DE60029634T2 - Substituierte Piperazin-und Piperidin-Calciumkanalblocker - Google Patents

Substituierte Piperazin-und Piperidin-Calciumkanalblocker Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die beim Behandeln von Zuständen nützlich sind, die mit der Calciumkanalfunktion verbunden sind. Spezieller betrifft die Erfindung Verbindungen, die substituierte oder unsubstituierte Derivate von 6-gliedrigen heterocyclischen Einheiten enthalten, die bei der Behandlung von Zuständen, wie Schlaganfall und Schmerz, verwendbar sind.
  • Stand der Technik
  • Native Calciumkanäle sind durch ihre elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften als T-, L-, N-, P- und Q-Typen klassifiziert worden (für Überblicke siehe McCleskey, E. W. et al. Curr Topics Membr (1991) 39: 295–326 und Dunlap, K. et al. Trends Neurosci (1995) 18: 89–98). T-Typ (oder durch schwache Depolarisierung aktivierte) Kanäle beschreiben eine breite Klasse an Molekülen, die bei negativen Potentialen transitorisch aktivieren und auf Veränderungen im Ruhepotential stark empfindlich reagieren. Die L-, N-, P- und Q-Typ-Kanäle aktivieren bei positiveren Potentialen (durch starke Depolarisierung aktiviert) und zeigen verschiedene Kinetiken und Spannungs-abhängige Eigenschaften. Es gibt eine gewisse Überlappung in den biophysikalischen Eigenschaften der durch starke Depolarisierung aktivierten Kanäle, folglich sind die pharmakologischen Profile zu ihrer weiteren Unterscheidung verwendbar. L-Typ-Kanäle reagieren empfindlich auf Dihydropyridinagonisten und -antagonisten, N-Typ-Kanäle werden durch das Conus geographus-Peptidtoxin, ω-Conotoxin GVIA blockiert, und P-Typ-Kanäle werden durch das Peptid-ω-agatoxin IVA aus dem Gift der Trichternetzspinne, Agelenopsis aperta, blockiert. Ein vierter Typ an durch starke Depolarisierung aktivierten Calciumkanal (Q-Typ) ist beschrieben worden, obwohl es umstritten ist, ob die Q- und P-Typ-Kanäle verschiedene molekulare Einheiten sind (Sather, W. A. et al. Neuron (1995) 11: 291–303; Stea, A. et al. Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91: 10576–10580; Bourinet, E. et al. Nature Neuroscience (1999) 2: 407–415). Mehrere Typen an Calciumleitfähigkeiten fallen nicht genau in jede der obigen Kategorien, und es besteht Variabilität an Eigenschaften sogar innerhalb einer Kategorie, was darauf schließen läßt, daß weitere Calciumkanalsubtypen verbleiben, die klassifiziert werden müssen.
  • Biochemische Analysen zeigen, daß neuronale durch starke Depolarisierung aktivierte Calciumkanäle heterooligomere Komplexe sind, die aus drei verschiedenen Untereinheiten (α1, α2δ und β) bestehen (untersucht von De Waard, M. et al. Ion Channels (1997) Bd. 4, Narahashi, T. Hrsg. Plenum Press, NY). Die α1-Untereinheit ist die hauptsächliche porenbildende Untereinheit und enthält den Spannungsfühler und Bindungsstellen für Calciumkanalantagonisten. Das hauptsächlich extrazelluläre α2 ist mit der Transmembran-δ-Untereinheit Disulfidverknüpft und beide werden aus demselben Gen abgeleitet und proteolytisch in vivo gespalten. Die β-Untereinheit ist ein nicht-glykosyliertes, hydrophiles Protein mit einer hohen Affinität für die Bindung an einen cytoplasmischen Bereich der α1-Untereinheit. Eine vierte Untereinheit, γ, ist einzigartig für L-Typ-Calciumkanäle, die in Skelettmuskel-T-Röhrchen exprimiert werden. Die Isolierung und Charakterisierung von γ-Untereinheit-kodierenden cDNAs wird in US-Patent Nr. 5,386,025, das hierin durch Verweis aufgenommen wird, beschrieben.
  • Jüngst ist jeder dieser α1-Subtypen geklont und exprimiert worden, was intensivere pharmakologische Studien ermöglichte. Diese Kanäle sind als α1A–α1I und α1S bezeichnet worden und korrelieren mit den zuvor dargestellten Subtypen. α1A-Kanäle sind von dem P/Q-Typ; α1B stellt N dar; α1C, α'1D, α1F und α1S stellen L dar; α1E stellt einen neuen Typ an Calciumleitfähigkeit dar und α1G–α1I stellen Mitglieder der T-Typ-Familie dar, untersucht in Stea, A. et al. in Handbook of Receptors and Channels (1994), North, R. A. Hrsg. CRC Press; Perez-Reyes, et al. Nature (1998) 391: 896–900; Cribbs, L. L. et al. Circulation Research (1998) 83: 103–109; Lee, J. H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19: 1912–1921.
  • Weitere Einzelheiten, die die Funktion von N-Typ-Kanälen betreffen, die hauptsächlich an Neuronen lokalisiert sind, sind beispielsweise in US-Patent Nr. 5,623,051, dessen Offenbarung hierin durch Verweis aufgenommen wird, offenbart worden. Wie beschrieben, besitzen N-Typ-Kanäle eine Stelle zum Binden von Syntaxin, ein Protein, das in der präsynaptischen Membran verankert ist. Die Blockierung dieser Interaktion blockiert ebenso die präsynaptische Reaktion auf den Calciumzufluß. Daher würden die Verbindungen, die die Interaktion zwischen Syntaxin und dieser Bindungsstelle blockieren, beim Neuralschutz und Analgesie nützlich sein. Diese Verbindungen haben den zusätzlichen Vorteil der verbesserten Spezifität für präsynaptische Calciumkanalwirkungen.
  • US-Patent Nr. 5,646,149 beschreibt Calciumkanalantagonisten der Formel A-Y-B, worin B einen Piperazin- oder Piperidinring enthält, der direkt mit Y verknüpft ist. Eine wesentliche Komponente von diesen Molekülen wird durch A dargestellt, das ein Antioxidationsmittel sein muß; das Piperazin oder Piperidin selbst soll wichtig sein. Die veranschaulichten Verbindungen enthalten einen Benzhydrylsubstituenten, basierend auf bekannten Calciumkanalblockern (siehe nachstehend). US-Patent Nr. 5,703,071 offenbart Verbindungen, die bei der Behandlung von ischämischen Krankheiten nützlich sein sollen. Ein zwingender Teil des Moleküls ist ein Tropolonrest; unter den erlaubten Substituenten sind Piperazinderivate, einschließlich ihrer Benzhydrylderivate. US-Patent Nr. 5,428,038 offenbart Verbindungen, die eine neurale schützende und antiallergische Wirkung ausüben sollen. Diese Verbindungen sind Coumarinderivate, die Derivate von Piperazin und anderen sechsgliedrigen Heterozyklen umfassen können. Ein erlaubter Substituent an dem Heterozyklus ist Diphenylhydroxymethyl. Daher setzten die Ansätze in der Technik für verschiedene Indikationen, die die Calciumkanal-Blockierungsaktivität umfassen können, Verbindungen ein, die nebenbei bemerkt Piperidin- oder Piperazineinheiten enthalten, die mit Benzhydryl substituiert sind, aber zwingend zusätzliche Substituenten erfordern, um die Funktionalität aufrechtzuerhalten.
