KR100823889B1 - 치환된 피페라진 및 피페리딘 칼슘 채널 차단제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

치환된 피페라진 및 피페리딘 칼슘 채널 차단제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것으로서, 이들은 칼슘 채널 차단제로서 유용하다.
화학식 I
Figure 112005074064415-pct00014
상기 화학식 I에서,
Cy는 사이클로헥실을 나타내고;
Y는 CH = CHΦ, CHΦ2, Φ 또는 Cy이고;
X는, n이 0이고 Y가 Φ2CH인 경우에는, N에 인접한 탄소원자에서 옥소(oxo)에 의해 임의로 치환된 3가 직쇄의 탄소수 3 내지 10의 알킬렌 또는 3가 직쇄의 탄소수 3 내지 10의 1-알케닐렌이고; 그렇지 않은 경우에는, N에 인접한 탄소원자에서 옥소에 의해 임의로 치환된 3가 직쇄의 탄소수 5 내지 10의 알킬렌 또는 3가 직쇄의 탄소수 5 내지 10의 1-알케닐렌이며;
Z는 N, NCO, CHNCOR1 또는 CHNR1이고, 여기에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
n은 0 내지 5이며;
Φ 및 Cy는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해, 또는 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 이들 두 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고, 여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
단, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 방향족 잔기를 함유한다.
칼슘 채널 차단제, N-형 채널, 이질통, 통각과민, 피페리딘, 피페라진.

Description

치환된 피페라진 및 피페리딘 칼슘 채널 차단제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers and a pharmacentical composition comprising them}
본 발명은 칼슘 채널 기능과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 보다 특정적으로, 본 발명은 뇌졸중 또는 통증과 같은 증상의 치료에 유용한 6원의 헤테로사이클릭 잔기의 치환된 또는 비치환된 유도체를 함유하는 화합물에 관한 것이다.
본래의 칼슘 채널은 T, L, N, P 및 Q 형과 같이, 이들의 전기생리학 및 약리학적 특성에 의해 분류되어 왔다[참조: McCleskey, E. W. et al. Curr Topics Membr(1991) 39:295-326 및 Dunlap, K. et al. Trends Neurosci(1995) 18:89-98]. T-형(또는 낮은 전압-활성화된) 채널은 음전위에서 일시적으로 활성화되고 휴지 전위에서의 변화에 매우 민감한 분자의 광범위한 부류를 설명하고 있다. L, N, P 및 Q 형 채널은 양전위(높은 전압-활성화된)에서 활성화되고, 다양한 운동(kinetics) 및 전압-의존성을 보여준다. 높은 전압-활성된 채널의 생물물리학적 특성에는 약간의 중복이 있으며, 그 결과로서 약리학적 프로파일(profile)은 이들을 추가로 구별하는데 유용하다. L-형 채널은 디하이드로피리딘 작용제 및 길항제에 민감하며, N-형 채널은 코누스 게오그라푸스(Conus geographus) 펩티드 톡신인 ω-코노톡신 GVIA에 의해 차단되며, P-형 채널은 펩티드 ω-아가톡신 IVA에 의해 퍼널 웹 스파이더(funnel web spider)의 독인 아겔레놉시스 아페르타(Agelenopsis aperta)로부터 차단된다. 비록 O- 및 P-형 채널이 별개의 분자 실체인지가 논쟁이 된다 하더라도, 높은 전압-활성화된 칼슘 채널의 4번째 형(Q-형)이 기재되어 있다[참조:Sather, W. A. et al. Neuron(1995) 11: 291-303; Stea, A. et al. Proc Natl Acad Sci USA(1994) 91: 10576-10580; Bourinet, E. et al. Nature Neuroscience(1999) 2: 407-415]. 칼슘 컨덕턴스(conductance)의 몇몇 형은 상기 카테고리 중 어디에도 속하지 않으며, 분류되어야 할 부가적인 칼슘 채널 아유형(subtype)이 남아있음을 시사하며 하나의 카테고리 내에서도 특성의 변화성이 있다.
