DE2559072A1

DE2559072A1 - Verbindungen und verfahren

Info

Publication number: DE2559072A1
Application number: DE19752559072
Authority: DE
Inventors: Aldo Garzia
Original assignee: Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 1975-02-28
Filing date: 1975-12-30
Publication date: 1976-09-02
Also published as: ES445543A1; FR2302086B1; JPS51110533A; GB1536464A; FR2302086A1; CH621540A5; JPS5725036B2; BE838848A; US4115570A; MX3603E; AU1090276A; CA1069897A

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Verringerung der Wirkung des Zentralnervensystems lebender Körper. Die Erfindung betrifft insbesondere Amidester von Benzoylalkansäuren.

Es sind viele Agentien bekannt, die eine Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem lebender Tiere besitzen. Diese Agentien sind beispielsweise als Antikonvulsantien, Sedativa, Beruhigungsmittel und dergleichen verwendet worden. Ein solches Mittel, das eine Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem ausübt stellt Chlorpromazin dar. Wegen seiner ·

² ~ _k ORiGiNAL INSPECTED

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Wirkung auf das Zentralnervensystem ist es als Beruhigungsmittel und Sedativum zur Erleichterung von mentaler Bewegung, Spannung, Befürchtung oder Angstzuständen oder als Mittel zur Bekämpfung von Schwindel, Erbrechen oder Aufstossen indiziert worden. Chlorpromazin dient auch zur Verringerung der narkotischen, sedativen und anästhesistischen Erfordernisse beim Tier durch Potentiation, wodurch jegliches Risiko, das bei der Anwendung des Narkotikums, Sedativums oder Anästiietikums vorliegen könnte, verringert wird. Chlorpromazin ist auch in der psychiatrischen Medizin zur Regelung der Symptome angewandt worden, die bei Neurosen und ähnlichen psychotischen .Zuständen, wie Schizophrenie, manisch-depressiven Zuständen, ernsten Persönlichkeitsstörungen, verwickelten Psychosen, degenerativen Zuständen und Senilitätspsychosen auftreten. Häufig haben Mittel mit einer Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem Nachteile, wie unerwünschte Nebenwirkungen, ζ.B.allergische Reaktionen oder sie führen zur Süchtigkeit etc.. Daher besteht ein Bedürfnis an der Bereitstellung alternativer Reagentien mit einer Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem.

Die Amidester der Benzoylalkansäuren gemäss der Erfindung, die nachstehend als "AP-Verbindungen" bezeichnet werden, können durch die Formel

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dargestellt werden, worin A Alkylen bedeutet, z.B. einen niedrigen Alkylenrest, z.B. mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei häufig eine n-Alkylengruppierung vorliegt, z.B. (CH₂J₂* (CH₂)₃ etc. und worin R.., R₂ und R₃ gleich oder unterschiedlich sein können und Wasserstoff oder einen Alkoxyrest darstellen, z.B. einen niedrigen Alkoxyrest, vorzugsweise mit 1, 2, 3, 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methoxyrest und worin R. einen heteroacyclischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, worin das Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom darstellt und zumindest ein Heteroatom Stickstoff ist, und an der Carbonylgruppe angehängt ist und zumindest sekundär ist, z.B.

^5
-NC oder -

bedeutet, worin R,- und Rg Wasserstoff atome oder Niedrigalkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass zumindest einer der Reste Rc und Rg eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und Z^X Sauerstoff , Hydrocarbyl, z.B.

_x^ ⁷ oder J^N-R₇

^R8

darstellt, worin R₇ und R_ß gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, der vorzugsweise 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome aufweist.

Die AP-Verbindungen weisen eine Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem bei Verabreichung an lebende Tiere auf,

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z.B. an Warmblütler, wie Säugetiere und Menschen, die aus Gründen der Bequemlichkeit nachstehend auch unter dem Begriff "Tiere" mit erfasst sein sollen. Die durch die AP-Verbindungen hervorgerufenen Depressorwirkungen erinnern an die von Chlorpromazin ausgeübte Wirkung. Die AP-Verbindungen können insbesondere günstig zur Hervorrufung von beruhigenden Zuständen beim Tier sein, d.h. zur Verringerung von Unruhe, Aufregung, Spannung und Angstzuständen dienen. Die AP-Verbindungen können auch als Sedativum oder mit einem Sedativum, Anästhetikum, Narkotikum oder dergleichen zur Induzierung von Schlaf, Hypnose, Anästhesie oder dergleichen angewandt werden. Einige der AP-Verbindungen können auch als Antikonvülsantien angewandt werden und können auch zur Behandlung mentaler Störungszustände dienen, bei denen eine Herabsetzung der Zentralnervensystemaktivität wünschenswert ist.

Beispielhaft seien für die erfindungsgemässen Verbindungen genannt: N, N'-Diäthyl-f-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid; N-Morpholinyl-f-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid; N-Piperidinyl- f*-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid; N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid; N-(4-Methyl)-piperazinyl-7^-3,4,5-trimethoxybenzoylJ-butyramid-Hydrochlorid; N-Morpholinyl-ß-(4-methoxybenzoyl)-propionamid; N-Morpholinyl-QT-(4-methoxybenzoyl)-butyramid und N-Morpholinyl-y'-benzoylbutyramid.