  • Bestimmte Verbindungen, enthaltend sowohl Benzhydryleinheiten als auch Piperidin oder Piperazin, sind als Calciumkanalantagonisten und Neuroleptika bekannt. Beispielsweise beschreiben Gould, R. J. et al. Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80: 5122–5125 antischizophrene Neuroleptika, wie Lidoflazin, Fluspirilen, Pimozid, Clopimozid und Penfluridol. Es ist ebenso gezeigt worden, daß Fluspirilen an Stellen an den L-Typ-Calciumkanälen bindet (King, V. K. et al. J Biol Chem (1989) 264: 5633–5641) sowie den N-Typ-Calciumstrom blockiert (Grantham, C. J. et al. Brit J Pharmacol (1944) 111: 483–488). Außerdem ist Lomerizin, wie von Kanebo KK entwickelt, ein bekannter Calciumkanalblocker; jedoch ist Lomerizin für die N-Typ-Kanäle nicht spezifisch. Ein Überblick der Veröffentlichungen, die Lomerizin betreffen, wird in Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 116–125 gefunden.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß die Kombination eines sechsgliedrigen heterocyclischen Rings, enthaltend mindestens einen Stickstoff, wobei der Stickstoff durch einen Linker an eine Benzhydryleinheit gebunden ist, zu wirksamer Calciumkanal-Blockierungsaktivität führt. In einigen Fällen wird die verbesserte Spezifität für N-Typ-Kanäle oder verringerte Spezifität für L-Typ-Kanäle gezeigt. Die Verbindungen sind zum Behandeln von Schlaganfall und Schmerz und anderen Calciumkanal-verbundenen Störungen nützlich, wie nachstehend weiter beschrieben. Durch die Fokussierung auf diese Einheiten werden Verbindungen herstellt, die beim Behandeln von Indikationen nützlich sind, die mit der Calciumkanalaktivität in Verbindung stehen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die beim Behandeln von Zuständen nützlich sind, wie Schlaganfall, Kopftrauma, Migräne, chronischer, neuropathischer und akuter Schmerz, Epilepsie, Hypertension, Herzarrhythmien und andere Indikationen, die mit Calciumstoffwechsel verbunden sind, einschließlich synaptischer Calciumkanal-vermittelter Funktionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Benzhydryl oder teilweise gesättigte Benzhydrylderivate von Piperazin mit Substituenten, die die Calciumkanal-Blockierungsaktivität der Verbindungen verbessern. Daher ist die Erfindung in einem Aspekt auf die Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    oder deren Salze,
    wobei
    Cy Cyclohexyl darstellt,
    Φ Phenyl darstellt,
    Y CH=CHΦ, CHΦ2, Φ oder Cy ist,
    X dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (3–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (3–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, wenn n 0 ist und Y Φ2CH ist, und andernfalls dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (5–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkylen (5–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert,
    Z N, NCO, CHNCOR1 oder CHNR1 ist, wobei R1 H oder Alkyl (1–6 C) ist und n 0–5 ist,
    wobei jedes Φ und Cy unabhängig gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl (1–6 C), Halogen, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR und OOCR, substituiert sein kann, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist, oder zwei Substituenten einen 5–7-gliedrigen Ring bilden können,
    mit der Maßgabe, daß
    die Verbindungen der Formel (1) mindestens einen aromatischen Anteil enthalten, und
    wenn Y CHΦ2 ist, n 0 oder 1 ist, und
    wenn Z = N, mindestens ein Φ und/oder Cy substituiert ist,
    für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz, Schlaganfall oder Epilepsie in einem Patienten gerichtet.
  • In einem anderen Aspekt ist die Erfindung auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    oder deren Salze gerichtet,
    wobei
    • (a) Y CH=CHΦ, Φ oder Cy ist, wobei Cy Cyclohexyl darstellt, Φ Phenyl darstellt, X CH(CH2)mCO oder CH(CH2)m+1 ist, wobei m 4–10 ist, Z N oder CHNR1 ist, wobei R1 H oder Alkyl (1–6 C) ist, und n 0–5 ist, wobei jedes F und Cy unabhängig gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl (1–6 C), Halogen, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR und OOCR, substituiert sein kann, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist, oder zwei Substituenten einen 5–7-gliedrigen Ring bilden können, mit der Maßgabe, daß, wenn Z = N, mindestens ein Φ und/oder Cy substituiert ist, oder
    • (b) Y CHΦ2 ist, X dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (3–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (3–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, wenn n 0 ist, und andernfalls dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (5–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (5–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, Z=N, n 0–1 ist und mindestens ein Φ durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl (1–6 C), Halogen, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR und OOCR, subsituiert ist, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist, oder zwei Substituenten einen 5–7-gliedrigen Ring bilden können.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum Antagonisieren der Calciumkanalaktivität unter Verwendung der Verbindungen der Formel (1) und daher auf die Behandlung von damit verbundenen Zuständen. Es wird angemerkt, daß die Zustände mit der abnormalern Calciumkanalaktivität in Verbindung stehen können, oder der Patient normale Calciumkanalfunktion aufweisen kann, was trotzdem zu einem unerwünschten physischen oder metabolischen Zustand führt. In einem anderen Aspekt ist die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, gerichtet.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt einen Vergleich von bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Erfindung mit der bekannten Verbindung Lomerizin.
  • 2 ist eine graphische Darstellung der Spezifität der in 1 gezeigten Verbindungen in bezug auf die N-Typ-, L-Typ- und P/Q-Typ-Kanäle.
  • 3 ist eine graphische Darstellung der in 2 gezeigten Daten, basieren auf IC50-Werten, die aus den in 2 gezeigten Daten berechnet werden.
  • 4 zeigt die Wirkungen von MC-34D, 39-1-B4 und 39-45-3 in einem Hyperalgesiemodell.
  • 5 zeigt die Wirkungen von MC-34D, 39-1-B4 und 39-45-3 in einem Allodyniemodell.
  • Durchführungsweisen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel (1), die in den erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sind, üben ihre gewünschten Wirkungen durch ihre Fähigkeit aus, die Aktivität von Calciumkanälen zu antagonisieren. Dies macht sie für die Behandlung von bestimmten Zuständen nützlich. Unter diesen Zuständen sind Schlaganfall, Epilepsie, Kopftrauma, Migräne und chronischer, neuropathischer und akuter Schmerz. Der Calciumzufluß ist ebenso in andere neurologische Störungen verwickelt, wie Schizophrenie, Angst, Depression, andere Psychosen und bestimmte degenerative Störungen. Andere behandelbare Zustände umfassen Herz-Gefäß-Störungen, wie Hypertension und Herzarrhythmien.
  • Während die Verbindungen der Formel (1) im allgemeinen diese Aktivität aufweisen, ermöglicht die Verfügbarkeit einer Multiplizität von Calciumkanalblockern eine nuancierte Auswahl von Verbindungen für spezielle Störungen. Daher stellt die Verfügbarkeit dieser Klasse von Verbindungen nicht nur eine Gattung von allgemeiner Nützlichkeit bei Indikationen, die durch übermäßige Calciumkanalaktivität beeinflußt werden, bereit, sondern stellt ebenso ein große Anzahl an Verbindungen bereit, die gewonnen und für spezielle Interaktion mit speziellen Formen an Calciumkanälen manipuliert werden können. Die Verfügbarkeit von rekombinant hergestellten Calciumkanälen der oben dargestellten α1A–α1I- und α1S-Typen erleichtern dieses Auswahlverfahren. Dubel, S. J. et al. Proc Natl Acad Sci USA (1992) 89: 5058–5062; Fujita, Y. et al. Neuron (1993) 10: 585–598; Mikami, A. et al. Nature (1989) 340: 230–233; Mori, Y. et al. Nature (1991) 350: 398–402; Snutch, T. P. et al. Neuron (1991) 7: 45–57; Soong, T. W. et al. Science (1993) 260: 1133–1136; Tomlinson, W. J. et al. Neuropharmacology (1993) 32: 1117–1126; Williams, M. E. et al. Neuron (1992) 8: 71–84; Williams, M. E. et al. Science (1992) 257: 389–395; Perez-Reyes, et al. Nature (1998) 391: 896–900; Cribbs, L. L. et al. Circulation Research (1998) 83: 103–109; Lee, J. H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19: 1912–1921.
