ES2269220T3 - Bloqueadores de los canales de calcio a base de piperazina y piperidina sustituidas. - Google Patents

Bloqueadores de los canales de calcio a base de piperazina y piperidina sustituidas. Download PDF

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Abstract

REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de fórmula *** o las sales del mismo en la que Cy representa ciclohexilo; Ö representa fenilo: Y es CH=CHÖ, CHÖ2, Ö o Cy; X es un alquileno trivalente de cadena lineal (C3-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C3-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente al C cuando n es 0 e Y es Ö2CH; y es de otra manera un alquileno trivalente de cadena lineal (C5-10) o un 1- alquenileno trivalente de cadena lineal (C 5-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente a C: Z es N, NCO, CHNCOR1 o CHNR1, en el que R1 es H o alquilo (C1-6); y n es 0-5; en el que cada uno de Ö y Cy se puede sustituir opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR y OOCR en los que R es H o alquilo (C1- 4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros; con la condición que los compuestos defórmula (1) contengan al menos una fracción aromática; y cuando Y es CHÖ2, n es 0 o 1; y cuando Z = N, al menos se sustituyen un Ö y/o Cy, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, ataques o epilepsia en un sujeto.

Description

Bloqueadores de los canales de calcio a base de piperazina y piperidina sustituidas.
Campo técnico
La invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de dolencias asociadas con la función del canal de calcio. De manera más específica, la invención se refiere a los compuestos que contienen derivados sustituidos o no sustituidos de las fracciones heterocíclicas de 6 miembros que son útiles en el tratamiento de dolencias tales como ataques y dolor.
Antecedentes de la técnica
Se han clasificado los canales de calcio nativos por sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas en los tipos T, L, N, P y Q (para revisiones, véanse McCleskey, E. W. y col. Curr Topics Membr (1991) 39:295-326, y Dunlap, K. y col. Trends Neurosci (1995) 18:89-98). Los canales de tipo T (o activados con voltaje bajo) describen una amplia clase de moléculas que se activan de manera transitoria a potenciales negativos y son muy sensibles a los cambios durante el potencial de reposo. Los canales de los tipos L, N, P y Q se activan con potenciales más positivos (activados con voltaje alto) y desarrollan diversas propiedades cinéticas y dependientes del voltaje. Existe cierto solapamiento entre las propiedades biofísicas de los canales activados con voltaje alto, por tanto, los perfiles farmacológicos son útiles para distinguirles de manera adicional. Los canales de tipo L son sensibles a los agonistas y antagonistas de la dihidropiridina, los canales de tipo N se bloquean mediante la toxina del péptido de Conus geographus, la \omega-conotoxina GVIA, y los canales de tipo P se bloquean mediante el péptido de la \omega-agatoxina IVA procedente del veneno de la araña de la tela en embudo, Agelenopsis aperta. Se ha descrito un cuarto tipo de canal de calcio activado con voltaje alto (tipo Q), aunque se discute si los canales de tipo Q y P son entidades moleculares distintas (Sather, W. A. y col. Neuron (1995) 11:291-303; Stea, A. y col. Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:10576-10580; Bourinet, E. y col. Nature Neuroscience (1999) 2:407-415. Algunos tipos de conductancias del calcio no se clasifican escrupulosamente en ninguna de las categorías anteriores y existe tal variabilidad de propiedades incluso dentro de una categoría que sugiere que quedan por clasificar otros subtipos de canales de calcio.
Los análisis bioquímicos demuestran que los canales de calcio activados con alto voltaje neuronal son complejos heterooligoméricos constituidos por tres subunidades distintas (\alpha_{1}, \alpha_{2}\delta y \beta) (revisado por De Waard, M. y col. Ion Channels (1997) vol 4, Narahashi, T. ed. Plenum Press, NY). La subunidad \alpha_{1} es la principal subunidad formadora de poros, y contiene el sensor de voltaje y los emplazamientos de enlace de los antagonistas del canal de calcio. La \alpha_{2} es principalmente extracelular se enlaza mediante un puente disulfuro con la subunidad \delta transmembrana, y ambas se derivan del mismo gen y se rompen proteolíticamente in vivo. La subunidad \beta es una proteína hidrófila no glicosilada que tiene una afinidad alta de enlace con una región citoplasmática de la subunidad \alpha_{1}. Una cuarta subunidad, \gamma, es única de los canales de calcio de tipo L expresados en los túbulos T del músculo esquelético. Se describe en la Patente de los Estados Unidos nº 5.386.025 el aislamiento y caracterización del ADNc que codifica la subunidad \gamma, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Recientemente, se han clonado y expresado cada uno de estos subtipos \alpha_{1}, permitiendo de esta manera estudios farmacológicos más extensos. Se han designado estos canales como \alpha_{1A}-\alpha_{1I} y \alpha_{1S}, y se han correlacionado con los subtipos que se han descrito más arriba. Los canales \alpha_{1A} son del tipo P/Q; los \alpha_{1B} representan N; los \alpha_{1C}, \alpha’_{1D}, \alpha_{1F} y \alpha_{1S} representan L; los \alpha_{1E} representan un tipo nuevo de conductancia del calcio, y los \alpha_{1G}-\alpha_{1I} representan miembros de la familia de tipo T, revisados en Stea, A. y col. en el Handbook of Receptors and Channels (1994), North, R. A. ed. CRC Press; Perez-Reyes, y col. Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, L- L. y col. Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J. H. y col. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921.
Se han descrito detalles adicionales que se refieren a la función de los canales de tipo N, que se localizan principalmente en las neuronas, por ejemplo en la Patente de los Estados unidos Nº 5.623.051, la descripción de la cual se incorpora en el presente documento por referencia. Tal como se ha descrito, los canales de tipo N poseen un emplazamiento de enlace con la sintaxina, una proteína anclada en la membrana presináptica. El bloqueo de esta interacción bloquea también la respuesta presináptica a la entrada de calcio. De esta forma, los compuestos que cloqueen la interacción entre la sintaxina y este emplazamiento de enlace serían útiles en la protección neural y la analgesia. Dichos compuestos tienen la ventaja añadida de la especificidad mejorada para los efectos del canal de calcio presináptico.
La Patente de los Estados Unidos nº 5.646.149 describe antagonistas del canal de calcio de fórmula A-Y-B, en los que B contiene un anillo de piperazina o piperidina enlazado de manera directa con Y. Un componente esencial de estas moléculas se representa mediante A, que debe ser un antioxidante; se dice que la piperazina o la piperidina son importantes por sí mismas. Los compuestos de ejemplo contienen un sustituyente benzhidrilo, basados en los bloqueantes conocidos del canal de calcio (véase a continuación). La Patente de los Estados Unidos Nº 5.703.071 describe compuestos que se supone que son útiles en el tratamiento de las enfermedades isquémicas. Una porción obligatoria de la molécula es un residuo de tropolona; entre los sustituyentes permitidos están los derivados de piperazina; que incluyen sus derivados benzhidrilo. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.428.038 describe compuestos que se supone que ejercen un efecto protector y antialérgico neural. Estos compuestos son derivados de la cumarina que pueden incluir derivados de la piperazina y otros heterociclos de seis miembros. Un sustituyente permitido en el heterociclo es difenilhidroximetilo. De esta manera, las hipótesis de la técnica para diversas indicaciones que pueden implicar una actividad bloqueante del canal de calcio han empleado compuestos que contienen de manera incidental fracciones de piperidina o piperazina sustituidas con benzhidrilo, pero asignando sustituyentes adicionales para mantener la funcionalidad.