생화학적 분석은, 신경의 높은 전압 활성화된 칼슘 채널이 세개의 다른 아단위 (α1, α2δ 및 β) 로 구성되는 헤테로올리고머 복합체(heterooligomeric complex)라는 것을 보여준다[참조: De Waard, M. et al. Ion Channels(1997) vol. 4, Narahashi, T. ed. Plenum Press, NY]. α1 아단위는 주요 구멍-형성 아단위이며, 전압 센서(voltage sensor) 및 칼슘 채널 길항제의 결합 부위를 함유한다. 주로 세포외 α2는 횡단막 δ아단위에 이황화 결합되어 있으며, 둘 다 같은 유전자로부터 유래되고, 둘 다 생체 내에서 단백질분해적으로 절단된다. β아단위는, α1 아단위의 세포질 내부 영역의 결합에 높은 친화도를 갖는, 비당화(nonglycosylated)된 친수성 단백질이다. 네번째 아단위인 γ는 골격 근육 T-튜불에서 발현되는 L-형 칼슘 채널에 대해 독특(unique)하다. γ아단위-암호화 cDNA의 분리 및 특성화는 본원에서 참고문헌으로서 인용되는 미국 특허 제5,386,025호에 기재되어 있다.
최근에, 이들 α1 아형이 각각 복제 및 발현되어 왔으며, 따라서 더욱 광범위한 약리학적 연구를 가능하게 하였다. 이들 채널은 α1A - α1I 및 α1S를 나타내며, 상기 설명된 아형과 관련되어 있다. α1A 채널은 P/Q-형이며; α1B 는 N-형을 나타내며; α1C, α'1D, α1F 및 α1S 는 L-형을 나타내고; α1E 는 칼슘 컨덕턴스의 신규한 형을 나타내고; α1G - α1I 는 T-형 집단의 구성원을 나타낸다[참조: Stea, A. et al., Handbook of Receptors and Channels(1994), North, R. A. ed. CRC Press; Perez-Reyes, et al. Nature(1998) 391: 896-900; Cribbs, L. L. et al. Circulation Research(1998) 83: 103-109; Lee, J. H. et al. Journal of Neuroscience(1999) 19: 1912-1921].
주로 신경단위세포(neuron)에 국재화되는 N-형 채널의 기능에 관한 추가의 상세한 설명은 본원에서 참고자료로서 인용되는 미국 특허 제5,623,051호에 기재되어 있다. 설명된 바와 같이 N-형 채널은, 시냅스 전 세포막(presynaptic membrane)에 모여있는 단백질인 신택신(syntaxin)이 결합되는 부위를 갖는다. 이 러한 상호작용의 차단은 또한 칼슘 유입에 대한 시냅스 전 반응을 차단시킨다. 따라서, 신택신과 이의 결합부위 사이의 상호작용을 차단시키는 화합물은 신경 보호 및 진통에 있어서 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 시냅스 전 칼슘 채널의 효과에 대한 향상된 특이성이라는 추가된 장점을 가진다.
미국 특허 제5,646,149호에는 화학식 A-Y-B(여기에서, B는 Y에 직접적으로 연결된 피페라진 또는 피페리딘 환을 함유한다)의 칼슘 채널 길항제가 설명되어 있다. 이들 분자의 필수 성분은 A로 대표되며, 이는 항산화제이어야 하고; 피페라진 또는 피페리딘이 중요하다고 여겨진다. 예시된 화합물은 공지된 칼슘 채널 차단제(하기 참조)에 기초한 벤즈하이드릴 치환체를 함유한다. 미국 특허 제5,703,071호에는 상기 화합물이 허혈성 질환 치료에 유용하다고 기재되어 있다. 분자의 필수 부분은 트로폴론 잔기이며; 치환체 중에는 피페라진 유도체와 이의 벤즈하이드릴 유도체가 있다. 미국 특허 제5,428,038호에는 신경보호 및 항알러지 효과를 발휘하는 화합물이 기재되어 있다. 이러한 화합물은 피페라진 유도체 및 기타 6원의 헤테로사이클을 함유할 수 있는 쿠마린(coumarin) 유도체이다. 헤테로사이클 상의 허용된 치환체는 디페닐하이드록시메틸이다. 따라서, 칼슘 채널 차단 활성을 수반할 수 있는 다양한 징후에 대한 당해 기술의 연구에서는, 벤즈하이드릴로 치환된 피페리딘 또는 피페라진 부분을 부수적으로 함유하지만 기능을 유지하기 위한 부가적인 치환체를 요구하는 화합물을 사용해 왔다.
