NO323724B1 - Substituerte piperazin- og piperidin-forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi samt farmasoytisk blanding omfattende slike forbindelser. - Google Patents

Substituerte piperazin- og piperidin-forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi samt farmasoytisk blanding omfattende slike forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO323724B1
NO323724B1 NO20022947A NO20022947A NO323724B1 NO 323724 B1 NO323724 B1 NO 323724B1 NO 20022947 A NO20022947 A NO 20022947A NO 20022947 A NO20022947 A NO 20022947A NO 323724 B1 NO323724 B1 NO 323724B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
substituted
substituents
use according
compounds
Prior art date
Application number
NO20022947A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022947L (no
NO20022947D0 (no
Inventor
Terrance P Snutch
Gerald W Zamponi
Original Assignee
Neuromed Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neuromed Tech Inc filed Critical Neuromed Tech Inc
Publication of NO20022947D0 publication Critical patent/NO20022947D0/no
Publication of NO20022947L publication Critical patent/NO20022947L/no
Publication of NO323724B1 publication Critical patent/NO323724B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsesområde
Oppfinnelsen vedrører forbindelser egnet til behandling av tilstander assosiert med kalsiumkanalfunksjon. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen forbindelser som inneholder substituerte eller usubstituerte derivater av 6-leddede heterocykliske deler, som er egnet ved behandling av tilstander som leks. stag og smerte.
Teknikkens stand
Native kalsiumkanaler er blitt klassifisert ut fra deres elektrofysiologiske og farmakologiske egenskaper som T-, L-, N-, P- og Q-typer (angående oversikter se McCleskey, E.W. et al., Curr Topics Membr. (1991) 39:295-326, og Dunlap, K. et al., Trends Neurosci. (1995) 18:89-98). T-type (eller lavspennings-aktiverte) kanaler beskriver en stor klasse av molekyler som forbigående aktiveres ved negative potensialer og er sterkt følsomme for endringer i hvilepotensial. L-, N-, P-og Q-type kanaler aktiveres ved mer positive potensialer (høyspennings-aktiverte) og oppviser forskjellige kinetiske og spenningsavhengige egenskaper. Det forekommer en viss overlapping i biofysiske egenskaper til de høyspennings-aktiverte kanalene, og farmakologiske profiler er derfor nyttige for ytterligere å skjelne mellom dem. L-type kanaler er følsomme for dihydropyridin-agonister og -antagonister, N-type kanaler blokkeres av Conus geographus peptidtoksinet, ©-conotoksin GVIA, og P-type kanaler blokkeres av peptidet o-agatoksin IVA fra giften tit traktedderkoppen, Agelenopsis aparta. En fjerde type av høyspennings-aktivert kalsiumkanal (Q-type) er beskrevet, selv om det er kontroversielt hvorvidt Q- og P-type kanalene er distinkte molekylære entiteter (Sather, W.A. et at., Neuron (1995) 11:291-303; Stea, A. eta!,, Proe. Natt. Acad. Sei USA(1994) 91:10576-10580; Bourinet, E. et al., Nature Neuroscience (1999) 2:407-415).
Flere typer av kalsiumledere faller ikke helt inn i noen av ovennevnte kategorier,
og selv innenfor én kategori er det egenskapsvariasjoner som tyder på at ytterligere kalsiumkanal-subtyper gjenstår å klassifiseres.
Biokjemiske analyser viser at neuronale høyspennings-aktiverte kalsiumkanaler er heterooligomere komplekser som består av tre distinkte subenheter (ai,
<X2& og p) (oversikt av De Waard, M. et al., lon Channels (1997) Bd. 4, Narahasi,
T. red. Plenum Press, NY). Subenheten oi er den vesentlige poredannende subenhet og inneholder spenningsfeler- og bindingsseter for kalsiumkanalantagonister. Det hovedsakelig ekstracellulære a* er disulfidkoblet til den transmembrane 5-subenhet og begge er avledet fra det samme gen og spaltes proteolytisk in vivo. Subenheten p er et ikke-glykosylert, hydrofilt protein med høy affinitet for binding til et cytoplasmatisk område av ^-subenheten. En fjerde subenhet, y, er unik for L-type kalsiumkanaler uttrykt i skjelettmuskulatur T-tubuli. Isoleringen og karakteriseringen av y-subenhet-kodende cDNA er beskrevet i US-patent 5.386.025. ;Nylig er hver enkelt av disse arsubtypene blitt klonet og uttrykt slik at det kan foretas mer omfattende farmakologiske studier. Disse kanalene har vært betegnet ctiA-otn og oti$ og korrelert med subtypene angitt ovenfor. aiA-kanaler er av P/Q-type; ccib representerer N; otic, a'iD. aiF og otis representerer L; aiE representerer en ny type kalsiumledning, og aiG-«ii representerer medlemmer av T-type familien, omtalt i oversikt av Stea, A. et al., i Handbook of Receptors and Channels (1994), North, R.A. red. CRC Press; Perez-Reyes, et al., Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, LL, et al., Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J.H. et al., Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921. ;Ytterligere detaljer angående funksjonen av N-type kanaler som hovedsakelig er lokalisert til neuroner, er beskrevet for eksempel i US-patent 5.623.051. Som beskrevet har N-type kanaler et sete for binding av syntaxin, et protein forankret i den presynaptiske membran. Blokkering av denne interaksjon blokkerer også den presynaptiske respons på kalsiuminnstrømming. Forbindelser som blokkerer interaksjonen mellom syntaxin og dette bindingssete ville derfor være anvendelige ved nervebeskyttelse og analgesi. Slike forbindelser har dessuten fordelen av forbedret spesifisitet for presynaptiske kalsiumkanaleffekter. ;US-patent 5.646.149 beskriver kalsiumkanalantagonister med formelen A-Y-B, hvor B inneholder en piperazin- eller piperidinring direkte koblet til Y. En essensiell komponent for disse molekylene er representert ved A, som må være en antioksydant; selve piperazinet eller piperidinet hevdes å være viktig. De eksemplifiserte forbindelsene inneholder en benzhydril-substituent basert på kjente kalsiumblokkere (se nedenfor). US-patent 5.703.071 omtaler forbindelser som angis å være egnet ved behandling av iskemiske sykdommer. En obligatorisk del av molekylet er en tropolon-rest, og blant substituentene som tillates er piperiazinderivater, inklusivt deres benzhydrilderivater. US-patent 5.428.038 omtaler forbindelser som hevdes å utøve en nervebeskyttende og antiallergisk effekt. Disse forbindelsene er kumarinderivater som kan innbefatte derivater av piperazin og andre 6-leddede heterocykliske grupper. En tillatt substituent på den heterocykliske ring er difenylhydroksymetyl. Kjente tilnærminger til forskjellige indikasjoner som kan involvere kalsiumkanalblokkerende aktivitet har anvendt forbindelser som tilfeldigvis inneholder piperidin-eller piperazindeler substituert med benzhydril, men fordrer ytterligere substituenter for å opprettholde funksjonalitet. ;Enkelte