Die AP-Verbindungen können aus einer Benzoylalkansäure oder dem -Säurehalogenid, beispielsweise -Chlorid und einem Amin erzeugt werden. Benzoylalkansäuren und -Säurehalogenide der Formel

- 5 609836/0995

worin A, R₁, R₂ und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z eine -OH-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt, z.B. das Chloratom, sind bekannt. Die US-PS 3 803 222, am 4. April 1974 an Aldo Garzia erteilt, beschreibt die Herstellung von Benzoylalkansauren, wobei hierauf Bezug genommen wird. Die Benzoylalkansauren, z.B. 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-butyrsäure können durch Reaktion eines korrespondierenden Alkylbenzoylacetates mit Alkyl-ß-bromopropionat in Gegenwart von Natrium bei niedriger Temperatur, z.B. O C, und nachfolgende Hydrolyse des Rottest er produktes mit Schwefelsäure hergestellt werden. Das Säurehalogenid kann aus der korrespondierenden Säure auf übliche Weise, beispielsweise durch Reaktion mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dergleichen hergestellt werden. Der Amin-Reaktant kann durch die Formel

H-R₄

dargestellt werden, worin R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Amine, welche zur Erzeugung der erfindungsgemässen Verbindungen angewandt werden können, umfassen Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, 4-Methyl-piperazin und dergleichen.

Wenn man nach dem Benzoyl-Alkansäureweg der Synthese der AP-Verbindungen vorgeht, welcher den bevorzugten Syntheseweg darstellt, kann die Benzoylalkansäure in ein Säureanhydrid als Zwischenprodukt umgewandelt werden und sodann mit dem Amin unter Erzeugung der AP-Verbindung umgesetzt werden. Das Säureanhydrid kann durch Reaktion der Benzoylalkansäure mit einem Alkylester eines Haloformates (d.h. Halocarbonates),

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insbesondere einem Chlorkohlensäureester, hergestellt werden. · Der Alkylester kann einen Niedrigalkylester darstellen und Äthylchlorkohlensäureester und Isobutyl-chlorkohlensäureester sind bevorzugt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur, wobei jedoch höhere oder niedrigere Reaktionstemperaturen angewandt werden können. Die Reaktionstemperatur sollte nicht so niedrig" sein, dass die Reaktionsgeschwindigkeit zu stark vermindert ist oder so hoch sein, dass die Ausgangsmaterialien oder -produkte beeinträchtigt werden. Häufig ist eine Temperatur im Bereich von etwa O bis 50° C oder höher günstig. Bei der Reaktion ergibt sich ein Halogenwasserstoff-Nebenprodukt. Ein Halogenwasserstoff-Akzeptor, wie beispielsweise ein tertiäres Amin, kann Anwendung finden. Einen bevorzugten Halogenwasserstoff-Akzeptor stellt Triäthylamin dar. Triäthylaminhydrochlorid fällt beispielsweise aus einem Benzolmedium aus. Die Reaktion wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol und dergleichen, durchgeführt.

Die Zwischenproduktverbindung, oder das gemischte Säureanhydrid kann durch die Formel

C-A-C-O-C-O-R

dargestellt werden, worin A, R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R_g einen niedrigen Alkylrest darstellt. Das Molverhältnis von Benzoylalkansäure zu Alkylhalogenkohlensäureester kann stark variieren. Da der Alkylhalogenkohlensäureester jedoch häufig leichter erhältlich

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« "7 —

ist, kann er in einem Überschuss zu der Menge eingesetzt werden, die zum vollständigen Ablauf der Reaktion auf stöchiometrischer Basis erforderlich wäre. Häufig beträgt das Molverhältnis von Benzoylalkansaure zu Alkylhalogenkohlensäureester etwa 0,1 : 1 bis 5:1, vorzugsweise etwa 0,5 : 1 bis 1,1 : 1. Der Halogenwasserstoff-Akzeptor kann auch in weit variierenden Mengen eingesetzt werden, vorzugsweise in einem Molverhältnis zu der Benzoylalkansaure von etwa 0,1 : 1 bis 10 : 1, wobei besonders bevorzugt sind 0,8 : 1 bis 1,5 : Das Lösungsmittel kann in Mengen, die eine Lösung ergeben eingesetzt werden, beispielsweise in Mengen von etwa 5 bis 1000 ml pro Gramm Benzoylalkansaure.

Es ist im allgemeinen bevorzugt, das Amin zu dem Reaktionsgemisch nach der Zugabe des Alkylhalogenkohlensäureesters hinzuzufügen. Die Reaktion zwischen dem Amin und dem gemischten Säureanhydrid erfolgt bei Raumtemperatur, wenngleich höhere und niedrigere Temperaturen unter den gleichen Voraussetzungen angewendet werden können, wie sie vorstehend für die Herstellung der gemischten Säureanhydride angegeben wurden. Häufig wird eine Temperatur von etwa 0 bis 50⁰C oder mehr angewandt. Da das Amin häufig leichter erhältlich als das gemischte Säureanhydrid ist, wird es vorzugsweise im überschuss zu der Menge eingesetzt, die zur Reaktion mit der Benzoylalkansaure auf stöchiometrischer Basis erforderlich ist. Häufig kann das Molverhältnis von Benzoylalkansaure zu Amin etwa 0,5 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise etwa 1,5 : 1 bis 3:1 betragen. Die Reaktion erfolgt rasch, insbesondere bei Rührung, und die Reaktion kann im wesentlichen vollständig in-etwa 0,01 bis 50 Stunden bei Raumtemperatur abgelaufen sein.