벤즈하이드릴 부분과 피페리딘 또는 피페라진 중 어느 하나를 둘 다 함유하는 특정 화합물은 칼슘 채널 길항제 및 신경 이완제로서 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Gould, R. J. et al. Proc Natl Acad Sci USA(1983) 80: 5122-5125]에는 리도플라진, 플루스피릴렌, 피모자이드, 클로피모자이드 및 펜플루리돌과 같은 항정신분열성(antischizophrenic) 신경제가 기재되어 있다. 플루스피릴렌이 L-형 칼슘 채널 상의 부위에 결합[참조: King, V. K. et al. J Biol Chem(1989) 264: 5633-5641]할 뿐 아니라, N-형 칼슘 유동을 차단[참조: Grantham, C. J. et al. Brit J Pharmacol(1944) 111: 483-488]한다는 것 또한 밝혀졌다. 또한, 카네보 가부시키가이샤(Kanebo KK)에 의해 개발된 로메리진은 공지된 칼슘 채널 차단제이나, 로메리진은 N-형 칼슘 채널에 대해 특이적이지 않다. 로메리진에 관한 출판물의 리뷰는 문헌[참조: Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drug(1999) 1: 116-125]에서 찾을 수 있다.
본 발명은 벤즈하이드릴 잔기에 링커(linker)를 통해 결합된 질소를 적어도 한 개 함유하는 6원의 헤테로사이클 환이 효과적인 칼슘 채널 차단 활성을 나타낸다는 인식에 기초한다. N-형 채널에 대한 향상된 특이성 또는 L-형 채널에 대한 감소된 특이성이 몇몇 예에서 보인다. 본 발명의 화합물은 뇌졸중 및 통증의 치료, 및 하기에 추가로 설명된 기타 칼슘 채널에 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 부분을 중점으로 하여, 칼슘 채널 활성과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 화합물이 제조되었다.
본 발명은 뇌졸중, 두부 외상(head trauma), 편두통, 만성, 신경장해성 및 급성 통증, 간질, 고혈압, 심장 부정맥, 및 시냅스 칼슘 채널-매개된 기능을 포함하여 칼슘 대사와 관련된 기타 증상들을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화합물의 칼슘 채널 차단 활성을 향상시키는 치환체를 갖는 피페리딘 또는 피페라진의 벤즈하이드릴 또는 부분적으로 포화된 벤즈하이드릴 유도체이다. 따라서, 하나의 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
Figure 112002019238324-pct00001
상기 화학식 I에서,
Cy는 사이클로헥실을 나타내고, 당해 사이클로헥실은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR(여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, 여기서 사이클로헥실에 대한 이들 치환체 중 인접한 두 개의 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
Φ는 페닐이고, 당해 페닐은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR(여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, 여기서 페닐에 대한 이들 치환체 중 인접한 두 개의 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
Y는 CH = CHΦ, CHΦ2, Φ 또는 Cy이고;
X는, n이 0이고 Y가 Φ2CH인 경우에는, N에 인접한 탄소원자에서 옥소(oxo)에 의해 치환될 수 있는 3가 직쇄의 탄소수 3 내지 10의 알킬렌 또는 3가 직쇄의 탄소수 3 내지 10의 1-알케닐렌이고; 그렇지 않은 경우에는, N에 인접한 탄소원자에서 옥소에 의해 치환될 수 있는 3가 직쇄의 탄소수 5 내지 10의 알킬렌 또는 3가 직쇄의 탄소수 5 내지 10의 1-알케닐렌이고;
Z는 N, NCO, CHNR1CO 또는 CHNR1(여기에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이고;
n은 0 내지 5이고;
삭제
단, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 페닐 잔기를 함유한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 칼슘 채널 활성을 길항시키는 방법 및 이에 따라 관련된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 증상은 비정상적인 칼슘 채널 활성과 관련될 수 있거나, 또는 개체가 바람직하지 않은 물리적 또는 물질대사 상태의 결과에 이를 수 있는 정상적인 칼슘 채널 기능을 가짐이 인지될 것이다. 다른 측면으로는, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조합 라이브러리, 및 특히 효능있는 칼슘 채널 차단 활성을 함유하는 구성원 또는 특이적으로 이러한 채널 중 하나의 형을 길항시키는 구성원에 대해 이들 라이브러리를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 공지된 화합물 로메리진과의 본 발명 화합물의 특정의 바람직한 양태의 비교를 나타낸다.