Se sabe que algunos compuestos que contienen fracciones benzhidrilo y piperidina o piperazina son antagonistas del canal de calcio y fármacos neurolépticos. Por ejemplo, Gould, R. J. y col. Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125 describen fármacos neurolépticos antiesquizofrénicos tales como lidoflazina, fluspirileno, clopimozida, y penfluridol. Se ha demostrado también que el fluspirileno enlaza con los emplazamientos de los canales del calcio de tipo L (King, V. K. y col. J Biol Chem (1989) 264:5633-5641) así como el bloqueo de la corriente del calcio tipo N (Grantham, C. J. y col. Brit J Pharmacol (1944) 111:483-488). De manera adicional, la Lomerizina, tal como la desarrollada por Kanebo KK es un bloqueante conocido del canal de calcio; la Lomerizina sin embargo, no es específica para los canales de tipo N. Se encuentra en Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 116-125, una revisión de las publicaciones que se refieren a la Lomerizina.
La presente invención se basa en el reconocimiento que la combinación de un anillo heterociclo de seis miembros que contiene al menos un nitrógeno, dicho nitrógeno está acoplado mediante un enlazante con una fracción benzhidrilo, da como resultado una actividad bloqueante efectiva del canal de calcio. En algunos casos se muestra una especificidad mejorada para los canales de tipo N, o una especificidad disminuida para los canales de tipo L. Los compuestos son útiles para tratar los ataques y el dolor y otros trastornos asociados con el canal de calcio, tal como se describe de manera adicional a continuación. Centrándonos en estas fracciones, se preparan los compuestos útiles en el tratamiento de las indicaciones asociadas con la actividad del canal de calcio.
Descripción de la invención
La invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de dolencias tales como ataques, trauma craneal, migraña crónica, dolor neuropático y agudo, epilepsia, hipertensión, arritmias cardíacas, y otras indicaciones asociadas con el metabolismo del calcio, que incluyen las funciones sinápticas mediadas por el canal de calcio. Los compuestos de la invención son benzhidrilo o derivados de benzhidrilo parcialmente saturados de piperidina o piperazina con sustituyentes que mejoran la actividad bloqueante del canal de calcio de los compuestos. De esta manera, en un aspecto, la invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula
1
o a las sales del mismo
en la que
Cy representa ciclohexilo;
\phi representa fenilo:
Y es CH=CH\phi, CH\phi_{2}, \phi o Cy;
X es un alquileno trivalente de cadena lineal (C3-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C3-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente al C cuando n es 0 e Y es \phi_{2}CH; y es de otra manera un alquileno trivalente de cadena lineal (C5-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C 5-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente a C;
Z es N, NCO, CHNCOR^{1} o CHNR^{1}, en el que R^{1} es H o alquilo (C1-6); y
n es 0-5;
en el que cada uno de \phi y Cy se puede sustituir opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, OR, SR, COR, COOR, CONR_{2}, NROCR y OOCR en los que R es H o alquilo (C1-4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros;
con la condición que
los compuestos de fórmula (1) contengan al menos una fracción aromática; y
cuando Y es CH\phi_{2}, n es 0 ó 1; y
cuando Z = N, al menos se sustituyen un \phi y/o Cy,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, ataques o epilepsia en un sujeto.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula
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o a las sales del mismo
en la que
(a)
Y es CH=CH\phi, \phi o Cy en el que Cy representa ciclohexilo;
\quad
\phi representa fenilo:
\quad
X es CH(CH_{2})_{m}CO o CH(CH_{2})_{m+1} en el que m es 4-10;
\quad
Z es N o CHNR^{1}, en el que R^{1} es H o alquilo (C1-6); y
\quad
n es 0-5;
\quad
en el que cada uno de \phi y Cy se pueden sustituir opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, OR, SR, COR, COOR, CONR_{2}, NROCR, y OOCR en los que R es H o alquilo (C1-4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros,
\quad
con la condición que cuando Z = N, al menos se sustituyen un \phi y/o Cy;
o
(b)
Y es CH\phi_{2};
\quad
X es un alquileno trivalente de cadena lineal (C3-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C3-10) sustituidos de manera opcional por oxo en el N adyacente a C cuando n es 0; y es de otra manera un alquileno trivalente de cadena lineal (C5-10) o 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C5-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente a C;
\quad
Z = N;
\quad
N es 0-1; y
al menos un \phi se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, OR, SR, COR, COOR, CONR_{2}, NROCR y OOCR en los que R es H o alquilo (C1-4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros.
La invención se refiere a los procedimientos para antagonizar la actividad del canal de calcio usando los compuestos de fórmula (1) y de esta manera tratar las dolencias asociadas. Se señalará que las dolencias se pueden asociar con la actividad anormal del canal de calcio, o el sujeto puede tener una función normal del canal de calcio que sin embargo nunca de cómo resultado un estado físico o metabólico indeseable. En otro aspecto, la invención se dirige a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra una comparación de algunas formas de realización preferidas de los compuestos de la invención con el conocido compuesto Lomerizina.
La Figura 2 es una representación gráfica de la especificidad de los compuestos que se muestra en la Figura 1 con respecto a los canales de tipo N, tipo L y tipo P/Q.
La Figura 3 es una representación gráfica de los datos que se muestran en la Figura 2 basada en los valores de DI_{50} calculados a partir de los datos que se muestran en la Figura 2.
La Figura 4 muestra los efectos de MC-34D, 39-1-B4 y 39-45-3 en un modelo de hiperalgesia.
La Figura 5 muestra los efectos de MC-34D, 39-1-B4 y 39-45-3 en un modelo de alodinia.
Modos de llevar a cabo la invención
Los compuestos de fórmula (1), útiles en los procedimientos de la invención, ejercen sus efectos deseables a través de su capacidad para antagonizar la actividad de los canales de calcio. Esto los hace por tanto útiles para el tratamiento de algunas dolencias. Entre dichas dolencias están los ataques, epilepsia, trauma craneal, migraña crónica, dolor neuropático y agudo. El flujo de calcio está también implicado en otros trastornos neurológicos tales como la esquizofrenia, ansiedad, depresión, otras psicosis, y algunos trastornos degenerativos. Otras dolencias tratables incluyen dolencias cardiovasculares tales como hipertensión y arritmias cardíacas.
Aunque los compuestos de fórmula (1) tienen generalmente esta actividad, la disponibilidad de una multiplicidad de bloqueantes del canal de calcio permite una selección matizada de compuestos para trastornos concretos. De esta manera, la disponibilidad de esta clase de compuestos proporciona no sólo un género de utilidad general en las indicaciones que están afectadas por una actividad excesiva del canal de calcio, sino que también proporciona un gran número de compuestos que se pueden extraer y manipular para la interacción específica con formas concretas de canales de calcio. La disponibilidad de canales de calcio producidos de manera recombinante de los tipos \alpha_{1A}-\alpha_{1I} y \alpha_{1S} que se han definido anteriormente facilita este proceso de selección. Dubel, S. J. y col. Proc Natl Acad Sci USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y. y col. Neuron (1993) 10:585-598; Mikami, A. y col. Nature (1989) 340:230-233; Mori, Y. y col. Nature (1991) 350:398-402; Snutch, T. P. y col. Neuron (1991) 7:45-57; Soong, T. W. y col. Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W. J. y col. Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M. E. y col. Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M. E. y col. Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, y col. Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, L. L. y col. Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J. H. y col. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921.