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Der Amidester der Benζoylalkansäure kann auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Abfiltration des Halogenwasserstoff-Akzeptors, durch Waschen der organischen Phase, Neutralisierung, sofern gewünscht, mit beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Konzentration, z.B. durch Verdampfung' und Abtrennung und sodann Umkristallisierung des Produktes aus Lösungsmitteln gewonnen werden.

Bei der Herstellung der AP-Verbindungen, bei der ein Säurehalogenid als Ausgangsmaterial angewandt wird, kann die Reaktion mit dem Amin in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, beispielsweise einer Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mit Pyridin, bei Raumtemperaturen. Temperaturen von etwa O bis 10O⁰C können angewandt werden. Die Base dient als Halogenid-Akzeptor. Das Molverhältnis von Säurehalogenid zu Amin kann im Bereich von etwa 0,1 : bis 10 : 1 und das Molverhältnis von Säurehalogenid zu Base kann im Bereich von etwa 0,1 : 1 bis 10 : 1 liegen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dergleichen durchgeführt werden.

Die Verringerung der Zentralnervensystemaktivität kann gemäss der Erfindung durch Verabreichung einer Dosis der AP-Verbindungen erreicht werden, die innerhalb ziemlich weiter Grenzen unter Eintritt des gewünschten Depressoreffektes auf die Aktivität des Zentralnervensystems schwanken. Die Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von zumindest etwa

1 mg/kg/Tag (mg pro kg des Körpergewichts pro Tag), vorzugsweise etwa 1 bis 1000 mg/kg/Tag, wobei insbesondere etwa

2 bis 200 oder 500 mg/kg/Tag bevorzugt sind. Eine Dosierung

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kann eine AP-Verbindung oder zwei oder mehr AP-Verbindungen als Gemisch umfassen.

Die AP-Verbindungen können zu therapeutischen Zwecken dem Patienten in beliebiger bequemer Weise verabreicht werden, wobei jedoch die interne Verabreichung bevorzugt wird. Die Verabreichung kann beispielsweise oral oder parenteral, z.B. durch kutane, subkutane, perkutane, intraarterielle, intraperitoneale, intravenöse, intramuskuläre, etc. Injektionen erfolgen. Die AP-Verbindungen sind im allgemeinen wirksamer, wenn sie parenteral anstatt oral verabreicht werden, weshalb geringere Dosen zur Erreichung des vorgegebenen Ergebnisses verabreicht werden können. Die orale Verabreichung kann jedoch für den Patienten bequemer und daher wünschenswerter sein. Die AP-Verbindungen können einmal täglich oder in Fraktionen zu periodischen Zeitabschnitten während des Tages verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung werden 2 oder 3 oder mehr Teildosen pro Tag bevorzugt. Die Einheitsdosisformen, die etwa 50 bis 500 mg der Verbindung enthalten, sind zufriedenstellend und können auf bekannte Weise erzeugt werden.

Bei oraler Verabreichung können die AP-Verbindungen in pharmazeutischen Dosisformen, wie beispielsweise Pillen, Lotions, Tabletten oder Kapseln in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen. Diese Einheitsdosisformen können die üblichen Verdünnungsmittel, Exzipienzen, Schmiermittel und Verlängerungsmittel, die regelmässig bei der Herstellung derartiger Formen verwendet werden, enthalten. Exemplarische Trägerstoffe sind Feststoffe, wie Lactose, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stärke, Terra alba, Dicalciumphosphat,

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Saccharose, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Acacie.

In alternativer Weise können die AP-Verbindungen in einem flüssigen Vehikel, das für die orale Verabreichung geeignet ist, suspendiert oder gelöst werden. Die Endzubereitung kann in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, eines Sirups oder dergleichen vorliegen. Flüssige Trägerstoffe, die angewandt werden können, umfassen beispielsweise Erdnussöl, SesamÖl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Die flüssige Zubereitung kann auch Netzmittel und andere übliche Additive für flüssige pharmazeutische Dosisformen enthalten.

Die AP-Verbindungen können auch in einer geeigneten Sterillösung oder -suspension in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für parenterale Injektionen enthalten sein. Die AP-Verbindungen, die tertiäre Amingruppen aufweisen, wie N-(4-Methyl) -piperazinyl-'Jf - (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -butyramid, können in Form ihrer Hydrochloridsalze zur Verfügung gestellt werden und in Wasser löslich sein, was für die parenterale Verabreichung wünschenswert sein kann.

Darüberhinaus können die AP-Verbindungen gemäss der Erfindung oder die Mittel, die diese enthalten, entweder zusammen mit weiteren physiologisch aktiven Materialien und/oder Medikamenten, z.B. Puffersubstanzen, Anti-Säuremitteln, Sedativen, Beruhigungsmitteln, Analgetika, Anästhetika oder dergleichen verabreicht werden oder diese enthalten. Es wird darauf hingewiesen, dass die Mittel bzw. Zubereitungen gemäss der Erfindung auf beliebige geeignete Weise in Einheitsdosisformen übergeführt werden können.

