CH621540A5

CH621540A5 -

Info

Publication number: CH621540A5
Application number: CH58676A
Authority: CH
Inventors: Aldo Garzia
Original assignee: Istituto Chemioterapico
Priority date: 1975-02-28
Filing date: 1976-01-19
Publication date: 1981-02-13
Also published as: FR2302086B1; CA1069897A; GB1536464A; MX3603E; ES445543A1; DE2559072A1; FR2302086A1; BE838848A; US4115570A; AU1090276A; JPS51110533A; JPS5725036B2

Description

La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di nuovi esteri ammidici di acidi benzoil-alca-noici ad attività depressante del sistema nervoso centrale.

Sono noti parecchi agenti che posseggono effetti depri-25 menti sul sistema nervoso centrale di animali. Questi agenti sono stati impiegati, per esempio, come anti-convulsioni, sedativi, tranquillizzanti e simili. Per esempio, uno di tali agenti per la depressione del sistema nervoso centrale è la cloro-promazina. A causa del suo effetto sul sistema nervoso cen-30 trale, essa è stata indicata per l'impiego come tranquillante e sedativo per alleviare l'agitazione mentale, la tensione, l'apprensione o l'ansietà, e come agente per controllare la nausea, il vomito e il singhiozzo. La cloropromazina serve pure per ridurre mediante potenziamento, i requisiti narcotici, sedativi 35 e anestetici per un animale, riducendo così qualsiasi pericolo che possa esistere nell'impiego del narcotico, sedativo o anestetico. La cloropromazina è pure stata impiegata nella medicina psichiatrica per il controllo di sintomi presentati in neurosi e in condizioni psicopatiche, quali schizofrenia, stati ma-40 niaco-depressivi, gravi alterazioni della personalità, psicosi involutive, stati degenerativi e psicosi senili. Frequentemente, gli agenti per la depressione dell'attività del sistema nervoso centrale presentano inconvenienti quali effetti laterali indesiderati, ad esempio reazioni allergiche, inclinazioni e simili. 45 Conseguentemente, si sente la necessità di provvedere agenti in alternativa aventi un'attività deprimente sul sistema nervoso centrale.

Gli esteri ammidici degli acidi benzoil-alcanoici preparati secondo l'invenzione, in seguito indicati come «composti AP», so possono essere rappresentati dalla formula

0

II

_a_C_R,

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in cui R1; R2 e R3 sono idrogeno o alcossi inferiore e possono so essere uguali o diversi tra loro, in cui R4 è

—N;

R.

oppure

—N

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in cui R5 e R0 sono idrogeno o alchile inferiore, con la condizione che almeno uno tra R5 e Ru siano alchile inferiore, e ^;X sia ossigeno

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Rt

^ C d

Rs o ^N—R7, in cui ognuno di R7 e R8 è idrogeno o alchile inferiore, ed in cui A è alchilene inferiore.

L'alchilene inferiore A può contenere sino a 8 o più atomi di carbonio, preferibilmente da 2 a 5, e spesso è un alchilene normale, come ad esempio -(CH2)2- oppure -(CH2)3-. Quando i sostituenti Rls R2 e/o R3 sono alcossili inferiori,

essi possono contenere preferibilmente fino a 4 atomi di carbonio; ad esempio, è indicato il gruppo metossi. Quando i sostituenti R3, R0, R7 e/o R8 sono alchili inferiori, essi possono contenere preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio.

I composti AP presentano un'attività deprimente sul sistema nervoso centrale quando vengono somministrati ad animali, ad esempio animali a sangue caldo, quali mammiferi e uomini, per comodità in seguito indicati con il termine «animali». L'attività deprimente provvista dai composti AP assomiglia all'attività presentata dalla cloropromazina. I composti AP possono essere particolarmente attraenti per provvedere una attività tranquillante in un animale, cioè per ridurre l'inquietudine, l'agitazione, la tensione, l'apprensione e l'ansietà. I composti AP possono anche essere impiegati come un sedativo oppure come un sedativo anestetico, narcotico o simile, per provocare il sonno o l'ipnosi, anestesia o simili. Alcuni composti AP possono anche essere impiegati come anticonvulsioni, e possono essere utilizzati per trattare alterazioni montali in cui si desideri l'abbassamento della attività del sistema nervoso centrale.