도 2는 N-형, L-형 및 P/Q-형 채널에 관하여 도 1에 나타낸 화합물의 특이성을 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 도 2에 나타낸 데이터로부터 계산된 IC50 값에 기초하여 도 2에 나타낸 데이터를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 통각과민(hyperalgesia) 모델에서의 MC-34D, 39-1-B4 및 39-45-3의 효과를 나타낸다.
도 5는 이질통(allodynia) 모델에서의 MC-34D, 39-1-B4 및 39-45-3의 효과를 나타낸다.
본 발명을 수행하는 방법
본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물은 칼슘 채널의 활성을 길항시키는 능력을 통하여 이의 목적하는 효과를 발휘한다. 이는 화학식 I의 화합물을 특정 질환의 치료에 유용하게 만든다. 이들 질환 중에는 뇌졸중, 간질, 두부 외상, 편두통, 및 만성, 신경장해성 및 급성 통증이 있다. 칼슘 유동은 또한 정신분열증, 불안, 우울증, 기타 정신병 및 특정의 퇴행성 질환과 같은 기타 신경학상의 질환에 관련될 수 있다. 기타 치료가능한 질환은 고혈압 및 심장 부정맥과 같은 심장혈관 질환을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 일반적으로 이러한 활성을 가지는 반면, 칼슘 채널 차단제의 다양성의 유용성은 특정 질환에 대한 화합물의 미묘한 차이의 선택을 허용한다. 따라서, 화합물의 본 부류의 유용성은 과도한 칼슘 채널 활성에 의해 영향을 받는 증상에 있어서 일반적인 유용성의 부류를 제공할 뿐 아니라, 칼슘 채널의 특정 형과의 특이적 상호작용을 위해 사용 및 촉진될 수 있는 화합물을 다수 제공한다. 상기 설명된 α1A- α1I 및 α1S 형의 재조합적으로 생성된 칼슘 채널의 유용성은 본 선택 과정을 촉진시킨다[참조: Dubel, S. J. et al. Proc Natl Acad Sci USA(1992) 89: 5058-5062; Fujita, Y. et al. Neuron(1993) 10:585-598; Mikami, A. et al. Nature(1989) 340:230-233; Mori, Y. et al. Nature(1991) 350: 398-402; Snutch, T. P. et al. Neuron(1991) 7: 45-57; Soong, T. W. et al. Science(1993) 260: 1133-1136; Tomlinsin, W. J. et al. Neuropharmacology(1993) 32: 1117-1126; Williams, M. E. et al. Neuron(1992) 8: 71-84; Williams, M. E. et al. Science(1992) 257: 389-395; Perez-Reyes, et al. Nature(1998) 391: 896-900; Cribbs, L. L. et al. Circulation Research(1998) 83: 103-109; Lee, J. H. et al. Journal of Neuroscience(1999) 19: 1912-1921].
따라서, 다수의 질환에 칼슘 채널 활성이 수반된다는 것이 공지되어 있는 반면, 특정 질환과 관련된 채널 형은 진행중인 데이터 수집의 과제이다. 예를 들면, 신경 전달에 관련한 질환에서의 N-형 채널의 관련은 N-형 수용체를 목표로 한 본 발명의 화합물이 이들 질환에서 가장 유용하다는 사실을 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 부류 중 다수는 N-형 채널에 대해 높은 친화도를 나타내며; 부류 중 나머지는 기타 채널을 우선적으로 목표로 할 수 있다.