De esta manera, aunque se sabe que la actividad del canal de calcio está implicada en una multiplicidad de trastornos, los tipos de canales asociados con trastornos concretos necesitan ulterior recogida de datos. Por ejemplo, la asociación de los canales de tipo N en las dolencias asociadas con la transmisión neural indicaría que los compuestos de la invención que tienen como objetivo los receptores de tipo N son más útiles en estas dolencias. Muchos de los miembros del género de compuestos de fórmula (1) presentan una afinidad alta por los canales de tipo N; otros miembros del género pueden tener como objetivo preferente otros canales.
Se pueden distinguir dos tipos de inhibición del canal de calcio. La primera, designada como "bloqueo del canal abierto", se demuestra de manera conveniente cuando los canales de calcio mostrados se mantienen en un potencial de reposo artificialmente negativo de aproximadamente -100 mV (según se distingue del potencial sostenido endógeno de reposo normal de aproximadamente -70 mV). Cuando los canales mostrados se despolarizan de manera brusca bajo estas condiciones, los iones de calcio se ven obligados a fluir a través del canal y presentan un pico de flujo de corriente que a continuación decae. Los inhibidores de bloqueo del canal abierto disminuyen la corriente mostrada en el pico de flujo y pueden acelerar también la velocidad de decaimiento de la corriente.
Este tipo de inhibición se distingue de un segundo tipo de bloqueo, denominado en el presente documento como "inhibición de la inactivación". Cuando se mantienen a potenciales de reposo menos negativos, tales como el potencial fisiológicamente importante de -70 mV, un cierto porcentaje de canales pueden experimentar cambios conformacionales, que los vuelve incapaces de ser activados - es decir, abiertos - mediante despolarización brusca. De esta manera, el pico de corriente debido al flujo del ión de calcio disminuirá no debido a que el canal abierto se bloquee, sino debido a que parte de los canales no está disponible para la apertura (inactivado). Los inhibidores del tipo "inactivación" aumentan el porcentaje de receptores que están en un estado inactivado.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Síntesis
Se pueden sintetizar los compuestos de la invención usando procedimientos convencionales. Son ilustrativos de dichos procedimientos los Esquemas 1 y 2:
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3 
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De manera alternativa, se puede sintetizar en primer lugar un ácido carboxílico que contiene la fracción benzhidrilo (o \phiCyCH o Cy_{2}CH), y a continuación hacerlo reaccionar con la fracción de piperazina (o piperidina) y reducirse a continuación. Para sintetizar el ácido deseado, se somete a reflujo un ácido \omega-bromo carboxílico con, en el caso del benzhidrilo, trifenilfosfina en presencia de metil nitrilo y a continuación se trata con hexametildisilazida de litio en un solvente tal como THF. Se reduce a continuación el ácido carboxílico insaturado resultante que contiene los dos sustituyentes fenilo tal como se muestra en el Esquema 1 con hidrógeno sobre un catalizador de paladio, y a continuación se hace reaccionar con piperazina derivatizada (o piperidina) para formar la amida. A continuación se puede reducir la amida tal como se muestra anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
(Z es CHNR^{1})
4
Formas de realización preferidas
Se definen los compuestos de fórmula (1) tal como se muestran en los términos de las formas de realización de sus diversos sustituyentes:
Las formas de realización particularmente preferidas de los compuestos de fórmula (1) son aquellas en las que X se acopla con dos grupos fenilo. Menos preferido son los ejemplos en los que X se acopla con dos grupos ciclohexilo.
Tal como se ha definido anteriormente, X puede ser un alquileno trivalente de cadena lineal de C5-10 sustituido de manera opcional con oxo en la posición adyacente al anillo de nitrógeno de la piperidina o piperazina. De manera preferible, la cadena de alquileno es C5-8, de manera más preferible C5-7, e incluso de manera más preferible C5-6. Se prefiere la sustitución con oxo únicamente cuando la longitud de la cadena de alquileno es C6-10. De manera adicional, X puede ser un 1-alquileno de cadena lineal (C5-10) en la que el enlace \pi está en posición distal respecto del nitrógeno del anillo de piperidina o pirimidina. Bajo estas circunstancias, las dos fracciones cíclicas se acomodan mediante la cadena de alquenileno en virtud de la cadena de alquenileno como sustituyente vinilo en cada fracción cíclica. De manera adicional, cuando n es 0 e Y es \phi_{2}CH, la forma de realización de X descrita anteriormente puede ser también más corta y puede contener C3-10.
Las formas de realización preferidas de Z son N, NCO y CHNR^{1} en la que R^{1} es de manera preferible H pero puede ser también alquilo (C1-6), de manera preferible C1-4, de manera más preferible C1-2, e incluso de manera más preferible metilo (o H).
Las formas de realización preferidas para n son 0-4, de manera más preferible 1-2.
Se puede sustituir cualquiera de las fracciones fenilo o ciclohexilo contenidas en los compuestos de fórmula (1), como se ha señalado anteriormente. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, de manera especial fluoro, NO_{2}, alquilo (C1-6), de manera preferible metilo, OR, de manera preferible metoxilo, NR_{2}, de manera preferible dimetilamino, dietilamino, metilamino o etilamina, acetamida, CF_{3}, OCF_{3} y similares. Dos posiciones sustituidas pueden formar también un anillo. De manera preferible, cuando las fracciones cíclicas acopladas con X son ambas fenilo, se sustituyen de manera idéntica los grupos fenilo. Cuando una de dichas fracciones es fenilo y la otra es ciclohexilo, se prefiere la presencia de un sustituyente en la fracción fenilo y una fracción ciclohexilo sin sustituir. Se cree que la halogenación de los compuestos de la invención es provechosa para la modulación de la semivida in vivo, y puede ser particularmente ventajoso incluir sustituyentes halógeno, tales como sustituciones fluoro en cualquier fracción fenilo.
Particularmente preferidos son los compuestos JM-G-10 y 39-45-3 que se muestran en la Figura 1, y las formas sustituidas de manera diversa de la misma. Se prefieren también las formas sustituidas de MC-34D y 39-1-04.
De esta manera, también se prefieren las formas de estos compuestos enumerados que contienen sustituyentes en las fracciones fenilo o ciclohexilo que difieren de las que se muestran. De esta manera, se prefieren también los compuestos que tienen la fórmula general de MC-34D en la que dos fracciones fenilo ligadas a X contienen fluoro en la posición para. Las sustituciones alternativas son tal como se muestra a continuación, en las que \phi1 y \phi2 indican los 2 grupos fenilo ligados a X (los números se escogen de manera arbitraria puesto que estos grupos fenilo son equivalentes) y \phi3 representa el grupo fenilo contenido en Y. De manera adicional, se prefieren también las formas de realización según se definen en el presente documento, en las que Z de MC-34D es NCO o en las que X es
CH(CH_{2})-_{5}.