Esempi dei composti AP sono: N,N'-dietil-y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide, N-morfolinil-Y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide; N-piperidinil-Y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide; N-morfolinil-y-benzoilpropionammide;

cloridrato di N-(4-metil)-piperazinil-y-(3,4,5-trimetossi-

benzoil)-butirrammide; N-morfolinil-v-(4-metossibenzoil)-propionammide; N-morfolinil-Y-(4-metossi-benzoil)-butirrammide; e N-morfolinil-y-benzoil-butirrammido.

Secondo l'invenzione, i composti AP sono preparati da un acido benzoil-alcanoico noto di formula k

C A

R

in cui A, Rj, Ro e R3 sono quali definiti precedentemente con un alchil-estere inferiore di un alogeno-formiato in condizioni anidre per ottenere una anidride acida mista, e far reagire quest'anidride acida mista con una ammina di formula H—R4 per ottenere il composto AP.

Le ammine preferite sono: dietilammina, morfolina, pi-peridina, 4-methyl-piperazina.

Il brevetto statunitense No. 3 803 222k rilasciato il 4 Aprile 1974 a Aldo Garzia descrive la preparazione di acidi benzoil-alcanoici e viene qui incluso per riferimento. Gli acidi benzoil-alcanoici, per esempio l'acido 3,4,5-trimetossi-benzoil-butirrico, possono essere preparati per reazione di un corrispondente alchil-benzoilacetato con alchil-ß-bromo-propionato in presenza di sodio a bassa temperatura, ad esempio 0°C, seguita da idrolisi dell'estere grezzo con l'acido solforico.

L'estere alchilico può essere un estere alchilico inferiore, e si preferiscono l'etil-cloroformiato e l'isobutil-cloroformiato.

La reazione procede a temperatura ambiente; tuttavia, si possono impiegare temperature di reazione maggiori o minori. La temperatura di reazione dovrebbe non essere così bassa da rallentare eccessivamente la velocità di reazione oppure così elevata da portare al deterioramento dei materiali di partenza o dei prodotti. Spesso si può impiegare una temperatura di circa 0 a 50°C o maggiore. La reazione produce come sottoprodotto un alogenuro di idrogeno. Si può impiegare un accettore dell'alogenuro di idrogeno, ad esempio una ammina terziaria. Un accettore dell'alogenuro di idrogeno preferito è la trietilammina. Il cloridrato di trietilammina, per esempio, precipita da un liquido benzenico. La reazione viene preferibilmente eseguita in condizioni essenzialmente anidre ed in presenza di un solvente organico inerte, per esempio benzene, toluene e simili.

Il composto intermedio, o anidride acida mista, può essere rappresentato dalla formula:

R1 7 \ o o o n /y \ " « 11

2 \ ) —C—A—C—O—C—O—R„

in cui A, RtJ Ro e R3 sono quali definiti precedentemente, e R0 è alchile inferiore. Il rapporto molare tra acido benzoil-alcanoico e alchil-alogenoformiato può variare ampiamente; tuttavia, poiché l'alchil-alogenoformiato può essere ottenuto spesso più facilmente, questo può venire impiegato in eccesso rispetto a quello richiesto per completare la reazione su una base stechiometrica. Frequentemente, il rapporto molare tra acido benzoil-alcanoico e alchil-alogenoformiato può essere circa 0,1 : 1-5 : 1, preferibilmente circa 0,5 : 1-1 : 1. L'ac-cettore dell'alogenuro di idrogeno può anche essere impiegato in quantità ampiamente variabili, preferibilmente in un rapporto molare con l'acido benzoil-alcanoico di circa 0,1 : 1-10 : 1, più preferibilmente circa 0,8 : 1-1,5 : 1. Il solvente può essere provvisto in quantità che provvedono solvente, per esempio circa 5-1000 cc per g di acido benzoil-alcanoico.

