JPH07504201A - 環式ampホスホジエステラーゼ及び腫瘍壊死因子の阻害剤としての1−アルコキシ−(2−アルコキシ−またはシクロアルコキシ)−4−(シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニル)ベンゼン - Google Patents
環式ampホスホジエステラーゼ及び腫瘍壊死因子の阻害剤としての1−アルコキシ−(2−アルコキシ−またはシクロアルコキシ)−4−(シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニル)ベンゼンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
環式AMPホスホジェステラーゼ及び腫瘍壊死因子の阻害剤としての1−アルコ
キシ−(2−アルコキシ−またはシクロアルコキシ)−4−(シクロチオアルキ
ル−またはシクロチオアルケニル)ベンゼン発明の分野
本発明は環式AMPホスホジェステラーゼまたは腫瘍壊死因子を阻害するに有用
である硫黄含有芳香族化合物に関する。また本発明はこれらの化合物の製造、こ
れらの化合物を含む製薬学的組成物及びその製薬学的使用方法に関する。
α−TNFは腫瘍の出血性壊死を生じさせ、そして他の重要な生物学的活性を持
つ重要な前炎症性糖タンパク質すイト力インである。α−TNFは活性化マクロ
ファージ、活性化T−リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞及び好塩基細
胞、線維芽細胞、内皮細胞並びに他の細胞中の脳異状細胞により放出される。
α−TNFの主要な生体内作用は炎症及び異化代謝として広く分類し得る。この
ものは内毒性ショック、関節及び気道の炎症、免疫不全状態、アログラフト拒否
、並びに悪性の病気及びある寄生虫感染に伴なう悪液質における中介物として包
含される。敗血病、グラフト対ホスト病及び急性呼吸器不全症候群における乏し
い予後に伴なうα−TNFの高い血清レベル並びに多くの他の免疫学的方法にお
けるその役割の観点から、この因子は一般的な炎症の重要な中介物として考えら
れる。
α−TNFは好虫球、好酸球及び内皮細胞を炎症するように活性化させ、その際
にこれらのものは組織損傷中介物を放出する。またα−TNFは単細胞、マクロ
ファージ及びT−リンパ球を活性化し、コロニー刺激因子並びにα−TNFの最
終効果を中介するIL、、ll70、IL、及びGM−C3Fの如き池の前炎症
性すイト力インを生成させる。T−リンパ球、単細胞、マクロファージ及び関連
する細胞を活性化するα−TNFの能力はヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染
の進行に包含される。
これらの細胞がHIVに感染し、モしてHIV複製が起こるためには細胞は活性
化状態を保持しなければならない。α−TNFの如きサイトカインは単細胞及び
マクロファージにおいてHIV複製を活性化することが示された。内毒性ショッ
ク例えば発熱、代謝性アシド−シス、高血圧及び脈管的凝集の特徴は視床下部に
対するα−TNFの作用を通し、そして血管内皮細胞の抗凝集活性を減少させる
際に中介されると考えられる。ある病気状態を伴なう悪液質はタンパク質異化作
用に対する間接的効果を通して中介される。またα−TNFは骨吸収及び急性相
タンパク質合成を促進する。
報告された開発
WO特許出願第92/12961号に式の化合物が環式AMPホスホジェステラ
ーゼ阻害剤であることが開示されているが、この化合物がTNFを阻害すること
は開示または示唆していない。
本発明の目的はTNF及び環式AMPホスホジェステラーゼを阻害する化合物に
関する。
発明の要約
本発明は1−アルコキン−2−(アルコキシ−またはシクロアルコキシ−)−4
−(シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニル−)ベンゼン化合物の新
規な群に関する。本発明の範囲内の化合物は環式AMPホスホジェステラーゼ及
び腫瘍壊死因子(TNF)を阻害し、そして生理学的に有害に過剰の環式AMP
ホスホジェステラーゼまたはTNFを含む病気状態を治療する際に有用である。
本発明により治療されることがめられる病気状態は炎症及び自己免疫病、環式A
MPホスホジェステラーゼ(殊にタイプ■環式AMPホスホジェステラーゼ)の
増加に帰因する病理学的状態、好酸球蓄積及び好酸球の機能を含む。
発明の詳細な説明
上記及び本明細書を通して、特記せぬ限り次の用語は次の意味を有するものと理
解されよう:
定義
「患者」はヒト及び他の哺乳類を共に含む。
本発明による化合物における炭素上の記号「★」は炭素がキラルであることを示
す。
「アルキル」は鎖中に炭素原子約1〜約15個;好ましくは鎖中に炭素原子約1
〜約12個;より好ましくは鎖中に炭素原子約1〜約4個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。
分枝鎖状は低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状アルキ
ル鎮に結合することを意味する。「低級アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状で
あり得る鎖中の炭素原子約1〜約4個のものを意味する。アルキル基の例にはメ
チル、エチル、j−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ヘプチ
ル、オクチルまたはデシルが含まれる。
「シクロアルキル」は炭素原子約3〜約10個の非芳香族性の単環式または多環
式環を意味する。環式アルキルは随時部分的に不飽和であってもよい。好適な環
式シクロアルキル環はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニルまた
はシクロへブチルを含み;より好ましくはシクロへブチルである。好適な多環式
シクロアルキル環は1−デカリン、アダマント−(1−もしくは2−)イルまた
はノルボルナニルを含む。
「シクロチオアルキル」は約5〜約6個の員を含み、かつ環原子の1つが硫黄で
ある単環式環を意味する。シクロチオアルキルは随時水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアリールオキシを含む同一もし
くは相異なり得る1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る。またシクロチオ
アルキルのチオ部分は随時対応するS−オキシドまたはS、S−ジオキシドに酸
化し得る。シクロチオアルキルの好適な置換基は水素、ヒドロキシルまたは低級
アルコキシを含む。
「シクロチオアルケニル」は約5〜約6個の員を含み、かつ環原子の1つが硫黄
である単環式環を意味する。シクロチオアルケニルは随時水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアリールオキシを含む同一
もしくは相異なり得る1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る。またシクロ
チオアルキルのチオ部分は随時対応するS−オキシドまたはs、s−ジオキシド
に酸化し得る。
「アシル」はアルキル基が前記のものであるアルキル−co−基を意味する。好
適なアシルはアルキル基中に炭素原子1〜約3個を含むアルキルを有する。基の
例にはアセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルまたはバ
ルミトイルが含まれる。
「アロイル」はアリール基がフェニルまたはナフチルであるアリール−C〇−基
を意味する。基の例にはベンゾイル並びに1=及び2−ナフトイルが含まれる。
「アルコキシjはアルキル基が前記のものであるアルキル−〇−基を意味する。
「低級アルコキシ」は低級アルキル基が前記のものである低級アルキル−〇−基
を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキン、n−プロポキシ、i−プ
ロポキシ、n−ブトキシ、ヘプトキシ及びデコキシを含む。
「シクロアルコキシ」はシクロアルキル基が前記のものであるシクロアルキル−
〇−基を意味する。シクロアルコキシの例はシクロペントキシ、シクロヘキソキ
シ、シクロへブトキシ、1−デカリノキシ、アダマント−(1−もしくは2−)
オキシまたはノルポルナノキシを含む。
「アシルオキシ」はアシルが前記のものであるアンルー〇−基を意味する。
「アロイルオキシ」はアロイルが前記のものであるアロイル−0−基を意味する
。
「ハロ」はフルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
本発明の好適な化合物は式工
式中、R1はアルキルであり;
R2はアルキルまたはシクロアルキル基であり;そしてRはシクロチオアルキル
またはシクロチオアルケニルである、により記載される。
R1が低級アルキルであり、モしてR2が環原子5〜7個のシクロアルキルであ
る式Iの化合物がより好ましく;R1がメチルであり、モしてR2がシクロペン
チルであるものが更に好ましい。
化合物の好適なRサブクラスの特殊な具体例は式■〜■式中、R3は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアロイルオキシ
である;そしてnはO〜2である、
により表わされるシクロチオアルキル、及び式V〜■式中、nは0〜2である、
により表わされるシクロチオアルケニルである。
またRが好ましくは上記のように式■〜■の基であり R3が水素、ヒドロキシ
基、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;そしてnがOllまたは2であ
る式■の化合物がより好ましい。
好適なものは次のものから選ばれる化合物である:(A)4− (3−フクロベ
ンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−14−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−28−チオピラン。
(B)4− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−4−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランr−1−オキシ
ド:
(C)4− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル)−4−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン1,1−シオキシド
;
(D)4− (3−シクロベンチルオキソ−4−メトキシフェニル)−3、4,
5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン:(E)4− (3−シクロペンチル
オキシ−4−メトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−28−チオ
ビラン1.1−ジオキシド;(F)シス−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル) −3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン1
−オキシド:(G)4− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル
)−c−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン(
H)トランス−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル) −
3,4,5,6−2H−チオピラン1−オキシド;(J)3− (3−シクロペ
ンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−チ
トラヒドロー2H−チオビラン:u)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシフェニル)−3、4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン;(K
)3− (3−シクロベンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1.1−ジオキシド;
(L)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3、4,