  • Daher sind, während es bekannt ist, daß Calciumkanalaktivität in eine Vielzahl von Störungen involviert ist, die Typen an Kanälen, die mit speziellen Zuständen verbunden sind, der Gegenstand der laufenden Datensammlung. Beispielsweise würde die Verbindung von N-Typ-Kanälen in Zuständen, die mit neuraler Transmission verbunden sind, angeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die N-Typ-Rezeptoren targetieren, bei diesen Zuständen nützlichsten sind. Viele der Mitglieder der Gattung von Verbindungen der Formel (1) zeigen hohe Affinität für N-Typ-Kanäle; andere Mitglieder der Gattung können bevorzugt andere Kanäle targetieren.
  • Es gibt zwei unterscheidbare Typen an Calciumkanalinhibierung. Der erste, der „offene Kanalblockierung„ genannt wird, wird günstigerweise dargestellt, wenn angezeigte Calciumkanäle bei einem künstlich negativen Ruhepotential von etwa -100 mV gehalten werden (im Gegensatz zu dem typischen endogenen gehaltenen Ruhepotential von etwa -70 mV). Wenn die angezeigten Kanäle plötzlich unter diesen Bedingungen depolarisiert werden, werden die Calciumionen durch den Kanal fließen und einen Spitzenstromfluß zeigen, der dann zerfällt. Inhibitoren der offenen Kanalblockierung verringern den Strom, der bei dem Spitzenfluß gezeigt wird, und können ebenso die Geschwindigkeit des Stromzerfalls beschleunigen.
  • Dieser Inhibierungstyp unterscheidet sich von einem zweiten Typ an Blockierung, der hierin als „Inaktivierungsinhibierung„ bezeichnet wird. Wenn bei weniger negativen Ruhepotentialen, wie dem physiologisch wichtigen Potential von -70 mV, gehalten, kann ein bestimmter Prozentsatz der Kanäle Konformationsänderung unterliegen, wodurch sie durch abrupte Depolarisierung nicht aktiviert, d. h. geöffnet werden können. Daher wird der Spitzenstrom aufgrund des Calciumionenflusses nicht verringert, weil der offene Kanal blockiert wird, sondern weil einige der Kanäle für die Öffnung nicht verfügbar sind (inaktiviert). „Inaktivierungsinhibitoren„ erhöhen den Prozentsatz an Rezeptoren, die in einem inaktivierten Zustand vorliegen.
  • Synthese
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung konventioneller Verfahren synthetisiert werden. Illustrativ für solche Verfahren sind die Schemen 1 und 2: Schema 1 (Z ist N)
    Figure 00090001
  • Alternativ kann eine Carbonsäure, enthaltend die Benzhydryl-(oder ΦCyCH- oder Cy2CH-)-Einheit, zunächst synthetisiert und dann mit der Piperazin-(oder Piperidin-) -Einheit umgesetzt und anschließend reduziert werden. Um die gewünschte Säure zu synthetisieren, wird eine ω-Bromcarbonsäure mit, in dem Fall von Benzhydryl, Triphenylphosphin in Gegenwart von Methylnitril unter Rückfluß erhitzt und dann mit Lithiumhexamethyldisilazid in einem Lösungsmittel wie THF behandelt. Die resultierende ungesättigte Carbonsäure, enthaltend die zwei Phenylsubstituenten, wird dann, wie in Schema 1 gezeigt, mit Wasserstoff auf einem Palladiumkatalysator reduziert und dann mit derivatisiertem Piperazin (oder Piperidin) unter Bildung des Amids umgesetzt. Das Amid kann dann reduziert werden, wie oben gezeigt. Schema 2 (Z ist CHNR1)
    Figure 00100001
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Die Verbindungen der Formel (1) werden, wie gezeigt, hinsichtlich der Ausführungsformen ihrer verschiedenen Substituenten definiert:
    Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1) sind die, worin X an zwei Phenylgruppen gebunden ist. Weniger bevorzugt sind Fälle, wo X an ein Phenyl und ein Cyclohexyl gebunden ist. Mindestens bevorzugt sind die, worin X an zwei Cyclohexylgruppen gebunden ist.
  • Wie oben definiert, kann X ein dreiwertiges, geradkettiges Alkylen mit 5–10 C sein, gegebenenfalls durch Oxo an der Stellung substituiert, die dem Piperidin- oder Piperazinringstickstoff benachbart ist. Bevorzugt ist die Alkylenkette 5–8 C, stärker bevorzugt 5–7 C und noch stärker bevorzugt 5–6 C. Substitution durch Oxo ist bevorzugt, nur wenn die Länge der Alkylenkette 6–10 C ist. Außerdem kann X ein geradkettiges 1-Alkenylen (5–10 C) sein, wobei die n-Bindung in der Position distal zu dem Piperidin- oder Pyrimidinringstickstoff ist. Unter diesen Umständen werden die zwei cyclischen Einheiten durch die Alkenylenkette aufgrund der Alkenylenkette als ein Vinylsubstituent an jede cyclische Einheit akkommodiert. Wenn außerdem n 0 ist und Y Φ2CH ist, kann die Ausführungsform von X, oben beschrieben, ebenso kürzer sein und kann 3–10 C enthalten.
  • Bevorzugte Ausführungsformen von Z sind N, NCO und CHNR1, wo R1 bevorzugt H ist, aber ebenso Alkyl (1–6 C), bevorzugt 1–4 C, stärker bevorzugt 1–2 C und noch stärker bevorzugt Methyl (oder H) sein kann.
  • Bevorzugte Ausführungsformen für n sind 0–4, stärker bevorzugt 1–2.
  • Jede der Phenyl- oder Cyclohexyleinheiten, die in den Verbindungen der Formel (1) enthalten sind, können substituiert sein, wie oben angemerkt. Bevorzugte Substituenten umfassen Halogen, speziell Fluor, NO2, Alkyl (1–6 C), bevorzugt Methyl, OR, bevorzugt Methoxy, NR2, bevorzugt Dimethylamino, Diethylamino, Methylamino oder Ethylamino, Acetamido, CF3, OCF3 und dergleichen. Zwei substituierte Stellungen können ebenso einen Ring bilden. Wo bevorzugt die cyclischen Einheiten, die mit X verknüpft sind, beide Phenyl sind, werden die Phenylgruppen identisch substituiert. Wo eine solche Einheit Phenyl ist und die andere Cyclohexyl ist, sind die Gegenwart eines Substituenten an der Phenyleinheit und eine unsubstituierte Cyclohexyleinheit bevorzugt. Es wird angenommen, daß die Halogenierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Modulieren der in vivo Halbwertzeit nützlich ist, und es kann besonders vorteilhaft sein, Halogensubstituenten, wie Fluorsubstitutionen, an jeglichen Phenyleinheiten einzubeziehen.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen JM-G-10 und 39-45-3, die in 1 gezeigt sind, und verschieden substituierte Formen davon. Substituierte Formen von MC-34D und 39-1-B4 sind ebenso bevorzugt.