E' generalmente preferibile aggiungere l'ammina alla miscela di reazione dopo l'aggiunta dell'alchil-alogenoformiato. La reazione tra l'ammina e l'anidride acida mista procede a temperatura ambiente, sebbene si possano impiegare temperature maggiori e minori con le stesse limitazioni seguite per la preparazione dell'anidride acida mista. Spesso, s'impiega una temperatura di circa 0-50°C o maggiore. Poiché l'ammina può essere spesso ottenibile più facilmente dell'anidride acida mista, questa viene preferibilmente impiegata in eccesso rispetto a quella richiesta per la reazione su una base stechiometrica con l'acido benzoil-alcanoico. Frequentemente, il rapporto molare tra acido benzoil-alcanoico e ammina può essere circa 0,5 : 1-20 : 1, preferibilmente circa 1,5 : 1-3 : 1. La reazione procede rapidamente, particolarmente con agitazione, e la reazione può essere sostanzialmente completa in circa 0,01-50 ore a temperatura ambiente.

L'estere ammidico dell'acido benzoil-alcanoico può essere ricuperato con mezzi tradizionali, per esempio filtrando l'accettare dell'alogenuro di idrogeno; lavando la fase organica; neutralizzando, volendo, per esempio con bicarbonato di sodio; concentrando, ad esempio mediante evaporazione, e separando e quindi ricristallizzando dal solvente il prodotto.

Nell'impiego pratico dei composti AP, la dose di composto che può essere somministrata può variare ampiamente entro limiti abbastanza estesi per provvedere il voluto effetto di abbassamento della attività del sistema nervoso centrale. I dosaggi variano generalmente da almeno circa 1 mg/kg/ giorno (milligrammi per chilogrammo di peso corposo al

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giorno), preferibilmente circa 1 a 1000 mg/kg/giorno, e più preferibilmente circa 2 a 200 o 500 mg/kg/giorno. Un dosaggio può comprendere un composto AP oppure due o più composti AP come loro miscela.

I composti AP possono essere somministrazione interna. La somministrazione, per esempio, può essere orale oppure parenterale, ad esempio mediante iniezioni cutanee, sub-cutanee, per-cutanee, intra-arteriali, intra-peritoneali, endo-vena, intra-muscolari e simili. I composti AP sono generalmente più efficaci quando vengono somministrati per via parenterale che non per via orale, e così si possono somministrare dosi minori per ottenere un determinato risultato. La somministrazione orale può tuttavia essere più conveniente e più accettabile per il soggetto. I composti AP possono essere somministrati una volta al giorno, oppure frazionatamente ad intervalli periodici durante il giorno. Quando vengono somministrati per via orale, sono preferite due o tre o più frazioni di dose al giorno. Forme di dosaggio unitario, contenenti circa 50-500 mlligrammi del composto, sono del tutto soddisfacenti e possono essere preparate secondo tecniche conosciute.

Con riferimento alla somministrazione orale, i composti AP possono essere formulati in una forma di dosaggio farmaceutico, quali pillole, losanghe, pastiglie o capsule, in un veicolo accettabile farmaceuticamente. Queste forme di dosaggio unitario possono contenere i normali diluenti, eccipienti, agenti lubrificanti e riempitivi normalmente impiegati nella formulazione di tali forme. Esempi di veicoli sono solidi quali lattosio, stearato di magnesio, stearato di calcio, amido, terra alba, fosfato dicalcico, saccarosio, talco, acido stearico, gelatina, agar, pectina o acacia.

In alternative, i composti AP possono essere sospesi o disciolti in un veicolo liquido adatto per la somministrazione orale. La preparazione finale può essere in forma di una soluzione, emulsione, sospensione, sciroppo o simili. Veicoli liquidi che possono essere impiegati comprendono, per esempio, olio di arachidi, olio di sesamo, olio di oliva, acqua e simili. La preparazione liquida può anche contenere agenti bagnanti ed altri additivi tradizionali per le forme di dosaggio farmaceutico liquido.

I composti AP possono anche essere contenuti in una adatta soluzione o sospensione sterile in un veicolo accettabile farmaceuticamente per iniezioni parenterali. I composti AP aventi gruppi di ammina terziaria, quali N-(4-metil)--piperazinil-y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide, possono essere provvisti in forma del loro sale cloridrato e possono essere solubili in acqua, il che può essere desiderabile per la somministrazione parenterale.

Inoltre, i composti AP impiegati nel procedimento secondo l'invenzione, oppure le composizioni che li contengono, possono essere somministrati insieme oppure possono contenere altri materiali fisiologicamente attivi e/oppure medicamenti, ad esempio agenti tampone, antiacidi, sedativi, tranquillizzanti, analgesici, anestetici o simili. E' sottinteso che le composizioni impiegate nel procedimento secondo la presente invenzione possono essere portate in una forma di dosaggio unitario con qualsiasi adatta tecnica conosciuta.