forbindelser som inneholder både benzhydrildeler og piperidin eller piperazin, er kjent å være kalsiumkanalantagonister og neuroleptiske medikamenter. Foreksempel beskriver Gould, R.J. et ai, Proe. Nati. Acad. Sei USA (1983) 80:5122-5125, antischizofrene neuroleptiske medikamenter, som f.eks. lidoflazine, fluspirilene, pimozid, clopimozide og penfluridol. Det er også vist at fluspirilene binder til seter på L-type kalsiumkanaler (King, V.K. et at, J. Biol. Chem. (1989) 264:5633-5641) og blokkerer dessuten en type kalsiumstrøm (Grantham, C.J. et al., Brit. J. Pharmacol. (1944) 111:483-488). Dessuten er Lomerizine, utviklet av Kanebo, K.K., en kjent kalsiumblokker, men Lomerizine er ikke spesifikk for N-type kanaler. En oversikt av publikasjoner angående Lomerizine finnes hos Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs ;(1999)1:116-125. ;Foreliggende oppfinnelse er basert på erkjennelsen av at kombinasjonen av en 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom, hvor nevnte nitrogen er koblet gjennom en linker til en benzhydrildel, resulterer i effektiv kalsiumkanalblokkerende aktivitet. I enkelte tilfeller er det vist øket spesifisitet for N-type kanaler eller nedsatt spesifisitet for L-type kanaler. Forbindelsene er anvendelige til fremstilling av medikamenter for behandling av slag og smerte og andre kalsiumkanal-assosierte forstyrrelser som er beskrevet ytterligere nedenfor. Ved å fokusere på disse delene kan forbindelser egnet til behandling av indikasjoner assosiert med kalsiumkanalaktivitet fremstilles. ;Beskrivelse av oppfinnelsen ;Oppfinnelsen vedrører forbindelser egnet til behandling av tilstander som f.eks. slag, hodetraumer, migrene, kronisk neuropatisk og akutt smerte, epilepsi, hypertensjon, hjertearytmier og andre indikasjoner assosiert med kalsium-metabolisme, inklusivt synaptiske kalsiumkanalmedierte funksjoner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er benzyhydril eller særlig mettede benzyhydril-derivater av piperidin eller piperazin med substituenter som forsterker forbindelsenes kalsiumkanalblokkerende aktivitet. ;I henhold til ett aspekt er oppfinnelsen således rettet mot anvendelse av en forbindelser med formelen ;;eller et farmasøytisk akseptabelt sart derav, ;hvor Cy representerer cykloheksyl; ;<D representerer fenyl; ;Y er CH=CHO>, CH4>2, * eller Cy;
X er treverdig rettkjedet alkylen(3-l OC) eller treverdig rettkjedet 1 - alkenylen{3-10C), eventuelt substituert med okso ved C-atomet i nabostilling til N når n er 0 og Y er 02CH; og ellers er treverdig rettkjedet alkylen(5-10C) eller trevérdig rettkjedet 1-alkenylen(5-10C), eventuelt substituert med okso ved C-atomet nabostillet til N;
Z er N, NCO, CHNCOR<1> eller CHNR<1>, hvor R<1> er alkyl(1 -6C); og
ner 0-5;
hvor hver 4> og Cy uavhengig eventuelt kan være substituert med alkyl(1 • 6C) eller med halogen, CF3, OCF3, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR eller OOCR, hvor R er H eller alkyl(1-4C), eller to substituenter på 3> kan danne en fusjonert ring som inkluderer -0-CH2-0-;
med det forbehold at forbindelsene med formel (1) inneholder minst én aromatisk del;
når Y er CH<f>2, er n 0 eller 1; og
når Z = N, er i det minste én 4> eller Cy substituert;
for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi i et individ.
I henhold til et annet aspekt retter oppfinnelsen seg mot substituerte piperazin- og piperidin-forbindelser med formelen
eller farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor Y er CH=CHO, O eller Cy, hvor Cy representerer sykloheksyl,
<J> representerer fenyl;
hvor hver $ og Cy uavhengig eventuelt kan substitueres med én eller flere substituenter valgt fra alkyl(1 -6C), halogen, CF3, OCF3, N02, NR2) OR, SR, COR, COOR, CONRs, NROCR eller OOCR, hvor R er H eller alkyl(1-4C), eller to substituenter på <f> kan danne en fusjonert ring som inneholder -O-CH2-O-;
n = 0-5; og
Z er N eller CHNR<1>, hvor R<1> er alkyl(1-6C);
hvor X er CH(CH2)mCO eller CH(CH2)m+1, hvor m er 4-10.
I henhold til et ytterligere annet aspekt retter oppfinnelsen seg mot farmasøytiske blandinger som inneholder disse forbindelsene.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 viser en sammenligning av enkelte foretrukne utførelsesférmer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den kjente forbindelse Lomerizine. Figur 2 er en grafisk fremstilling av spesifisiteten av forbindelsene vist i
Figur 1 med hensyn til N-type, L-type og P/Q-type kanaler.
Figur 3 er en grafisk fremstilling av dataene vist i Figur 2 basert på IC50-verdier beregnet fra dataene vist i Figur 2. Figur 4 viser effekten av MC-34D, 39-1-B4 og 39-45-3 i en hyperalgesi-modell. Figur 5 viser effekten av MC-34D, 39-1-B4 og 39-45-3 i en allodynimodell.
Utførelsesformer av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel (1), egnet for anvendelsene ifølge oppfinnelsen, utøver deres ønskelige virkninger gjennom deres evne til å antagonisere aktiviteten av kalsiumkanaler. Dette gjør dem egnet for fremstilling av medikamentet for behandling av visse tilstander. Blant slike tilstander er slag, epilepsi, hodetraumer, migrene og kronisk neuropatisk og akutt smerte. Kalsium-strømmen inngår også i andre neurologiske forstyrrelser, som f.eks. schizofreni, angst, depresjon, andre psykoser og visse degenerative forstyrrelser. Andre tilstander aktuelle tilstander er kardiovaskulære tilstander, så som hypertensjon og hjertearytmier.
Selv om forbindelsene med formel (1) i alminnelighet har denne aktivitet, muliggjør tilgjengeligheten av en flerhet av kalsiumblokkere et nyansert valg av forbindelser for bestemte forstyrrelser. Tilgjengeligheten av denne forbindelses-klasse tilveiebringer således ikke bare et utvalg av generell anvendelighet ved indikasjoner som påvirkes av uvanlig sterk kalstumkanaiaktivitet, men tilveiebringer også et stort antall forbindelser som kan utnyttes og manipuleres for spesifikk interaksjon med bestemte kalsiumkanalforrner. Tilgjengeligheten av rekombinant produserte kalsiumkanaler av a1A-an og cxis-typer angitt ovenfor, letter denne valgprosess. Dubei, S.J: et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y, et ai, Neuron (1993) 10:585-598; Mikami, A. et ai, Nature (1989) 340:230-233; Mori, Y. et al., Nature (1991) 350:398-402; Snutch, T.P. et al., Neuron (1991) 7:45-57; Soong, T.W. et al., Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W.J. er al., Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M.E. et al., Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M.E. et al, Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, et al., Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, L.L. et al., Circulation Research (1998) 83:103-190; Lee, J.H. et al., Journal of Neuroscience
(1999)19:1912-1921.