  • Daher sind Formen von diesen aufgezählten Verbindungen ebenso bevorzugt, die unterschiedliche Substituenten an den Phenyl- oder Cyclohexyleinheiten von diesen Gezeigten enthalten. Daher sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel von MC-34D ebenso bevorzugt, worin die zwei Phenyleinheiten, die an X gebunden sind, Fluor in der para-Stellung enthalten. Alternative Substitutionen sind wie nachstehend gezeigt, wo Φ1 und Φ2 die 2 Phenylgruppen angeben, die an X gebunden sind (wobei die Zahlen zufällig gewählt sind, da diese Phenylgruppen äquivalent sind) und Φ3 die Phenylgruppe darstellt, die in Y enthalten ist. Außerdem sind Ausführungsformen, wie hierin dargestellt, ebenso bevorzugt, wo Z von MC-34D NCO ist oder worin X -CH(CH2)5- ist.
  • Figure 00120001
  • Ebenso kann JM-G-10 mit Substituenten an den Phenylgruppen und Cyclohexylgruppe in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, bevorzugte Ausführungsformen umfassen ebenso die, worin X -CH(CH2)5- ist. Geeignete Substitutionen werden nachstehend gezeigt:
    Figure 00120002
    Figure 00130001
  • Alternativ substituierte Verbindungen der Formel 39-1-B4 sind ebenso in die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung einbezogen. In der nachstehenden Tabelle stellen Φ1 und Φ2 die zwei äquivalenten Phenylgruppen dar, die mit X verknüpft sind, und Φ3 und Φ4 stellen die zwei äquivalenten Phenylgruppen dar, die in Y einbezogen sind. Die Formen von 39-1-B4, wobei die Carbonylgruppe in X zu Methylen reduziert ist, sind ebenso bevorzugt, einschließlich denen mit den nachstehend gezeigten Substituenten.
  • Figure 00130002
  • Ebenso können verschiedene alternative Substitutionsmuster an der Verbindung 39-45-3 eingesetzt werden. Einbezogen sind diese Ausführungsformen, wo ein Carbonyl nachbarständig zu dem Piperazin in dem Substituenten X ist. Ebenso einbezogen sind Analoga, wo n = 0. Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, wo zwei Substituenten an der Phenylgruppe, die in Y enthalten sind, einen Ring bilden, insbesondere einen 5-gliedrigen Ring. Daher sind bevorzugte Substitutionsmuster die, die nachstehend dargestellt sind, wo Φ1 und Φ2 die zwei äquivalenten Phenylgruppen darstellen, die mit X verknüpft sind, und Φ3 die Phenylgruppe darstellt, die in Y enthalten ist.
  • Figure 00130003
  • Figure 00140001
  • Die Substitutionsmuster werden die Stärke der Calciumkanal-Blockieraktivität sowie -spezifität beeinflussen.
  • Wo es die Struktur erlaubt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso als pharmazeutisch akzeptable Salze zugeführt werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen die Säureadditionssalze, die aus anorganischen Säuren gebildet werden können, wie Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure, oder aus organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glutamin-, Glutarsäure sowie Säureionenaustauschharze.
  • Bibliotheken und Screening
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln unter Verwendung von an sich in der Technik bekannten Verfahren oder als Mitglieder einer kombinatorischen Bibliothek synthetisiert werden.
  • Die Synthese von kombinatorischen Bibliotheken ist nun in der Technik alltäglich. Geeignete Beschreibungen von diesen Synthesen werden beispielsweise in Wentworth, Jr., P. et al. Current Opinion in Biol (1993) 9: 109–115; Salemme, F. R. et al. Structure (1997) 5: 319–324 gefunden. Die Bibliotheken enthalten Verbindungen mit verschiedenen Substituenten und verschiedenen Ungesättigtheitsgraden sowie unterschiedlichen Kettenlängen. Die Bibliotheken, die wenigstens 10, aber typischerweise mehrere hundert Mitglieder bis mehrere tausend Mitglieder enthalten, können dann für Verbindungen gescreent werden, die gegenüber einem speziellen Subtyp an Calciumkanal, d. h. dem N-Typ-Kanal, besonders wirksam sind. Außerdem können unter Verwendung von Standardscreeningprotokollen die Bibliotheken für Verbindungen gescreent werden, die zusätzliche Kanäle oder Rezeptoren, wie Natriumkanäle, Kaliumkanäle und dergleichen blockieren.
  • Verfahren zum Durchführen dieser Screeningfunktionen sind in der Technik allgemein bekannt. Typischerweise wird der Rezeptor, der targetiert werden soll, an der Oberfläche einer rekombinanten Wirtszelle, wie menschlichen embryonalen Nierenzellen, exprimiert. Die Fähigkeit der Mitglieder der Bibliothek, den Kanal, der getestet werden soll, zu binden, wird gemessen, beispielsweise durch die Fähigkeit der Verbindung in der Bibliothek, einen markierten Bindungsliganden, wie den Liganden, der normalerweise mit dem Kanal oder einem Antikörper für den Kanal verbunden ist, zu verschieben. Typischerweise wird die Fähigkeit, den Rezeptor zu antagonisieren, in Gegenwart von Calciumionen gemessen, und die Fähigkeit der Verbindung, mit dem erzeugten Signal zu interferieren, wird unter Verwendung von Standardtechniken gemessen.
  • Ausführlicher umfaßt ein Verfahren das Binden der radioaktiv markieren Mittel, die mit dem Calciumkanal und anschließender Analyse von Gleichgewichtsbindungsmessungen interagieren, einschließlich on-Raten, off-Raten, Kd-Werten und kompetitivem Binden durch andere Moleküle, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein anderes Verfahren umfaßt das Screening in bezug auf die Wirkungen von Verbindungen durch einen elektrophysiologischen Assay, bei dem einzelne Zellen mit einer Mikroelektrode durchbohrt werden und Ströme durch den Calciumkanal vor und nach der Anwendung der Verbindung von Interesse aufgezeichnet werden. Ein anderes Verfahren, Hochdurchsatzspektrophotometrieassay, nutzt das Laden der Zellinien mit einem fluoreszierenden Farbstoff, der für die intrazelluläre Calciumkonzentration empfindlich ist, und die anschließende Untersuchung der Wirkungen von Verbindungen auf die Fähigkeit der Depolarisierung durch Kaliumchlorid oder andere Mittel, um die intrazellulären Calciumniveaus zu verändern.
  • Wie oben beschrieben, kann ein voll entwickelter Assay verwendet werden, um die Inhibitoren des Calciumflusses zu unterscheiden, die als offene Kanalblocker fungieren, im Gegensatz zu denen, die durch Beschleunigen der Inaktivierung des Kanals fungieren. Die Verfahren, um diese Inhibierungstypen zu unterscheiden, werden spezieller in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Im allgemeinen werden offene Kanalblocker durch Messen des Niveaus an Spitzenstrom bewertet, wenn die Depolarisierung auf ein Hintergrundruhepotential von etwa -100 mV in Gegenwart und Abwesenheit der Kandidatenverbindung gezwungen wird. Erfolgreiche offene Kanalblocker werden den beobachteten Spitzenstrom verringern und können das Zerfallen dieses Stroms beschleunigen. Die Verbindungen, die inaktivierte Kanalblocker sind, werden im allgemeinen durch ihre Fähigkeit, die Spannungsabhängigkeit von Inaktivierung gegenüber negativeren Potentialen zu verschieben, bestimmt. Dies wird ebenso in ihrer Fähigkeit, Spitzenströme bei depolarisierteren Haltepotentialen (beispielsweise -70 mV) und höheren Frequenzen an Stimulation, beispielsweise 0,2 Hz gegen 0,03 Hz zu verringern, widergespiegelt.