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Die Herstellung der AP-Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Alle Teile und Prozentsätze sind in Gewichtsteilen bezeichnet und die Verfahren werden bei Raumbedingungen durchgeführt; sofern dies nicht in anderer Weise angegeben ist.

Beispiel 1

Es wird eine Suspension von 14 g ( 0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-7^-butyrsäure (J.Am. Chem. Soc., 75_, 720, 1955) in 400 ml trockenem Benzol hergestellt und hierzu werden 5_r25 g Triäthylamin hinzugefügt. Bei Raumtemperatur werden zu der Suspension 7,5 g Äthylchlorkohlensäureester hinzugegeben, wodurch das gemischte Säureanhydrid gebildet wird. Nach Beendigung der Zugabe des Äthylchlorkohlensäureesters werden 9 g (0,1 Mol) Morpholin hinzugefügt und das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt und sodann zur Entfernung des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorides filtriert. Die Mutterlauge wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und sodann durch Verdampfung auf ein kleines Volumen konzentriert, um ein festes Produkt und eine für die Filtration ausreichende Flüssigkeitsmenge, d.h. etwa 20 bis 40 ml zu erhalten. Das erhaltene Festprodukt wird aus Methanol unter Erhalt von 13g N-Morpholinyl-^-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107°C umkristallisiert.

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Beispiel 2

Eine Suspension von 17,8 g (0,1 Mol) ß-Benzoylpropionsäure (Organic Synthesis, 2_, 81) in 500 ml trockenem Benzol wird hergestellt und es werden 10,5 g Triäthylamin, 15 g Äthylchlorkohlensäureester und 18g (0,2 Mol) Morpholin nacheinander hinzugegeben. Die Suspension wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Entfernung des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorides filtriert. Die Mutterlauge wird auf eine kleine Menge zur Filtration konzentriert und das durch Filtration abgetrennte Festprodukt wird aus Äthanol unter Erhalt von etwa 15g N-Morpholinyl-ß-benzoylpropionamid kristallisiert, das einen Schmelzpunkt von 87 bis 89°C besitzt.

Beispiel 3

Eine Suspension von 14 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylfl^-butyrsäure in 400 ml trockenem Benzol wird hergestellt und es werden 5,25 g Triäthylamin, 7,5 g Äthylchlorkohlensäureester und sodann 7,5 g (0,1 Mol) Diäthylamin hinzugefügt. Die Suspension wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Entfernung des ausgefallenen Diathylaitiinhydrochlorides filtriert. Die Mutterlauge wird bis zum Erhalt eines trockenen Produktes eingedampft, d.h.. es wird ein Rückstandsöl erhalten. Das Rückstandsöl wird bei Behandlung mit Diäthyläther fest und wird sodann unter Erhalt von 10 g Ν,Ν'-Diäthyl- #^(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid filtriert.

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Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 1 wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass Piperidin anstelle von Morpholin eingesetzt wird. Das Produkt stellt N-Piperidinyl- ¹^-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 68°C dar.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 1 wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass anstelle von Morpholin 4-Methylpiperazin eingesetzt wird. Das Produkt stellt N-(4-Methyl)-piperazinyl- f- (3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid-hydrochlorid dar, das einen Schmelzpunkt von 104 bis 106°C aufweist.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 1 wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 4-Methoxybenzoyl-ß-propionsäure anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzoyl- ^-butyrsäure verwendet wird. Das Produkt stellt N-Morpholinyl-ß-(4-methoxybenzoyl)-propionamid mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87°C dar.

Beispiel 7

Das Verfahren des Beispiels 1 wird im wesentlichen wiederholt,

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jedoch mit der Ausnahme, dass 4-Methoxybenzoyl-0~-butyrsäure anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzoyl- ^-butyrsäure eingesetzt wird. Das Produkt stellt N-Morpholinyl-O*·"- (4-methoxybenzoyl)-butyramid mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93°C dar.

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 1 wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass ^-Benzoyl-butyrsäure anstelle von f-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-butyrsäure eingesetzt wird. Das Produkt stellt N-Morpholinyl-^-benzoyl-butyramid mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 61°C dar.

Eine für den klinischen Gebrauch zur Verringerung der Aktivität des Zentralnervensystems nützliche Substanz kann die spontane Motilität von Tieren bei Verabreichung an diese Tiere beeinflussen. Die Verabreichung von Chlorpromazin an Mäuse führt beispielsweise zu einer Verringerung der spontanen Bewegung der Tiere, wobei diese ruhiger und weniger rastlos erscheinen. In den folgenden Beispielen werden AP-Verbindungen an Mäuse verabreicht und es wird die spontane Motilität der Mäuse festgestellt. In jedem Fall ergaben die AP-Verbindungen eine Verringerung der spontanen Bewegung der Tiere, wodurch das Auftreten einer Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem und ein Beruhigungseffekt angezeigt werden.