Selv om det er kjent at kalstumkanaiaktivitet er involvert i en rekke forstyrrelser, er typene av kanaler som er assosiert med bestemte tilstander gjenstand for pågående datainnsamling. For eksempel ville assosiasjonen av N-type kanaler ved tilstander assosiert med nerveoverføring, tyde på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er målrettet mot N-type reseptorer, er svært anvendelige for disse tilstandene. Mange av medlemmene av utvalget av forbindelser med formel (1) oppviser høy affinitet for N-type kanaler; mens andre medlemmer av utvalget fortrinnsvis kan være rettet mot andre kanaler.
To typer av kalsiumkanal-inhibering kan skjelnes fra hverandre. Den første, betegnet «åpen kanalblokkering» lar seg lett demonstrere når fremviste kalsiumkanaler holdes véd et kunstig negativt hvilepotensial på ca. -100 mV (til forskjell fra det typisk endogent opprettholdte hvilepotensiale på ca. -70 mV). Når de fremviste kanalene plutselig depolariseres under disse betingelsene, får dette kalsiumioner til å strømme gjennom kanalen og oppvise en maksimal strømning som deretter avtar. Inhibitorer av åpen kanalblokkering minsker strømmen som fremkommer ved den maksimale strømning og kan også akselerere hastigheten av strømningsfallet.
Denne type inhibering adskiller seg fra en annen type blokkering her omtalt som «inaktiverings-inhibering». Når de holdes ved mindre negative hvile-potensialer, så som det fysiologisk viktige potensial på -70 mV, kan en viss andel, av kanalene gjennomgå konformasjonsendring som gjør dem ut av stand til å aktiveres • dvs. åpnes • av den plutselige depolarisering. Maksimalstrømmen som følge av kalsiumionestrømmen vil derfor minskes, ikke fordi den åpne kanalen er blokkert, men fordi enkelte av kanalene er utilgjengelige for åpning (inaktive). «Inaktivering» type inhibitorer øker andelen av reseptorer som er i en inaktivert tilstand.
Syntese
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved å benytte konvensjonelle metoder. Slike metoder er illustrert i Reaksjonsskjema 1 og 2:
Alternativt kan en karboksylsyre som inneholder benzyhydril (eller «DCyCH eller Cy2CH) delen først syntetiseres og deretter omsettes med piperazin- (eller piperidin-) delen og deretter reduseres. For å syntetisere den ønskede syre tilbakeløpsbehandles en a>-bromkarboksylsyre med, når det er tale om benzhydril, trifenylfosf in i nærvær av metylnitril, hvoretter den behandles med litiumheksametyldisilazid i et løsningsmiddel som THF. Den resulterende umettede karboksylsyre som inneholder de to fenylsubstituentene, reduseres deretter som vist i Reaksjonsskjema 1, med hydrogen på en palladiumkatalysator og omsettes deretter med derivatisert piperazin (eller piperidin) for å danne amidet. Amidet kan deretter reduseres som vist ovenfor.
Foretrukne utførelsesformer
Forbindelsene med formel (1) er definert som vist uttrykt i ulike substituent-utførelser: Særlig foretrukne utførelsesformer av forbindelsene med formel (1) er de hvor X er koblet til to fenylgrupper. Mindre foretrukne er tilfeller hvor X er koblet til én fenyl- og én cykloheksylgruppe. Minst foretrukne er de tilfeller hvor X er koblet til to cykloheksylgrupper.
Som angitt ovenfor kan X være treverdig rettkjedet aikylen med 5-1OC, eventuelt substituert med okso i nabostilling tit piperidinets eller piperazinets ring-nitrogén. Fortrinnsvis er alkylenkjeden 5-8C, mer foretrukket 5-7C, og enda mer foretrukket 5-6C. Substitusjon med okso er kun å foretrekke når lengden av alkylenkjeden er 6-1 OC. Dessuten kan X være et rettkjedet 1 -alkenylen(5-1 OC), hvor ji-bindingen er i stillingen distalt til piperidin- eller pyrimidinringens nitrogen. Under disse betingelsene tilpasses de to cykliske delene av alkenylenkjeden som følge av alkenylenkjeden som en vinylsubstituent til hver cyklisk del. Når n er 0 og Y er 4>2CH, kan dessuten utførelsesformen av X beskrevet ovenfor, også være kortere og kan inneholde 3-1 OC.
Foretrukne utførelsesformer av Z er N, NCO og CHNR<1>, hvor R<1> fortrinnsvis er H, men også kan være alkyl(1-6C), fortrinnsvis 1-4C, mer foretrukket 1-2C og enda mer foretrukket metyl (eller H).
Foretrukne utførelsesformer for n er 0-4, mer foretrukket 1 -2.
Hvilken som helst av fenyl- eller cykloheksyldelene som inngår i forbindelsene med formel (1), kan som nevnt ovenfor være substituert. Foretrukne
substituenter omfatter halogen, spesielt fluor, N02, alkyl(1-6C), fortrinnsvis metyl, OR, fortrinnsvis metoksy, NR2, fortrinnsvis dimetytamino, dietylamino, metylamino eller etylamino, acetamido, CF3, OCF3 og lignende. To substituerte posisjoner kan også danne en ring. Når de cykliske deler som er koblet til X begge er fenyl, er fenylgruppene fortrinnsvis likt substituert. Når en slik del er fenyl og den andre er cykloheksyl, foretrekkes nærvær av en substituent på fenyldelen og en usubstituert cykloheksyldel. Det antas at halogenering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bidrar til å modulere in vivo halveringstiden, og det kan være særlig fordelaktig å inkludere halogensubstituenter, så som fluorsubstituenter, på en hvilken som heist fenyldet.
Særlig foretrukket er forbindelsene MC-34D, JM-Q-10,39-1-B4 og 39-45-3 vjst i Figur 1, og diverse substituerte former derav.
Foretrukket er således også former av disse nevnte forbindelsene som inneholder forskjellige substituenter på fenyl- eller cykloheksyldelene fra de viste. Også foretrukne er således forbindelser som har den generelle formel MC-34D, hvor de to fenyldelene knyttet til X, inneholder fluor i parastillingen. Alternative substitusjoner er vist nedenfor, hvor <f>1 og <3>2 angir de 2 fenylgruppene koblet til X (tallene er vilkårlig valgt siden disse fenylgruppene er likeverdige) og <E>3 representerer fenylgruppen som inngår i Y. Foretrukket er dessuten utførelsesformer som her angitt, hvor Z av MC-34D er NCO eller hvor X er
-CH(CH2)-5.
Tilsvarende kan JM-G-10 med substituenter på fenylgruppene og cyklo-heksylgruppen benyttes for anvendelsene ifølge oppfinnelsen. Foretrukne utførelsesformer inkluderer også de hvor X er -CH(CH2)-5. Egnede substituenter er vist nedenfor.
Alternativt substituerte forbindelser med formel 39-1-B4 inngår også i de foretrukne utførelsesformene ifølge oppfinnelsen. I tabellen nedenfor representerer 01 og <E>2 de to likeverdige fenylgruppene koblet til X, og 4>3 og $4 representerer de to likeverdige fenylgruppene inkludert i Y. Former av 39-1-B4 hvor karbonylgruppen i X er redusert til metylen, er også foretrukne, inklusivt de med substituentene vist nedenfor.