  • Nützlichkeit und Verabreichung
  • Zur Verwendung als Behandlung von Menschen- und Tierpatienten können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen formuliert werden. In Abhängigkeit des Patienten, der behandelt werden soll, der Verabreichungsweise und des Typs der gewünschten Behandlung, beispielsweise Vorbeugung, Prophylaxe, Therapie; werden die Verbindungen in Weisen formuliert, die mit diesen Parametern übereinstimmen. Eine Zusammenfassung dieser Techniken wird in Remington's Pharmaceutical Sciences, jüngste Auflage, Mack Publishing Co., Easton, PA gefunden, hierin durch Verweis aufgenommen.
  • Im allgemeinen können zur Verwendung bei der Behandlung die Verbindungen der Formel (1) allein, als Gemische aus zwei oder mehreren Verbindungen der Formel (1) oder in Kombination mit anderen Pharmazeutika verwendet werden. In Abhängigkeit der Verabreichungsweise werden die Verbindungen zu geeigneten Zusammensetzungen formuliert, um die leichte Abgabe zu ermöglichen.
  • Die Formulierungen können in einer Weise hergestellt werden, die zur systemischen Verabreichung oder topischen oder lokalen Verabreichung geeignet sind. Systemische Formulierungen umfassen die, die zur Injektion (beispielsweise intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Injektion) gestaltet sind, oder können für die transdermale, transmukosale oder orale Verabreichung hergestellt werden. Die Formulierung wird im allgemeinen ein Verdünnungsmittel sowie in einigen Fällen Hilfsmittel, Puffer, Konservierungsmittel und dergleichen umfassen. Die Verbindungen können ebenso in liposomalen Zusammensetzungen oder als Mikroemulsionen verabreicht werden.
  • Zur Injektion können Formulierungen in konventionellen Formen als flüssige Lösungen oder Suspensionen oder als feste Formen, die für Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Trägerstoffe umfassen beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerol und dergleichen. Diese Zusammensetzungen können ebenso Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, wie Benetzungsmittel oder Emulgatoren, pH-Puffer und dergleichen, wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat und so weiter, enthalten.
  • Verschiedene Systeme mit nachhaltiger Freisetzung für Arzneimittel sind erfunden worden. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,624,677.
  • Die systemische Verabreichung kann ebenso relativ nicht invasive Verfahren umfassen, wie die Verwendung von Zäpfchen, transdermalen Pflastern, transmukosale Abgabe und intranasale Verabreichung. Die orale Verabreichung ist ebenso für die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet. Geeignete Formen umfassen Sirups, Kapseln, Tabletten, wie in der Technik selbstverständlich.
  • Zur Verabreichung an Tier- oder Menschenpatienten beträgt die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen typischerweise 0,1 bis 15 mg/kg, bevorzugt 0,1 bis 1 mg/kg. Jedoch hängen die Dosierungsniveaus stark von der Art des Zustandes, des Zustandes des Patienten, der Beurteilung des Arztes und der Häufigkeit und Verabreichungsweise ab.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung darstellen, aber nicht einschränken.
  • Beispiel 1
  • Bewertung der Calciumkanal-Blockieraktivität
  • Die Antagonistenaktivität wurde gemessen unter Verwendung der Whole-Cell-Patch-Technik an menschlichen embryonalen Nierenzellen, die entweder stabil oder transitorisch Ratten-α1B+α2b+β1b-Kanäle (N-Typ-Kanäle) mit 5 mM Barium als ein Ladungsträger exprimieren.
  • Für die transitorische Expression wuchsen Wirtszellen, wie menschliche embryonale Nierenzellen, HEK 293 (ATCC# CRL 1573) in Standard-DMEM-Medium, ergänzt mit 2 mM Glutamin und 10 % fetalem Rinderserum. HEK-293-Zellen wurden durch ein Standard-Calciumphosphat-DNA-Mitfällungsverfahren unter Verwendung der Ratten-α1B+β1b+α2δ-N-Typ-Calciumkanaluntereinheiten in einem Wirbeltier-Expressions-vektor transfektiert (siehe beispielsweise Current Protocols in Molecular Biology).
  • Nach einem Inkubationszeitraum von 24 bis 72 h wurde das Kulturmedium entfernt und durch eine externe Meßlösung ersetzt (siehe nachstehend). Whole-Cell-Patch-Clamp-Experimente wurden unter Verwendung eines Axopatch 200B Verstärkers (Axon Instruments, Burlingame, CA), der mit einem 1BM-kompatiblen Computer verbunden ist, ausgestattet mit pCLAMP-Software, durchgeführt. Borsilikatglas-Patch-Pipetten (Sutter Instrument Co., Novato, CA) wurden (Microforge, Narishige, Japan) auf einen Widerstand von etwa 4 MΩ geglättet, wenn mit interner Caesiummethansulfonatlösung gefüllt (Zusammensetzung in MM: 109 CsCH3SO4, 4 MgCl2, 9 EGTA, 9 HEPES, pH 7,2). Zellen wurden in 5 mM Ba++ gebadet (in mM: 5 BaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 40 Tetraethylammoniumchlorid, 10 Glukose, 87,5 CsCl, pH 7,2). Die gezeigten Stromdaten wurden durch eine Reihe von 100 ms Testimpulse bei 0,066 Hz von -100 mV und/oder -80 mV zu verschiedenen Potentialen (min. -20 mV, max. +30 mV) erzeugt. Arzneimittel wurden direkt in die Umgebung der Zellen unter Verwendung eines Mikropertusionssystems perfundiert.
  • Normalisierte Dosis-Wirkungs-Kurven wurden (Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, IL) durch die Hill-Gleichung angepaßt, um die IC50-Werte zu bestimmen. Stationäre Inaktivierungskurven wurden als normalisierte Testimpulsamplitude nach 5 s-In-aktivierungsvorimpulsen bei +10 mV Inkrementen geplottet. Die Inaktivierungskurven wurden (Sigmaplot 4.0) mit der Boltzman-Gleichung, IPeak (normalisiert) = 1/(1 + exp((V-Vh)z/25,6)) angepaßt, worin V und Vh die Konditionierungs- bzw. Halbinaktivierungspotentiale sind, und z der Neigungsfaktor ist.
  • Beispiel 2
  • Synthese von illustrativen Verbindungen der Formel (1)
  • A. Synthese von 6,6-Dighenylhexansäure.
  • 6-Bromhexansäure (7,08 g, 36,3 mmol) und Triphenylphosphin (10 g, 38,2 mmol) wurden in trockenem CH3CN (40 ml) gemischt, unter Rückfluß über Nacht erhitzt und auf RT abgekühlt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein viskoses Gel erhalten wurde. Ungefähr 75 ml THF wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die Wände des Kolbens wurden mit einem Spatel abgekratzt, wodurch die Kristallisierung begann. Der resultierende Feststoff wurde unter Vakuum filtriert, mit THF gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Dieses Produkt (1,5 g) wurde in trockenem THF (10 ml) suspendiert, und der Kolben mit N2 gespült und auf -78 °C abgekühlt. Zu der gerührten Reaktion wurde Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) (10 ml, 1 M in THF) zugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei -78 °C für 1 h gerührt, wobei sich über diesen Zeitraum die Reaktion leicht verdunkelte. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde bei RT für 1 h gehalten, während dessen sich die Lösung zu einer dunkelroten Farbe färbte und die meisten der Feststoffe in die Lösung kamen. Benzophenon (0,54 g in 3 ml THF) wurde zu der Reaktion zugegeben und wurde über Nacht umgesetzt. Die gelbe Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der resultierende Feststoff wurde zwischen Ether und 10 % HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) gewaschen und mit 10 % NaOH (3 ×) extrahiert. Die vereinigte wässerige Basenfraktion wurde mit konz. HCl auf einen pH von 4 angesäuert. Die Wasserschicht wurde mit Ether (3 ×) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen über Na2SO4 getrocknet.