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Beispiel 9

Die AP-Verbindungen werden ausgewachsenen Mäusen intraperitoneal verabreicht, wobei diese dann hinsichtlich ihrer spontanen Motilität beobachtet werden. Die spontane Motilität wird durch Einbringung der Mäuse in einen Käfig gemessen, durch den ein Lichtstrahl hindurchtritt. Die durch die Bewegung der Mäuse hervorgerufenen Unterbrechungen des Lichtstrahles werden aufgezeichnet. Die relative Zahl der Unterbrechungen nach Behandlung der Mäuse im Vergleich zu der vor der Behandlung stellt einen Hinweis auf die Verringerung der spontanen Motilität, hervorgerufen durch die Wirkung der AP-Verbindung, dar. Da die Mäuse durch die intraperitoneale Verabreichung einer beliebigen Substanz einem Schock ausgesetzt sein können, wird ein Standardversuch durchgeführt, bei dem den Mäusen eine Salzlösung intraperitoneal verabreicht wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst, in der aus Vergleichsgründen die spontane Motilität als prozentualer Wert der spontanen Motilität vor der Behandlung ausgedrückt ist.

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	Ansatz Nr.	Verabreichte Substanz	des	. Tabelle. I	1	Dosis mg/kg
	1	AP-Verbindung Standard	des		1	200
	2	AP-Verbindung Standard	des des	Beispiels	1 1	50
	3 4	AP-Verbindung Standard AP-Verbindung Standard	des des	Beispiels	1 2	.25 25
CD O CO f° OS	5 6	AP-Verbindung Standard AP-Verbindung Standard	des	Beispiels Beispiels	2	TO 100
to co co OI	7	AP-Verbindung Standard	des	Beispiels Beispiels	2	25
	δ	AP-Verbindung Standard	des	Beispiels	2	10
	9	AP-Verbindung Standard	des	Beispiels	2	10
	10	AP-Verbindung Standard	des des	Beispiels	7 7	.5
	11	AP-Verbindung AP-Verbindung Standard	Beispiels		10 5
			Beispiels Beispiels

Spontane Motilität, angegeben als Prozentsatz der spontanen Motilität vor Behandlung

21 74

34 77

44 78

29 80

29

75

16 74

16 77

35 78

26 80

65 75

33 41 70

Tabelle I (Fortsetzung)

Ansatz Verabreichte Dosis Spontane Motilität, angegeben als Nr. Substanz mg/kg Prozentsatz der spontanen Motilität vor Behandlung ·

12 AP-Verbindung des Beispiels 8 10 2 8 Standard - 87

13 AP-Verbindung des Beispiels 8 10 30 Standard - 75

cn cn co

Zusätzlich zu den Daten der Tabelle I kann festgestellt werden, dass die AP-Verbindung des Beispiels 6 eine geringere Aktivität bezüglich der Verringerung der spontanen Motilität von Mäusen als die AP-Verbindung des Beispiels 1 aufweist. Im Vergleich hierzu weist das Chlorpromazin, bezogen auf das Gewicht/ eine geringfügig höhere Aktivität in der Verringerung der spontanen Motilität von Mäusen als die AP-Verbindung des Beispiels 1 auf.

Einen weiteren Hinweis auf die Wirkung der AP-Verbindungen auf die Aktivität des Zentralnervensystems stellt der gut bekannte Versuch zur Unterdrückung der konditionierten Vermeidungsreaktion von Tieren dar. Eine Ausführungsform dieses Versuchs stellt die Konditionierung von beispielsweise Ratten derart dar, dass sie sich in ein, nicht unter elektrischem Strom stehendes Abteil eines Versuchskäfigs begeben, wenn akustische und visuelle Warnsignale erfolgen. Die relative Zeit nach den Signalen für die zuvor konditionierten Versuchstiere, die das nicht unter elektrischem Strom stehende Abteil des Versuchskäfigs nach Verabreichung einer Substanz betreten im Vergleich zu derjenigen vor Verabreichung stellt einen Hinweis auf die Unterdrückung oder Begünstigung einer konditionierten Vermeidungsreaktion dar.

Beispiel 10

Ein Konditionierungskäfig, der zwei Kammern mit einem freien Zugang zwischen den Kammern aufweist, wird zur Beobachtung der konditionierten Vermeidungsreaktion bei Ratten verwendet. Der Boden eines der Abteile ist derart ausgestaltet, dass er

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elektrisch aktiviert werden kann, um den Ratten einen milden Schock zu verabreichen. Die Ratten werden dadurch konditioniert, dass man ihnen zunächst akustische und visuelle Warnsignale gibt und sodann nach einem kurzen Zeitraum den Fussboden derart unter Strom setzt, dass jede der Ratten, die nicht das nicht unter elektrischem Strom stehende Abteil betreten hat, einen elektrischen Schock bekommt. Allmählich lernen die Ratten, das unter Strom stehende Abteil zu verlassen, wenn das Warnsignal erfolgt, und sie stellen dann konditioniert© Versuchstiere dar.

Die AP-Verbindungen der Beispiele 1 und 2 werden in variierenden Mengen den konditionierten Ratten intraperitoneal verabreicht. Wie in Beispiel 9 wird den Ratten, die als Standardgruppen dienen, eine Salzlösung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst und geben die mittlere Wartezeit für die konditionierte Reaktion in Zeiteinheiten von 1/12 Sekunde an.