5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1.1−ジオキシド:(M)3− (
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−t−3−ヒドロキソ−3
,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビランr−1−オキシド:
(N)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−c−3−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビランr−1−オキシ
ド;
(O)トランス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン1−オキシド;
(P)シス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン1−オキシド;(Q)3− (3
−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)=4.5−ジヒドロチオフェ
ン1.1−ジオキシド;(R)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン1.1−ジオキシド:
(S)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ
チオフェン1.1−ジオキシド;(T)3− (3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)−5,6−シヒドロー28−チオビラン1−オキシド;(
U)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5,6−シ
ヒドロー4H−チオビラン1−オキシド;(V)3− (3−シクロペンチルオ
キシ−4−メトキシフェニル)−5,6−シヒドロー20−チオビラン1.1−
ジオキシド;(W)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル
)−5,6−シヒドロー4H−チオビラン1.1−ジオキシド;(X)ンスー3
−(3−シクロペンチルオキシー4−メトキシフェニル)−テトラヒドロチオフ
ェン1−オキシド;(Y)3− (3−シクロペンチルオキシー4−メトキシフ
ェニル)−2,5−ジヒドロチオフェン1−オキシド:(Z)3− (3−シク
ロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロチオフェン1−
オキシド:(AA)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル
)−3−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン1−オキ
シド。
(AB)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロチオフェン;(AC)3− (3−シクロペンチルオキ
シ−4−メトキンフェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン1−オキ
シド:(AD))ランス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェ
ニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシド;(AE)3− (3−シクロペン
チルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン:
(AF)3− (3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−メ
トキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H〜チオピラン:(AG)(+)−
3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフ
ェン1.1−ジオキシド;(AH)(−)−3−(3−シクロペンチルオキシ−
4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン1.1−ジオキシド;(XA)
(+)−ンスー3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テト
ラヒドロチオフェン1−オキシド二または(XB)(−)−シス−3−(3−シ
クロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン1−オキ
シド。
A−XBの文字は本明細書を容易に参照するために化合物につけられている。
式Iの化合物は公知の方法を適用するか、または採用することにより製造するこ
とができ、用いる方法は前記のものか、または文献に記載される。
例えば本発明の特徴により、R1及びR2が上記のものであり;Rが上記の式■
〜■の群から選ばれ、R3がヒドロキシルであり;そしてnが0である式Iの化
合物は式X
式中、R+及びR2は上記のものであり、そしてXIはハロ、好ましくはブロモ
である、
の化合物の式X
式中、mは1または2であり、そしてpは2または3であり、m+p=3または
4である、
の化合物とのカップリングにより製造される。好適なカップリング方法はマグネ
シウム、エーテル性溶媒系例えばテトラヒドロフランの存在下で行われるグリニ
ヤール反応に続いての加水分解である。
更に本発明の特徴によれば、R1及びR2が上記のものであり二Rが上記の式■
の基てあり、R3が低級アルキルであり;そしてnが0である式Iの化合物はR
1及びR2が上記のものであり、そしてXI力か口、好ましくはヨウ素である式
Xの化合物と弐■式中、R3は低級アルキルである、
の化合物とのカップリングにより製造される。カップリングはトリアリールホス
フィン及びパラジウム塩例えば酢酸パラジウムの存在下で、第三級アミン例えば
トリエチルアミンの存在下にて約100℃以上の温度で行い得る。
更に本発明の特徴によれば、式Iの化合物は他の式1の化合物の相互転化により
製造される。
例えば、R1及びR2が上記のものであり:Rが上記の式■〜■の基から選ばれ
、R3が水素であり、そしてnが0である式Iの化合物は公知の方法によりR3
がヒドロキシ基を表わす対応する化合物を還元することにより製造される。好ま
しくは、還元はシラン例えばトリエチルシランの作用により、好゛ましくは酸例
えばトリフルオロ酢酸の存在下で、好ましくは不活性溶媒例えばジクロロメタン
の存在下で行い得る。
他の例として、R1及びR2が上記のものであり:Rが上記の式■〜■の基から
選ばれ、R3が水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルであり:そしてnが1ま
たは2である式■の化合物は公知に方法によるqが所望のものより小さい、例え
ばn=0〜n=1もしくは2またはn=0〜n=1である対応する化合物の酸化
により製造される。nが1である化合物の製造には過ヨウ素酸ナトリウムの如き
化合物が適する酸化剤である。
過ヨウ素酸ナトリウムを用いる場合、適当な溶媒系は水性低級アルカノール例え
ば水性メタノールである。nが2である化合物の製造にはパーオキシ酸例えば3
−クロロ過安息香酸またはアルカリ金属パーオキシモノサルフェート例えばパー
オキシモノ硫酸カリウムが適当な酸化剤である。パーオキシ酸を用いる場合、反
応は好ましくは不活性溶媒例えばジクロロメタン中にて好ましくは室温近く以下
の温度で行う。
池の例として、R1及びR2が上記のものであり;Rが式V〜■の基から選ばれ
:mが0〜2である式Iの化合物は公知の方法によるRが式■〜■の基であり、
そしてR3がヒドロキシルである対応する化合物の脱水により製造される。好ま
しくは、脱水は酸例えばパラトルエンスルホン酸の存在下で、好ましくは不活性
溶媒例えばアセトニトリルの存在下で、好ましくは反応混合物の還流温度近くで
行い得る。
他の例として、R+及びR2が上記のものであり;Rが上記の式■〜■の基から
選ばれ;R3が水素であり;そしてnが0〜2である式Iの化合物は公知の方法
によりRが式V〜■の基から選ばれる対応する化合物を還元することにより製造
する。好ましくは、還元は還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い、コバル
ト(n)塩例えば二塩化コバルトの存在下で、好ましくは溶媒例えばエタノール
中にて、好ましくは室温または近くで行い得る。
他の例として、R+及びR2が上記のものであり;Rが上記の式■〜■の基から
選ばれ、R4が低級アルコキシであり;そしてnが1〜2である式Iの化合物は
公知の方法によりR3がヒドロキシルを表わす対応する化合物をアルキル化する
ことにより製造する。例えば、アルキル化はヒドロキシル化合物を酸例えばトリ
フルオロ酢酸の存在下で、好ましくは室温またはその近くの温度で低級アルカノ
イルと反応させることにより行い得る。
他の例として、R1及びR2が上記のものであり;Rが上記の式■〜■の基から
選ばれ、R3がアシルオキシまたはアロイルオキシであり;そしてnが1〜2で
ある式Iの化合物は公知の方法によりR3がヒドロキシルを表わす対応する化合
物をアシル化することにより製造する。例えば、アシル化はヒドロキシル化合物
を塩基例えばピリジンの存在下にて、好ましくは室温またはその近くでハロゲン
化アシルと反応させることにより行い得る。
他の例として、R1及びR2が上記のものであり;Rが上記の式■〜■の基から
選ばれ、R3が低級アルキルであり;そしてnが1または2である式Iの化合物
はRが上記の式V〜■の基から選ばれる対応する式Iの化合物をエーテル性溶媒
系例えばテトラヒドロフラン中で低級アルキルグリニヤール試薬と反応させ、続
いて加水分解することにより製造する。
他の例として、R1及びR2が上記のものであり;Rが上記の式■〜■の基から
選ばれ、R3がアルキルであり:そしてnが0である式Iの化合物はnが1また
は2である対応する化合物を例えばテトラヒドロフラン中にてほぼ室温から約9
0℃までの温度で水素化リチウムアルミニウムとの反応により還元することによ
り製造する。
一般式Iのある化合物は異性体例えば幾何異性体及び光学異性体であり得ること
は本分野に精通せる者に明らかであろう。一般式Iの中の全ての異性体及びその
混合物は本発明の範囲内のものである。
かかる異性体は公知の方法の応用または適用により、例えばクロマトグラフィー
技術及び再結晶技術によりその混合物から分離し得るか、またはこれらのものは
適当なその中間体の異性体から、例えば本明細書に記載される方法の応用または
適用により別々に製造し得る。
出発物質及び中間体は公知の方法例えば参考例に記載される方法またはその明ら
かな化学的等価法の応用または適用により製造し得る。
例えば、R3が低級アルキルである弐■の化合物は式X■式中、R3は低級アル
キルである、
の化合物の脱水により製造し得る。脱水は酸例えばp−トルエンスルホン酸によ
り不活性溶媒例えばアセトニトリル中にて好ましくは反応混合物の還流温度また
はその近くで行い得る。
R3が低級アルキルである式X■の化合物はmが2であり、そしてpが2である
式Xの化合物をエーテル性溶媒系例えばテトラヒドロフラン中で低級アルキルグ
リニヤール試薬と反応させ、続いて加水分解することにより製造し得る。
本発明は本発明による化合物の製造を説明する次の説明的な実施例により更に説
明するが、これに限定されるものではない。参考例は中間体の製造を説明する。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、化学シフトはテトラメチルシランに
対するppmで表わす。略語は次の意味を有する:S=単線;d=二重線:t−
三重線;m−多重線、dd=二重線の二重線、ddd=二重線の二重線の二重線
、dt=三重線の二重線;1)=r17広い。
実施例1
化合物A
乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中のマグネシウム粉末(0,98g)の懸
濁液を1,2−ブロモエタン(0,2m1)で処理し、そして混合物を40分間
撹拌した。次に乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の4−ブロモ−2−シク
ロペンチルオキシアニソール(7g;参考例4に記載のとおりに製造)の溶液を
10分間にわたって混合物に滴下しながら加え、次に還流温度で25分間加熱し
た。混合物を室温に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の3.4.