  • Der Ether wurde zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte, wodurch ein wachartiger Feststoff, 6,6-Diphenylhex-5-ensäure, erhalten wurde, der in 30 ml MeOH gelöst und mit 5 % Pd-C gemischt wurde und in einen Parr-Hydrierapparat gegeben wurde. Das Reaktionsgefäß wurde mit Wasserstoff gereinigt und auf 60 PSIG unter Druck gesetzt und bei RT für 4 h umgesetzt. Von dem Reaktionsgemisch wurden Proben entnommen und durch DC analysiert. Wenn die DC, wenn mit KMnO4 gefärbt, einen positiven Test für Alkene zeigte, wurde das Reaktionsgemisch erneut den Reaktionsbedingungen unterzogen. Die Lösung wurde dann durch einen Stopfen aus Celite filtriert, und das Methanolfiltrat, enthaltend 6,6-Diphenylhexansäure, wurde unter Vakuum konzentriert.
  • B. Reaktion mit substituiertem Piperazin
  • 6,6-Diphenylhexansäure (0,4 mmol) wurde mit dem gewünschten substituierten Piperazin (0,35 mmol) in trockenem THF (7 ml) gemischt. EDC (0,5 mmol) und DMAP (kat.) wurden zugegeben und das Gemisch auf 40 °C unter Schütteln über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (4 ×) und 10 % NaOH (3 ×) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 1 : 1 Hexan : EtOAc) gereinigt, und die Produkte wurden durch HPLC-MS charakterisiert.
  • Piperazine, die in der vorhergehenden Verfahrensweise verwendet wurden, umfassen Phenylpiperazin, Benzylpiperazin, Benzhydrylpiperazin und Piperazin, substituiert an der 1-Stellung mit Φ-CH=CH2-.
  • Die resultierenden Verbindungen enthalten ein Carbonyl, das zu dem Ringstickstoff von Piperazin nachbarständig ist. Diese Verbindungen haben die Formel (1) und zeigen Calciumkanal-Blockieraktivität.
  • C. Reduktion von CO.
  • Die Verbindungen, hergestellt in Absatz B, wurden in trockenem THF (5 ml) gelöst und mit LiAlH4 (1 M in THF) umgesetzt und konnten für 6 h reagieren. Die Reaktionen wurden mit EtOAc (15 ml) extrahiert und mit Wasser (5 ×), 10 % NaOH (10 ×), Salzlösung (1 ×) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die meisten der Produkte in dieser Stufe waren > 80 % rein. Die mit < 80 % wurden mittels Durchlauf einer kurzen Säule gereinigt (Kieselgel, 1 : 1 Hex : EtOAc).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (1) aus Benzhydrylpiperazinderivaten
  • N-(Diphenylmethyl)piperazin (0,5 mmol) wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst. Zu jedem Reaktionskolben wurde pulverisiertes K2CO3 und Säurechlorid der Formel Y-CO-Cl (0,7 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei RT für 2 h gerührt und mit 105 NaOH (10 ml) gequencht und mit EtOAc (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 % NaOH (4 ×) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, 1 : 1 Hex EtOAc), wodurch das gewünschte Amid erhalten wurde. Acylhalogenide, die in dieser Verfahrensweise verwendet wurden, umfaßten CyclohexylCOCl, ΦCOCl und ΦCH=CHCOCl.
  • Um das resultierende Amid zu reduzieren, wurde das obige Produkt in trockenem THF (5 ml) gelöst und mit LiAlH4 (1 M in THF) umgesetzt, und konnte für 6 h reagieren. Die Reaktion wurde mit EtOAc (15 ml) gequencht und mit Wasser (5 ×) 10 % NaOH (10 ×), Salzlösung (1 ×) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das meiste der Produkte in dieser Stufe war > 80 % rein. Die mit < 80 % wurden mittels Durchlauf einer kurzen Säule gereinigt (Kieselgel, 1 : 1 Hex : EtOAc).
  • Beispiel 4
  • Kanalblockieraktivitäten von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 1 dargestellt ist, wurden verschiedene Verbindungen der Erfindung hinsichtlich ihrer Fähigkeit, N-Typ-Calciumkanäle zu blockieren, getestet. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt, wo IC50 in μM (Mikromolar) angegeben wird.
  • Figure 00220001
  • Beispiel 5
  • Zusätzliche Verfahren
  • Man folgte den Verfahren der Beispiele 1 und 2 mit leichten Modifikationen, die aus der nachstehenden Beschreibung offensichtlich werden.
  • A. Transformation von HEK-Zellen:
  • Die N-Typ-Calciumkanal-Blockieraktivität wurde in menschlichen embryonalen Nierenzellen, HEK 293, untersucht, die mit den Rattengehirn-N-Typ-Calciumkanaluntereinheiten stabil transfektiert wurden (α1B + α2δ + β1b-cDNA-Untereinheiten). Alternativ wurden N-Typ-Calciumkanäle (α1B + α2δ + β1b-cDNA-Untereinheiten), L-Typ-Kanäle (α1C + α2δ + β1b-cDNA-Untereinheiten) und P/Q-Typ-Kanäle (α1A + α2δ + β1b-cDNA-Untereinheiten) transitorisch in HEK-293-Zellen exprimiert. Kurz, die Zellen wurden in Dulbecco's modifiertem Eagle-Medium (DMEM), ergänzt mit 10 fetalem Rinderserum, 200 U/ml Penicillin und 0,2 mg/ml Streptomycin bei 37 °C mit 5 % CO2, kultiviert. Bei 85 % Konfluenz wurden Zellen mit 0,25 % Trypsin/1 mM EDTA gespalten und bei 10 % Konfluenz auf Deckgläsern plattiert. Bei 12 Stunden wurde das Medium ersetzt und die Zellen transitorisch unter Verwendung eines Standardcalciumphosphatprotokolls und den entsprechenden Calciumkanal-cDNAs transfektiert. Frisches DMEM wurde zugeführt und die Zellen in 28 °C/5 % CO2 überführt. Die Zellen wurden für 1 bis 2 Tage zum Whole-Cell-Recording inkubiert.
  • B. Messung der Inhibierung:
  • Whole-Cell-Patch-Clamp-Experimente wurden unter Verwendung eines Axopatch 200B Verstärkers (Axon Instruments, Burlingame, CA), der mit einem IBM-kompatiblen Computer verbunden ist, ausgestattet mit pCLAMP-Software, durchgeführt. Die externen und internen Aufzeichnungslösungen enthielten jeweils 5 mM BaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 40 mM TEACl, 10 mM Glukose, 87,5 mM CsCl (pH 7,2) und 108 mM CsMS, 4 mM MgCl2, 9 mM EGTA, 9 mM HEPES (pH 7,2). Ströme wurden typischerweise aus einem Haltepotential von -80 mV bis +10 mV unter Verwendung der Clampex-Software (Axon Instruments) erzeugt. Typischerweise wurden die Ströme zunächst mit geringer Frequenzstimulation (0,03 Hz) erzeugt und konnten sich dann vor der Anwendung der Verbindungen stabilisieren. Die Verbindungen wurden dann während der Impulsreihen mit niedriger Frequenz für zwei bis drei Minuten angewendet, um die tonische Blockierung zu bewerten, und anschließend wurde die Impulsfrequenz auf 0,2 Hz erhöht, um die Frequenz-abhängige Blockierung zu bewerten. Die Daten wurden unter Verwendung von Clampfit (Axon Instruments) und SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific) analysiert.
