動脈鉗子ではさみ、切り取り、水でそそぎ、そして 屠殺場から実験室に移すためにヘベス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝クレブス（Ｋｒｅｂｓ ）溶液（１１８ｍＭ　ＮａＣ１，４，７ｍＭ　ＫＣＬ　２．５ｍＭＣａＣ１，， １，，６ｍＭ　ＭｇＳＯ４，１，２ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，５，６ｍＭグルコース 、２ｍＭへペスｐＨ７，４）中に入れた。除去の２時間以内に、大動脈をプラス チック製の解剖マット上に置き、いずれかの無関係の組織を大動脈の外側から除 去し、そして動脈を胸部動脈断端を通して長さ方向に切断した。次に動脈を注射 針で通し、そして過剰の血液を吸引により除去した。内皮層を動脈内表面を綿棒 でこすることにより除去した。十字形のパターンを小力刃を用いて平滑筋中に３ 〜４ｍｍの深さに切り入れた。次に生じた四角い平滑筋の切片を大動脈から除去 し、洗浄しくクレブ溶液）、そしてふきとって乾燥した。次に平滑筋片２５ｇを 鋭イハサミで細かく切断し、Ｗａｒｉｎｇ　Ｂｌｅｍｄｅｒ　（３ｘ　３５秒バ ースト）を用いて２０ｍＭ−Ｔｒ　ｉ　ｓ／ＨＣＩ　（ｐＨ７，５）、２ｍＭ　 Ｍｇ　ＣＩ　２．１ｍＭジチオトレイトール、５ｍＭＥＤＴＡ及び１ｍｇ／ｍｌ アプロチニンの水冷溶液５０〜１００ｍ１中で均質化した。均質化物を５０ｍ１ 遠沈管に移し、そして更にＵｌｔｍａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて氷 上に均質化した。均質化物を遠心分離した（３０００ｇ、５分間）。

上澄の除去後、ペレットを少量（２５〜５０ｍ１）の均質化緩衝液中で超音波を かけた（４５Ｘ１０ｓａｔ　２０秒間隔）。次に超音波をかけたものを遠心分離 しく３０００ｇ、５分間）ペレットを捨て、そして上澄を最初の遠心分離工程か らのものと一緒にした。−緒にした上澄を高速で遠心分離した（１００，０００ ｇ、１時間、４℃）。生じた上澄（７５〜１．５０ｍ１）を濾過しく０．４５μ ｍ）、そして可溶化された好酸球ＰＤＥｒＶの部分的精製に用いたと同様のカラ ム緩衝液（デオキシコレートなし）で予備平衡化したＤＥＡＥ−トリスアクリル （ＩＢＦ、Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ　Ｌａ　Ｇａｒｅｎｎｅ、フランス）のカラム （５０ｃｍｘ　２．４４　ｃｍ）にかける前にタンパク質を測定した。カラムを カラム緩衝液５００〜７００ｍ１で洗浄し、モしてＰＤＥ活性物をカラム緩衝液 中の順次２種のＮａＣｌの直線グラジェント（０〜２００ｍＭ、４００ｍ１及び ２００〜３００ｍＭ、２００ｍ１）で溶出された。一連の流速はｉ　ｍ　ｌ　／ 分であり、７ｍｌのフラクションを捕集し、そして−２０℃での長期貯蔵に対し て分析し：エチレングリコールを３０％（Ｖ　／　Ｖ　）の最終濃度まで加えた 。活性はこれらの条件下で数週間安定であった。

ＰＤＥ活性の測定 ＰＤＥ活性をトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ら、Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎ ｕｃ、　Ｒｅｓ、。

定した。反応混合物は２０ｍＭ　Ｔｒ　ｉ　ｓ／ＨＣＩ　（ｐＨ８，０）　、１ ０ｍＭＭｇｃ１２．４ｍＭ２−メルカプトエタノール、０．２ｍＭＥＧＴＡ及び ０．０５ｍｇ　ＢＳＡ／ｍｌを含んでいた。特記せぬ限り、基質の濃度は１ＭＭ であった。

試験する化合物に対するＩＣ５゜値を０．６〜１ｍＭの範囲の温度の濃度一応答 曲線からめた。各々の薬剤に対して少なくとも３種類の濃度一応答曲線が一般的 である。

本発明の範囲内の化合物は約１０１Ｍから約１０−’Ｍまでの濃度で約５０％ま でのブタ大動脈環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ■の阻害を生じさせた。本発明 の化合物は約３００〜約５０倍環式ＡＭＰホスホジェステラーゼＩ、ＩＩＩまた はＶより環式ＡＭＰホスホジェステラーゼ■に対してより選択であった。