Tilsvarende kan det benyttes forskjellige alternative substitusjonsmønstere på forbindelse 39-45-3. De utførelsesformene hvor en karbonylgruppe forekommer i nabostilling til piperazinet på substituent X, er inkludert. Også inkludert er analoger hvor n=0. Særlig foretrukket er utførelsesformer hvor to substituenter på fenylgruppen som inngår i Y, danner en ring, særlig en 5-leddet ring. Foretrukne substitusjonsmønstere er de som er angitt nedenfor, hvor 01 og 02 representerer de to likeverdige fenylgruppene festet til X og 03 representerer fenylgruppen som inngår i Y.
Substitusjonsmønsteret vil påvirke styrken av kalsiumkanalblokkerende evne, så vel som spesifisitet.
Når strukturen tillater det, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen også tilberedes som farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer de syreaddisjonssalter som kan dannes med uorganiske syrer, som f .eks. saltsyre, svovelsyre og fosforsyre eller med organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glutaminsyre, glutarsyre, så vel som sure ionebytterharpikser.
Biblioteker og screening
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres individuelt ved å benytte fremgangsmåter som i og for seg er kjent på området, eller som komponenter i et kombinatorisk bibliotek.
Syntese av kombinatoriske bibliotek er nå vanlig på området. Egnede beskrivelser av slike synteser finnes for eksempel i Wentworth, Jr., P. etat., Current Opinion in Biol. (1993) 9:109-115; Salemme, F.R. etat., Structure (1997) 5:319-324. Bibliotekene inneholder forbindelser med forskjellige substituenter og forskjellig grad av umetning, så vel som diverse kjedelengder. Bibliotekene som inneholder så få som 10, men typisk flere 100 til adskillige 1000 komponenter, kan deretter underkastes screening med henblikk på forbindelser som er særlig effektive mot en spesifikk subtype av kalsiumkanal, dvs. N-type kanalen. Dessuten kan bibliotekene ved å benytte standard screeningprosedyrer, underkastes screening med henblikk på forbindelser som blokkerer ytterligere kanaler eller reseptorer, så som natriumkanaler, kaliumkanaler og lignende.
Fremgangsmåter for gjennomføring av disse screeningfunksjonene er velkjent på området. I alminnelighet uttrykkes reseptoren som skal målsøkes, på overflaten av en rekombinant vertscelle, som f.eks. en human embryonisk nyrecelle. Den evne komponenter av biblioteket har til å binde den kanal som skal testes, måles for eksempel gjennom forbindelsens evne til å fortrenge en merket bindingsligand, som f.eks. den ligand som normalt ér assosiert med kanalen eller et antistoff for kanalen. Mer vanlig måles evnen til å antagonisere reseptoren i nærvær av kalsiumioner, og forbindelsens evne tii å interferere med det utviklede signal måles ved hjelp av standardteknikker.
Nærmere bestemt involverer én fremgangsmåte bindingen av radioaktivt merkede midler som interagerer med kalsiumkanalen og påfølgende analyse av målinger av likevektsbinding, inkludert men ikke begrenset til, «on rates», «off rates», Kd-verdier og kompetitiv binding til andre molekyler. En annen fremgangsmåte innebærer screening med henblikk på virkningen av forbindelser ved elektro-fysiologisk bestemmelse, hvor individuelle celler spiddes med en mikroelektrode og strømmer gjennom kalsiumkanalen og registreres før og etter tilførsel av forbindelsen av interesse. En annen metode, en spektrofotometrisk test med høy ytelse per tidsénhet, gjør bruk av lading av cellelinjene med et fluorescerende farvestoff som er følsomt for intracellulær kalsiumkonsentrasjon og påfølgende undersøkelse av virkningene av forbindelser på depolariseringsevnen med kaliumklorid eller andre midler for å endre intracellulære kalsiumnivåer.
Som beskrevet ovenfor kan en mer definitiv test benyttes til å skjelne kalsiumstrøm-inhibitorer som opereres som åpne kanalblokkere fra de som opereres ved å fremme inaktivering av kanalen. De fremgangsmåter som skjelner mellom disse typer av inhibering er mer utførlig beskrevet i eksemplene nedenfor. Generelt bestemmes åpen-kanalblokkere ved å måle nivået av maksimal strøm når depolarisering påtvinges et bakgrunns-hvilepotensial på ca. -100 mV i nærvær og fravær av kandidatforbindelsen. Egnede åpen-kanalblokkere vil redusere den observerte maksimalstrøm og kan akselerere svekkingen av denne strøm. Forbindelser som er inaktiverte kanalblokkere bestemmes i alminnelighet gjennom deres evne til å forskyve spennings-avhengigheten av inaktivering mot mer negative potensialer. Dette reflekteres også ved deres evne til å redusere maksimalstrømmer ved mer depolariserte holde-potensialer (f.eks. -70 mV) og ved høyere stimuleringsfrekvenser, f.eks. 0,2 Hz vs. 0,03 Hz.
Anvendelse og administrering
For anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av mennesker og dyr kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som farmasøytiske eller veterinærmedisinske blandinger. Avhengig av individet som skal behandles, administrasjonsmåte og type av ønsket behandling - forhindring, profylakse, terapi; formuleres forbindelsene på en måte som stemmer overens med disse parametere. En sammenfatning av slike teknikker finnes i Remington's Pharmceutical Sciences, siste utgave, Mack Publishing Co., Easton, PA.
For bruk ved behandling kan forbindelsene med formel (1) i alminnelighet benyttes alene, som blandinger av to eller flere forbindelser med formel (1) eller i kombinasjon med andre farmasøytika. Avhengig av administrasjonsmåte, vil forbindelsene bli formulert til egnede blandinger for å muliggjøre lett avgivelse.
Formuleringer kan tilberedes på en måte som er egnet for systemisk administrering eller topisk eller lokal administrering. Systemiske formuleringer omfatter de som er beregnet for injeksjon (f.eks. intramuskulær, intravenøs eller subkutan injeksjon) etler kan tilberedes for transdermal, transmukosal eller peroral administrering. Formuleringen vil i alminnelighet innbefatte et fortynningsmiddel, og i enkelte tilfeller, adjuvanser, buffere, konserveringsmidler og lignende. Forbindelsene kan også administreres i liposomblandinger eller som mikroemulsjoner.
For injeksjon kan det fremstilles formuleringer i vanlige former som flytende oppløsninger eller suspensjoner eller som faste former egnet for oppløsning eller suspensjon i væske før injeksjon, eller som emulsjoner. Egnede hjelpestoffer er for eksempel vann, saltvann, dekstrose, glycerol og lignende. Slike blandinger kan også inneholde ugiftige mengder hjelpestoffer, som f.eks. fukte- eller emulgeringsmidler, pH-buffere og lignende, som for eksempel natriumacetat, sorbitan-monolaurat, m.m.
Det er også utviklet forskjellige systemer for forlenget frigjøring av medikamenter. Se for eksempel US-patent 5.624.677.
Systemisk administrering kan også inkludere relativt ikke-invasive metoder, så som bruk av suppositorier, transdermalplastere, transmukosal avgivelse og intranasal administrering. Peroral administrering er også egnet for forbindelser ifølge oppfinnelsen. Egnede former innbefatter kjente former, som siruper, kapsler, tabletter.
For administrering til dyr eller mennesker er doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk 0,1-15 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-1 mg/kg. Doseringsnivåene er imidlertid i sterk grad avhengig av tilstandens natur, pasientens tilstand, behandlende leges vurdering og administrasjonshyppighet og
-måte.
De etterfølgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Bestemmelse av kalsiumkanalblokkerende aktivitet Antagonistaktivitet ble målt ved å benytte helcelle «patch» registreringer på humane embryoniske nyreceller som enten stabilt eller forbigående uttrykker rotte aiB+a2b+(3ib-kanaler (N-type kanaler) med 5 mM barium som ladningsbærer.
For transient ekspresjon ble vertsceller, som f.eks. humane embryoniske nyreceller, HEK293 (ATCC nr. CRL 1573) dyrket i standard DMEM-medium supplert med 2 mM glutamin og 10% føtalt bovint serum. HEK293-celler ble transfektert ved hjelp av en standard kalsiumfosfat-DNA kopresipitasjonsmetode under bruk av rotte aiB+pib+ a28 N-type kalsiumkanal-subenheter i en vertebrat ekspresjonsvektor (for eksempel se Current Protocols in Molecular Biology).
Etter en inkuberingsperiode på fra 24 til 72 timer, ble dyrkningsmediet fjernet og erstattet med en ekstern registreringsløsning (se nedenfor). Helcelle «patch damp» forsøk ble foretatt ved å benytte en Axopatch 200B forsterker (Axon Instruments, Buiiingame, CA) koblet til en IBM-kompatibel datamaskin forsynt med pCLAMP programvare. Borsilikat-glass «patch» pipetter (Sutter Instruments Co., Novato, CA) ble polert (Microforge, Narishige, Japan) fil en motstand på ca. 4M£i når de var fylt med cesium-metansulfonat internløsning (sammensetning i mM: 109 CsCH3S04,4 MgCI2,9 EGTA, 9 HEPES, pH 7,2). Celler ble badet i 5 mM Ba<++> (i mM: 5 BaCI2,1 MgCI2,10 HEPES, 40 tetraetylammoniumklorid, 10 glukose, 87,5 CsCI, pH 7,2). Oe viste data ble utløst med et tog av 100 ms testpulser ved 0,066 Hz fra -100 mV og/eller -80 mV til forskjellige potensialer (min. -20 mV, maks. +30 mV). Medikamenter ble perfundert direkte inn i nærheten av cellene ved å benytte et mikroperfusjons-system.
Normaliserte dose-responskurver ble tilpasset (Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, IL) med HilMigningen for å bestemme ICso-verdier. Steady state inaktiveringskurver ble plottet som den normaliserte testpuls-amplitude etter 5 s inaktiverende pre-pulser med +10 mV inkrementer. Inaktiverinsgkurver ble tilpasset (Sigmaplot 4.0) med Boltzman-ligningen, lt0pp (normålisert)=1/(1+eksp-((V-Vh)z/25,6)), hvor V og Vh er henholdsvis kondisjonerings- og halv-inaktiverings-potensialene, og z er stigningsf aktoren.
Eksempel 2
Syntese av illustrerende forbindelser med formel (1)
A. Syntese av 6,6-difenyl-heksansyre
6-bromheksansyre (7,08 g, 36,3 mmol) og trifenylfosfin (10 g, 38,2 mmol) ble blandet i tørr CH3CN (40 ml), kokt under tilbakeløpskjøling over natten og avkjølt til RT. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi en viskøs gel. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ca. 75 ml THF, og kolbeveggene ble skrapet med en spatel for å utløse krystallisasjon. Det resulterende faststoff ble frafiltrert under
vakuum, vasket med THF og tørket under redusert trykk og benyttet uten ytterligere rensing.
Dette produktet (1,5 g) ble suspendert i tørr THF (10 ml) og kolben spylt med N2 og avkjølt til -78°C. Den omrørte reaksjonsblandingen ble tilsatt litiumheksametyldisilazid (LiHMDS) (10 mt_, 1M i THF). Den gule oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time, hvorunder reaksjonsblandingen mørknet noe. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT. Reaksjonen ble holdt ved RT i 1 time, hvorunder løsningen gikk over i en mørkerød farve og det meste av faststoffet gikk i oppløsning. Benzofenon (0,54 g i 3 ml THF) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og fikk reagere over natten. Den gule løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et gult faststoff. Det resulterende faststoff ble fordelt mellom eter og 10% HCI. Det organiske lag ble vasket med vann (2x) og ekstrahert med 10% NaOH (3x). De kombinerte vandige basiske fraksjonene ble surgjort med kons. HCI til pH 4. Vannlaget ble ekstrahert med eter (3x) og de kombinerte organiske fraksjonene tørket over Na2S04.
Eteren ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi en farvelas olje, som krystalliserte ved henstand og ga et voksaktig faststoff, 6,6-difenyl-heks-5-ensyre, som ble løst i 30 ml MeOH og blandet med 5% Pd-C og anbragt i en Parr-hydrogenator. Reaksjonskolben ble spylt med hydrogen og innstilt på et trykk på 4,1 atm. og omsatt ved RT i 4 timer. Prøver ble uttatt fra reaksjonsblandingen og analysert ved TLC. Dersom TLC ved farving med KMn04 oppviste en positiv test for alkener, ble reaksjonsblandingen igjen utsatt for reaksjonsbetingelsene. Løsningen ble deretter filtrert gjennom en Celite-propp, og metanolfiltratet inneholdende 6,6-difenyl-heksansyre ble konsentrert under vakuum.
B. Reaksjon med substituert piperazin
6,6-difenylheksansyre (0,4 mmol) ble blandet med det ønskede substituerte piperazin (0,35 mmol) i tørr THF (7 ml). EDC (0,5 mmol) og DMAP (kat.) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 40°C under risting over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann (4x) og 10% NaOH (3x), tørket over nåtriumsulfat og inndampet tii tørrhet. Det resulterende residuum ble renset ved søylekromatOgrafi (silikagel, 1:1 heksan:EtOAc) og produktene karakterisert ved HPLC-MS.
Piperaziner benyttet i fremgangsmåten ovenfor innbefatter fenylpiperazin, benzylpiperazin, benzhydrilpiperazin og piperazin substituert i 1-stillingen med ø-CH=CH2-.
De resulterende forbindelser inneholder en karbonylgruppe i nabostilling til piperazinets ringnitrogen. Disse forbindelsene er av formel (1) og oppviser kalsiumkanatblokkerende aktivitet.
C. Reduksjon av CO
Forbindelsene fremstillet i avsnitt B ble løst i tørr THF (5 ml) og omsatt med LiAIH4 (1M i THF) og fikk reagere i 6 timer. Reaksjonen ble avbrutt med EtOAc (15 ml) og blandingen ekstrahert med vann (5x), 10% NaOH (10x), saltvann (1x), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. De fleste av produktene var på dette trinn >80% rene. De som var <80% rene ble renset ved å sendes gjennom en kort søyle (silikagel, 1:1 heks:EtOAc).
Eksempel 3
Fremstilling av forbindelser med formel (1) fra benzhydrilpiperazin-derivater N-(difenylmetyl)piperaztn (0,5 mmol) ble løst i tørr THF (10 ml). Hver reaksjonskolbe ble tilsatt pulverisert K2C03 og syreklorid med formelen Y-CO-CI (0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 105 NaOH (10 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Det organiske lag ble vasket med 10% NaOH (4x) og tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset ved søylekromatografi (silikagel, 1:1 heks:EtOAc) for å gi det ønskede amid. Acylhalogenider benyttet under denne prosedyren innbefattet cykloheksyl COCI, <f>COCI og OCH-CHCOCI.