\phi1 \phi2 \phi3
2,4-dimetilo 2,4-dimetilo 4-F
4-metoxilo 3-cloro 4-metilo
2,4,6-trimetilo 2,4,6-trimetilo -
amino amino
4-F 4-F 4-F
4-F 4-F 4-metoxilo
4-F 4-F 3,4-OCH_{2}O-
De manera similar, se puede emplear JM-G-10 con sustituyentes en los grupos fenilo y el grupo ciclohexilo en los procedimientos de la invención, las formas de realización preferidas incluyen también aquellas en las que X es -CH(CH_{2})-_{5}. Se muestran a continuación las sustituciones adecuadas:
\phi1 \phi2 Cy
4-F 4-F - - -
2,4-dimetoxilo 4-metilo 3,5-dietilo
3,5-diamino 3,5-diamino 4-F
Se incluyen también los compuestos de fórmula 39-1-B4 sustituidos de manera alternativa dentro de las formas de realización preferidas de la invención. En la tabla siguiente, \phi1 y \phi2 representan los dos grupos fenilo equivalentes acoplados con X y \phi3 y \phi4 representan los dos grupos fenilo equivalentes incluidos en Y. Se prefieren también las formas de 39-1-B4 en las que el grupo carbonilo en X se reduce a metileno, que incluyen aquellas con los sustituyentes que se muestran a continuación.
\phi1 \phi2 \phi3 \phi4
4-F 4-F - - - - - -
3,4-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 3,4-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 4-F 4-F
2,6-dimetoxilo 3,5-diamino 3,5-diamino 2,6-dimetoxilo
4-COOH 4-COOH 3,5-dicloro 3,5-dicloro
De manera similar, se pueden emplear diversos modelos de sustitución alternativa en el compuesto 39-45-3. Se incluyen aquellas formas de realización cuando está presente un carbonilo adyacente a la piperazina en el sustituyente X. Se incluyen también los análogos cuando n = 0. Son particularmente preferidas las formas de realización en las que dos sustituyentes en el grupo fenilo contenido en Y forman un anillo, de manera particular un anillo de 5 miembros. De esta manera, los modelos de sustitución preferidos son aquellos que se muestran a continuación en los que \phi1 y \phi2 representan los dos grupos fenilo equivalentes ligados con X y \phi3 representa el grupo fenilo contenido
en Y.
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\phi1 \phi2 \phi3
4-F 4-F 3,4,5-trimetoxilo
4-F 4-F 3,4-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-
4-F 4-F 3,4,5-tritrifluoro-metilo
4-F 4-F 3,4-OCH_{2}O-
2,4,6-trimetoxilo - - - 4-F
3,5-dietoxilo 3,5-dietoxilo 3,5-dietoxilo
4-F 4-F 3,5-detrifluorometilo
4-F 4-F 5-OCF_{3}
4-F 4-F 3,4-dimetilo
4-F 4-F 3-metoxilo
4-F 4-F 4-F
4-F 4-F 3-metilo
4-F 4-F 2-metoxilo
4-F 4-F 4-acetilo
El modelo de sustitución tendrá influencia sobre la fuerza de la capacidad de bloqueo del canal de calcio así como sobre la especificidad.
Cuando la estructura lo permite, los compuestos de la invención se pueden suministrar también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido que se pueden formar a partir de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, sulfúrico, y fosfórico o a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, glutámico, glutámico, así como resinas ácidas de intercambio iónico.
Bibliotecas y selección
Se pueden sintetizar los compuestos de la invención de manera individual usando procedimientos conocidos en la técnica per se, o en forma de miembros de una biblioteca combinatoria.
La síntesis de bibliotecas combinatorias es en la actualidad lugar común en la técnica. Las descripciones adecuadas de dichas síntesis se encuentran, por ejemplo, en Wentworth, Jr., P. y col. Current Opinion in Biol (1993) 9:109-115; Salemme, F. R. y col. Structure (1997) 5:319-324. Las bibliotecas contienen compuestos con diversos sustituyentes y diversos grados de instauración, así como longitudes de cadena diferentes. Las librerías, que contienen, como poco 10, pero normalmente de algunos cientos de miembros a algunos miles de miembros, se pueden seleccionar a continuación respecto de los compuestos que sean particularmente efectivos frente a un subtipo específico de canal de calcio, es decir, el canal de tipo N. De manera adicional, usando protocolos de selección estándar, se pueden seleccionar las bibliotecas respecto de los compuestos que bloquean otros canales o receptores adicionales tales como los canales de sodio, canales de potasio y similares.
Se conocen bien en la técnica los procedimientos para llevar a cabo estas funciones de selección. Normalmente, se expresa el receptor que va a ser objetivo en la superficie de una célula huésped recombinante tal como las células embriónicas de riñón humano. Se mide la capacidad de los miembros de la biblioteca para enlazar el canal que se va a ensayar, por ejemplo, mediante la capacidad del compuesto de la biblioteca para desplazar un ligando de enlace marcado tal como un ligando normalmente asociado con el canal o un anticuerpo para el canal. De manera más típica, se mide la capacidad para antagonizar el receptor en presencia del ión de calcio y se mide la capacidad del compuesto para interferir con la señal generada usando técnicas estándar.
Con más detalle, un procedimiento implica el enlace de agentes radiomarcados que interactúan con el canal de calcio, y el análisis posterior de las medidas de enlace en el equilibrio entre las que se incluyen, pero no se limitan a, velocidades de encendido, velocidades de apagado, valores K_{d} y enlace competitivo por otras moléculas. Otro procedimiento implica la selección respecto de los efectos de los compuestos mediante ensayo electrofisiológico, para lo cual se atraviesan las células individuales con un microelectrodo y se registran las corrientes a través del canal de calcio antes y después de la aplicación del compuesto de interés. Otro procedimiento, el ensayo espectrofotométrico de alto rendimiento, utiliza la carga de las líneas de células con un tinte fluorescente sensible a la concentración de calcio intracelular y el examen posterior de los efectos de los compuestos sobre la capacidad de despolarización mediante el cloruro de potasio u otros medios para alterar los niveles de calcio intracelular.
Tal como se ha descrito anteriormente, se puede usar un ensayo más definitivo para distinguir los inhibidores del flujo de calcio que operan como bloqueantes del canal abierto, en oposición a aquellos que operan promoviendo la inactivación del canal. En los ejemplos siguientes se describen de manera más particular los procedimientos para distinguir estos tipos de inhibición. De manera general, los bloqueantes del canal abierto se evalúan midiendo el nivel del pico de corriente cuando se impone la despolarización en presencia de un potencial de reposo de fondo de aproximadamente -100 mV, en presencia y ausencia del compuesto candidato. Los bloqueantes satisfactorios del canal abierto reducirán el pico de corriente observado y pueden acelerar el decaimiento de esta corriente. Se determinan de manera general los bloqueantes del canal inactivado por su capacidad para cambiar la dependencia del voltaje de inactivación hacia potenciales más negativos. Esto se refleja también en su capacidad para reducir los picos de corriente a potenciales de mantenimiento más despolarizados (por ejemplo., -70 mV) y frecuencias mayores de estimulación, (por ejemplo, 0,2 Hz frente a 0,03 Hz.