La preparazione di composti AP viene illustrata negli esempi seguenti. Tutte le parti e percentuali sono in peso, ed i procedimenti vengono effettuati in condizioni ambientali, a meno che indicato diversamente.

Esempio 1

Viene preparata una sospensione di 14 g (0,05 moli) di acido 3,4,5-trimetossibenzoil-Y-butirrico [J. Am. Chem. Soc., 75, 720 (1955)] in 400 cc di benzene anidro, e vi si aggiungono 5,25 g di trietilammina. Alla sospensione a temperatura ambiente, si aggiungono 7,5 g di etil-cloroformiato, provvedendo così lanidride acida mista. Completata l'aggiunta dell'etil-cloroformiato, si aggiungono 9 g (0,1 moli) di morfolina e la miscela viene agitata per due ore, quindi filtrata per separare il cloridrato di trietilammina precipitato. Le acque madri vengono lavate con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio e quindi concentrate mediante evaporazione a piccolo volume per provvedere un prodotto solido e un liquido sufficiente per la filtrazione, ad esempio circa 20-40 cc. Il prodotto solido che viene ottenuto, viene cristallizzato da metanolo in modo da fornire circa 16 g di N-morfolinil-Y-(3,4,5--trimètossibenzoil)-butirrammide, avente un punto di fusione di 105-107°C.

Esempio 2

Viene preparata una sospensione di 17,8 g (0,1 moli) di acido ß-benzoilpropionico (Organic Synthesis, 2, 81) in 500 cc di benzene anidro, e si aggiungono 10,5 g di trietilammina, 15 g di etil-cloroformiato e 18 g (0,2 moli) di morfolina. La sospensione viene agitata per due ore a temperatura ambiente e quindi filtrata per separare il cloridrato di trietilammina precipitato. Le acqua madri vengono evaporate a piccolo volume per la filtrazione ed il prodotto solido che viene ottenuto viene separato mediante filtrazione e cristallizzato da etanolo, così da provvedere circa 15 g di N-morfolinil-ß-benzoilpro-pionammide avente un punto di fusione di 87-89°C.

Esempio 3

Viene preparata una sospensione di 14 g (0,05 moli) di acido 3,4,5-trimetossibenzoil-Y-butirrico in 400 cc di benzene anidro, e vi si aggiungono 5,25 g di trietilammina, 7,5 g di etil-cloroformiato, e quindi 7,5 g (0,1 moli) di dietilammina. La sospensione viene agitata per due ore a temperatura ambiente e quindi filtrata per separare il cloridrato di trietilammina precipitato. Le acqua madri vengono evaporate sino a che si ottiene un prodotto anidro, cioè un olio residuo. L'olio residuo diventa solido dopo trattamento con etere dietilico e viene quindi filtrato per provvedere 10 g di N,N'-dietiI-Y--(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide.

Esempio 4

Viene essenzialmente ripetuto il procedimento dell'esempio 1, eccetto che si impiega piperidina invece di morfolina. Il prodotto è N-piperidinil-Y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-bu-tirrammìde, avente un punto di fusione di 65-68°C.

Esempio 5

Si ripete essenzialmente il procedimento dell'esempio 1, eccetto che si impiega 4-metil-piperazina invece di morfolina. Il prodotto è cloridrato di N-(4-metil)-piperazinil-Y-(3,4,5--trimetossibenzoil)-butirrammide, avente un punto di fusione di 104-106°C.

Esempio 6

Si ripete essenzialmente il procedimento dell'esempio 1, eccetto che si impiega acido 4-metossi-benzoil-ß-propionico invece di acido 3,4,5-trimetossibenzoil-Y-butirrico. Il prodotto è N-morfolinil-ß-(4-metossibenzoil)-propionammide, avente un punto di fusione di 85-87°C.

Esempio 7

Si ripete essenzialmente il procedimento dell'esempio 1, eccetto che si impiega acido 4-metossibenzoil-Y-butirrico invece di acido 3,4,5-trimetossibenzoil-Y-butirrico. Il prodotto è N-morfolinil-Y-(4-metossibenzoil)-butirrammide, avente un punto di fusione di 92-93°C.