  • Spezifische Daten, die für N-Typ-Kanäle erhalten werden, werden nachstehend in Tabelle 1 gezeigt. Wie durch die Daten in Tabelle 1 angegeben, waren die wirksamsten Inhibitoren bei höheren Frequenzen MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 und 39-45-3, die in 1 gezeigt werden. Jedoch scheinen alle getesteten Verbindungen ziemlich gute Blocker bei dieser Frequenz zu sein. Tabelle 1
    Figure 00230001
    Figure 00240001
  • Die Tabellen 2 und 3 zeigen die Ergebnisse von ähnlichen Experimenten, die mit P/Q-Typ- und L-Typ-Kanälen, exprimiert in HEK-293-Zellen, durchgeführt wurden. Im allgemeinen waren die IC50-Werte für MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 und 39-45-3 höher als die, die in bezug auf die N-Typ-Kanäle gezeigt wurden. Tabelle 2
    Figure 00240002
    Tabelle 3
    Figure 00250001
  • Diese Daten werden in Tabelle 4 zusammengefaßt, die das Verhältnis von IC50-Werten für P : N- und L : N-Kanälen zeigt. Wie in bezug auf die Spezifität für L-Typ-Kanäle gezeigt, zeigen insbesondere die vier obengenannten Verbindungen viel höhere Affinität für N-Typ- und P/Q-Typ- gegenüber L-Typ-Kanälen. Tabelle 4
    Figure 00250002
  • Diese Ergebnisse werden graphisch in den 2 und 3 gezeigt.
  • Beispiel 6
  • In-Vivo-Schmerzmodell
  • Um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf neuropathischen Schmerz zu testen, wurde eine Spinalnervligation bei jungen erwachsenen männlichen Ratten (~ 300 g) durchgeführt. Unter Anästhesie wurden nachbarständige Spinalnerven, die aus dem Lendenrückenmark hervorgehen (L5, L6), der Ratte fest ligiert, genau distal zu den Hinterwurzelganglien, und konnten sich dann von dem chirurgischen Eingriff erholen (S. H. Kim and J. M. Chung, Pain (1992) 50: 355–363). Für die intrathekale Verabreichung wurden die Tiere unter Anästhesie gestellt, und ihnen wurde ein Spinalkatheter implantiert, im wesentlichen wie von Yaksh, T. L. und Rudy, T. A., Physiol. Behav. (1976) 17: 1031–1036) beschrieben. Nach dem chirurgischen Eingriff wurden die Ratten zurück in ihre Käfige gegeben und konnten genesen. Während des Genesungszeitraums entwickelten Tiere, die der L5/L6-Ligation unterlagen, Hitzehyperalgesie und taktile Allodynie in der Ferse, die durch die verletzten Nerven angeregt wurden.
  • Testverbindungen, gelöst in entweder 10 % DMSO (39-45-3) oder 100 % DMSO (MC-34D und 39-1-B4), wurden durch den implantieren Katheter in einem Dosisvolumen von 5 ml, gefolgt von einer 10 ml Kochsalzlösungsspülung abgegeben. Jedes Arzneimittel wurde bei drei Konzentrationen getestet und fünf bis sechs Ratten wurden pro Gruppe untersucht.
  • Um die Wärmestimulation (Hyperalgesie) zu testen, wurden die Ratten in eine Plexiglasbox auf einen erhöhten Glasboden gegeben und konnten sich 10 Minuten frei daran gewöhnen. Eine Infrarotstrahlungsquelle wurde unter den nicht-verletzten und verletzten Hinterpfoten fokussiert und die Pfoten-Rückzugslatenzen wurden aufgezeichnet. Um einen Gewebeschaden zu verhindern, wenn keine Reaktion bemerkt wurde, wurde der Test nach 45 Sekunden beendet. Für die taktile Stimulation (Allodynie) wurde die Spitze einer elektronischen Von-Frey-Sonde auf die nicht-verletzten und verletzten Hinterpfoten aufgebracht und die Kraft, die für das Induzieren des Pfotenrückzugs erforderlich ist, aufgezeichnet. Diese Verfahrensweise wurde dreimal durchgeführt und die mittlere Kraft pro Pfote berechnet, um die Basiswerte pro Tier bereitzustellen.
  • Wie in den 4 und 5 gezeigt, zeigten alle drei Verbindungen signifikante Anti-Hyperalgesie- und Anti-Allodynie-Wirkungen in Rattenmodellen für neuropathischen Schmerz.
  • 4 zeigt die Ergebnisse für das Hyperalgesiemodell. Mit einem 21-Sekunden-Schnitt zeigte 39-45-3 eine 100%ige Anti-Hyperalgesie-Wirkung bei 30 Minuten mit 100 μg Arzneimittel und eine 95%ige maximale Wirkung bei 30 μg abgegebenem Arzneimittel. Bei 30 Minuten zeigte MC-34D eine 100%ige Anti-Hyperalgesie-Wirkung mit 100 μg Arzneimittel und eine 98%ige maximale Wirkung bei 30 μg abgegebenem Arzneimittel. Bei 30 Minuten zeigte 39-1-B4 eine 96%ige Anti-Hyperalgesie-Wirkung bei 30 Minuten mit 100 μg Arzneimittel und eine 55%ige maximale Wirkung bei 30 μg abgegebenem Arzneimittel. Insgesamt zeigte 39-45-3 eine A50-Reaktion = 7,98 μg/Tier; MC-34D zeigte eine A50-Reaktion = 3,05 μg/Tier und 39-1-B4 zeigte eine A50-Reaktion = 6,95 μg/Tier.
  • 5 zeigt die Ergebnisse für das Allodyniemodell. Verbindung 39-45-3 zeigte einen maximale 52%ige Anti-Allodynie-Wirkung bei 10 Minuten mit 100 μg Arzneimittel und eine 37%ige maximale Wirkung bei 30 Minuten mit 30 μg abgegebenem Arzneimittel. Bei 10 Minuten zeigte MC-34D eine maximale 62%ige Anti-Allodynie-Wirkung mit 100 μg Arzneimittel und eine 57%ige maximale Wirkung bei 60 Minuten mit 30 μg abgegebenem Arzneimittel. Bei 30 Minuten zeigte 39-1-B4 eine 50%ige Anti-Allodynie-Wirkung mit 100 μg Arzneimittel und eine 46%ige maximale Wirkung bei 60 Minuten mit 30 μg abgegebenem Arzneimittel. Insgesamt zeigte 39-45-3 eine A50-Reaktion = 104 μg/Tier; MC-34D zeigte eine A50-Reaktion = 60 μg/Tier und 39-1-B4 zeigte eine A50-Reaktion = 70 μg/Tier.