5.6−チトラヒドロー 2 H−チオビラン−4−オン(2,5g)の溶液で
処理し、そして22時間撹拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(
25ml)、次に水(100ml)で処理した。混合物をクロロホルム(2X1
00ml)で抽出し、−緒にした抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
、そして生じた残渣を溶離液としてトルエン及び酢酸エチルの混合物(9: 1
v/v)を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点
83〜85℃の白色固体の状態の4−(3−クロロベンチルオキソ−4−メトキ
シフェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2H−チオビ
ラン(5,95g)を得た。(元素分析:C,66,3;H,7,9;S、10
.1%;計算値:C,66,2:H,7,8:S、10.4%)。
実施例2
化合物り
乾燥ジクロロメタン(100ml)中の4−(3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
チオピラン(0,48g;実施例1に記載のとおりに製造)の溶液をトリエチル
シラン(8,4m1)で、続いて滴下しながらトリフルオロ酢酸(7,1m1)
により処理した。生じたピンク色の溶液を室温で25時間撹拌した。溶液を炭酸
水素ナトリウム水溶液(2X100ml : 10%W/V)で洗浄し、そして
−緒にした水性洗浄液をジクロロメタン(1,、00m l )で抽出した。有
機相を一緒にし、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣を溶
離液としてトルエンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、白色の固体(8,5g)を生成させた。固体をペンタン及び酢酸エチルの
混合物から再結晶し、融点83〜85℃の白色固体の状態の4−(3〜シクロペ
ンチルオキシ−4−メトキシフェニル) −3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−チオピラン(3,8g)を得た。(元素分析:C,69,5;f(、8,3
;S、11.2%;計算値:C,69,8;H。
8.3:S、11.0%)。
実施例3
化合物B及びG
水(25ml)中にて0℃で撹拌した過ヨウ素酸ナトリウム(4,19g)の懸
濁液をメタノール(25ml)中の4−(3−シクロベンチルオキソ−4−メト
キシフェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオ
ビラン(6g:実施例1に記載のとおりに製造)の溶液で処理し、そして生じた
ペースト状の混合物を激しく撹拌した。更に所定量の水(20m l )及びメ
タノール(20ml)を撹拌した酸に加えた。8時間後、水(100ml)及び
ジクロロメタン(100ml)を激しく撹拌しながら加えた。有機相を分離し、
そして水層をジクロロメタン(3X100ml)で抽出した。−緒にしたジクロ
ロメタン相を水(100ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒の蒸発により白色の固体が生じた。
この固体を酢酸エチル及びメタノールの混合物(9: 1 v/v)から2回再
結晶し、融点148〜150°Cの白色固体の状態の4−(3−シクロペンチル
オキシ−4−メトキシフェニル’)−t−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−チオビランr−1−オキシド(2,67g)を得た。(元素
分析:C,62,5;H,7,4;S、9゜9%:計算値:C,62,9;H,
7,5;S、 9.9%)。
再結晶からの母液を蒸発させ、そして溶離液として酢酸エチル及びメタノールの
混合物(19: 1 v/v)を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、融点141〜146℃の白色固体の状態の4−(3−フクロペ
ンチルオキシ−4−メトキシフェニル) −C−4−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−チオビランr−1−オキシド(2,67g)を得た。
(元素分析:C,63,0:H。
7.6;3.9.9%)。
実施例4
化合物C
ジクロロメタン(50m l )中の4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メ
トキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−チトラヒドロー2)(−
チオピラン(2,41g;実施例1に記載のとおりに製造)の溶液を1時間にわ
たって反応混合物の温度を10℃以下に保持しながらジクロロメタン(50ml
)中のメタ−クロロ過安息香酸(4,04g)の溶液で処理した。反応混合物を
10℃以下で3.5時間撹拌し、次にこのものを濾過し、そして濾過ケーキをジ
クロロメタン(100ml)で洗浄した。−緒にした有機層をヨウ化カリウム水
溶液(10m] ;20%w/v)、チオ亜硫酸ナトリウム水溶液(100ml
;30%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し
た。
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、そして生じた残渣を溶離液として
トルエン及び酢酸エチルの混合物(33: 1 v/v)を用いてシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点147〜149℃の白色固体の
状態の4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(
1,04g)を得た。[元素分析:C,60,5;H,7,3;S、 9.5%
;計算値:C,60,0;H,7゜3 ;S、9.4%:NMR(CDCLs)
: 1.56 1.68 (m、2H)、1.79−1.98 (★m、6H)
、2゜21 (s、 IH) 、2.63 (m。
2H)、2.91 (m、2H)、3.57 (m、2H)、3.83 (s。
3H)、4.78 (m、IH)、6.83 (d、2H,J=8Hz)、6゜
97 (dd、IH,J=8Hz及びJ=3Hz) 、7.02 (d、IH。
J=3Hz) コ 。
実施例5
化合物E
出発物質として適当量の4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニ
ル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(実施例2に記載のと
おりに製造)を用いる以外は前記の実施例4の方法と同様に処理することにより
、融点128〜130’Cの白色固体の状態の4−(3−シクロペンチルオキシ
−4−メトキシフェニル)−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2H−チオビラン
1.1−ジオキシド(2,77g)を製造した。(元素分析:C,63,0;H
,7,5;S、10.0!%:計算値:C,62,9:J(、7,5; S、
9.9!%)。
実施例6
化合物F及びH
メタノール(90ml)中の4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフ
ェニル) −3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン(6g;実施例
2に記載のとおりに製造)の溶液を15分間にわたって反応混合物を水浴中で0
〜5℃に冷却しながら水(45ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(4,4g)の
溶液で処理した。反応混合物を室温に加温しながら22時間撹拌した。次にこの
ものを水(150ml)及びジクロロメタン(100ml)で処理し、そして混
合物を激しく撹拌した。水層を分離し、そしてジクロロメタン(3X100ml
)で抽出した。−緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除
去し、灰白色の固体を生成させた。
この固体を酢酸エチル及びメタノールの混合物(19: 1 v/v)から2回
再結晶し、融点139〜141℃の白色固体の状態のシス−4−(3−シクロペ
ンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2H
−チオビラン1−オキシド(2,36g)を得た。(元素分析:C,66,6;
H,7,9;S、10.5%;計算値:C,66,2;H,7,8;S、10.