Utilidad y administración
Para uso como tratamiento de sujetos humanos y animales, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de composiciones farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del sujeto que se va a tratar, el modo de administración, y el tipo de tratamiento deseado - por ejemplo, prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan por rutas consonantes con estos parámetros. Se encuentra un resumen de dichas técnicas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado en el presente documento por referencia.
De manera general, para uso en el tratamiento, se pueden usar los compuestos de fórmula (1) en solitario, en forma de mezclas de dos o más compuestos de fórmula (1) o en combinación con otros productos farmacéuticos. Dependiendo del modo de administración, los compuestos se formularán en composiciones adecuadas para permitir una fácil dosificación.
Se pueden preparar las formulaciones de manera adecuada para la administración sistémica o la administración tópica o local. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para la inyección (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea) o se pueden preparar para la administración transdermal, transmucosal u oral. La formulación incluirá de manera general un diluyente así como, en algunos casos, coadyuvantes, tampones, conservantes y similares. Se pueden administrar los compuestos también en composiciones liposómicas o en forma de microemulsiones.
Para la inyección, se pueden preparar las formulaciones en formas convencionales tales como soluciones líquidas o suspensiones o como formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas composiciones pueden contener también cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes tamponantes del pH y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán y etcétera.
Se han ideado también diversos sistemas de dosificación continua para los fármacos. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.624.677.
La administración sistémica puede incluir también procedimientos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdérmicos, dosificación transmucosal y administración intranasal. Es también adecuada la administración oral para los compuestos de la invención. Entre las formas adecuadas se incluyen jarabes, cápsulas, comprimidos, como se conoce en la técnica.
Para la administración a sujetos animales o humanos, la dosificación de los compuestos de la invención es normalmente de 0,1-15 mg/kg, de manera preferible 0,1-1 mg/kg. Sin embargo, los niveles de dosificación dependen en gran medida de la naturaleza de la dolencia, la condición del paciente, el juicio del médico, y la frecuencia y modo de administración.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren pero no limiten la invención.
Ejemplo 1 Evaluación de la actividad bloqueante del canal de calcio
Se midió la actividad antagonista usando registros de parches de células completas sobre células de riñón de embrión humano que expresan de manera tanto estable como transitoria los canales del calcio de tipo N \alpha_{1B} + \alpha_{2B} + \beta_{1B} de rata con bario 5 mM como vehículo carga.
Para la expresión transitoria, se hicieron crecer células huésped, tales como células de riñón de embrión humano, HEK 293 (ATCC# CRL 1573) en medio DMEM estándar suplementado con glutamina 2 mM y suero bovino fetal al 10%. Se transfectaron las células HEK 293 mediante un procedimiento de coprecipitación del ADN con calcio-fosfato estándar usando las subunidades del canal de calcio de tipo N \alpha_{1B} + \beta_{1B} + \alpha_{2}\delta de rata en un vector de expresión en vertebrados (por ejemplo, véase Current Protocols in Molecular Biology).
Tras un período de incubación de entre 24 a 72 h, se eliminó el medio de cultivo y se reemplazo con solución de registro externa (véase más adelante). Se llevaron a cabo los experimentos de fijación de parches de células completas usando un amplificador Axopatch 200B (Aon Instruments, Burlingame, CA) conectado a un ordenador personal compatible IBM equipado con software pCLAMP. Se pulieron las pipetas de parche de vidrio borosilicatado (Sutter Instrument Co., Novato, CA) (Microfarge, Narishige, Japón) hasta una resistencia de aproximadamente 4 M\Omega una vez rellenas con una solución interna de metanosulfato de cesio (composición en MM: 109 CsCH_{3}SO_{4}, 4 MgCl_{2}, 9 EGTA, 9 HEPES, pH 7,2). Se bañaron las células en Ba^{++} 5 mM (en mM: 5 de BaCl_{2}, 1 de MgCl_{2}, 10 de HEPES, 40 de cloruro de tetrametilamonio, 10 de glucosa, 87,5 de CsCl, pH 7,2). Los datos de corriente mostrados se excitaron mediante un tren de pulsos de ensayo de 100 ms a 0,066 Hz comprendidos entre -10 mV y/o -80 mV hasta diferentes potenciales (min. -20 mV, máx. +30 mV). Se perfundieron los fármacos directamente en los alrededores de las células usando un sistema de microperfusión.
Se ajustaron las curvas de dosis-respuesta normalizadas (Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, IL) mediante la ecuación de Hill para determinar los valores de DI_{50}. Se representaron gráficamente las curvas de inactivación en estado estacionario tal como la amplitud del pulso de ensayo normalizado tras 5s de prepulíos de inactivación con incrementos de +10 mV. Se ajustaron las curvas de inactivación (Sigmaplot 4.0) con la ecuación de Boltzman, I_{pico} (normalizado) = 1/(1 + exp ((V-V_{h}) z/25,6)), en la que V y V_{h} son los potenciales de acondicionamiento y semiinactivación, de manera respectiva, y z es el factor pendiente.
Ejemplo 2 Síntesis de los compuestos ilustrativos de Fórmula (1) A. Síntesis de ácido 6,6-difenil hexanoico
Se mezclaron ácido 6-bromohexanoico (7,08 g, 36,3 mmoles) y trifenilfosfina (10 g, 38,2 mmoles) en CH_{3}CN seco (40 ml), se calentaron a reflujo durante toda la noche y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. Se concentró la solución bajo presión reducida para dar un gel viscoso. Se añadieron aproximadamente 75 ml de THF a la mezcla de reacción y se rascaron las paredes del matraz con una espátula para dar inicio a la cristalización. Se filtraron los sólidos resultantes a vacío, se lavaron con THF y se secaron bajo presión reducida y se usaron sin purificación adicional.
Se suspendió este producto (1,5 g) en THF seco (10 ml) y se purgó el matraz con N_{2} y se enfrió a -78ºC. Se añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS) (10 ml, 1M enTHF) a la reacción agitada. Se agitó la solución amarilla a -78ºC durante 1h en cuyo tiempo se oscureció ligeramente la reacción. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante 1 h durante cuyo tiempo la solución viró a un color rojo oscuro y la mayor parte de los sólidos se disolvieron. Se añadió benzofenona (0,54 g en 3 ml de THF) a la reacción y se dejó reaccionar durante toda la noche. Se concentró la solución amarilla bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Se repartió el sólido resultante entre éter y HCl al 10%. Se lavó la capa orgánica con agua (2 x) y se extrajo con NaOH al 10% (3 x). Se acidificó la fracción de la base acuosa combinada con HCl conc. a un pH de 4. Se extrajo la capa acuosa con éter (3 x) y se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}.
Se evaporó el éter hasta sequedad bajo presión reducida para dar un aceite incoloro que cristalizó en reposo para dar un sólido cerúleo, el ácido 6,6-difenil hex-5-enoico, que se disolvió en 30 ml de MeOH y se mezcló con Pd-C al 5% y se colocó en un hidrogenador Parr. Se purgó con hidrógeno el recipiente de reacción y se presurizó a 60 PSIG (4,14 x 10^{5} N/m^{2}) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 h. Se muestreó la mezcla de reacción y se analizó mediante TLC. Si cuando se tiñó el TLC con KMnO_{4} mostró un ensayo positivo para los alquenos, se volvió a someter la mezcla de reacción a las condiciones de reacción. A continuación se filtró la solución a través de un parche de celite y se concentró bajo vacío el filtrado de metanol que contenía ácido 6,6-difenil hexanoico.