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	Verabreichte	Tabelle	.1 1 1	II	Zahl der	Mittlere	■	Gesamtwartezeit	914 1270 12.00 684	I to O
Ansatz	Substanz		2 2	Dosis	Tiere	Tage vor 2		Behandlung Behand- 1 lungstag	1008 1480 - 909
Nr.	AP-Verbindung des AP-Verbindung des AP-Verbindung des Standard			mg/ kg	4 3 3 4	895 1009 881 835		837 946 826 789	1269 1214 880
1	AP-Verbindung des AP-Verbindung des Standard	Beispiels Beispiels' Beispiels	50 100 150	4 4 4	—	986 934 957
2	Chlorpromaz in Chlorpromazxn Standard	Beispiels Beispiels	50 : 10O	4 4 4	872 960 1026
3		5 2,5

Aus Tabelle II ergibt sich, dass dieAP-Verbindungen eine Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Aktivität, z.B. mit AP-Verbindungen, worin A einen Alkylenrest mit etwa 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R. Morpholinyl bedeutet, scheint bei niedrigen Dosismengen, d,h, 50 mg/kg von N-Morpholinyl-Q^A'- (3,4 ,5-trimethoxybenzoyl) ■ butyramid und N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid, relativ unbedeutend zu sein. Andererseits wird eine ausgeprägte Unterdrückung der konditionierten Vermeidungsreaktion durch die Verabreichung von einer solch kleinen Menge wie 2,5 und 5 mg/kg von Chlorpromazin erzielt. Wenn eine ausgeprägte Unterdrückung der konditionierten Vermeidungsreaktion bei Verwendung der AP-Verbindungen gewünscht wird, kann eine derartige Unterdrückung bei Anwendung grösserer Mengen der AP-Verbindungen, beispielsweise 100 mg/kg erzielt werden.

Eine weitere Aktivität, die durch Chlorpromazin gezeigt wird, stellt die Potentierung des durch Barbiturate induzierten Schlafes oder der Hypnose durch die vorhergehende Verabreichung von Chlorpromazin dar. Das folgende Beispiel veranschaulicht die Wirkung der AP-Verbindungen auf das Zentralnervensystem durch die Potentierung des Barbituratinduzierten Hypnoseversuches.

Beispiel 11

Die sedative Wirkung der AP-Verbindungen wird durch Verabreichung der Verbindung an Mäuse und nachfolgende intraperitoneale Verabreichung von 15 mg Natriumpentobarbital pro kg des Gewichtes der Maus festgestellt. Die Hypnosedauer

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ist hier als derjenige Zeitraum angegeben, in dem die Tiere ihre Aufrichtungsreflexe verlieren. Bei den Standardversuchen wird den Mäusen in den Standard- bzw. Kontrollgruppen lediglich das Natriumpentobarbital verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefasst.

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Tabelle III

ο CD

Verabreichte Substanz

AP-Verbindung des Beispiels 1

Standard

AP-Verbindung des Beispiels 1

AP-Verbindung,des Beispiels 1

Standard

AP-Verbindung des Beispiels 2

Dosis Verabrei- Zahl der Zahl der Mittlere Zahl der
mg/kg dnngsmodus Tiere Tiere unter Hypnosedauer gestorbenen

Hypnose in Minuten Tiere

250	i.p.	4	4

125	i.p.	4	4
50	i.p.	4	4
mm		10	2

250 125

25

50

oral oral

i.p. i.p.

4 4

>159	2
120	0
52	0
1-2	0

106

51-52
0

38

cn cn co

Tabelle III (Fortsetzung)

	Verabreichte Substanz	Dosis mg/kg	Verabrei- dbungsmodus	Zahl der Tiere	Zahl der Tiere unter Hypnose	Mittlere Hypnosedauer in Minuten	Zahl der gestorbenen Tiere
	AP-Verbindung des Beispiels 2	100	i.p.	4	4	88	0
	Standard	—	—	8	0	0	0
609835.
1° to ω <n

CD O -J K)

Wenn beispielsweise Chlorpromazin den Ratten in einer Dosis von 25 und 12,5 mg/kg Gewicht intraperitoneal verabreicht wird, beträgt bei nachfolgender intraperitonealer Verabreichung von 15 mg/kg Natriumpentobarbital die mittlere Hypnosedauer jeweils 165 und 137 Minuten. Es werden 4 Ratten als Versuchsgruppe für jede Dosismenge herangezogen. In jeder der Gruppen erfolgt ein Todesfall.

In einem anderen Versuch wird N-Morpholinyl- ^/^^Β- (3,4,5-methoxybenzoyl)-butyramid den Mäusen'intraperitoneal verabreicht, welche zuvor derart trainiert worden sind, dass sie auf einer rotierenden Schranke während 3 Minuten stehen. Bei einer Dosis von 250 mg/kg ist keine der 5 untersuchten Mäuse in der Lage auf der rotierenden Schranke
während des Zeitraums von 3 Minuten zu stehen; jedoch
bei einer Dosis von 125 mg/kg gelingt es 2 unter 5 untersuchten Mäusen, die Aufgabe zu erfüllen.

