WO1996024350A1 - Pharmazeutische präparate zur tnf-inhibition - Google Patents

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WO1996024350A1
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Helmut Wachtel
Herbert Schneider
Daryl Faulds
Daniel Perez
Harald Dinter
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Schering Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases which are mediated by activation of the tumor necrosis factor (TNF).
  • TNF tumor necrosis factor
  • the compounds of formula I are described, for example, in USP-4,186,129 and WO 8602268. From these patents it is known that the compounds of the formula I have phosphodiesterase inhibitory activity and have central depressive, antidopaminergic, antinociceptive and anticonvulsive activity and are suitable for the local treatment of inflammation. It is also known from USP -4,824,838 that compounds of the formula I can be used as antidepressants.
  • R ⁇ is hydrogen or C ⁇ .g-alkyl.
  • the compounds of formula I can contain one or more chiral centers and also include the racemic diastereomeric mixtures and the individual optical isomers.
  • Alkyl means in each case straight-chain or branched alkyl groups, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-methyl-butyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl .
  • Alkyl residues with 1 to 4 carbon atoms are to be regarded as preferred.
  • Alkenyl means for example 1-propenyl, 2-propenyl or 3-methyl-2-propenyl and alkynyl means for example propargyl.
  • Cycloalkyl is understood to mean, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, in particular C3_5-cycloalkyls.
  • Aryl or aralkyl each mean an aromatic ring or an aromatic ring system having 6 to 10 carbon atoms, such as, for example, phenyl, benzyl, phenethyl or naphthyl.
  • a monocycle is to be regarded as preferred.
  • Acyl is to be understood as meaning aliphatic and aromatic carboxylic acids, for example C 1-6 -alkanoyl, benzoyl.
  • heterocycle encompasses a 5- or 6-membered saturated heterocycle having an oxygen, sulfur or nitrogen atom, for example 2- or 3-tetrahydropyranyl, 2- or 3-tetrahydrofuranyl, 2- or 3-tetrahydrothienyl, dihydropyranyl , Pyrrolidinyl, pvrrolinyl, piperidinyl and N-alkyl-pyrrolidinyl and N-alkyl-piperidinyl in which the alkyl radical contains 1-4 carbon atoms, preferably tetrahydrofuranyl.
  • Halogen means chlorine, fluorine, bromine and iodine.
  • Rl is methyl and R3 is hydrogen.
  • R ⁇ is hydrogen
  • R 2 is alkyl or cycloalkyl
  • R 3 in the meaning CH 3 being preferred in particular.
  • TNF Diseases that are mediated by TNF are understood to mean both diseases that are triggered by the production of TNF and diseases in which other cytokines such as 11-1 or 11-6 are influenced by TNF.
  • TNF means both TNF- ⁇ and TNF- ⁇ , both of which are antagonized by the compounds of the formula I. TNF- ⁇ is preferably inhibited.
  • the compounds of the formula I are therefore suitable for producing a pharmaceutical preparation which is used for the treatment and prophylaxis of diseases in living things which are triggered by stimulation of TNF.
  • Diseases which are influenced by excessive or unregulated TNF stimulation are, for example, allergic and inflammatory diseases, autoimmune diseases, pulmonary diseases, infectious diseases and bone resorption diseases such as rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gout, sepsis, septic shock, endotoxin shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, ARDS (acute respiratory distress syndrome), pulmonary sarcoidosis, asthma, silicosis, cachexia, ulcerative colitis, Crohn's disease, osteoporosis, organ damage after reperfusion, inflammatory diseases of the CNS such as cerebral infectious diseases, panalitis, multiple sclerosis, such as multiple sclerosis Mad cow disease, inflammatory skin diseases such as urticaria, psoriasis,
  • the agents are produced by customary processes by bringing the active ingredient into the form of a pharmaceutical preparation with suitable carriers, auxiliaries and / or additives which is suitable for enteral or parenteral administration.
  • the preparations thus obtained can be used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine be used.
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can also be used subcutaneously, intramuscularly or intravenously, or topically or intrathecally.
  • auxiliary organic and inorganic carrier materials are suitable as auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation, such as, for. As water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. If necessary, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts for changing the osmotic pressure or buffer may also be included.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for. B. present as solutions, suspensions or emulsions.
  • Auxiliary materials such as salts, bile acids or animal or vegetable phospholipids and their mixtures as well as liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carrier or binder such as. B. lactose, corn or potato starch, suitable.
  • the application can also be in liquid form, such as. B. as juice to which sweetener may be added.
  • the compounds of formula I are used in doses sufficient to reduce TNF production to normal or lower levels.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-50 mg, preferably 0J- 5 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the activity of the compounds according to the invention can be demonstrated, for example, in animals suffering from experimental allergic encephalomyelitis (EAE), a CNS disease which is caused by T lymphocytes.
  • EAE allergic encephalomyelitis
  • the illness can be triggered on rodents and primates by immunization and histopathologically and symptomatically resembles the disease states in humans.
  • the course of the disease can be followed using magnetic resonance imaging.
  • Macrophages and microglial cells which have macrophage functions in the brain, mediate the release of TNF- ⁇ during experimental allergic encephalomyelitis (EAE). If macrophages are stimulated, for example by lipopolysaccharide (LPS), TNF- ⁇ is secreted in vitro and in vivo within hours.
  • LPS lipopolysaccharide
  • a urine macrophage Zeil line (RAW 264) was preincubated for 30 minutes in the presence and in the absence of various concentrations of PDE-IV inhibitors and then stimulated with LPS (10 ng / ml). The culture medium was removed 18 hours after stimulation and the TNF- ⁇ release was measured using a specific Elisa test.
  • the test is available from various companies, including British Biotechnology, Genzyme, and is performed as described by the manufacturer.