칼슘 채널 저해는 두가지로 구별될 수 있다. 먼저, "열린 채널 차단(open channel blockage)"은 표시된 칼슘 채널이 인위적으로 약 -100mV의 휴지 음전위(negative resting potential)에서 유지(약 -70mV의 전형적인 내생적인 휴지 유지된 전위와 구별됨)될 때 편리하게 설명된다. 표시된 채널이 이러한 질환 하에서 갑자기 감극되는 경우, 채널을 통해 칼슘 이온이 유동하고, 피크 전류 유량을 나타낸 다음 감소된다. 열린 채널 차단 저해제는 피크 전류가 나타난 전류를 감소시키고, 또한 전류 감소 속도를 가속시킬 수 있다.
저해의 이러한 유형은 차단의 두번째 유형과 구별되며, 본원에서, "불활성화 저해(inactivation inhibition)"라고 지칭된다. 생리학적으로 중요한 -70mV의 전위와 같이, 더 낮은 휴지 음전위에서 유지되는 경우, 채널의 어떤 비율은 구조적인 변화를 겪을 수 있고, 갑작스런 감극화에 의해 활성된(예를 들면, 열린) 상태를 불가능하게 만든다. 따라서, 칼슘 이온 유입에 기인한 최대 유량은 열린 채널이 차단되는 것 때문이 아니라, 채널 중 몇몇이 열릴 수 없는(불활성) 상태이기 때문에 감소될 것이다. "불활성화"형 저해제는 불활성 상태에 있는 수용체의 비율을 증가시킨다.
합성
본 발명의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이러한 방 법의 예시는 반응식 1 및 2에 나타나 있다:
반응식 1(Z는 N)
Figure 112002019238324-pct00002
또한, 벤즈하이드릴(또는 φCyCH 또는 Cy2CH) 잔기를 함유하는 카복실산을 처음 합성하고, 이어서 피페라진(또는 피페리딘) 잔기와 반응시킨 다음, 환원시킬 수 있다. 목적하는 산을 합성하기 위하여, ω-브로모 카복실산을, 벤즈 하이드릴의 경우에는 메틸 니트릴의 존재하에 트리페닐포스핀과 함께 환류시키고, 이어서 THF와 같은 용매 중에 리튬 헥사메틸디실라자이드를 사용하여 처리한다. 생성된 두개의 페닐 치환체를 함유하는 불포화 카복실산을 이어서 반응식 1에서 나타난 바와 같이 팔라듐 촉매 상의 수소를 사용하여 환원시키고, 유도체화된 피페라진(또는 피페리딘)과 반응시켜 아미드를 형성한다. 이어서 아미드는 상기 나타낸 바와 같이 환원시킬 수 있다.
반응식 2(Z는 CHNR 1 )
Figure 112002019238324-pct00003
바람직한 양태
화학식 I의 화합물은 이의 다양한 치환체의 양태의 용어에서 보여진 바와 같이 정의된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 양태는 X가 두개의 페닐 그룹에 결합된 것이다. 덜 바람직한 양태는 X가 한개의 페닐 및 한개의 사이클로헥실에 결합한 경우이다. 가장 덜 바람직한 양태는 X가 두개의 사이클로헥실에 결합한 경우이다.