Esempio 8

Si ripete essenzialmente il procedimento dell'esempio 1, eccetto che si impiega acido Y-benzoil-butirrìco, invece di

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acido Y-(3,4,5-trimetossìbenzoil)-butirrico. Il prodotto è N--morfolinil-y-benzoil-butirrammide, avente un punto di fusione di 59-61°C.

Una sostanza clinicamente utile per deprimere la attività del sistema nervoso centrale può influire sulla motilità spontanea di un animale quando gli venga somministrata. La somministrazione di cloro-promazina ad un topo, per esempio, provvede una riduzione nel movimento spontaneo dell'animale, e lanimale sembra più tranquillo e meno irrequieto. Nell'esempio seguente, composti AP vengono somministrati a topi e si osserva la motilità spontanea dei topi. In ogni caso, i composti AP provvedono una riduzione nel movimento spontaneo degli animali, indicando così l'esistenza di una attività depressiva sul sistema nervoso centrale ed un effetto tranquillante.

Prove pharmacologique Esperimento 1

Composti AP vengono somministrati intraperitonealmente a topi adulti, sui quali viene quindi osservata la motilità spontanea. La motilità spontanea viene misurata collocando i topi in una gabbia attraversata da un fascio di luce. Vengono registrate le interruzioni del fascio di luce provocate dal movimento dei topi. Il numero relativo di interruzioni dopo trattamento dei topi per confronto con il numero prima del trattamento, è una indicazione delle riduzione della motilità spontanea provocata dalla attività del composto AP. Poiché i topi possono subire uno shock a causa della somministrazione intraperitoneale di qualsiasi sostanza, viene effettuato un controllo nel quale ai topi viene somministrata interperineal-mente una soluzione salina. I risultati vengono forniti nella tabella I, e per confronto, la motilità spontanea viene espressa come valore percentuale della motilità spontanea prima del trattamento.

TABELLA 1

Prova No.

Sostanza somministrata

Dosaggio mg/kg

Motilità spontanea come valore percentuale della motilità spontanea prima del trattamento

1

Composto AP dell'esempio 1 Controllo

200

21 74

2

Composto AP dell'esempio 1 Controllo

50

34 77

3

Composto AP dell'esempio 1 Controllo

25

44 78

4

Composto AP dell'esempio 1 Controllo

25

29 80

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Composto AP dell'esempio 1 Controllo

10

29 75

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Composto AP dell'esempio 2 Controllo

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7

Composto AP dell'esempio 2 Controllo

25

16 77

8

Composto AP dell'esempio 2 Controllo

10

35 78

9

Composto AP dell'esempio 2 Controllo

10

26 80

10

Composto AP dell'esempio 2 Controllo

5

65 75

11

Composto AP dell'esempio 7

Composto AP dell'esempio 7 Controllo

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33

41 70

12

Composto AP dell'esempio 8 Controllo

10

28 87

13

Composto AP dell'esempio 8 Controllo

10

30 75

In aggiunta ai dati forniti nella tabella I, si può notare che il composto AP dell'esempio 6 presenta una minore attività nell'abbassare la motilità spontanea dei topi che non il composto AP dell'esempio 1. Il confronto, cloro-promazina, su una base ponderale, presenta una attività leggermente maggiore nell'abbassare la motilità spontanea dei topi che non il composto AP dell'esempio 1.

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Un'altra indicazione dell'effetto dei composti AP sulla attività del sistema nervoso centrale è la ben nota prova per la soppressione della risposta alla fuga condizionata degli animali. Una modalità di questa prova è di condizionare, per esempio, i topi a spostarsi in un compartimento non elettrificato di una gabbia di prova quando vengono dati segnali di allarme acustici e visivi. Il tempo relativo dopo che il segnale perché il soggetto precedentemente condizionato entri nel compartimento non elettrificato della gabbia di prova dopo somministrazione di una sostanza rispetto a prima, costituisce una indicazione della soppressione, o dell'aumento, di una risposta di fuga condizionata.

io

Esperimento 2

Una gabbia di condizionamento avente due camere con libero accesso tra le camere, viene impiegata per osservare la risposta alla fuga condizionata in topi. Il pavimento di uno dei compartimenti può essere attivato elettricamente per fornire al topo una debole scossa. I topi vengono condizionati dando prima segnali avvisatori acustici e visivi al topo e quindi, dopo un breve periodo di tempo, attivando il pavimento per dare una legera scossa al topo che non è entrato nel compartimento non elettrificato. Alla fine, i topi imparano a lasciare il compartimento elettrificato dopo il segnale avvisatore e sono così condizionati.