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Abstract

Es wird die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von TNF-vermittelten Erkrankungen beschrieben.

Description

Pharmazeutische Präparate zur TNF-Inhibition
Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch Aktivierung des Tumomekrosefactors (TNF) vermittelt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden beispielsweise in USP-4.186.129 und WO 8602268 beschrieben. Aus diesen Patentschriften ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel I phosphodiesterasehemmende Wirksamkeit besitzen und zentral-depressive, antidopaminerge, antinoziceptive und antikonvulsive Wirksamkeit aufweisen und zur lokalen Behandlung von Entzündungen geeignet sind. Ferner ist aus USP -4.824.838 bekannt, daß Verbindungen der Formel I als Antidepressiva verwendet werden können.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I die TNF Produktion inhibieren und daher zur Behandlung von Krankheiten, die über die Aktivierung von TNF vermittelt werden, verwendet werden können.
Erfindungsgemäß geeignet sind die razemischen und optisch aktiven Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Cι _4-Alkyl,
R2 Ci _6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-Cι _2-alkyl, C2_6-Alkenyl, C3.7- Alkinyl, ein Heterocyclus oder Cj.ö-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxy, Carboxy, Cι- -Alkoxy, C1.4-Alkoxycarbonyl oder einer gegebenenfalls mit C1 _4-Alkyl stubstituierten Aminogruppe substituiert ist, R3 Wasserstoff, Cj.g-Alkyl, Acyl, Aryl, Aralkyl, Aryl substituiert mit 1 oder 2 Methylgruppen und
R^ Wasserstoff oder C^.g-Alkyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und umfassen auch die razemisch diastereomeren Gemische sowie die einzelnen optischen Isomeren.
Alkyl bedeutet jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2- Methyl-butyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl. Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen sind als bevorzugt zu betrachten.
Alkenyl bedeutet beispielsweise 1-Propenyl, 2-Propenyl oder 3-Methyl-2-propenyl und Alkinyl beispielsweise Propargyl.
Unter Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen, insbesondere C3_5-Cycloalkyle.
Aryl oder Aralkyl bedeuten jeweils einen aromatischen Ring oder ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Naphthyl. Als bevorzugt ist ein Monocyclus zu betrachten.
Unter Acyl sind aliphatische und aromatische Carbonsäuren zu verstehen wie beispiels¬ weise C^.g-Alkanoyl, Benzoyl.
Der Ausdruck "Heterocyclus" umfaßt einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom wie beispielsweise 2- oder 3-Tetra- hydropyranyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, Dihydropyranyl, Pyrrolidinyl, Pvrrolinyl, Piperidinyl sowie N-Alkyl-Pyrrolidinyl und N-Alkyl-Piperidinyl worin der Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Tetrahydrofuranyl.
Unter Halogen ist Chlor, Fluor, Brom und Jod zu verstehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Rl Methyl und R3 Wasserstoff bedeutet. Besonders geeignet sind Verbindungen, worin R^ Wasserstoff oder Methyl und R2 Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, wobei insbesondere R^ in der Bedeutung CH3 bevorzugt ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Isomere und Gemische derselben erfolgt nach an sich bekannten Methoden, die beispielsweise in dem vorne genannten Stand der Technik beschrieben sind.
Unter Krankheiten, die durch TNF vermittelt werden, sind sowohl Krankheiten zu verstehen, die durch Produktion von TNF ausgelöst werden wie auch Krankheiten, bei denen durch TNF andere Cytokine wie beispielsweise 11-1 oder 11-6 beeinflußt werden.
Unter TNF ist sowohl TNF-α als auch TNF-ß zu verstehen, die beide durch die Verbindungen der Formel I antagonisiert werden. Bevorzugt wird TNF-α inhibiert.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, das zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen in Lebewesen verwendet wird, die durch Stimulation von TNF ausgelöst werden. Als Erkrankungen, die durch excessive oder unregulierte TNF-Stimulation beeinflußt werden sind beispielsweise allergische und inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, pulmonare Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen und Knochenresorptionserkrankungen bekannt wie Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Gramnegative Sepsis, Toxisches Schocksyndrom, ARDS (Akutes Atemnotsyndrom), Pulmonare Sarkoidose, Asthma, Silikose, Kachexie.Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Osteoporose, Organschädigung nach Reperfusion, inflammatorische Erkrankungen des ZNS wie Cerebrale Malaria, Multiple Sklerosis, Panencephalitis, Infektionserkrankungen wie AIDS, Rinderwahnsinn, inflammatorische Erkrankungen der Haut wie Urticaria, Psoriasis, Atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Lupus Erythematosus sowie Diabetes Insipidus, Neuroprotection z.B. bei Morbus Parkinson, Demenz beispielsweise nach Multiinfarkten und Schlaganfall.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I in den genannten Indikationen kann durch entsprechende übliche pharmakologische Teste gezeigt werden.
Die Mittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elexieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär bzw. intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.. Gegebenenfalls können darüberhinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder in flüssiger Form z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze, Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide und deren Mischungen sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie z. B. Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie z. B. als Saft, dem gegebenenfalls Süßstoff beigefügt wird.
Die Verbindungen der Formel I werden in Dosierungen angewendet, die ausreichend sind, die TNF-Produktion auf normale oder geringere Werte herabzusetzen.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5 - 50 mg, vorzugsweise 0J- 5 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise an Tieren gezeigt werden, die an experimenteller allergischer Encephalomyelitis leiden (EAE), einer Erkrankung des ZNS, die durch T-Lymphocyten hervorgerufen wird. Die Erkrankung kann an Nagetieren und Primaten durch Immunisierung ausgelöst werden und ähnelt histopathologisch und symptomatisch den Krankheitszuständen beim Menschen. Der Krankheitsverlauf kann mit Hilfe der Kernspintomographie verfolgt werden.
Makrophagen und Mikrogliazellen, welche Makrophagenfunktionen im Gehirn ausüben, vermitteln die Freisetzung von TNF-α während experimenteller allergischer Encephalomyelitis (EAE). Werden Makrophagen stimuliert beispielsweise durch Lipopolysaccharid (LPS), erfolgt eine Sekretion von TNF-α in vitro und in vivo innerhalb von Stunden.
Eine urine Makrophagen Zeil -Linie (RAW 264) wurde 30 Minuten preinkubiert in Gegenwart und in Abwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von PDE-IV- Inhibitoren und anschließend mit LPS (10 ng/ml) stimuliert. 18 Stunden nach Stimulation wurde das Kulturmedium entfernt und die TNF-α-Freisetzung mit einem spezifischen Elisa-Test gemessen.
Der Test ist von verschiedenen Firmen erhältlich, unter anderem von der Firma British Biotechnology, Genzyme, und wird durchgeführt, wie es vom Hersteller beschrieben wird.
5-(3-Propoxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon inhibierte die LPS-induzierte TNF-α-Freisetzung durch RAW-Zellen mit IC50 = 0,50 (μM).