For å redusere det resulterende amid, ble produktet ovenfor løst i tørr THF (5 ml) og omsatt med LiAIH4 (1M i THF) i 6 timer. Reaksjonen ble avbrutt med EtOAc (15 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert med vann (5x), 10% NaOH (10x), saltvann (1x), tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. De fleste av produktene var på dette trinn >80% rene. De som var <80% ble renset ved å sendes gjennom en kort søyle (silikagel, 1:1 heks:EtOAc).
Eksempel 4
Kanalblokkerende virkninger av forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ble forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen testet på deres evne til å blokkere N-type kalsiumkanaler. Resultatene er vist i tabellen nedenfor, hvor ICso er angitt i u.M (mikromolar).
Eksempel 5
Ytterligere metoder
Metodene i Eksempel 1 og 2 ble fulgt med små modifikasjoner som vil fremgå av beskrivelsen nedenfor.
A. Transformasjon av HEK-celler:
N-type kalsiumkanalblokkerende aktivitet ble bestemt i humane
embryoniske nyreceller, HEK293, stabilt transfektert med rottehjerne N-type kaisiumkanal-subenheter (aiB + a26+ flib cDNA-subenheter). Alternativt ble N-type kalsiumkanaler aiB + oes + pib cDNA-subenheter, L-type kanaler (aic + a2e + |31b cDNA-subenheter) og P/Q-type kanaler (aiA + Oes + pib cDNA-subenheter) transient uttrykt i HEK293-cetler. I korte trekk ble cellene dyrket i Dulbeccos modifiserte Eagle medium (DMEM) supplert med 10% føtalt storfeserum, 200U/ml penicillin og 0,2 mg/ml streptomycin ved 37°C med 5% C02. Ved 85% konfluens ble cellene skilt med 0,25% trypsin/1 mM EDTA og utplatet til 10% konfluens på dekkglass. Etter 12 timer ble mediet erstattet og cellene transient transfektert ved å benytte en standard kalsiumfosfat prosedyre og de riktige kalsiumkanal cDNA.
Frisk DMEM ble tilført og cellene overført til 28°C/5% C02. Celler ble inkubert i 1 til
2 dager for helcelle-registrering.
B. Måling av inhibering
Helcelle «patch damp» forsøk ble foretatt ved å benytte en Axopatch 200B forsterker (Axon Instruments, Buriingame, CA) koblet til en datamaskin forsynt med pCLAMP programvare. Den eksterne og den interne registreringsløsningen inneholdt henholdsvis 5 mM BaCI2l 1 mM MgCI2,10 mM HEPES, 40 mM TEACI,
10 mM glukose, 87,5 mM CsCI (pH 7,2) og 108 mM CsMS, 4 mM MgCI2,9 mM
EGTA, 9 mM HEPES (pH 7,2). Strømmer ble i alminnelighet utløst fra et holde-potensial på -80 mV til +10 mV ved å benytte Clampex programvare (Axon Instruments). I alminnelighet ble strømmer først utløst ved lavfrekvensstimulering
(0,03 Hz) som fikk stabiliseres før tilføring av forbindelsene. Forbindelsene ble deretter tilført under lavfrekvente pulstog i 2 til 3 minutter for å bestemme tonisk blokk, hvorpå pulsfrekvensen ble øket til 0,2 Hz for å bestemme frekvensavhengig blokk. Data ble analysert ved å benytte Clampfit (Axon instruments) og SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific).
Spesifikke data oppnådd for N-type kanaler er vist i Tabell 1 nedenfor. Som
det fremgår av dataene i Tabell 1 var de mest potente inhibitorene ved høyere frekvens MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 og 39-45-3, vist i Figur 1. Alle de testede forbindelsene syntes imidlertid å være rimelig gode blokkere ved denne frekvens.
Tabell 2 og 3 viser resultatene av lignende forsøk foretatt med P/Q-type og L-type kanaler uttrykt i HEK293-celler. Generelt var IC5o-verdien for MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 og 39-45-3 høyere enn de som ble oppvist med hensyn til N-type kanaler.
Disse data er sammenfattet i Tabell 4 som viser forholdet mellom IC50-verdierfor P:N- og L:IM-kanaler. Spesielt med hensyn til spesifisiteten for L-type kanaler viser de fire ovennevnte forbindelser meget høyere affinitet for N-type og P/Q-type i forhold til L-type kanaler.
Disse resultatene er vist grafisk i Figur 2 og 3.
Eksempel 5
In vivo smertemodell
For å teste effektene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på neuropatisk smerte, ble det foretatt en spinalnerveligering på unge, voksne hannrotter (-300 g). Under anestesi ble tilstøtende spinalnerver som utgikk fra rottens lumbale ryggmarg (L5, L6) tett ligert umiddelbart distalt til den dorsale rotganglie, hvorpå den fikk restitueres etter det kirurgiske inngrep (S.H. Kim & J. M. Chung, Pain (1992) 50:355-363). For intratekal administrering ble dyrene anestetisert og implantert med et spinalkateter i det vesentlige som beskrevet av Yaksh, T.L. & Rudy, T.A., Physiol. Behav. (1976) 17:1031-1036). Etter det kirurgiske inngrep ble rottene returnert til deres bur for restituering. Under restitueringsperioden utviklet dyr som var underkastet L5/L6-ligeringen varme-hyperalgesi og taktil allodyni i bakfoten innen/ert av de skadede nervene.
Testforbindelser oppløst enten i 10% DMSO (39-45-3) eller 100% DMSO (MC-34D og 39-1-B4) ble avgitt gjennom det implanterte kateter i et dosevolum på 5 jiiL, etterfulgt av en 10 uL saitvannsspyling. Hvert medikament ble testet i tre konsentrasjoner, og 5 til 6 rotter per gruppe ble studert.
For å teste for varmestimulering (hyperalgesi) ble rotter anbragt i en plexiglass-boks på et forhøyd glassgulv og gikk en fri tilvenning i 10 minutter. En infrarødtstråle ble fokusert under den ikke-skadede og den skadede baklabb og latenstiden for tilbaketrekking av labben registrert. For å hindre vevsødeleggelse dersom det ikke ble registrert noen reaksjon, ble testen avsluttet etter 45 sekunder. For den taktile stimulering (allodyni) ble spissen av en elektronisk Von Frey sonde anbragt mot den ikke-skadede og den skadede baklabb og den nødvendige kraft for å indusere tilbaketrekking av labben registrert. Denne prosedyre ble foretatt tre ganger og den midlere kraft per labb beregnet for å gi basis skåre per dyr.
Som vist i Figur 4 og 5 oppviste alle tre forbindelsene signifikant anti-hyperalgesi- og anti-allodyni-effekter i rottemodeller på neuropatisk smerte.