Varie quantità dei composti AP degli esempi 1 e 2, vengono somministrate intraperitonealmente a topi condizionati. Come nell'esperimento 1 una soluzione salina viene somministrata a topi impiegati in gruppi di controllo. I risultati vengono forniti nella tabella II ed illustrano il tempo di attesa medio per la risposta condizionata in unità di tempo di 1/12 secondi.

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TABELLA II

Prova No.

Sostanza somministrata

Dosaggio mg/kg

No. di ammali

Tempo di attesa totale medio Giorni prima del trattamento Giorni dopo 2 1 trattamento

1

Composto AP dell'esempio 1

50

4

895

837

914

Composto AP dell'esempio 1

100

3

1009

946

1270

Composto AP dell'esempio 1

150

3

881

826

1200

Controllo

—

4

835

789

684

2

Composto AP dell'esempio 2

50

4

—

986

1008

Composto AP dell'esempio 2

100

4

—

934

1480

Controllo

—

4

—

957

909

3

Cloropromazina

5

4

—

872

1269

Cloropromazina

2,5

4

—

960

1214

Controllo

4

1026

880

Come illustrato nella tabella li, i composti AP provvedono una attività depressiva sul sistema nervoso centrale. La attività, ad esempio, con composti AP in cui A è alchilene con circa 2 o 3 atomi di carbonio e R4 è morfolinile, sembra essere relativamente trascurabile a dosaggi inferiori, cioè 50 mg/kg, di N-morfolinil-Y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-bu-tirrammide e di N-morfolinil-ß-benzoil-propionammide. D'altra parte, si provvede una notevole eliminazione della risposta alla fuga condizionata mediante somministrazione di soltanto 2,5 e 5 mg/kg di cloro-promazina. Se si desidera una notevole soppressione della risposta alla fuga condizionata impiegando 60 i composti AP, tale soppressione può essere ottenuta impiegando quantità maggiori dei composti AP, per esempio 100 mg/kg.

Un'altra attività che viene presentata dalla cloro-promazina è il potenziamento del sonno indotto da barbiturici, o 65 ipnosi, mediante pre-somministrazione di cloro-promazina. L'esempio seguente illustra la attività dei composti AP sul sistema nervoso centrale mediante potenziamento della prova di ipnosi indotta da barbiturici.

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Esperimento 3 L'effetto sedativo dei composti AP viene osservato somministrando il composto ad un topo e somministrando successivamente intraperitonealmente 15 mg di pentobarbitale di sodio per kg di peso del topo. Il periodo di ipnosi viene qui 5 definito come quel periodo di tempo durante cui gli animali perdono i loro riflessi di raddrizzamento. Nelle prove di controllo, soltanto il pentobarbitale di sodio viene somministrato ai topi nel gruppo di controllo. I risultati vengono forniti nella tabella III. io

TABELLA III

Sostanza somministrata

Dosaggio (mg/kg)

Modalità di somministrazione

No. di animali

No. di animali sotto ipnosi

Periodo medio di ipnosi, minuti

No. di animali morti

Composto AP dell'esempio 1

250

intraperineale

4

>159

2

Composto AP dell'esempio 1

125

» »

4

120

0

Composto AP dell'esempio 1

50

» »

4

52

0

Controllo

—

10

2

1-2

0

Composto AP dell'esempio 1

250

orale

4

106

0

Composto AP dell'esempio 1

125

»

4

2

51-52

0

Controllo

—

4

0

Composto AP dell'esempio 2

25

intraperineale

4 •

3

6

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Composto AP dell'esempio 2

50

» »

4

38

0

Composto AP dell'esempio 2

100

» »

4

88

0

Controllo

—

8

0

Quando, per esempio, cloro-promazina viene somministrata intraperitonealmente a topi in dosaggi di 25 e 12,5 mg/ kg di peso, seguita da somministrazione intraperitoneale di 15 mg/kg di pentobarbitale di sodio, il periodo di ipnosi medio è rispettivamente di 165 e 137 minuti. Vengono impiegati quattro topi come gruppo di prova per ogni valore di dosaggio. In ognuno dei gruppi si verifica una morte.