B. Reacción con piperazina sustituida
Se mezcló el ácido 6,6-difenilhexanoico (0,4 mmoles) con la piperazina sustituida deseada (0,35 mmoles) en THF seco (7 ml). Se añadieron EDC (0,5 moles) y DMAP (gato) y se calentó la mezcla a 40ºC con agitación durante toda la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua (4 x) y NaOH al 10% (3 x) y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 hexano : EtOAc) y se caracterizaron los productos mediante HPLC-MS.
Las piperazinas usadas en el procedimiento anterior incluyen fenilpiperazina, bencilpiperazina, benzhidrilpiperazina, y piperazina sustituidas en la posición 1 con \phi-CH=CH_{2}-.
Los compuestos resultantes contienen un carbonilo adyacente al nitrógeno del anillo de piperazina. Los compuestos son de fórmula (1) y presentan actividad bloqueante del canal de calcio.
C. Reducción de CO
Se disolvieron los compuestos preparados en el párrafo B en THF seco (5 ml) y se hicieron reaccionar con LiAlH_{4} (1 M en THF) y se dejaron reaccionar durante 6 h. Se detuvieron súbitamente las reacciones con EtOAc (15 ml) y se extrajeron con agua (5 x) NaOH al 10% (10 x), salmuera (1 x), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La mayor parte de productos en esta etapa fueron puros en más de un 80%. Aquellos con menos de un 80% se purificaron pasando a través de una columna corta (gel de sílice, 1:1 hex : EtOAc).
Ejemplo 3 Preparación de compuestos de fórmula (1) a partir de derivados de benzhidrilpiperazina
Se disolvió N-(difenilmetil) piperazina (0,5 mmoles) en THF seco (10 ml). A cada matraz de reacción se le añadió K_{2}CO_{3} en polvo y un cloruro de ácido de fórmula Y-CO-Cl (0,7 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se detuvo súbitamente con NaOH al 10% (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Se lavó la capa orgánica con NaOH al 10% (4 x) y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 hex : EtOAc) para dar la amida deseada. Los haluros de acilo usados en este procedimiento incluyeron ciclohexilo COCl, \phiCOCl y \phiCH=CHCOCl.
Para reducir la amida resultante, se disolvió el producto anterior en THF seco (5 ml) y se hizo reaccionar con LiAlH_{4} (1 M en THF) y se dejó reaccionar durante 6 h. Se detuvo súbitamente la reacción con EtOAc (15 ml) y se extrajo con agua (5 x) NaOH al 10%, salmuera (1 x), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La mayor parte de productos en esta etapa fueron puros en más de un 80%. Aquellos con menos de un 80% se purificaron pasando a través de una columna corta (gel de sílice, 1:1 hex : EtOAc).
Ejemplo 4 Actividades bloqueantes del canal de diversos compuestos de la invención
Usando el procedimiento que se muestra en el Ejemplo 1, se ensayaron diversos compuestos de la invención respecto de su capacidad para bloquear los canales de calcio de tipo N. En la tabla siguiente se muestran los resultados en los que la DI_{50} se proporciona en \muM (micromolar).
5
Ejemplo 5 Procedimientos adicionales
Se siguieron los procedimientos de los Ejemplo 1 y 2 con ligeras modificaciones que serán evidentes a partir de la descripción siguiente.
A. Transformación de células HEK
Se evaluó la actividad bloqueante del canal de calcio de tipo N en células de riñón de embrión humano, HEK 293, transfectadas de manera estable con subunidades del canal del calcio de tipo N de cerebro de rata (subunidades de ADNc de \alpha_{1B} + \alpha_{2}\delta + \beta_{1b}). De manera alternativa, se expresaron transitoriamente los canales de calcio de tipo N (subunidades de ADNc de \alpha_{1B} + \alpha_{2}\delta + \beta_{1b}), canales de tipo L (subunidades de ADNc de \alpha_{1C} + \alpha_{2}\delta + \beta_{1b}) y canales de tipo P/Q (subunidades de ADNc de \alpha_{1A} + \alpha_{2}\delta + \beta_{1b}) en células HEK 293. De manera breve, se cultivaron las células en medio eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10%, 200 U/ml de penicilina y 0,2 mg/ml de estreptomicina a 37ºC con CO_{2} al 5%. A una confluencia de células del 85%, se separaron con tripsina al 0,25%/EDTA 1 mM y se plaquearon a una confluencia del 10% sobre cubres de vidrio. Se reemplazó el medio a las 12 horas y se transfectaron las células transitoriamente usando un protocolo de fosfato de calcio estándar y los ADNc del canal de calcio apropiado. Se suministró DMEM fresco y se transfirieron las células a 28ºC/CO_{2} al 5%. Se incubaron las células durante 1 a 2 días para registrar las células completas.
B. Medida de la Inhibición
Se llevaron a cabo los experimentos de fijación del parche de células completas usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame, CA) conectado a un ordenador personal equipado con software pCLAMP. Las soluciones de registro externa e interna contenían, de manera respectiva, BaCl_{2} 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 10 mM, TEACl 40 mM, glucosa 10 mM, CsCl 87,5 mM (pH 7,2) y CsMs 108 mM, MgCl_{2} 4 mM, EGTA 9 mM, HEPES 9 mM (pH 7,2). Se excitaron las corrientes normalmente a partir de un potencial de mantenimiento de -80 mV a +10 mV usando software Clampex (Axon Instruments). Normalmente, se excitaron en primer lugar las corrientes con estimulación a baja frecuencia (0,03 Hz) y se dejaron estabilizar antes de la aplicación de los compuestos. A continuación se aplicaron los compuestos durante los trenes de pulso a baja frecuencia durante dos a tres minutos para evaluar el bloqueo tónico, y de manera posterior se incrementó la frecuencia del pulso a 0,2 Hz para evaluar el bloqueo dependiente de la frecuencia. Se analizaron los datos usando Clampfit (Axon Instruments) y SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific).
En la Tabla 1 siguiente se muestran los datos específicos obtenidos para los canales de tipo N. Tal como se indica por los datos en la Tabla 1, se muestran en la Figura 1 los inhibidores más potentes a las frecuencias mayores fueron MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 y 39-45-3. sin embargo, todos los compuestos ensayados parecieron ser razonablemente buenos bloqueantes a esta frecuencia.
TABLA 1
6
Las Tablas 2 y 3 muestran los resultados de experimentos similares llevados a cabo con los canales de tipo P/Q y tipo L expresados en células HEK 293. De manera general, los valores de la DI_{50} para MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 y 39-45-3 fueron más altos que los presentados con respecto a los canales de tipo N.
TABLA 2
7
TABLA 3
8
Se resumen en la Tabla 4 estos datos que muestran la relación de los valores de la DI_{50} para los canales P:N y L:N. Tal como se muestra, con respecto a la especificidad concreta respecto de los canales de tipo L, los cuatro compuestos mencionados anteriormente muestran mucha mayor afinidad por los canales de tipo N y tipo P/Q frente al tipo L.