本発明の範囲内の化合物は約１０−７Ｍ〜約１０−’Ｍの濃度でヒスタミン及び カルバコールの如きスパスモゲンで処理することにより行ったモルモット気管片 の約５０％までの緩和を生じさせた。

モルモット好酸球の調製 死のダンキン−ハートレー（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（２５ ０〜４００　ｇ）に１週間に２回ドナーの馬血清０．５ｍｌを注射した（Ｉｌｌ 腔内）。２回目の注射の少なくとも５日後に、モルモットをＣＯ２窒息により殺 した。腹部切開を行い、そしてＣａ”を有するハンクス（Ｒａｎｋｓ）緩衝化溶 液（ＨＢＳＳ）　［Ｇｊｂｃｏ、　Ｕ、　Ｋ、　Ｌｔ、ｄ、、ウラスブリッジ（ Ｕｘｂｒｉｄｇｅ）　、　１ｌｉｄｄｘ、、英国］を腹腔中に注入した。腹部を 温和に約１分間マツサージし：次に腹部切開を行い、腹腔内滲出物を吸引し、そ して２５０ｇにて４℃で１０分間遠心分離した。上澄を捨て、ペレットを１回洗 浄しくＨＢＳＳ　１０ｍ１）、そしてＨＢＳＳ中に再懸濁させた。細胞＠濁液の 一部（１，ｍｌ）をメトリズアミドを０．１％ゼラチンを含むチロ−デフ、　（ Ｔｙｒｏｄｅｓ）緩衝液（１３７ｍＭＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、１１、．９ ｍＭ　ＮａＨＣＯｓ、０．３５　ｍＭ　Ｎ　ａ　２８　Ｐ　Ｏ４，５，５ｍＭグ ルコース、ｐＨ７，３）中に溶解させることによりコニカルチューブ中で調製し た不連続。（１８，５％及び２２．５％、Ｗ／Ｖ）メトリズアミドグラジエント 上に積層した。グラジェント物を遠心分離しく２５０　ｇ。

２０分間、２０℃）、そして好酸球に富んだ細胞ペレットをＨＢＳ３１０ｍＪ中 に再懸濁させた。全細胞の計数をコールタ−（（：（＋ｕ１ｔｅｒ）カウンター 及びメタノール中で固定され、そしてライトーギームサ（ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅ ｍｓａ）で染色されたサイドシンスライドがら得られた示差細胞計数を用いて測 定した。トリパン−プル（Ｔｒｙｐａｎ　Ｂｌｕｅ）排除により測定される細胞 生育性は９９％より太き（、モして好酸球純度は９７％より大きかった。

本発明の範囲内の化合物は約１〜約２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与量及び約１〜約 ５０ｍｇ／ｋｇの経口投与量でモルモットの肺中の好酸球の茶漬を約５０％まで に阻害した。

本発明の範囲内の化合物は約１０−８Ｍ−約１０−’Ｍの濃度でモルモットの腹 腔から採取された好酸球からの過酸化物生成の約５０％までの阻害を生じさせた 。気管支弛緩活性をヒスタミン誘導された気管支痙章及び平均動脈血圧に対する 効果を測定するディクソン（Ｄｊｘｏｎ）及びプロプイエ（Ｂｒｏｄｉａ）の方 法［Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、２旦、９７〜１７３　（１９０３）］により麻酔 したモルモットにおいて生体内試験で測定した。本発明の化合物の水溶液から発 生させた噴霧エアロゾルを各々麻酔したモルモットに１分間投与した。また、本 発明の化合物及びラフドースから調製された乾燥粉末調製物を麻酔したモルモッ トの気道中に吹き込んだ。

本発明の範囲内の化合物は約２０〜８０μｇの有効投与量で投与した場合に、い ずれの重大な血圧に対する効果なしに約３０％から約９０％までの気管支痙彎の 減少を生じさせた。

攻撃１時間前に投与された本発明の範囲内の化合物は約１〜約５０ｍｇ／に、ｇ の経口投与量で攻撃２４時間後に測定されたモルモットにおける少な（とも５０ ％のオボアルブミン誘導された好酸球を阻害した。

攻撃１時間前に投与された本発明の範囲内の化合物は約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの 経口投与量でモルモットにおいて約５０％までのオボアルブミンまたはＰＡＦ誘 導された機能亢進を阻害した。

本発明の範囲内の化合物は約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口もしくは非経 口的にか、または約２０〜約５００μｇの投与量で腹腔内に投与された場合にモ ルモットにおいて１００％までのＰＡＦまたはオボアルブミン誘導された微小血 管漏泄（フルオレセインイソチオシアネートデキストランを用いて測定）を阻害 した。