4%)。
再結晶からの母液を蒸発させ、そして生じた残渣をトルエンから再結晶し、ンス
ー4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド(0,4g)の第2の生成物を
生じさせた。
トルエン濾液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル及びペンタンの混合物から再
結晶し、融点82〜85℃の白色固体の状態で22;3の比のトランス−4−(
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド及びシス−4−(3−シクロペンチルオ
キシ−4−メトキシフェニル)−3゜4、5.6−テトラヒドロ−2H−チオピ
ラン1−オキシドの混合物(0゜3g)を得た。(元素分析:C,66,0;H
,7,9;S、10.5%)。
実施例7
化合物■
出発物質として適当量の3.4.5.6−テトラヒドロ−2H−チオビラン−3
−オンを用いる以外は前記の実施例1に記載と同様の方法で処理することにより
、融点66〜67℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−3゜4、5.6−テトラヒドロ−2H−
チオビランを製造した(ペンタン及び酢酸エチルノ混合物から)。(元素分析:
C,66,2;I−1,7,9;S。
10.5%;計算値:C,66,2;比 7゜8;S、10.4%)。
実施例8
化合物J
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(実
施例7に記載のとおりに製造)を用いる以外は前の実施例2に記載と同様の方法
で処理することにより、融点75〜77℃の白色針状物の状態(ペンタンから)
の3−(3−シクロベンチルオキソ−4−メトキシフェニル)−3,4,5,6
−チトラヒドロー21−1−チオビランを製造した。(元素分析:C,69,8
;比 8.35:S、11゜0%:計算値:C,69,8;H,8,27;S、
11.0%)。
実施例9
化合物に
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(実
施例7に記載のとおりに製造)を用いる以外は前の実施例4に記載と同様の方法
で処理することにより、融点145〜148℃の白色固体の状態(トルエン及び
酢酸エチルの混合物から)の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフ
ェニル)−3−ヒドロキシ−3、4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン
1.1−ジオキシド(2゜94g)を製造した。(元素分析:C,60,0;H
,7,1;S、9゜5%:計算値:C,60,0;比 7.1;S、9.4%)
。
実施例10
化合物り
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル’) −3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(実施例8に記載
のとおりに製造)を用いる以外は前の実施例4に記載と同様の方法で処理するこ
とにより、融点131〜1.32.5℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペ
ンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3、4,5,6−テトラヒドロ−2H
−チオビラン1.1−ジオキシドを製造した。(元素分析:C,62,7;H,
7,5;S、10.1%;計算値:C,52,9;比7.5;S、 9.9%)
。
実施例11
化合物M及びN
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(実
施例7に記載のとおりに製造)を用いる以外は前の実施例3に記載と同様の方法
で処理することにより、ジクロロメタン抽出液の蒸発後に発泡体を製造した。
この発泡体を溶離液として酢酸エチル、次に酢酸エチル及びメタノールの混合物
(19: 1 v/v)を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
に付し、2つの成分を生成させた。
最初の成分を酢酸エチルから再結晶し、融点133〜134°Cの白色固体の状
態の3−(3−シクロベンチルオキシー4−メトキシフェニル)−1−3−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビランr−1−オキシドを
得た。(元素分析:C,62,8:Iも 7.5 ; S。
9.8%;計算値:C,62,9;H,7,5;S、9.9%)。
第2の成分を溶離液として酢酸エチルを用いて再びシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにかけ、融点98〜100℃の白色固体の状態の3−(3−フクロベン
チルオキシ−4−メトキシフェニル)−c−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−チオピラン「−1−オキシドを得た。(元素分析 C,6
2,7;H,7,4;S、9.9%)。
実施例12
化合物0及びP
メタノール(LOOml)中の3−(3−シクロペンチルオキシ−4=メトキシ
フエニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン(6,,2g;
実施例8に記載のとおりに製造)の溶液を30分間にわたって反応混合物を10
℃以下に保持するために水浴中で冷却しながら水(50m l )中の過ヨウ素
酸ナトリウム(4,58g)の溶液で処理した。混合物を5時間撹拌し、次に室
温で48時間放置した。次に反応混合物を水(160ml)及びジクロロメタン
(LOOml)で処理し、十分に撹拌し、そして相を分離した。水相を更にジク
ロロメタン(3X100ml)で抽出し、−緒にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させ、クリーム色に着色した固体16.6 g)を生成さ
せた。
この固体を酢酸エチル及びメタノールの混合物(19: 1 v/v)から再結
晶し、白色の固体(2,4g)を生成させ、このものを更に溶離液として酢酸エ
チル及びメタノールの混合物(19: 1 v/v)を用いるシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、融点133〜134℃の白色固体の状態の
トランス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル) −3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド(1,34g)を得
た。(元素分析:C966,1;H,7,8;S、10.7%;計算値:C,6
6,1;H,7,8;S、10.4%)。
再結晶からの残渣及びクロマトグラフィーからの混合フラクションを一緒にし、
モして溶離液として酢酸エチル及びメタノールの混合物(19:lv/v)を用
いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クリーム色に着色
した固体(1,52g)を生成させ、このものを酢酸エチル及びメタノールの混
合物(19: 1 v/v)から再結晶し、融点110〜111℃の白色固体の
状態のシス−3−(3−シクロペンチルオキソ−4−メトキシフェニル) −3
,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン1−オキシド(0,7g)を得
た。(元素分析:C,65,9;比7.8;S、10.3%)。
実施例13
化合物Q及びR
出発物質として適当量の3−(3−フクロペンチルオキシ−4−メトキノフェニ
ル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン(実施例14に記載のとおりに製
造)を用いる以外は前の実施例4に記載と同様の方法で処理することにより、融
点178〜179℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロチオフェン1.1−ジオキシド(元素分
析:C,62,50;H。
6.62:S、10.6%S計算値:C,62,32:H,6,54;S。
10.4%)、及び融点147〜148℃の白色固体の状態の3−(3−シクロ
ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフ
ェン1.1−ジオキシド(元素分析:C,59,10;H,6,94;S、9.
9%:計算値:C,58,88;H,6,79,S。
9.82%)。
実施例14
化合物AB
乾燥テトラヒドロフラン(60m])中のマグネシウム粉末(3,45g)の撹
拌懸濁液を1.2−ブロモエタン(0,8m1)で処理し、そして混合物を窒素
雰囲気下で30分間撹拌した。次にこのものをテトラヒドロフラン(20m l
)中の参考例4に記載のとおりに製造した4−ブロモ−2−シクロペンチルオ
キシアニソール(25g)の溶液で滴下しながら処理し、そして生じた溶液を還
流下で30分間加熱した。次に溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン(20
ml)中のテトラヒドロチオフェン−3−オン(6,9m1)の溶液で処理し、
そして16時間放置した。次にこのものを飽和塩化アンモニウム水溶液(50m
l)で処理し、そして混合物を水(100ml)及びジクロロメタン(100m
1)間で分配させた。更に水相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。−
緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。生じた残渣
を溶離液として酢酸エチル及びトルエンの混合物を用いるシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、粘性油の状態の3−(3−シクロペンチルオキ
シ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェンを得た。
実施例15
化合物S
エタノール(50ml)中の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフ
ェニル)−4,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(1,2g:実施例
13に記載のとおりに製造)の撹拌された溶液を水素化ホウ素ナトリウム(0,
45g)に続いて二塩化コバルト六水和物(0,94g)で処理し、そして紫色
の混合物を室温で6時間撹拌した。
次にこのものをケイソウ土のパッドを通して濾過し、そしてパッドをジクロロメ
タン(1,50m1)で洗浄した。−緒にした濾液及び洗浄液を蒸発させ、そし
て生じた残渣を溶離液として酢酸エチル及びトルエンの混合物を用いるシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、徐々に結晶化する油を生成させた
。このものを−40℃で酢酸エチルから再結晶し、融点89〜90℃の白色固体
の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒド
ロチオフェン1.1−ジオキシド(0,74g)を得た。(元素分析:C,61
,8;H,7゜10;S、]、0.4%;計算値:C,61,9]、:H,7,
1;S、10゜33%)。
実施例16
化合物T及びU
アセトニトリル(100ml)中の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メト
キンフェニル)−t−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2■−
1−チオビランr−1−オキシド(3,4g ;実施例11に記載のとおりに製
造)の溶液をパラ−トルエンスルホン酸(0,3g)で処理し、そして混合物を
還流下で4.5時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させて油を生
成させ、このものを水(100m、])及びジクロロメタン(100ml)間に
分配させた。有機相を分離し、そして溶媒を除去した。生じた残渣を溶離液とし
て酢酸エチル及びメタノールの混合物(19:1 v/v)を用いてシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2つのフラクションを生成させた。
最初のフラクションを酢酸エチル及びペンタンの混合物から、そして次に酢酸エ
チルから再結晶し、融点92〜93℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペン
チルオキシ−4−メトキシフェニル)−5,6−シヒドロー21−1−チオビラ
ン1−オキシド(0,96g)を得た。(元素分析:C,66,2:H,7,3
;S、10.3%;計算値:C,66,64:H,1,24:S、10.46%
)。
第2のフラクションを酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶し、そして溶
離液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ガムを生
成させ、このものを酢酸エチル及びペンタンの混合物で砕解し、融点96〜98
℃の白色固体の状態の3−(3〜シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル
)−5,6−シヒドロー4H−チオビラン1−オキシドを得た。(元素分析:C
,66,4;I−1,7,2;S。
10.096)。
実施例17
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1.
1−ジオキシド(実施例9に記載のとおりに製造)を用いる以外は前の実施例1
6に記載と同様の方法で処理することにより、融点122〜124℃の白色針状
の状態(酢酸エチルから)の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフ
ェニル)−5,6−シヒドロー 21−r−チオビラン1.1−ジオキシド(元
素物質:C,63,2,H。
6.87:S、9.8%:計算値:C,63,33;比 6.88;S、9゜9
4%)及び融点147〜149℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペンチル
オキシ−4−メトキシフェニル)−5,6−シヒドロー4H−チオビラン1,1
−ジオキシド(元素分析:C,63,3;H,6゜87;S、9゜8%)を製造
した。
実施例18
化合物Y及びZ
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン1−オキシド(実施例19に記載
のとおりに製造)を用いる以外は前の実施例16に記載と同様の方法で処理する
ことにより、融点127〜128℃の白色固体状態の3−(3−シクロペンチル
オキシ−4−メトキシフェニル)−2,5−ジヒドロチオフェン1−オキシド(
元素分析:C,65,5;H,6,89;S、10.9%;計算値:C,65,
72;H,6,89;S、10.96%)、及び融点128〜129℃の白色固
体の状態の3−(3−フクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4,5
−ジヒドロチオフェン1−オキシド(元素分析:C,65,2;H,6,87;
S、10.8%)を製造した。
実施例19
化合物AC
出発物質として適当量の3−(3−シクロベンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン(実施例14に記載のとおりに製
造)を用いる以外は前の実施例3に記載と同様に処理することにより、3− (
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシテトラヒ
ドロチオフェン1−オキシドを製造した(元素分析:C,61,9:H,7,2
;S、10.4%;計算値:C,61,91;H,7,14;S、IQ、33%
)。
実施例20
化合物X及びAD
メタノール(50ml)中の実施例21に記載のとおり製造した3−(3−シク
ロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン(2,89
g)の溶液を30分間反反応度を10℃以下に保持しながら水(25ml)中の
過ヨウ素酸ナトリウム(2,14g)の溶液で処理した。混合物を4時間撹拌し
、次に室温で一夜放置した。次に反応混合物を水(80ml)及びジクロロメタ
ン(50m l )間で分配させ、そして水相を更にジクロロメタン(3X50
ml)で抽出した。
−緒にした抽出液を蒸発させ、そして生じた残渣を溶離液として酢酸エチル及び
メタノールの混合物(9: 1 v/v)を用いるシリカゲル上のフラツンユク
ロマトグラフイーにかけ、ンロツブ状のンスー及びトランス−3−(3−シクロ
ペンチルオキシ−4−メトキソフエニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシド
の混合物(2,82g)を生成させた。
このシロップの一部(0,5g)を更にヘプタン、イソプロパツール、メタノー
ル及びトリエチルアミン(90: 8 : 2 : 0.25 v/v)の混合
物で溶出させるシリカゲル上の高速液体クロマトグラフィーにより精製し、融点
66〜67℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキ
シフェニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシド(シス−異性体と考えられる
、0.21 g) [元素分析:C,65,40;H,7,70;S、10.8
0%;計算値: C,65,28;H,7゜53;S、10.89%、NMR(
CeDs): 7.07 (d、IH,J=2Hz) 、6.72 (dd、I
H,J、=8Hzz、J、=2Hz) 、6゜50 (d、IH,J=8Hz)
、4.56 (m、IH) 、3.43 (s。
3H) 、2.81 (dd、IH,Jl=14Hz、J2=8H2)、2.6
8−2.49 (m、4H) 、2.00−1.90 (m、3H) 、1.8
1−1、.63 (m、5H) 、1.46−1.33 (m、214) ]
、及び融点78〜80℃の白色固体の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−
4−メトキンフェニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシド(トランス−異性
体と考えられる、0.15g)[元素分析:C,64,70:H,7゜50;S
、10.50%。NMR(CsDo) : 6.56 (d、1’H,J =8
Hz) 、6.55 (6,11−1,J=2Hz) 、6.42 (dd、I
H。
J、=8H2,J2=2H2) 、4.57 (m、IH) 、3.89 (m
、LH) 、3.40 (s、3H) 、2.89 (dd、IH,J+=14
Hz。
J2=6+−(z) 、2.66 (ddd、11−L JI=14H2,J2
=10Hz、J3=4+1z) 、2.38 (m、IH) 、2.15 (m
、IH) 、2゜01−1.85 (m、3H) 、1.82−1.70 (m
、2H) 、1..65−1.54 (m、2H)、1.47−1.24 (m
、3H) ]を製造した。
実施例21
化合物AE
ジクロロメタン(30ml)中の3−(3−シクロベンチルオキソ−4−メトキ
シフェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン(2,94g;実施例1
4に記載のとおりに製造)及びトリエチルシラン(2゜7m1)の溶液を窒素雰
囲気下で15分間トリフルオロ酢酸(2,3m1)で処理した。混合物を3.5
時間撹拌し、次に2日間放置した。混合物をジクロロメタン(150ml)で希
釈し、そして溶液を飽和炭酸水素水溶液(2X25ml) 、食塩水(2x25
ml)及び水(2×25m1)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を除去し、そして油状残渣を溶離液としてペンタン及び酢酸エチルの混合
物(19:1 v/v)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色
の油の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラ
ヒドロチオフェン(1,34g)を製造した。
実施例22
化合物AA
出発物質として適当量の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニ
ル)−3−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(実施
例23に記載のとおりに製造)を用いる以外は実施例6に記載と同様の方法で処
理することにより、溶離液として酢酸エチル及びメタノールの混合物(90:
1 v/v)を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーの後に無色
の油の状態の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル)−3−
メトキシ−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシドの異
性体の混合物を製造した。[元素分析: C,61,2;H,7,9; S、9
.00 : H2O。
3.5%:C,8H□、O,Sに対する計算値:0.75 H2O;C,61,
42: ■七 7.87:S、 9.11;H2O,3,8%コ 。
実施例23
化合物AF
メタノール(175ml)中の3−(3−シクロベンチルオキソ−4−メトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−21]−チオピ
ラン(2g;実施例7に記載のとおりに製造)の溶液をトリフルオロ酢酸で処理
し、そして混合物を室温で一夜放置した。混合物を真空中で濃縮し、次にジエチ
ルエーテル(175ml)で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml
)及び水(25ml)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
除去し、そして生じた油状残渣を溶離液としてペンタン及び酢酸エチルの混合物
を用いるシリカゲル上のフラツンユクロマトグラフイーにかけ、無色の油の状態
の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオビラン(1,16g)を得tこ。
実施例24
化合物XA及びXB
3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル)テトラヒドロチオフ
ェン1−オキシド[化合物X、実施例20に記載のとおりに製造され、そしてン
スー3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル)テトラヒドロチ
オフェン1−オキシドであると考えられる]をキラルカラム(Chiralce
l OD、ダイセルから購入使用、固定相として)上で、ヘキサン、メタノール
及びイソプロパツールの混合物(10:3+2v/v)で溶出されるHPLC(
高速液体クロマトグラフィー)によりそのエナンチオマーに分割し、このものは
(+)−シス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テト
ラヒドロチオフェンl−オキシド;及び(−)−シス−3−(3−シクロペンチ
ルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシドである
と考えられる。
実施例25
化合物AG及びAH
メタノール(5ml)中の3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェ
ニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシド[0,2g;化合物XA、実施例2
4に記載のとおりに製造され、そして(+)−シス−3−(3−シクロペンチル
オキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン1−オキシドであると
考えられる]の溶液を水(5ml)中の過酸化−硫酸カリウム(0,3g)の溶
液で処理した。室温に加温し、そして3時間撹拌した後、混合物を一夜放置した
。次にこのものを水(40m l )で処理し、そしてジクロロメタン(3X1
5ml)で抽出した。−緒にした抽出液を食塩水(15ml)で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ、′2[α] o−+13.1″(ジク
ロロメタン)の淡黄色ゴムの状態の(+)−シス−3−(3−シクロペンチルオ
キシー4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−チオフェン1.1−ンオキシド(
0,14g)を得た。(元素分析:C,62,2;H,7゜6;S、9.7%、
計算値:C,61,9+8. 7.1;S、10.3%)。
他の異性体化合物XBを用いる以外は同様の方法で処理することにより、″[α
]D=−12,56(ジクロロメタン)の淡黄色ゴムの状態の(−)−3−(3
−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフェン1,
1−ジオキシドを製造した。(元素分析:C162,5;H,7,4;S、9.
9%)。
参考何重
撹拌し、そして水冷した水酸化ナトリウムの水溶液(250ml:15%W/V
)を滴下しなからグアイコール(22ml)に続いて塩化ベンゾイル(25,5
m1)で処理し、そして混合物を更に40分間撹拌した。生じた結晶性の白色固
体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して融点59〜60℃の安息香酸2−メト
キシフェニル(29,2g)を生成サセタ。(元素分析:C,73,3;H,5
,2%;計算値:c、73.7;H,5,3%)。
参考例2
撹拌した氷酢酸(150ml)中の安息香酸2−メトキシフェニル(29、1g
)の溶液を20分間にわたって氷酢酸中(25ml)中の臭素(7,2m1)の
溶液で処理し、次に溶液を室温で更に30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮
し、生じた残渣をメチルt−ブチルエーテル(200ml)に溶解し、水(10
0ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3X100ml)で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。生じた残渣をシクロヘキサンから
再結晶し、融屯73〜75℃の安息香酸4−ブロモ−2−メトキシフェニルを生
成させた。
(元素分析:C,55,0:H,3,6;Br、25.5%7計算値:C154
,6:H,3,9;Br、25.9%)。
参考例3
安息香酸4−ブロモ−2−メトキンフェニル(5gL水酸水酸トナトリム(3g
)、水(5ml)及びエタノール(50ml)の混合物を還流温度で1.5時間
加熱した。次に低バルクに蒸発させ、生じた残渣を水(20ml)及び濃塩酸(
10ml)で処理し、そしてジクロロメタン(1,50m1)で抽出した。有機
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3X25ml)で抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させて融点67〜68℃の無色固体の状態の5−ブ
ロモ−2−メトキンフェノール(3,25g)を生成させた。(元素分析:C,
41,5:H,3,5;Br、37.8%;計算値:C,41,6;H,3,5
+Br。
39.5%)。
参考例4
ジメチルホルムアミド(500ml)中の5−ブロモ−2−メトキンフェノール
(74g)、臭化シクロペンチル(80,5g)及び炭酸カリウム(73,6g
)の溶液を60℃で16時間撹拌した。次にこのものを濃縮し、そして生じた残
渣を水(250ml)で処理した。次にこの混合物をジクロロメタンで抽出し、
−緒にした抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ、淡褐色の液
状の4−ブロモ−2−シクロペンチルオキシアニソール(95,5g)を生成さ
せた。[NMR(CDCl2) :1.56 1.68 (m、2I() 、1
.77−1.99(m、6H) 、3.81 (s、3H) 、4.71−4.