TABLA 4
9
En las Figuras 2 y 3 se muestran gráficamente estos resultados
Ejemplo 5 Modelo de dolor in vivo
Para ensayar los efectos de los compuestos de la invención sobre el dolor neuropático, se llevó a cabo la ligadura de un nervio espinal en ratas macho adultas jóvenes (\sim 300 g). Bajo anestesia, se ligaron estrechamente nervios adyacentes a la espina dorsal que parten de la espina dorsal lumbar (L5, L6) de la rata justamente de forma distal a los ganglios raíz dorsales, y a continuación se dejaron recuperar de la cirugía (S. H. Kim y J. M. Cheng, Pain (1992) 50: 355-363). Para la administración intratecal, se colocaron los animales bajo anestesia y se implantaron con un catéter espinal esencialmente tal como se describe por Yaksh, T. L. y Rudy, T. A., Physiol. Behav. (1976) 17:1031-1036). Tras la cirugía, se devolvieron las ratas a sus jaulas y se dejaron recuperar. Durante el período de recuperación, los animales sometidos a la ligadura L5/L6 desarrollaron hiperalgesia térmica y alodinia táctil en la pata trasera inervada por los nervios lesionados.
Se dosificaron los compuestos de ensayo disueltos bien en DMSO al 10% (39-45-3) o en DMSO al 100% (MC-34D y 39-1-B4) a través del catéter implantado en un volumen de dosis de 5 \mul seguidos por un lavado con 10 \mul de solución salina. Se ensayó cada fármaco a tres concentraciones y se estudiaron cinco a seis ratas por grupo.
Para ensayar la estimulación térmica (hiperalgesia), se colocaron las ratas en un cajón de Plexiglass sobre una plataforma de vidrio elevada y se dejaron libres para habituarse durante 10 minutos. Se enfocó una fuente radiante infrarroja bajo las patas traseras no lesionadas y lesionadas, y se registraron las latencias de retirada de la pata. Con el fin de evitar el daño del tejido, si no se señaló la reacción, se terminó el ensayo después de 45 segundos. Para la estimulación táctil (alodinia), se aplicó la punta de una sonda electrónica Von Frey a las patas traseras no lesionadas y lesionadas y se registró la fuerza requerida para inducir la retirada de la pata. Se llevó a cabo tres veces este procedimiento y se calculó la fuerza media por pata para proporcionar las puntuaciones básicas por animal.
Tal como se muestra en las Figuras 4 y 5, los tres compuestos presentaron efectos antihiperalgesia y antialodinia significativos en los modelos de rata para el dolor neuropático.
La Figura 4 muestra los resultados para el modelo de hiperalgesia. Con un corte de 21 segundos, 39-45-3 presentó un efecto antihiperalgésico del 100% a 30 minutos con 100 \mug del fármaco y un efecto máximo del 95% a 30 \mug de fármaco dosificado. A 30 minutos MC-34D presentó un efecto antihiperalgésico del 100% con 100 \mug del fármaco y un efecto máximo del 98% a 30 \mug de fármaco dosificado. A 30 minutos 39-1-B4 presento un efecto antihiperalgésico del 96% a 30 minutos con 100 \mug de fármaco y un efecto máximo del 55% a 30 \mug de fármaco dosificado. Globalmente, 39-45-3 presentó una respuesta A50 = 7,98 \mug/animal; MC-34D presentó una respuesta A50 = 3,05 \mug/animal; y 39-1-B4 presentó una respuesta A50 = 6,95 \mug/animal.
La Figura 5 muestra los resultados para el modelo de alodinia. El compuesto 39-45-3 presentó un efecto antialodínico máximo del 52% a los 10 minutos con 100 \mug de fármaco y un efecto máximo del 37% a los 30 minutos con 30 \mug de fármaco dosificado. A los 10 minutos, MC-34D presentó un efecto antialodínico máximo del 62% con 100 \mug de fármaco y un efecto máximo del 57% a los 60 minutos con 30 \mug de fármaco dosificado. A los 30 minutos, 39-1-B4 presentó un efecto antialodínico del 50% con 100 \mug de fármaco y un efecto máximo del 46% a los 60 minutos con 30 \mug de fármaco dosificado. Globalmente, 39-45-3 presentó una respuesta A50 = 104 \mug/animal; MC-34D presentó una respuesta A50 = 60 \mug/animal; y 39-1-B4 presentó una respuesta A50 = 70 \mug/animal.

Claims (40)

1. El uso de un compuesto de fórmula
10
o las sales del mismo
en la que
Cy representa ciclohexilo;
\phi representa fenilo:
Y es CH=CH\phi, CH\phi_{2}, \phi o Cy;
X es un alquileno trivalente de cadena lineal (C3-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C3-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente al C cuando n es 0 e Y es \phi_{2}CH; y es de otra manera un alquileno trivalente de cadena lineal (C5-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C 5-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente a C:
Z es N, NCO, CHNCOR^{1} o CHNR^{1}, en el que R^{1} es H o alquilo (C1-6); y
n es 0-5;
en el que cada uno de \phi y Cy se puede sustituir opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, OR, SR, COR, COOR, CONR_{2}, NROCR y OOCR en los que R es H o alquilo (C1-4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros;
con la condición que
los compuestos de fórmula (1) contengan al menos una fracción aromática; y
cuando Y es CH\phi_{2}, n es 0 o 1; y
cuando Z = N, al menos se sustituyen un \phi y/o Cy,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, ataques o epilepsia en un sujeto.
2. El uso de la reivindicación 1 en la que el compuesto de fórmula (1) es de la fórmula
11
en la que X, Y, Z y n son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. El uso de la reivindicación 2 en la que Y es CH=CH\phi.
4. El uso de la reivindicación 3 en la que X es CH(CH_{2})_{m}CO o CH(CH_{2})_{m+1} en la que m es 4-.
5. El uso de la reivindicación 4 en la que m es 4.
6. El uso de la reivindicación 3 en la que Z es N y n es 1-3.
\newpage
7. El uso de la reivindicación 6 en la que el compuesto de fórmula (1) es una forma sustituida de MC-34D:
12
8. El uso de la reivindicación 2 en la que Y es Cy.
9. El uso de la reivindicación 8 en la que X es CH(CH_{2})_{m}CO o CH(CH_{2})_{m+1} en la que m es 4.
10. El uso de la reivindicación 9 en la que m es 4.
11. El uso de la reivindicación 8 en la que Z es CHNH y n es 1.
12. El uso de la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (1) es JM-G-10
13
o una forma sustituida del mismo.