In un'altra prova, N-morfoliniI-Y-(3,4,5-metossibenzoil)--butirrammide viene somministrata intraperitonealmente a topi che sono stati allenati precedentemente a rimanere in piedi su una barra rotante per tre minuti. Ad un dosaggio di 250 mg/kg, nessuno di cinque topi provati è in grado di rimanere in piedi su una barra rotante per il periodo di tre minuti; viceversa, ad un dosaggio di 125 mg/kg, due su cinque topi provati sono in grado di assolvere il compito.

L'effetto anticonvulsivo della N-morfolinil-ß-benzoil-propionammide e della N-morfolinil-Y-(4-metossibenzoil)--butirrammide, che sono composti AP in cui almeno uno tra Rt, Ro e R:l è idrogeno e R4 è morfolinile, viene determinato sottoponendo topi trattati all'elettroshock. L'elettroshock viene somministrato attraverso elettrodi alle orecchie. Un procedimento tipico è mediante l'impiego di parametri di stimolazione che possono indurre il massimo attacco da elettroshock (MES). Ciò può essere ottenuto applicando per 0,6 secondi shock di alimentazione rettangolare. Ogni alimentazione può durare 0,4 millisecondi e la frequenza di alimentazione può essere circa 25 hertz. Un dosaggio di circa 25 mg/kg di N-morfolinil-ß-benzoil-propionammide protegge il topo dall'elettroshock e questo ultimo composto AP presenta pure un chiaro effetto anticonvulsivo, ma l'effetto non è netto. La N-morfoIinil-Y-(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide non an-

tagonizza l'effetto convulsivo della stricnina o dell'elettroshock in un topo anche a dosaggi sino a 250 mg/kg, per som-40 ministrazione intraperitoneale.

Esperimento 4 Vari composti AP vengono somministrati intraperitonealmente a topi e si osserva il comportamento dei topi. I risul-45 tati vengono forniti nella tabella IV.

TABELLA IV

Sostanza 50 somministrata

Dosaggio, mg/kg

Osservazioni

Composto AP dell'esempio 1

55

Composto AP dell'esempio 1

Composto AP 60 dell'esempio 1

Composto AP dell'esempio 1

65 Composto AP dell'esempio 1

100

200

300

50

25

Debole effetto sedativo

Effetto sedativo

Debole effetto sedativo

Leggero eccitamento, nessun effetto sedativo

621540

TABELLA IV (continuazione)

TABELLA VI

Sostanza

Dosaggio,

Osservazioni

Modalità di

Dosaggio

Calmati/

Morti/

somministrata mg/kg somministrazione

(mg/kg)

trattati trattati

Composto AP

intraperineale

1.000

4/4

0/4

dell'esempio 6

100

Nessun effetto

3>

1.200

4/4

2/4

Composto AP

10 »

1.400 1.600

4/4 4/4

3/4 4/4

dell'esempio 6

200

Debole effetto sedativo

Composto AP

1.800

4/4

dell'esempio 6

300

Marcato effetto sedativo

»

4/4

Composto AP

orale

1.000

4/4

0/4

dell'esempio 2

100

Effetto sedativo

»

1.400

4/4

0/4

Composto AP

»

1.600

4/4

0/4

dell'esempio 2

200

Sonno per 20 minuti

»

2.000

4/4

0/4

Composto AP dell'esempio 2

20

300 Sonno per 30 minuti

25 Effetto sedativo

12,5 Debole eccitazione se guita da effetto sedativo

Esperimento 6 Il composto AP dell'esempio 1 viene somministrato a ratti e si osserva l'effetto del composto AP sulla temperatura ret-25 tale media. I risultati vengono forniti nella tabella VII.

Vengono pure analizzate la tossicità e l'effetto sulla temperatura del corpo e sulla pressione del sangue provvisti dai composti AP.

Esperimento 5 Il composto AP dell'esempio 1 viene somministrato a ratti Wistar adulti e a ratti svizzeri adulti per determinare la tossicità acuta. I risultati utilizzando i ratti Wistar vengono provvisti nella tabella V e i ratti svizzeri nella tabella VI.

TABELLA V

Modalità di somministrazione

Dosaggio (mg/kg)

Morti/ trattati

Calmati/ trattati

Addormentati/ trattati intraperineale

50

0/4

»

100

0/4

»

150

0/4

4/4 S.L.