本発明の範囲内の化合物は健常なヒト血液ドナーから誘導されるヒト単細胞によ る試験管内α−ＴＮＦ生成を阻害する。ｒｃ、ｏ値は１１０００ｎ乃至１．Ｏｎ Ｍ間、または更にそれ以下であることが見い出された。

本発明の化合物の価値はその極めて低い哺乳類に対する毒性レベルにより高めら れる。

次の組成物例は本発明による製薬学的組成物を示す。

組成物例１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロチオフ ェン１−オキシド（化合物Ｘ１シス異性体として考えられる）（Ｉｇ）（平均粒 径３．５μｍ）及びラクトース（９９ｇ）；　（平均粒径７２μｍ）を機械的シ ェーカー／ミキサー中で３０分間−緒に配合した。生じた配合物を充てん重量２ ５ｍｇのＮＯ３３硬質ゼラチンカプセルに充てんし、例えば乾燥粉末吸入器での 使用に適する生成物を生じさせた。

他の式Ｉの化合物を用いて同様の組成物を製造した。

本発明をその精神または本質的特性から逸脱せずに他の特殊な形態で具体化する ことができ、従って本発明の範囲に示すように、本明細書よりは付属の請求の範 囲を参照すべきである。

Ｉ□−Ｎ・ＰＣＴ／ω９３１００４４５Ｒ＝＝二ｊｍ＝＝＝一覧九電τｉ□１１ −馳一−０１１１１１１１ｗｋｍａｓＭＦ−ｉ−−ｗｋａａｈｗｍａｗｗｌｙ− 鹸一−ｄｉ−１７１０５１９３フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３８ 　ＡＢＦ ＣＯ７Ｄ　３３３／３２　９４５５−４Ｃ３３３／４８　９４５５−４Ｃ ３３５１０２９４５５−４Ｃ （７２）発明者　メイソン、ジョナサン・スチーブンイギリス国エセツラス　ア ールエム１０　７エツクスエス・ディジエンハム（番地なし）・ローンープーラ ンロレリミテッド内Ｉ （７２）発明者　パルフレイマン、マルコム・ノーマンイギリス国エセツラス　 アールエム１０７エツクスエス・ディジエンハム（番地なし）・ローンープーラ ンロレリミテッド内（７２）発明者　ラトクリフ、アンドリュー・ジエイムズイ ギリス国エセツラス　アールエム１０７エツクスエス・ディジエンハム（番地な し）・ローンープーランロレリミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１−アルコキシ−２−（アルコキシ−またはシクロアルキルオキシ−）−４ −（シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニルー）ベンゼン。 ２．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ式中、Ｒ１はアルキルであり； Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキル基であり；そしてＲはシクロチオアルキル またはシクロチオアルケニルである、の化合物。 ３．該シクロチオアルキルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；及び ▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアロイルオキシであり；そしてｎは ０〜２である、 の１つによる基である、請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．該シクロチオアルケニルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；及び▲数 式、化学式、表等があります▼式中、ｎは０〜２である、 の１つによる基である、請求の範囲第２項記載の化合物。 ５．Ｒ１が低級アルキルであり、そしてＲ２が環原子５〜７個のシクロアルキル である、請求の範囲第３項記載の化合物。 ６．Ｒ３が水素、ヒドロキシル基、低級アルキルまたは低級アルコキシである、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ７．（Ａ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−４−ヒ ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン；（Ｂ）４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−ｔ−４−ヒドロキシ−３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランｒ−１−オキシド； （Ｃ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−４−ヒドロ キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド； （Ｄ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン；（Ｅ）４−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフエニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ ン１，１−ジオキシド；（Ｆ）シス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフエニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキ シド；（Ｇ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−ｃ− ４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランｒ−１−オ キシド； （Ｈ）トランス−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）− ３，４，５，６−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；（Ｉ）３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−チオピラン；（Ｊ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフエニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン；（Ｋ） ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド； （Ｌ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；（Ｍ）３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−ｔ−３−ヒドロキシ−３，４ ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランｒ−１−オキシド； （Ｎ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−ｃ−３−ヒ ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランｒ−１−オキシド ； （Ｏ）トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド； （Ｐ）シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３， ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；（Ｑ）３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−４，５−ジヒドロチオフエン １，１−ジオキシド；（Ｒ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ エニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフエン１，１−ジオキシド；（Ｓ ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）テトラヒドロチオ フエン１，１−ジオキシド；（Ｔ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフエニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；（Ｕ）３ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−５，６−ジヒドロ− ４Ｈ−チオピラン１−オキシド；（Ｖ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフエニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド ；（Ｗ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−５，６− ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；（Ｘ）シス−３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−テトラヒドロチオフエン１−オキ シド；（Ｙ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−２， ５−ジヒドロチオフエン１−オキシド；（Ｚ）３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフエニル）−４，５−ジヒドロチオフエン１−オキシド；（ＡＡ ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３−メトキシ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド； （ＡＢ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３−ヒド ロキシ−テトラヒドロチオフエン；（ＡＣ）３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフエン１−オキシド ；（ＡＤ）トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル ）テトラヒドロチオフエン１−オキシド；（ＡＥ）３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフエニル）テトラヒドロチオフエン； （ＡＦ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）−３−メト キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン；（ＡＧ）（＋）−３ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）テトラヒドロチオフエ ン１，１−ジオキシド；（ＡＨ）（−）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフエニル）テトラヒドロチオフエン１，１−ジオキシド；（ＸＡ）（ ＋）−シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）テトラ ヒドロチオフエン１−オキシド；または（ＸＢ）（−）−シス−３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフエニル）テトラヒドロチオフエン１−オキシ ドである、請求の範囲第２項記載の化合物。 ８．請求の範囲第１項記載の化合物及び製薬学的に許容し得る担体からなる製薬 学的組成物。 ９．環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの生成阻害により調節し得る病気状態の、 該病気状態にかかつた患者に有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与する ことによる治療方法。 １０．病気状態が炎症病または自己免疫病である、請求の範囲第９項記載の方法 。 １１．病気状態が関節炎症、関節炎、リユーマトイド関節炎、リユーマトイド脊 椎炎及び骨関節炎、敗血症、敗血病性シヨツク、グラム陰性敗血病、毒性シヨツ ク症候群、急性呼吸器不全症候群、喘息、骨吸収病、再環流損傷、グラフト対ホ スト反応、アログラフト拒否性アラリア、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、 クローン病、潰瘍性大腸炎、ビレンス、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、タイプ Ｉ糖尿病、乾癬、ベーチエツト病、アナフイラキシー様紫斑性腎炎、慢性糸球体 腎炎、腸炎及び白血病よりなる群から選ばれる、請求の範囲第１０項記載の方法 。 １２．病気状態が関節炎である、請求の範囲第１１項記載の方法。 １３，病気が環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの増加、好酸球蓄積または好酸球 の機能に帰因する病理学的状態にある、請求の範囲第９項記載の方法。 １４．病理学的状態が喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、乾 癬、リユーマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人性呼吸器不全症候群 、尿崩症、角化症、皮膚炎、脳老化、多硬塞痴呆、老年痴呆、パーキンソン病に 付随する記憶障害、心博動停止、発作及び間欠性跛行症である、請求の範囲第１ ３項記載の方法。 １５．病理学的状態が喘息である、請求の範囲第１４項記載の方法。 １６．式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｘ式中、Ｒ１及びＲ２は上記のものであり 、そしてＸ１はハロである、の化合物を式（ＸＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼式ＸＩ式中、ｍは１または２であり、ｐは２ または３であり、ｍ＋ｐ＝３または４である、 の化合物とカツプリングさせることからなる、請求の範囲第２項記載の式Ｉの化 合物の製造方法。 １７．更にＲ３がヒドロキシルである式Ｉの化合物をＲ３が水素である式Ｉの化 合物に還元することからなる、請求の範囲第１６項記載の方法。 １８．更にＲ３がヒドロキシルである式Ｉの化合物をＲ３がアシルオキシまたは アリールオキシである式Ｉの化合物にアシル化することからなる、請求の範囲第 １６項記載の方法。 １９．更にＲ３がヒドロキシルである式Ｉの化合物をＲａが低級アルコキシであ る式Ｉの化合物にアルキル化することからなる、請求の範囲第１６項記載の方法 。 ２０．更にＲ３がヒドロキシルである式Ｉの化合物をＲが式▲数式、化学式、表 等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等が あります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；及び▲数式、化学式、表等が あります▼の１つから選ばれる該シクロチオアルケニルである式Ｉの化合物に脱 することからなる、請求の範囲第１６項記載の方法。 ２１．更に請求の範囲第１６項記載の生成物を酸化することからなる、請求の範 囲第１６項記載の方法。 ２２．更に請求の範囲第２０項記載の生成物を酸化することからなる、請求の範 囲第２０項記載の方法。 ２３．式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｘ式中、Ｒ１及びＲ２は上記のものであり 、そしてＸ１はハロである、の化合物を式ＸＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼式ＸＩＩ式中、Ｒ３は低級アルキルである、 の化合物と反応させることからなる、請求の範囲第２項記載の式Ｉの化合物の製 造方法。