75 (m、IH)、6.72 (d、]、H)、6.98 (d、IH)、7
.00(dd、IH)]。
式Iの化合物は有用な製薬学的活性を示し、従って製薬学的組成物中に配合し、
そしである医学的疾患にかかった患者の治療に使用し得る。
更に特に、これらのものは環式AMPホスホジェステラーゼ阻害剤、殊にタイプ
■環式AMPホスホジェステラーゼ阻害剤である。本発明は環式AMPホスホジ
ェステラーゼの阻害剤の投与により軽減し得る状態にかかつている患者の治療法
に用いられる式■の化合物、及び式Iの化合物を含む組成物を与える。例えば、
本発明の範囲内の化合物は気管支拡張器及び喘息予防剤並びに好酸球蓄積及び好
酸球の機能の阻害、例えば炎症性気道病、特に可逆性気道閉鎖症または喘息の治
療、並びに他の病気及び病変した好酸球蓄積を含む病因を特徴とするか、または
有する状態の治療に対する薬剤として有用である。更に環式AMPホスホジェス
テラーゼの阻害剤例えば一般式1の化合物の投与により軽減し得る状態の例とし
て炎症例えばアトピー性皮膚炎、尊麻疹、アレルギー性鼻炎、乾磨、リューマチ
性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人性呼吸不全症候群及び尿崩症、他の
増殖性皮膚病例えば角化症及び種々のタイプの皮膚炎、脳代謝に伴なう状態例え
ば脳老化、多硬塞痴呆、老年痴呆(アイゼイマー病)、及びパーキンソン病に伴
なう記憶障害、並びに神経保護活性により軽減される状態例えば6博動停止、発
作及び間欠性跋行症を挙げ得る。本発明の治療方法の特別な具体例は喘息の治療
である。
また化合物は腫瘍壊死因子、特にα−TNFの阻害剤である。かくて本発明はα
−TNFの阻害剤の投与により軽減し得る状態にかかった患者を治療する方法に
用いられる式rの化合物及び式Iの化合物を含む組成物を提供する。例えば本発
明の化合物は関節炎症、関節炎、リューマドイド関節炎並びに他の関節炎状態例
えばりューマトイドを椎炎及び骨関節炎に有用である。加えて、化合物は敗血症
、敗血病性ショック、グラム陰性敗血病、毒性ショック症候群、急性呼吸器不全
症候群、喘息及び他の慢性肺性病、骨吸収病、再環流損傷、グラフト対ホスト反
応並びにアログラフト拒否症の治療に有用である。更に、化合物は感染症例えば
ウィルス性感染症及び寄生虫感染症例えば脳性マラリアの如きマラリア、感染に
よる発熱及び筋肉症、HIV、AIDS1悪液質例えば/IDSまたは癌による
2次的悪液質の治療に有用である。本発明の化合物で治療し得る他の病気の状態
にはクローン病、潰瘍性大腸炎、ビレシス、全身紅斑性狼癒、多発性硬化症、タ
イプI糖尿病、乾癖、ベーチェット病、アナフイラキン一様紫斑性腎炎、慢性糸
球体腎炎、炎症性腸病及び白血病が含まれる。本発明の治療方法の特殊な具体例
は関節炎の治療である。
更に本発明の特徴によれば、患者に有効量の式Iの化合物または式Iの化合物を
含む組成物を投与することからなる、環式AMPホスホジェステラーゼまたはT
NF、特にα−TNFの阻害剤の投与により軽減し得る状態、例えば前記の状態
にかかったヒトまたは動物の患者の治療方法が提供される。「有効量」は環式A
MPホスホジェステラーゼ及び/またはTNFを阻害し、かくて所望の治療効果
を生じさせるに有効な本発明の化合物の量を記述することを意味する。
また本発明はその範囲内に少なくとも1つの式1の化合物と共に製薬学的に許容
し得る担体またはコーティングからなる製薬学的調製物を含む。
実際には本発明の化合物は一般に非経口、肛門または経口的に投与し得るが、好
ましくは吸入により投与される。
本発明による生成物は最も適当な経路により投与し得る状態で存在させることが
でき、そしてまた本発明はヒトまたは家畜の医学における使用に適する少なくと
も1つの本発明による生成物を含む製薬学的組成物に関する。これらの組成物は
常法により製薬学的に許容し得る1つまたはそれ以上の補助剤または賦形剤を用
いて製造し得る。補助剤は殊に希釈剤、滅菌性水性媒質及び種々の無毒の有機溶
媒からなる。組成物は錠剤、丸剤、顆粒、粉末、水性溶液もしくは懸濁液、注射
溶液、エリキシルまたはシロップの状態で存在することができ、そして製薬学的
に許容し得る調製物を得るために甘味剤、香料、着色剤または安定剤よりなる群
から選ばれる1つまたはそれ以上の薬剤を含有し得る。
賦形剤及び賦形剤中の活性物質の含有量の選択は生成物の溶解度及び化学的特性
、投与の特殊な方法並びに製薬学的実施において観察される設備により一般に決
められる。例えば、錠剤を製造するために賦形剤例えばラクトース、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム並びに崩壊剤例えば殿粉、アル
ギン酸並びに潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクと一緒になったある複合ケイ酸塩を使用し得る。カプセルを製造する
ために、ラクト−ス及び高分子量ポリエチレングリコールを用いることが有利で
ある。
水性懇濁液を用いる場合、これらのものは乳化剤または懸濁を助ける薬剤を含有
し得る。また希釈剤例えばショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グリセリン及びクロロホルムまたはその混合物を使用し得る
。
非経腸的投与に対し、植物油例えばゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油、また
は水性−有機性溶液例えば水及びプロピレングリコール、注射用有機エステル例
えばオレイン酸エチル、並びに製薬学的に許容し得る塩の滅菌水溶液中の本発明
による生成物のエマルジョン、懸濁液または溶液を用いる。本発明による生成物
の塩の溶液は筋肉内または皮下注射による投与に特に有用である。また純粋な蒸
留水中の塩の溶液からなる水溶液は曲管内投与に用いることができ、但しそのp
H値は適当に調整され、これらのものは注意して緩衝化され、十分な量のグルコ
ースまたは塩化ナトリウムで等張化され、そして加熱、照射またはマイクロフィ
ルトレージョンにより滅菌されるものとする。
本発明の化合物を含む適当な組成物は常法により製造し得る。例えば、本発明の
化合物はネブライザーまたは懸濁液もしくは溶液エアロゾルに用いるに適する担
体中に溶解するか、または懸濁させ得るか、或いは乾燥粉末吸入器に用いるに適
する固体担体上に吸収または吸着させ得る。
肛門投与に対する固体組成物には公知の方法により調製物化され、そして少なく
とも1つの式1の化合物を含む生薬が含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることができ、適当な投与量が得ら
れるような割合で構成すべきことが必要である。明らかに、数種の単位投与形態
をほぼ同時に投与し得る。用いる投与量は医者により決められ、そして所望の治
療効果、投与の経路及び治療の期間、並びに患者の状態に依存する。成人におい
ては、投与量は一般に吸入によっては1日当り約0.001〜約50、好ましく
は釣鉤001〜約5mg/kg体重、経口投与によっては1日当り約0.01〜
約100、好ましくは0.1〜70、更に特に0.5〜10mg/k g体重、
そして曲管内投与によっては1日当り約0.001〜約10、好ましくは0.0
1〜1mg/kg体重である。各々の特殊な場合において、投与量は治療される
対称者に特有の因子例えば年令、体重、一般的な健康の状態及び医学的生成物の
効能に影響し得る他の特性により決められる。
本発明による生成物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与し得る。あ
る患者は高または低投与量に迅速に応答し、そしてより弱い保持投与量がより適
することが見い出され得る。他の患者に対しては、各々の特殊な患者の生理学的
必要性により、1日当り1〜4回の投与割合で長期治療させることが必要であり
得る。一般に、活性生成物は1日当り1〜4回経口投与し得る。他の患者に対し
、1日当り1または2回以下の投与量を処方することが必要であることは勿論で
ある。
本発明の範囲内の化合物はその試験結果がヒト及び他の哺乳類における薬理学的
活性に関連すると考えられる文献に記載される試験により顕著な薬理学的活性を
示す。次の薬理学的試験結果は本発明の化合物の代表的な特徴である。
ブタ大動脈PDEIVの部分的精製
新たに殺したブタの大動脈を動脈鉗子ではさみ、切り取り、水でそそぎ、そして
屠殺場から実験室に移すためにヘベス(Hepes)緩衝クレブス(Krebs
)溶液(118mM NaC1,4,7mM KCL 2.5mMCaC1,,
1,,6mM MgSO4,1,2mM KH2PO4,5,6mMグルコース
、2mMへペスpH7,4)中に入れた。除去の2時間以内に、大動脈をプラス
チック製の解剖マット上に置き、いずれかの無関係の組織を大動脈の外側から除
去し、そして動脈を胸部動脈断端を通して長さ方向に切断した。次に動脈を注射
針で通し、そして過剰の血液を吸引により除去した。内皮層を動脈内表面を綿棒
でこすることにより除去した。十字形のパターンを小力刃を用いて平滑筋中に3
〜4mmの深さに切り入れた。次に生じた四角い平滑筋の切片を大動脈から除去
し、洗浄しくクレブ溶液)、そしてふきとって乾燥した。次に平滑筋片25gを
鋭イハサミで細かく切断し、Waring Blemder (3x 35秒バ
ースト)を用いて20mM−Tr i s/HCI (pH7,5)、2mM
Mg CI 2.1mMジチオトレイトール、5mMEDTA及び1mg/ml
アプロチニンの水冷溶液50〜100m1中で均質化した。均質化物を50m1
遠沈管に移し、そして更にUltma−Turraxホモジナイザーを用いて氷
上に均質化した。均質化物を遠心分離した(3000g、5分間)。
上澄の除去後、ペレットを少量(25〜50m1)の均質化緩衝液中で超音波を
かけた(45X10sat 20秒間隔)。次に超音波をかけたものを遠心分離
しく3000g、5分間)ペレットを捨て、そして上澄を最初の遠心分離工程か
らのものと一緒にした。−緒にした上澄を高速で遠心分離した(100,000
g、1時間、4℃)。生じた上澄(75〜1.50m1)を濾過しく0.45μ
m)、そして可溶化された好酸球PDErVの部分的精製に用いたと同様のカラ
ム緩衝液(デオキシコレートなし)で予備平衡化したDEAE−トリスアクリル
(IBF、Villeneuve La Garenne、フランス)のカラム
(50cmx 2.44 cm)にかける前にタンパク質を測定した。カラムを
カラム緩衝液500〜700m1で洗浄し、モしてPDE活性物をカラム緩衝液