13. El uso de la reivindicación 2 en la que Y es \phi_{2}CH.
14. El uso de la reivindicación 13 en la que X es CH(CH_{2})_{l}CO ó CH(CH2)_{l+1}, en la que l es 1-10
15. El uso de la reivindicación 14 en la que l es 1.
16. El uso de la reivindicación 13 en la que Z es N.
17. El uso de la reivindicación 16 en la que el compuesto de fórmula (1) es una forma sustituida de 39-1-B4:
14
18. El uso de la reivindicación 2 en la que n es 0 o 1 e Y es \phi.
19. El uso de la reivindicación 18 en la que X es CH(CH_{2})_{m+1} ó CH(CH_{2})_{m}CO en la que m es 4-10.
20. El uso de la reivindicación 19 en la que m es 4.
21. El uso de la reivindicación 20 en la que el compuesto de fórmula (1) es el compuesto 39-45-3 o una forma diferentemente sustituida del mismo:
15
22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en la que dicho uno o más sustituyentes se selecciona(n) entre el grupo constituido por halo, NO_{2}, alquilo (C1-6), OR, NR_{2}, acetamida, CF_{3} u OCF_{3}, en el que R es H o alquilo (C1-4).
23. Un compuesto de fórmula
16
o las sales del mismo
en el que
(a)
Y es CH = CH\phi, \phi o Cy en el que Cy representa ciclohexilo;
\quad
\phi representa fenilo:
\quad
X es CH(CH_{2})_{m}CO o CH(CH_{2})_{m+1} en el que m es 4-10;
\quad
Z es N o CHNR^{1}, en el que R^{1} es H o alquilo (C1-6); y
\quad
n es 0-5;
\quad
en el que cada \phi y Cy se pueden sustituir opcionalmente de manera independiente por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, OR, SR, COR, COOR, CONR_{2}, NROCR, y OOCR en los que R es H o alquilo (C1-4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros,
\quad
con la condición que cuando Z = N, al menos se sustituyen un \phi y/o Cy; o
(b)
Y es CH\phi_{2};
\quad
X es un alquileno trivalente de cadena lineal (C3-10) o un 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C3-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente a C cuando n es 0; y es de otra manera un alquileno trivalente de cadena lineal (C5-10) o 1-alquenileno trivalente de cadena lineal (C5-10) sustituido de manera opcional por oxo en el N adyacente a C;
\quad
Z = N;
\quad
n es 0-1; y
\quad
al menos un \phi se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), halo, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, OR, SR, COR, COOR, CONR_{2}, NROCR y OOCR en los que R es H o alquilo (C1-4), o dos sustituyentes pueden formar un anillo de 5-7 miembros.
24. El compuesto de la reivindicación 23 en el que Y es CH=CH\phi.
25. El compuesto de la reivindicación 24 en el que m es 4.
26. El compuesto de la reivindicación 24 en el que Z es N y n es 1-3.
27. El compuesto de la reivindicación 26 en el que el compuesto de fórmula (1) es una forma sustituida de MC-34D:
17
28. El compuesto de la reivindicación 23 en el que Y es Cy.
29. El compuesto de la reivindicación 28 en el que m es 4.
30. El compuesto de la reivindicación 28 en el que Z es CHNH y n es 1.
31. El compuesto de la reivindicación 30 en la que el compuesto de fórmula (1) es JM-G-10
18
o una forma sustituida del mismo.
32. El compuesto de la reivindicación 23 en el que Y es \phi_{2}CH.
33. El compuesto de la reivindicación 32 en el que X es CH(CH_{2})_{l}CO o CH(CH_{2})_{l+1}, en el que l es 1-10.
34. El compuesto de la reivindicación 33 en el que l es 1.
35. El compuesto de la reivindicación 32 en el que el compuesto de fórmula (1) es una forma sustituida de 39-1-B4
19
36. El compuesto de la reivindicación 23 en el que n es 0 o 1 e Y es \phi.
37. El compuesto de la reivindicación 36 en el que m es 4.
38. El compuesto de la reivindicación 37 en el que el compuesto de fórmula (1) es el compuesto 39-45-3 o una forma diferentemente sustituida del mismo
20
39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 23-38 en el que dicho uno o más sustituyentes se selec-
ciona(n) entre el grupo constituido por halo, NO_{2}, alquilo (C1-6), OR, NR_{2}, acetamida, CF_{3} u OCF_{3}, en el que R es H o alquilo (C1-4).
40. Una composición farmacéutica cuya composición comprende, en premezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad de dosificación de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 23-39.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089922A2 (en) * 1998-06-30 2004-10-21 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6943168B2 (en) * 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2003066040A1 (fr) * 2002-02-05 2003-08-14 Ajinomoto Co.,Inc. Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n
US20030199523A1 (en) * 2002-02-28 2003-10-23 Snutch Terrance P. Heterocyclic calcium in channel blockers
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP2006522742A (ja) * 2003-04-08 2006-10-05 ニューロームド テクノロジーズ、インク． ピペラジンから距離をおいて配置したベンズヒドリル基から成る一群のカルシウムチャンネル阻害剤
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
BRPI0410871A (pt) * 2003-05-30 2006-07-04 Neuromed Tech Inc 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores do canal de cálcio do tipo n
US7365050B2 (en) * 2003-08-08 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Methods for modulating a drug-related effect or behavior
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7507760B2 (en) * 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
BRPI0509715A (pt) * 2004-04-09 2007-09-18 Neuromed Pharmaceuticals Ltd derivados de diarilamina como canais bloqueadores de cálcio
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
EP1784401A4 (en) 2004-08-30 2009-07-15 Neuromed Pharmaceuticals Ltd UREA DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7511077B2 (en) 2005-02-09 2009-03-31 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diamine calcium channel blockers
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
WO2007018459A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8299211B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and regulation of calcium channels
WO2007041360A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and calcium regulation in mammalian cells
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) * 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007133481A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
US20100168103A1 (en) * 2006-09-14 2010-07-01 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
CA2666275A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8304434B2 (en) * 2007-10-04 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
KR101598231B1 (ko) * 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온
US20090270413A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers
CA2738395A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Prasun K. Chakravarty Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
HUE030800T2 (en) * 2008-10-07 2017-05-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical Form No. 514
AU2009308687A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US10168144B2 (en) 2016-03-25 2019-01-01 Sony Corporation Optical apparatus for 3D data collection

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051527A (es) 1964-07-31
US3997539A (en) 1974-05-31 1976-12-14 American Hoechst Corporation 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
US4188485A (en) 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1986-07-15 Suntory Ltd ジアリール酪酸誘導体
FR2584723B1 (fr) 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5386025A (en) 1990-02-20 1995-01-31 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Calcium channel compositions and methods
IE73232B1 (en) 1990-05-25 1997-05-21 Akzo Nv Isochromane derivatives
US5703071A (en) 1990-08-29 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
WO1994014786A1 (en) 1992-12-22 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as calcium channel antagonists
KR960701033A (ko) 1993-12-08 1996-02-24 그레그 씨.브라운 효능있는 칼슘 길항 및 산화방지 활성을 모두 갖는 화합물, 및 세포보호제로서 그것의 사용방법(compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use there of as cytoprotective agents)
US5623051A (en) 1994-11-10 1997-04-22 University Of Washington Methods and compositions for screening for presynaptic calcium channel blockers
WO1999015129A2 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Bristol-Myers Squibb Company SELECTIVE cPLA2 INHIBITORS
KR100622613B1 (ko) 1997-11-18 2006-09-11 데이진 화-마 가부시키가이샤 시클릭 아민 유도체 및 그 약제로서의 용도
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
US6267945B1 (en) 1998-12-18 2001-07-31 Neuromed Technologies, Inc. Farnesol-related calcium channel blockers

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CA2394327A1 (en) 2001-06-28

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