0/4

»

200

0/4

4/4

0/4

»

250

0/4

4/4

0/4

»

500

0/4

4/4 S.I.

0/4

»

750

1/4

4/4

»

1.000

4/4

orale

250

0/4

»

500

0/4

4/4

0/4

»

1.000

0/4

4/4 S.I.

0/4

30

35

40

45

50

55

60

65

S.L. S.I.

= Debole effetto sedativo = Netto effetto sedativo

9

621540

TABELLA VII

Prova Sostanza No. di ^ Dosaggio Temperatura rettale media, in °C

No. somministrata animali strazione (m2/kg) 0' 30' 60' 90' 120'

1

Veicolo

5

intraperineale

—

37,8 ± 1,2

37,7 ± 0,5

37,7 ± 0,7

37,5 ± 0,5

Composto AP

5

»

200

37,5 ± 0,7

34,2 ± 0,5

33,4 ± 0,6

—

33,4 ± 0

2

Veicolo

5

orale

—

37,8 ± 0,8

37,7 ± 0,7

37,6 ± 0,3

37,5 ± 0,7

37,5 ± 0,5

Composto AP

5

»

500

37,7 ± 0,8

37,1 ± 0,0

36,4 ± 0,4

36,2 ± 0,0

35,8 ± 0,8

Composto AP

5

»

400

37,7 ± 0,7

37,4 ± 0,8

36,9 ± 0,4

36,8 ± 0,4

36,6 0,0

Composto AP

5

»

200

37,7 ± 0,0

37,4 ± 0,3

37,3 ± 0,5

37,4 ± 0,0

37,3 zt 0,3

Viene osservato inoltre l'effetto della somministrazione di N-morfolinil-Y"(3,4,5-trimetossibenzoil)-butirrammide sulla pressione del sangue. L'effetto osservato è debole e consiste in una riduzione della pressione del sangue soltanto quando vengono somministrate forti dosi, e questo può talvolta essere 20 preceduto da un modesto aumento della pressione del sangue. Questo è il tipo di effetto che si osserva con altre sostanze che deprimono l'attività del sistema nervoso centrale.

v

Claims

621540
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato in che l'alchil-estere inferiore dell'alogenoformiato è stil-cloroformiato e la reazione per ottenere l'anidride acida mista viene effettuata in presenza di un'ammina terziaria come accettore del cloruro di idrogeno.

2

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un nuovo composto ad attività depressante sul sistema nervoso centrale, avente la formula iì

A C,

in cui R,, R2 e R3 sono idrogeno o alcossi inferiore e possono essere uguali o diversi tra loro, in cui R4 è

—N:

Rr.

Ro oppure —N X ,
3. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che l'ammina terziaria come accettore del cloruro di idrogeno è la trietilamina.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che A contiene 2 a 5 atomi di carbonio.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che A è alchilene normale.

5 15. Procedimento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che Rls R2 e R3 sono metossi.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che Rn e R,; sono alchile inferiore.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che Rs è morfolinile.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che R , è piperidinile.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che R4 è 4-etil-piperazinile o il suo sale clor-idrato.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che A è -(CH2)3-.
11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che R,, R2 e R3 sono metossi.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che R, e Rs sono idrogeno e R2 è metossi.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che R1; R2 e R3 sono idrogeno.
14. Procedimento secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che A è -(CH2)3-.
15 20. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che R4 è -N(CH2-CH3)2.

in cui R5 e R0 sono idrogeno o alchile inferiore, con la condizione che almeno uno tra R0 e R0 siano alchile inferiore, e ^X sia ossigeno

Rr o ^;N—R7, in cui ognuno di R, e Rs è idrogeno o alchile inferiore, ed in cui A è alchilene inferiore, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un acido benzoilalcamoico di formula

/ \_!La

-OH

II

con un alchil-estere inferiore di un alogenoformiato in condizioni anidre per ottenere una anidride acida mista, e fare reagire l'anidride acida mista con un'ammina di formula H—R j per ottenere il detto composto desiderato.
16. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che A è -(CH2)3-,
17. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratteriz-ìo zato dal fatto che Rt, R2 e R3 sono metossi.
18. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che A è -(CH2)2-.
19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che Rt, R2 e R3 sono idrogeno.
20