中の順次2種のNaClの直線グラジェント(0〜200mM、400m1及び
200〜300mM、200m1)で溶出された。一連の流速はi m l /
分であり、7mlのフラクションを捕集し、そして−20℃での長期貯蔵に対し
て分析し:エチレングリコールを30%(V / V )の最終濃度まで加えた
。活性はこれらの条件下で数週間安定であった。
PDE活性の測定
PDE活性をトンプソン(Thompson)ら、Adv、 Cyclic N
uc、 Res、。
定した。反応混合物は20mM Tr i s/HCI (pH8,0) 、1
0mMMgc12.4mM2−メルカプトエタノール、0.2mMEGTA及び
0.05mg BSA/mlを含んでいた。特記せぬ限り、基質の濃度は1MM
であった。
試験する化合物に対するIC5゜値を0.6〜1mMの範囲の温度の濃度一応答
曲線からめた。各々の薬剤に対して少なくとも3種類の濃度一応答曲線が一般的
である。
本発明の範囲内の化合物は約101Mから約10−’Mまでの濃度で約50%ま
でのブタ大動脈環式AMPホスホジェステラーゼ■の阻害を生じさせた。本発明
の化合物は約300〜約50倍環式AMPホスホジェステラーゼI、IIIまた
はVより環式AMPホスホジェステラーゼ■に対してより選択であった。
本発明の範囲内の化合物は約10−7M〜約10−’Mの濃度でヒスタミン及び
カルバコールの如きスパスモゲンで処理することにより行ったモルモット気管片
の約50%までの緩和を生じさせた。
モルモット好酸球の調製
死のダンキン−ハートレー(Dunkin−Hartley)モルモット(25
0〜400 g)に1週間に2回ドナーの馬血清0.5mlを注射した(Ill
腔内)。2回目の注射の少なくとも5日後に、モルモットをCO2窒息により殺
した。腹部切開を行い、そしてCa”を有するハンクス(Ranks)緩衝化溶
液(HBSS) [Gjbco、 U、 K、 Lt、d、、ウラスブリッジ(
Uxbridge) 、 1liddx、、英国]を腹腔中に注入した。腹部を
温和に約1分間マツサージし:次に腹部切開を行い、腹腔内滲出物を吸引し、そ
して250gにて4℃で10分間遠心分離した。上澄を捨て、ペレットを1回洗
浄しくHBSS 10m1)、そしてHBSS中に再懸濁させた。細胞@濁液の
一部(1,ml)をメトリズアミドを0.1%ゼラチンを含むチロ−デフ、 (
Tyrodes)緩衝液(137mMNaCl、2.7mMKCl、11、.9
mM NaHCOs、0.35 mM N a 28 P O4,5,5mMグ
ルコース、pH7,3)中に溶解させることによりコニカルチューブ中で調製し
た不連続。(18,5%及び22.5%、W/V)メトリズアミドグラジエント
上に積層した。グラジェント物を遠心分離しく250 g。
20分間、20℃)、そして好酸球に富んだ細胞ペレットをHBS310mJ中
に再懸濁させた。全細胞の計数をコールタ−((:(+u1ter)カウンター
及びメタノール中で固定され、そしてライトーギームサ(wright−Gie
msa)で染色されたサイドシンスライドがら得られた示差細胞計数を用いて測
定した。トリパン−プル(Trypan Blue)排除により測定される細胞
生育性は99%より太き(、モして好酸球純度は97%より大きかった。
本発明の範囲内の化合物は約1〜約25mg/kgの腹腔内投与量及び約1〜約
50mg/kgの経口投与量でモルモットの肺中の好酸球の茶漬を約50%まで
に阻害した。
本発明の範囲内の化合物は約10−8M−約10−’Mの濃度でモルモットの腹
腔から採取された好酸球からの過酸化物生成の約50%までの阻害を生じさせた
。気管支弛緩活性をヒスタミン誘導された気管支痙章及び平均動脈血圧に対する
効果を測定するディクソン(Djxon)及びプロプイエ(Brodia)の方
法[J、 Physiol、、2旦、97〜173 (1903)]により麻酔
したモルモットにおいて生体内試験で測定した。本発明の化合物の水溶液から発
生させた噴霧エアロゾルを各々麻酔したモルモットに1分間投与した。また、本
発明の化合物及びラフドースから調製された乾燥粉末調製物を麻酔したモルモッ
トの気道中に吹き込んだ。
本発明の範囲内の化合物は約20〜80μgの有効投与量で投与した場合に、い
ずれの重大な血圧に対する効果なしに約30%から約90%までの気管支痙彎の
減少を生じさせた。
攻撃1時間前に投与された本発明の範囲内の化合物は約1〜約50mg/に、g
の経口投与量で攻撃24時間後に測定されたモルモットにおける少な(とも50
%のオボアルブミン誘導された好酸球を阻害した。
攻撃1時間前に投与された本発明の範囲内の化合物は約1〜約50mg/kgの
経口投与量でモルモットにおいて約50%までのオボアルブミンまたはPAF誘
導された機能亢進を阻害した。
本発明の範囲内の化合物は約1〜約50mg/kgの投与量で経口もしくは非経
口的にか、または約20〜約500μgの投与量で腹腔内に投与された場合にモ
ルモットにおいて100%までのPAFまたはオボアルブミン誘導された微小血
管漏泄(フルオレセインイソチオシアネートデキストランを用いて測定)を阻害
した。
本発明の範囲内の化合物は健常なヒト血液ドナーから誘導されるヒト単細胞によ
る試験管内α−TNF生成を阻害する。rc、o値は11000n乃至1.On
M間、または更にそれ以下であることが見い出された。
本発明の化合物の価値はその極めて低い哺乳類に対する毒性レベルにより高めら
れる。
次の組成物例は本発明による製薬学的組成物を示す。
組成物例1
3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロチオフ
ェン1−オキシド(化合物X1シス異性体として考えられる)(Ig)(平均粒
径3.5μm)及びラクトース(99g); (平均粒径72μm)を機械的シ
ェーカー/ミキサー中で30分間−緒に配合した。生じた配合物を充てん重量2
5mgのNO33硬質ゼラチンカプセルに充てんし、例えば乾燥粉末吸入器での
使用に適する生成物を生じさせた。
他の式Iの化合物を用いて同様の組成物を製造した。
本発明をその精神または本質的特性から逸脱せずに他の特殊な形態で具体化する
ことができ、従って本発明の範囲に示すように、本明細書よりは付属の請求の範
囲を参照すべきである。
I□−N・PCT/ω93100445R==二jm===一覧九電τi□11
−馳一−01111111wkmasMF−i−−wkaahwmawwly−
鹸一−di−17105193フロントページの続き
(51) Int、 C1,’ 識別記号 庁内整理番号A61K 31/38
ABF
CO7D 333/32 9455−4C333/48 9455−4C
3351029455−4C
(72)発明者 メイソン、ジョナサン・スチーブンイギリス国エセツラス ア
ールエム10 7エツクスエス・ディジエンハム(番地なし)・ローンープーラ
ンロレリミテッド内I
(72)発明者 パルフレイマン、マルコム・ノーマンイギリス国エセツラス
アールエム107エツクスエス・ディジエンハム(番地なし)・ローンープーラ
ンロレリミテッド内(72)発明者 ラトクリフ、アンドリュー・ジエイムズイ
ギリス国エセツラス アールエム107エツクスエス・ディジエンハム(番地な
し)・ローンープーランロレリミテッド内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.1−アルコキシ−2−(アルコキシ−またはシクロアルキルオキシ−)−4 −(シクロチオアルキル−またはシクロチオアルケニルー)ベンゼン。 2.式I ▲数式、化学式、表等があります▼式I式中、R1はアルキルであり; R2はアルキルまたはシクロアルキル基であり;そしてRはシクロチオアルキル またはシクロチオアルケニルである、の化合物。 3.該シクロチオアルキルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;及び ▲数式、化学式、表等があります▼式中、R3は水素、低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシル、アシルオキシまたはアロイルオキシであり;そしてnは 0〜2である、 の1つによる基である、請求の範囲第2項記載の化合物。 4.該シクロチオアルケニルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数 式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;及び▲数 式、化学式、表等があります▼式中、nは0〜2である、 の1つによる基である、請求の範囲第2項記載の化合物。 5.R1が低級アルキルであり、そしてR2が環原子5〜7個のシクロアルキル である、請求の範囲第3項記載の化合物。 6.R3が水素、ヒドロキシル基、低級アルキルまたは低級アルコキシである、 請求の範囲第3項記載の化合物。 7.(A)4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−4−ヒ ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン;(B)4−(3 −シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−t−4−ヒドロキシ−3, 4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランr−1−オキシド; (C)4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−4−ヒドロ キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド; (D)4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3,4,5 ,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン;(E)4−(3−シクロペンチルオキ シ−4−メトキシフエニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラ ン1,1−ジオキシド;(F)シス−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メ トキシフエニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキ シド;(G)4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−c− 