Figur 4 viser resultatene for hyperalgesi-m ode Ilen. Med en 21 sekund cut-off oppviste 39-45-3 en 100% anti-hyperalgesieffekt etter 30 minutter med 100 u.g medikament og en 95% maksimal effekt ved 30 ug avgitt medikament. Ved 30 minutter oppviste MC-34D en 100% anti-hyperalgesieffekt med 100 ug medikament og en 98% maksimal effekt ved 30 ug avgitt medikament. Ved 30
minutter oppviste 39-1-B4 en 96% anti-hyperalgesieffekt med 100 ug medikament og en 55% maksimal effekt ved 30 ug avgitt medikament. Alt i alt oppviste 39-45-3 en A50-respons = 7,98 ug/dyr; MC-34D oppviste en A50-respons = 3,05 ug/dyr og 39-1-B4 oppviste en A50-respons = 6,95 ug/dyr.
Figur 5 viser resultatene for allodyni-modellen. Forbindelse 39-45-3 oppviste en maksimal 52% anti-allodynieffekt etter 10 minutter med 100 ug medikament og en 37% maksimal effekt etter 30 minutter med 30 ug avgitt medikament. Ved 10 minutter oppviste MC-34D en maksimal 62% anti-allodynieffekt med 100 ug medikament og en 57% maksimal effekt ved 60 minutter med 30 ug avgitt medikament. Ved 30 minutter oppviste 39-1-B4 en 50% anti-allodynieffekt med 100 ug medikament og en 46% maksimal effekt ved 60 minutter med 30 ug avgitt medikament. Alt i alt oppviste 39-45-3 en A50-respons = 104 ug/dyr; MC-34D oppviste en A50-respons = 60 ug/dyr; og 39-1-B4 oppviste en A50-respons = 70 ug/dyr.

Claims (43)

1. Anvendelse av en forbindelse med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Cy representerer sykloheksyl; <J> representerer fenyl; Y er CH=CHO, CH*2, «D eller Cy; X er treverdig rettkjedet alkylen(3-1 OC) eller treverdig rettkjedet 1 - alkenylen(3-10C), eventuelt substituert med okso ved C-atomet i nabostilling til N når n er 0 og Y er 02CH; og ellers er treverdig rettkjedet alkylen{5-10C) eller treverdig rettkjedet 1 -alkenylen(5-1 OC), eventuelt substituert med okso ved C-atomet nabostillet til N; Z er N, NCO eller CHNR1, hvor R<1> er H eller alkyl(1-6C); og n er 0-5; hvor hver O og Cy uavhengig eventuelt kan være substituert med alkyl(1-6C) eller med halogen, CF3, OCF3, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR eller OOCR, hvor R er H eller alkyl(1 -4C), eller to substituenter på O kan danne en fusjonert ring som inkluderer -0-CH2-0-; med det forbehold at forbindelsene med formel (1) inneholder minst én aromatisk del; når Y er CH*2, er n 0 eller 1; og når Z = N, er i det minste én $ eller Cy substituert; for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi i et individ.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (1) har formelen hvor X, Y, Z og n er som definert, og hver 4> eventuelt kan være substituert som angitt i krav 1.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor Y er CHssCH*.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor X er CH(CH2)mCO eller CH(CH2)m+i, hvor m er 4-10.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor m er 4.
6. Anvendelse ifølge krav 3, hvor Z er N og n er 1 -3.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor forbindelsen med formel (1) er en substituert form av MC-34D: som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 1.
8. Anvendelse ifølge krav 2, hvor Y er Cy.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor X er CH(CH2)mCO eller CH(CH2)m+ll hvor m er 4-10.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor m er 4.
11. Anvendelse ifølge krav 8, hvor Z er CHNH og n er 1.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen med formel (1) er JM-G-10 eller en substituert form derav; som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 1.
13. Anvendelse ifølge krav 2, hvor Y er 4>2CH.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor X er CH(CH2)iCO eller CH(CH2)i+i, hvor I er 1-10.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor I er 1.
16. Anvendelse ifølge krav 13, hvor Z er N.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor forbindelsen med formel (1) er en substituert form av 39-1-64; som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 1.
18. Anvendelse ifølge krav 2, hvor n er 0 eller 1 og Y er 4>.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor X er CH(CH2)m+i eller CH(CH2)mCO, hvor mer 4-10.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor m er 4.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor forbindelsen med formel (1) er forbindelse
39-45-3 eller en annerledes substituert form derav; som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 1.
22. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -21, hvor nevnte én eller flere substituenter er valgt fra gruppen bestående av halogen, N02, alkyl(1 -6C), metoksy, dimetylamino, dietylamino, metylamino, etylamino, acetamido, CF3 og OCF3.
23. Forbindelse, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller farmasøytisk akseptable salter derav; hvor Y er CH=CH4>, 4> eller Cy, hvor Cy representerer sykloheksyl, * representerer fenyl; hvor hver <t> og Cy uavhengig eventuelt kan substitueres med én eller flere substituenter valgt f ra alkyl{1-6C), halogen, CF3, OCF3, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR eller OOCR, hvor R er H eller alkyl(1-4C), eller to substituenter på <E> kan danne en fusjonert ring som inneholder -0-CH2-0-; n = 0-5; og Z er N eller CHNR<1>, hvor R<1> er alkyl(1 -6C); hvor X er CH(CH2)mCO eller CH{CH2)m+i, hvor m er 4-10.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at Y er CH=CH<t>.
25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at m er 4.
26. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at Z er N og n er 1 - 3.
27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at den er en substituert form av MC-34D; som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 23.
28. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at Y er Cy.
29. Forbindelse ifølge krav 28, karakterisert ved at mer 4.
30. Forbindelse ifølge krav 28, karakterisert ved atZer CHNH og n er 1.
31. Forbindelse ifølge krav 30, karakterisert vedat den er JM-G-10 eller en substituert form derav; som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 23.
32. Forbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved at den er JM-G-10.
33. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atn er 0 eller 1, og Y er*.
34. Forbindelse ifølge krav 33, karakterisert ved at m er 4.
35. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er 39-
45-3, eller en forskjellig substituert form derav, som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 23.
36. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at den er 39-45-3.
37. Forbindelse, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller farmasøytisk akseptable salter derav; hvor <S>2 represénterer fenyl, hvor Y er CH<J>2, X er treverdig rettkjedet alkylen(3-10C) eller treverdig rettkjedet 1-alkenylen(3-10C), eventuelt substituert med okso ved C-atomet i nabostilling til N når n er 0; og ellers ertrivalent rettkjedet alkylen(5-10C) eller trivalent rettkjedet 1-alkenylen(5-10C) eventuelt substituert med okso ved C-atomet nabostilt N; Z = N; n er 0-1; minst én <t> er substituert med én eller flere substituenter valgt fra alkyl(1 - 6C), halogen, CF3, OCF3, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR eller OOCR, hvor R er H eller alkyl(1 -4C), eller to substituenter på 4> kan danne en fusjonert ring som inneholder -0-CH2-0-.
38. Forbindelse ifølge krav 37, karakterisert ved at n = 0, X er CH(CH2)pCO eller CHtCH^i, hvor p er 1-8.
39. Forbindelse ifølge krav 38, karakterisert ved at p er 1.
40. Forbindelse ifølge krav 37, karakterisert ved at forbindelsen er en substituert form av 39-1-B4; som er substituert med en eller flere substituenter ifølge krav 37.
41. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 23-40, karakterisert ved at én eller flere av nevnte substituenter er valgt fra. gruppen bestående av halogen, N02j alkyl(1-6C), metoksy, dimetylamino, dietylamino, metylamino, etylamino, acetamido, CF3 og OCF3.
42. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en doseringsmengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 23-41, i blanding med minst én farmasøytisk eksipient.
43. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 23-41, for fremstilling av et terapeutisk medikament, for behandling av smerte, slag eller epilepsi i et individ.
NO20022947A 1999-12-20 2002-06-19 Substituerte piperazin- og piperidin-forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi samt farmasoytisk blanding omfattende slike forbindelser. NO323724B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17283199P 1999-12-20 1999-12-20
US09/476,927 US6387897B1 (en) 1998-06-30 1999-12-30 Preferentially substituted calcium channel blockers
PCT/CA2000/001557 WO2001045709A1 (en) 1999-12-20 2000-12-20 Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022947D0 NO20022947D0 (no) 2002-06-19
NO20022947L NO20022947L (no) 2002-08-09
NO323724B1 true NO323724B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=26868504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022947A NO323724B1 (no) 1999-12-20 2002-06-19 Substituerte piperazin- og piperidin-forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi samt farmasoytisk blanding omfattende slike forbindelser.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6387897B1 (no)
EP (1) EP1244451B1 (no)
JP (1) JP2003518064A (no)
KR (1) KR100823889B1 (no)
CN (1) CN100477992C (no)
AT (1) ATE333878T1 (no)
AU (1) AU784206B2 (no)
BR (1) BR0016530A (no)
CA (1) CA2394327C (no)
DE (1) DE60029634T2 (no)
DK (1) DK1244451T3 (no)
ES (1) ES2269220T3 (no)
HK (1) HK1049969B (no)
IL (1) IL150117A0 (no)
MX (1) MXPA02006138A (no)
NO (1) NO323724B1 (no)
PT (1) PT1244451E (no)
WO (1) WO2001045709A1 (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
WO2004089922A2 (en) * 1998-06-30 2004-10-21 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6943168B2 (en) * 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
JP4428053B2 (ja) 2002-02-05 2010-03-10 味の素株式会社 ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
US20030199523A1 (en) * 2002-02-28 2003-10-23 Snutch Terrance P. Heterocyclic calcium in channel blockers
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
CA2521330A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
MXPA05012899A (es) * 2003-05-30 2006-06-23 Neuromed Tech Inc 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores del canal de calcio tipo n.
WO2005015159A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 The Regents Of The University Of California. Methods for modulating a drug-related effect or behavior
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7507760B2 (en) * 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
WO2005097779A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
MX2007002410A (es) 2004-08-30 2007-05-07 Neuromed Pharmaceuticals Ltd Derivados de urea como bloqueadores de canal de calcio.
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7511077B2 (en) 2005-02-09 2009-03-31 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diamine calcium channel blockers
US20080300262A1 (en) * 2005-04-08 2008-12-04 Snutch Terrance P Combination Therapy for Relief of Pain
WO2007018459A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8299211B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and regulation of calcium channels
WO2007041360A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and calcium regulation in mammalian cells
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8362021B2 (en) * 2006-05-11 2013-01-29 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
CA2663280A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
CA2666275A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
JP2010540629A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
AU2008313467B2 (en) * 2007-10-17 2013-08-29 Kudos Pharmaceuticals Limited 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2H-phthalazin-1-one
WO2009132454A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers
AU2009296888A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
CN102238945B (zh) * 2008-10-07 2014-10-29 阿斯利康(英国)有限公司 药物制剂514
EP2352501B1 (en) * 2008-11-03 2014-01-01 ChemoCentryx, Inc. Compounds for use in the treatment of osteoporosis
US8629149B2 (en) 2009-09-04 2014-01-14 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
RU2013118021A (ru) 2010-09-20 2014-10-27 Кареус Терапьютикс, Са Способы и композиции для лечения сахарного диабета и дислипидемии
EP2654726A4 (en) 2011-03-08 2013-10-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd SOLID DISPERSION FORMULATIONS AND METHODS OF USE
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
EP2961403A4 (en) 2013-03-01 2016-11-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL
US10168144B2 (en) 2016-03-25 2019-01-01 Sony Corporation Optical apparatus for 3D data collection

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051527A (no) 1964-07-31
US3997539A (en) 1974-05-31 1976-12-14 American Hoechst Corporation 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
US4188485A (en) 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1986-07-15 Suntory Ltd ジアリール酪酸誘導体
FR2584723B1 (fr) 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5386025A (en) 1990-02-20 1995-01-31 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Calcium channel compositions and methods
IE73232B1 (en) 1990-05-25 1997-05-21 Akzo Nv Isochromane derivatives
US5703071A (en) 1990-08-29 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
AU5833494A (en) 1992-12-22 1994-07-19 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as calcium channel antagonists
ES2156934T3 (es) 1993-12-08 2001-08-01 Alcon Lab Inc Compuestos que presentan una potente actividad de antagonistas del calcio y de antioxidantes y su utilizacion como agentes citoprotectores.
US5623051A (en) 1994-11-10 1997-04-22 University Of Washington Methods and compositions for screening for presynaptic calcium channel blockers
WO1999015129A2 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Bristol-Myers Squibb Company SELECTIVE cPLA2 INHIBITORS
PL192083B1 (pl) 1997-11-18 2006-08-31 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
US6267945B1 (en) 1998-12-18 2001-07-31 Neuromed Technologies, Inc. Farnesol-related calcium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
AU784206B2 (en) 2006-02-23
US20030045530A1 (en) 2003-03-06
CA2394327A1 (en) 2001-06-28
MXPA02006138A (es) 2002-12-05
US6387897B1 (en) 2002-05-14
KR20020075874A (ko) 2002-10-07
PT1244451E (pt) 2006-10-31
JP2003518064A (ja) 2003-06-03
IL150117A0 (en) 2002-12-01
CN100477992C (zh) 2009-04-15
HK1049969A1 (en) 2003-06-06
US6617322B2 (en) 2003-09-09
EP1244451B1 (en) 2006-07-26
HK1049969B (zh) 2006-12-29
WO2001045709A1 (en) 2001-06-28
CA2394327C (en) 2012-01-24
AU2495601A (en) 2001-07-03
CN1411374A (zh) 2003-04-16
NO20022947L (no) 2002-08-09
EP1244451A1 (en) 2002-10-02
ATE333878T1 (de) 2006-08-15
BR0016530A (pt) 2002-09-24
KR100823889B1 (ko) 2008-04-22
DE60029634D1 (de) 2006-09-07
DE60029634T2 (de) 2007-07-05
DK1244451T3 (da) 2006-10-30
NO20022947D0 (no) 2002-06-19
ES2269220T3 (es) 2007-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323724B1 (no) Substituerte piperazin- og piperidin-forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, slag eller epilepsi samt farmasoytisk blanding omfattende slike forbindelser.
US7064128B2 (en) Preferentially substituted calcium channel blockers
US6492375B2 (en) Partially saturated calcium channel blockers
US20040147529A1 (en) Preferentially substituted calcium channel blockers
MXPA02006623A (es) 5,10-dihidroacridinas como bloqueadores del canal de sodio.
US20060084660A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
MXPA05012899A (es) 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores del canal de calcio tipo n.
NO326939B1 (no) Kalsiumkanal-blokkeringsforbindelser og farmasoytisk sammensetning
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
IL150117A (en) Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers
WO2004089922A2 (en) Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
MXPA01000097A (en) Calcium channel blockers