Claims (40)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00280001
    oder deren Salze, wobei Cy Cyclohexyl darstellt, Φ Phenyl darstellt, Y CH=CHΦ, CHΦ2, Φ oder Cy ist, X dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (3–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (3–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, wenn n 0 ist und Y Φ2CH ist, und andernfalls dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (5–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (5–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, Z N, NCO, CHNCOR1 oder CHNR1 ist, wobei R1 H oder Alkyl (1–6 C) ist, und n 0–5 ist, wobei jedes Φ und Cy unabhängig gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl (1–6 C), Halogen, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR und OOCR, substituiert sein kann, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist, oder zwei Substituenten einen 5-7-gliedrigen Ring bilden können, mit der Maßgabe, dass die Verbindungen der Formel (1) mindestens einen aromatischen Anteil ent halten, und wenn Y CHΦ2 ist, n 0 oder 1 ist, und wenn Z=N, mindestens ein Φ und/oder Cy substituiert ist, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz, Schlaganfall oder Epilepsie in einem Patienten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (1) die Formel
    Figure 00290001
    aufweist, wobei X, Y, Z und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y CH=CHΦ ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei X CH(CH2)mCO oder CH(CH2)m+1 ist, wobei m 4–10 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei m 4 ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 3, wobei Z N ist und n 1–3 ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel (1) eine substituierte Form von MC-34D ist:
    Figure 00290002
  8. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y Cy ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei X CH(CH2)mCO oder CH(CH2)m+1 ist, wobei m 4–10 ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei m 4 ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei Z CHNH ist und n 1 ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (1) JM-G-10
    Figure 00300001
    oder eine subsituierte Form davon ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y Φ2CH ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei X CH(CH2)lCO oder CH(CH2)l+1 ist, wobei l 1 bis 10 ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei l 1 ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei Z N ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung der Formel (1) eine substituierte Form von 39-1-B4 ist:
    Figure 00310001
  18. Verwendung nach Anspruch 2, wobei n 0 oder 1 ist und Y Φ ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei X CH(CH2)m+1 oder CH(CH2)mCO ist, wobei m 4–10 ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei m 4 ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel (1) Verbindung 39-45-3 oder eine anders substituierte Form davon ist:
    Figure 00310002
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der eine oder mehrere Substituent(en) aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, Alkyl (1–6 C), OR, NR2, Acetamido, CF3 oder OCF3, ausgewählt ist/sind, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist.
  23. Verbindung der Formel
    Figure 00310003
    oder deren Salze, wobei (a) Y CH=CHΦ, Φ oder Cy ist, wobei Cy Cyclohexyl darstellt, Φ Phenyl darstellt, X CH(CH2)mCO oder CH(CH2)m+1 ist, wobei m 4–10 ist, Z N oder CHNR1 ist, wobei R1 H oder Alkyl (1–6 C) ist, und n 0–5 ist, wobei jedes Φ und Cy unabhängig gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl (1–6 C), Halogen, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR und OOCR, substituiert sein kann, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist, oder zwei Substituenten einen 5-7-gliedrigen Ring bilden können, mit der Maßgabe, dass wenn Z=N, mindestens ein Φ und/oder Cy substituiert ist, oder (b) Y CHΦ2 ist, X dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (3–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (3–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, wenn n 0 ist, und andernfalls dreiwertiges, geradkettiges Alkylen (5–10 C) oder dreiwertiges, geradkettiges 1-Alkenylen (5–10 C) ist, gegebenenfalls durch Oxo an dem zu N benachbarten C substituiert, Z=N, n 0–1 ist und mindestens ein Φ durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl (1–6 C), Halogen, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR und OOCR, substituiert ist, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist, oder zwei Substituenten einen 5–7-gliedrigen Ring bilden können.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei Y CH=CHΦ ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei m 4 ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 24, wobei Z N ist und n 1–3 ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung der Formel (1) eine substituierte Form von MC-34D ist:
    Figure 00330001
  28. Verbindung nach Anspruch 23, wobei Y Cy ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei m 4 ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 28, wobei Z CHNH ist und n 1 ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung der Formel (1) JM-G-10
    Figure 00330002
    oder eine substituierte Form davon ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 23, wobei Y Φ2CH ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei X CH(CH2)lCO oder CH(CH2)l+1 ist, wobei l 1–10 ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, wobei l 1 ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung der Formel (1) eine substituierte Form von 39-1-B4 ist.
    Figure 00340001
  36. Verbindung nach Anspruch 23, wobei n 0 oder 1 ist und Y Φ ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, wobei m 4 ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, wobei die Verbindung der Formel (1) Verbindung 39-45-3 oder eine anders substituierte Form davon ist.
    Figure 00340002
  39. Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 38, wobei der eine oder mehrere Substituent(en) aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, Alkyl (1–6 C), OR, NR2, Acetamido, CF3 oder OCF3, ausgewählt ist/sind, wobei R H oder Alkyl (1–4 C) ist.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel eine Dosismenge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 39 umfasst.
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US172831P 1999-12-20
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US09/476,927 US6387897B1 (en) 1998-06-30 1999-12-30 Preferentially substituted calcium channel blockers
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943168B2 (en) * 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
WO2004089922A2 (en) * 1998-06-30 2004-10-21 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
JP4428053B2 (ja) * 2002-02-05 2010-03-10 味の素株式会社 ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
US20030199523A1 (en) * 2002-02-28 2003-10-23 Snutch Terrance P. Heterocyclic calcium in channel blockers
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
EP1611116A2 (de) * 2003-04-08 2006-01-04 Neuromed Technologies, Inc. Calciumkanalinhibitoren, die benzhydril in einem gewissen abstand von piperazin enthalten
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
AU2004243511A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Neuromed Technologies, Inc 3-aminomethyl-pyrrolidines as N-type calcium channel blockers
US7365050B2 (en) * 2003-08-08 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Methods for modulating a drug-related effect or behavior
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7507760B2 (en) * 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
AU2005231872A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
CA2577398A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Urea derivatives as calcium channel blockers
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7511077B2 (en) 2005-02-09 2009-03-31 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diamine calcium channel blockers
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
US20080306087A1 (en) * 2005-08-08 2008-12-11 Astrazeneca Ab Therapeutic Agents
WO2007041360A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and calcium regulation in mammalian cells
US8299211B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and regulation of calcium channels
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2019676A2 (de) * 2006-05-11 2009-02-04 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Verfahren zur erhöhung der bioverfügbarkeit von benzhydrylpiperazinhaltigen verbindungen
EP2061780A4 (de) * 2006-09-14 2010-12-22 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Diarylpiperidinverbindungen als kalziumkanalblocker
CA2666275A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009045382A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
MX2010004028A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Kudos Pharm Ltd 4-[3-(4-ciclopropancarbonil-piperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil ]-2h-ftalacin-1-ona.
WO2009132454A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers
CA2738395A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Prasun K. Chakravarty Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
CN102238945B (zh) * 2008-10-07 2014-10-29 阿斯利康(英国)有限公司 药物制剂514
EP2352501B1 (de) * 2008-11-03 2014-01-01 ChemoCentryx, Inc. Verbindung zur verwendung in der behandlung von osteoporose
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8591944B2 (en) 2011-03-08 2013-11-26 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US10168144B2 (en) 2016-03-25 2019-01-01 Sony Corporation Optical apparatus for 3D data collection

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051527A (de) 1964-07-31
US3997539A (en) 1974-05-31 1976-12-14 American Hoechst Corporation 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
US4188485A (en) 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1986-07-15 Suntory Ltd ジアリール酪酸誘導体
FR2584723B1 (fr) 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5386025A (en) 1990-02-20 1995-01-31 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Calcium channel compositions and methods
IE73232B1 (en) 1990-05-25 1997-05-21 Akzo Nv Isochromane derivatives
US5703071A (en) 1990-08-29 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
AU5833494A (en) 1992-12-22 1994-07-19 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as calcium channel antagonists
DK0682664T3 (da) 1993-12-08 2001-07-16 Alcon Lab Inc Forbindelser med både potent calciumantagonist og antioxiderende aktivitet og anvendelse deraf som cytobeskyttende midler
US5623051A (en) 1994-11-10 1997-04-22 University Of Washington Methods and compositions for screening for presynaptic calcium channel blockers
CA2304503A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Graham Johnson Selective cpla2 inhibitors
CN100418951C (zh) 1997-11-18 2008-09-17 帝人医药株式会社 环胺衍生物及其作为药物的用途
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
US6267945B1 (en) 1998-12-18 2001-07-31 Neuromed Technologies, Inc. Farnesol-related calcium channel blockers

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