Die Äntikonvulsierungswirkung von N-Morpholinyl-ß-benzoylpropionamid und N-Morpholinyl-^-(4-methoxybenzoyl)-butyramid, welche AP-Verbindungen darstellen, in denen zumindest eine der Gruppen R., R und R₃ Wasserstoff darstellt und R. Morpholinyl bedeutet, wird dadurch bestimmt, dass man die Versuchsmäuse Elektroschocks aussetzt. Der Elektroschock wird durch Ohrenelektroden verabreicht. Ein typisches Verfahren sieht die Anwendung von Stimulierungsparametern vor, die die Ertragung eines maximalen Elektroschockes (maximum electroshock seizure, MES) induzieren. Dies kann durch Anwendung rechtwinkliger Spannungsschocks während 0,6 Sekunden erreicht werden. Jede Leistungsabgabe bzw. Spannung kann

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0/4 Millisekunden dauern, wobei die Spannungsfrequenz etwa 25 Hz betragen kann. Eine Dosis von etwa 25 mg/kg N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid schützt die Maus vor Elektroschocks, wobei die zuletztgenannte·AP-Verbindung auch eine klare antxkonvulsierende Wirkung besitzt, wenngleich die Wirkung nicht so ausgeprägt ist. N-Morpholinyl-Q^- (3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid antagonisiert die konvulsierende Wirkung von Strichnin oder von Elektroschocks bei der Ratte selbst bei so hohen Dosismengen wie 250 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung nicht.

Beispiel 12 ...

Es werden verschiedene AP-Verbindungen Mäusen intraperitoneal

verabreicht, wobei das Verhalten der Mäuse bestimmt wird.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.

Tabelle IV

Verabreichte
Substanz

Dosis mg/kg

AP-Verbindung des Beispiels 1 100

AP-Verbindung des Beispiels 1 200

AP-Verbindung des Beispiels 1 300

AP-Verbindung des Beispiels 1 50

AP-Verbindung des Beispiels 1 25

AP-Verbindung des Beispiels 6 100

Bemerkungen

Milde Sedierung Sedierung
Sedierung
Milde Sedierung

Geringe Erregung, keine Sedierung

Keine Wirkung

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Fortsetzung Tabelle IV

Verabreichte
Substanz

AP-Verbindung des Beispiels 6 AP-Verbindung des Beispiels 6 AP-Verbindung des Beispiels 2 AP-Verbindung des Beispiels 2

AP-Verbindung des Beispiels 2

AP-Verbindung des Beispiels 2 AP-Verbindung des Beispiels 2

Dosis mg/kg	Bemerkungen
200	Milde Sedierung
300	Ausgeprägte Sedierung
100	Sedierung
200	Schlaf während 20 Minuten
300	Schlaf während 30 Minuten
25	Sedierung
12,5	Geringe Erregung mit

nachfolgender Sedierung

Die Toxizität und die Wirkung auf die Körpertemperatur und den Blutdruck, bedingt durch die AP-Verbindungen, wurde

ebenfalls untersucht.

Beispiel 13

Die AP-Verbindung des Beispiels 1 wird ausgewachsenen Wistar-Ratten und ausgewachsenen Swiss-Ratten zur Bestimmung der akuten Toxizität verabreicht. Die bei Anwendung der Wistar-Ratten erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle V und die bei Swiss-Ratten erhaltenen Ergebnisse in Tabelle VI zusammengefasst.

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Tabelle v

Verabrei	Dosis	Gestorben/	Sediert/	Schlafend/
chungsmodus	mg/kg	Behandelt	Behandelt	Behandelt
i.p.	50	0/4	0/4	0/4
i.p.	100	0/4	0/4	0/4
i.p.	150	0/4	4/4 S.L.	0/4
i.p.	200	0/4	4/4	0/4
i.p.	250	0/4	4/4	0/4
i.p.	500	0/4	4/4 S.I.	0/4
i.p.	750	1/4	4/4	4/4
i.p.	1000	4/4	4/4	4/4
oral	250	0/4	0/4	0/4
oral	500	0/4	4/4	0/4
oral	1000	0/4	4/4 S.I.	0/4

S.LV = Milde Sedierung

S.I. = Ausgeprägte Sedierung

	Tabelle	VI	Gestorben/ Behandelt
Verabrei chungsmodus	Dosis mg/kg	Sediert/ Behandelt	0/4
i.p*	1000	4/4	2/⁴
i.p.	1200	4/4	3/4
i.p.	1400	4/4	4/4
i.p.	1600	4/4	4/4
i.p.	1800	4/4

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2 h 5 9 O 7 2

Fortsetzung Tabelle VI

Verabrei- Dosis Sediert/ Gestorben/

chungsmodus mg/kg Behandelt Behandelt

oral 1000 4/4 0/4

oral 1400 4/4 0/4

oral 1600 4/4 0/4

oral 2000 4/4 0/4

Beispiel 14

Die AP-Verbindung des Beispiels 1 wird Ratten verabreicht und die Wirkung der AP-Verbindung auf die mittlere Rektaltemperatur gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefasst.