4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランr−1−オ キシド; (H)トランス−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)− 3,4,5,6−2H−チオピラン1−オキシド;(I)3−(3−シクロペン チルオキシ−4−メトキシフエニル)−3−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト ラヒドロ−2H−チオピラン;(J)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メ トキシフエニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン;(K) 3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3−ヒドロキシ− 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド; (L)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3,4,5 ,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド;(M)3−(3− シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−t−3−ヒドロキシ−3,4 ,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランr−1−オキシド; (N)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−c−3−ヒ ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランr−1−オキシド ; (O)トランス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)− 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド; (P)シス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3, 4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド;(Q)3−(3− シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−4,5−ジヒドロチオフエン 1,1−ジオキシド;(R)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフ エニル)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフエン1,1−ジオキシド;(S )3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)テトラヒドロチオ フエン1,1−ジオキシド;(T)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メト キシフエニル)−5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド;(U)3 −(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−5,6−ジヒドロ− 4H−チオピラン1−オキシド;(V)3−(3−シクロペンチルオキシ−4− メトキシフエニル)−5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド ;(W)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−5,6− ジヒドロ−4H−チオピラン1,1−ジオキシド;(X)シス−3−(3−シク ロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−テトラヒドロチオフエン1−オキ シド;(Y)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−2, 5−ジヒドロチオフエン1−オキシド;(Z)3−(3−シクロペンチルオキシ −4−メトキシフエニル)−4,5−ジヒドロチオフエン1−オキシド;(AA )3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3−メトキシ− 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン1−オキシド; (AB)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3−ヒド ロキシ−テトラヒドロチオフエン;(AC)3−(3−シクロペンチルオキシ− 4−メトキシフエニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフエン1−オキシド ;(AD)トランス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル )テトラヒドロチオフエン1−オキシド;(AE)3−(3−シクロペンチルオ キシ−4−メトキシフエニル)テトラヒドロチオフエン; (AF)3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)−3−メト キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン;(AG)(+)−3 −(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)テトラヒドロチオフエ ン1,1−ジオキシド;(AH)(−)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4 −メトキシフエニル)テトラヒドロチオフエン1,1−ジオキシド;(XA)( +)−シス−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)テトラ ヒドロチオフエン1−オキシド;または(XB)(−)−シス−3−(3−シク ロペンチルオキシ−4−メトキシフエニル)テトラヒドロチオフエン1−オキシ ドである、請求の範囲第2項記載の化合物。 8.請求の範囲第1項記載の化合物及び製薬学的に許容し得る担体からなる製薬 学的組成物。 9.環式AMPホスホジエステラーゼの生成阻害により調節し得る病気状態の、 該病気状態にかかつた患者に有効量の請求の範囲第1項記載の化合物を投与する ことによる治療方法。 10.病気状態が炎症病または自己免疫病である、請求の範囲第9項記載の方法 。 11.病気状態が関節炎症、関節炎、リユーマトイド関節炎、リユーマトイド脊 椎炎及び骨関節炎、敗血症、敗血病性シヨツク、グラム陰性敗血病、毒性シヨツ ク症候群、急性呼吸器不全症候群、喘息、骨吸収病、再環流損傷、グラフト対ホ スト反応、アログラフト拒否性アラリア、筋痛症、HIV、AIDS、悪液質、 クローン病、潰瘍性大腸炎、ビレンス、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、タイプ I糖尿病、乾癬、ベーチエツト病、アナフイラキシー様紫斑性腎炎、慢性糸球体 腎炎、腸炎及び白血病よりなる群から選ばれる、請求の範囲第10項記載の方法 。 12.病気状態が関節炎である、請求の範囲第11項記載の方法。 13,病気が環式AMPホスホジエステラーゼの増加、好酸球蓄積または好酸球 の機能に帰因する病理学的状態にある、請求の範囲第9項記載の方法。 14.病理学的状態が喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、乾 癬、リユーマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人性呼吸器不全症候群 、尿崩症、角化症、皮膚炎、脳老化、多硬塞痴呆、老年痴呆、パーキンソン病に 付随する記憶障害、心博動停止、発作及び間欠性跛行症である、請求の範囲第1 3項記載の方法。 15.病理学的状態が喘息である、請求の範囲第14項記載の方法。 16.式X ▲数式、化学式、表等があります▼式X式中、R1及びR2は上記のものであり 、そしてX1はハロである、の化合物を式(XI) ▲数式、化学式、表等があります▼式XI式中、mは1または2であり、pは2 または3であり、m+p=3または4である、 の化合物とカツプリングさせることからなる、請求の範囲第2項記載の式Iの化 合物の製造方法。 17.更にR3がヒドロキシルである式Iの化合物をR3が水素である式Iの化 合物に還元することからなる、請求の範囲第16項記載の方法。 18.更にR3がヒドロキシルである式Iの化合物をR3がアシルオキシまたは アリールオキシである式Iの化合物にアシル化することからなる、請求の範囲第 16項記載の方法。 19.更にR3がヒドロキシルである式Iの化合物をRaが低級アルコキシであ る式Iの化合物にアルキル化することからなる、請求の範囲第16項記載の方法 。 20.更にR3がヒドロキシルである式Iの化合物をRが式▲数式、化学式、表 等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等が あります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;及び▲数式、化学式、表等が あります▼の1つから選ばれる該シクロチオアルケニルである式Iの化合物に脱 することからなる、請求の範囲第16項記載の方法。 21.更に請求の範囲第16項記載の生成物を酸化することからなる、請求の範 囲第16項記載の方法。 22.更に請求の範囲第20項記載の生成物を酸化することからなる、請求の範 囲第20項記載の方法。 23.式X ▲数式、化学式、表等があります▼式X式中、R1及びR2は上記のものであり 、そしてX1はハロである、の化合物を式XII ▲数式、化学式、表等があります▼式XII式中、R3は低級アルキルである、 の化合物と反応させることからなる、請求の範囲第2項記載の式Iの化合物の製 造方法。
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