Claims

Patentansprüche
1.) Verwendung von optisch aktiven oder razemischen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000008_0001
worin
R1 C^-Alkyl,
R2 Cι _6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-Cι _2-alkyl, C2.6-Alkenyl, C3.7- Alkinyl, ein Heterocyclus oder C1 _6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen, Hydroxy, Carboxy, Cι- -Alkoxy, Cι_4-Alkoxycarbonyl oder einer gegebenenfalls mit Cj_4-Alkyl stubstituierten Aminogruppe substituiert ist,
R^ Wasserstoff, C1.g-Alkyl, Acyl, Aryl, Aralkyl, Aryl substituiert mit 1 oder 2 Methylgruppen und
R^ Wasserstoff oder Ci .g-Alkyl bedeuten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Aktivierung des Tumornekrosefaktors vermittelt werden.
2.) Verwendung von 5-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon gemäß Anspruch 1.
3.) Verwendung von 5-(3-Propoxy-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon gemäß Anspruch 1.
4.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des ZNS .
5.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Multipler Sklerose.
6.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen.
7.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen.
8.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung pulmonarer Erkrankungen.
9.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen der Haut
10.) Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
PCT/DE1996/000257 1995-02-10 1996-02-09 Pharmazeutische präparate zur tnf-inhibition WO1996024350A1 (de)

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