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Tabelle. VII

Ansatz Verabreichte Zahl der Verabrei- Dosis Mittlere Rektaltemperatur in C Nr. Substanz Tiere chungsmodus mg/kg

1	Vehikel	5	. i.p.	200
	AP-Verbindung	5	i.p.	—
2	Vehikel	5	oral	500
	AP-Verbindung	5	oral	400
	AP-Verbindung	5	oral	200
	AP-Verbindung	5	oral

o¹

30'

60'

90'

37.8+1.2 37.7+0.5 37.7+0.7 37.5+0.5 37.5+0.5 37.5+0.7 34.2+0.5 33.4+0.6 - 33.4+0

37.8+0.8 37.7+0.7 37.6+0.3 37.5+0.7 37.5+0.5 37.7+0.8 37.1+0.0 36.4+0.4 36.2+0.0 35.8+0.8 37.7+0.7 37.4+0.8 36.9+0.4 36.8+0.4 36.6+0.0 37.7+0.0 37.4+0.3 37.3+0.5 37.4+0.0 37.3+0.3

cn cn co

NJ

Auch die Wirkung der Verabreichung von N-Morpholinyl- ^f]r-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid auf den Blutdruck wird festgestellt. Die festgestellte Wirkung ist milde und besteht nur bei Verabreichung hoher Dosismengen in einer Blutdruckverringerung, der manchmal ein geringer Blutdruckanstieg vorhergehen kann. Dies stellt den Wirkungstyp dar, der auch bei anderen Substanzen beobachtet werden kann, die die Aktivität des Zentralnervensystems verringern.

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Claims

darstellt, worin R_c und R_c Wasserstoffatome oder eine
niedrige Alkylgruppe darstellen, mit der Massgabe, dass zumindest eine der Rc und R_g Gruppen eine Niedrigalkylgruppe darstellt, und ^X Sauerstoff,

₇ v.

oder^>N - R₇

^R8

bedeutet, worin jede der R₇ und R_fi Gruppen ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten,
und worin A einen Nxedrigalkylenrest darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A etwa 2 bis 5 Kohlenstoff atome bedeutet.

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3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine normale Alkylengruppe darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₅ und R_g Niedrigalkylgruppen darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R. einen Morpholinylrest darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₄ einen Piperidinylrest darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R- den 4-Methyl-piperazinylrest oder dessen Hydrochloridsalz bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 5, worin A (CH₂J₃ darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R.. , R₃ ubd R₃ die Methoxygruppe darstellen.
10. Verbindung nach Anspruch 8, worin R- und R- Wasserstoff atome bedeuten und R₃ die Methoxygruppe darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 8, worin R-., R₂ und R₃ Wasserstoff atome bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 6, worin A -6CH₃^₃ darstellt.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R,., R und R₃ Methoxygruppen bedeuten.

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14. Verbindung nach Anspruch 7, worin A -fCEL·}·., bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 7, worin R₁ , R₂ und R-. Methoxygruppen bedeuten. .
16. Verbindung nach Anspruch 5, worin A -fCH.,)·- bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff atome bedeuten.
18. Verbindungen der Formel

worin R₁, R₉ und R~ jeweils Wasserstoffatome oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten, A eine niedrige Alkylengruppe und R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.
1 9. Verbindung nach Anspruch 1 8, worin R eine Äthylgruppe bedeutet.
20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R-, R₂ und R₃ Alkoxygruppen darstellen.
21. Verbindung nach Anspruch 18, worin R₁, R₂ und R₃ Methoxygruppen darstellen.

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22. Verbindung nach Anspruch 18, worin Wasserstoff bedeuten.

, R„ und
23. Verbindung nach Anspruch 18, worin R₂ eine Methoxygruppe bedeutet und R₁ und R₃ Wasserstoffatome darstellen.
24. Verbindung nach Anspruch 18, worin A eine normale Alkylengruppe mit etwa 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet .
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel

O O

Il Il

C-A-C-OH

mit einem Halogenkohlensäureniedrigalkylester unter wasserfreien Bedingungen unter Erhalt eines gemischten Säureanhydrides umsetzt und sodann das gemischte Säureanhydrid mit einer Verbindung der Formel H-R₄ umsetzt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , dass der Halogenkohlensäureniedrigalkylester Chlorkohlensäureäthylester darstellt und die Reaktion der Bildung des gemischten Säureanhydrides in Gegenwart eines tertiären Amins als Chlorwasserstoffakzeptor durchgeführt wird.

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27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , dass das als Chlorwasserstoffakzeptor dienende tertiäre Amin Triäthylamin darstellt.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel

worin Z Halogen bedeutet, mit H-R. umsetzt.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , dass Z Chlor bedeutet und die Reaktion in Gegenwart einer Alkalimetallbase oder von Pyridin durchgeführt wird.
30. Pharmazeutische Zubereitung mit Depressorwirkung auf die Aktivität des Zentralnervensystems bzw. einer Sedierungswirkung bzw. einem Antikonvulsierungseffekt, dadurch gekennzeichnet , dass sie zumindest eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 17 und pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe enthält.
31. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 30, worin A eine n-Alkylengruppe bedeutet.

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32. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , dass A 2 bis 5 Kohlenstoff atome aufweist.
33. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass R. -N(CH₃-CH )~
bedeutet.
34. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass R₄ den Morpholinylrest darstellt.
35. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass R₄ den Piperidinylrest bedeutet.
36. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass R₄ die 4-Methylpiperazinylgruppe bedeutet.
37. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung

N,N·-Diäthyl-ψ-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid,
N-Morpholinyl-^"(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid, N-Piperidinyl-7*'- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -butyramid, N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid, N-(4-Methyl)-piperazinyl- f"-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-butyramid-Hydrochlorid, N-Morpholinyl-ß-(4-methoxybenzoyl)-propionamid, N-Morpholinyl-y-(4-methoxybenzoyl)-butyramid oder N-Morpholinyl-^-benzoyl-butyramid darstellt.

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