상기 정의한 바와 같이, X는 피페리딘 또는 피페라진 환의 질소에 인접한 위치에서 옥소로 임의적으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 3가의 직쇄 알킬렌일 수 있다. 바람직하게는 알킬렌 쇄는 탄소수 5 내지 8이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 5 내지 7이고, 한층 더 바람직하게는 탄소수 5 내지 6이다. 옥소로 치환되는 것은, 바람직하게는 알킬렌 쇄가 탄소수 6 내지 10의 길이인 경우에서 뿐이다. 또한, X는 직쇄 1-알킬렌(탄소수 5 내지 10)일 수 있고, 여기에서 π-결합은 피페리딘 또는 피리미딘 환의 질소에 대한 말단 위치에 있다. 이러한 상황 하에서, 두개의 사이클릭 부분은 각각 사이클릭 부분에 대한 비닐 치환체와 같은 알킬렌 쇄의 장점에 의해 알킬렌 쇄에 의해 조절된다. 또한 n이 0이고 Y가 φ2CH인 경우, 상기 설명된 X의 양태는 또한 짧아질 수 있으며, 탄소수 3 내지 10을 함유할 수 있다.
Z의 바람직한 양태는 N, NCO 및 CHNR1이고, 여기에서, R1은 바람직하게는 H이나, 또한 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 2인 알킬일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 H일 수 있다.
n의 바람직한 양태는 0 내지 4이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 2이다.
상기 지적한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 중에 함유된 페닐 또는 사이클로헥실 잔기 중 어느 것이라도 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로, 특히 플루오로; NO2; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게는 메틸; OR, 바람직하게는 메톡시; NR2, 바람직하게는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노; 아세트아미도, CF3, OCF3 등이다. 두개의 치환된 위치는 환을 형성할 수 있다. 바람직하게는 X에 결합된 사이클릭 잔기가 모두 페닐인 경우, 페닐 그룹은 동일하게 치환된다. 이러한 잔기 중 하나는 페닐이며 다른 하나는 사이클로헥실인 경우, 페닐 잔기 상의 치환체의 존재 및 비치환된 사이클로헥실 잔기가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 할로겐화는 생체 내 반감기(half-life)를 조절하는데 유용하고, 특히 어느 페닐 잔기 상의 불소 치환과 같은 할로겐 치환체를 함유하는 것이 유리할 수 있다.
특히 도 1에 나타난 화합물 MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 및 39-45-3과 이들의 다양하게 치환된 형태가 바람직하다.
따라서, 상기 나타난 페닐 또는 사이클로헥실 잔기 상의 다른 치환체를 함유한 이들 열거된 화합물 형태가 또한 바람직하다. 따라서, MC-34D의 화학식을 갖는 화합물[여기에서, X에 연결된 2개의 페닐 잔기가 파라 위치에서 플루오로를 함유한다] 또한 바람직하다. 선택적인 치환은 하기 나타난 바와 같으며, Φ1 및 Φ2는 X에 결합된 2개의 페닐 그룹(수는 페닐 그룹이 등가이므로 무작위로 선택된다)을 지칭하며, Φ3은 Y중에 함유된 페닐 그룹을 나타낸다. 또한, 본원에서 설명된 바와 같은 바람직한 실시양태에서, MC-34D의 Z는 NCO이거나, 또는 X는 CH(CH2)-5 이다.
Φ1 Φ2 Φ3
2,4-디메틸 2,4-디메틸 4-F
4-메톡시 3-클로로 4-메틸
2,4,6 트리메틸 2,4,6 트리메틸 ---
아미노 아미노
4-F 4-F 4-F
4-F 4-F 4-메톡시
4-F 4-F 3,4-OCH2O-
유사하게는, 페닐 그룹 상의 치환체 및 사이클로헥실 그룹을 갖는 JM-G-10을 본 발명의 방법에 사용할 수 있으며, 바람직한 실시양태는 또한 X가 CH(CH2)-5인 화합물을 포함한다. 적절한 치환은 하기 나타난 바와 같다:
Φ1 Φ2 Cy
4-F 4-F ---
2,4-디메톡시 4-메틸 3,5-디에틸
2,5-디아미노 3,5-디아미노 4-F
선택적으로 치환된 화학식 39-1-B4의 화합물 또한 본 발명의 바람직한 실시양태에 포함된다. 하기 표에서, Φ1 및 Φ2는 X에 결합된 2개의 등가 페닐 그룹을 나타내고, Φ3 및 Φ4는 Y 중에 함유된 2개의 등가 페닐 그룹을 나타낸다. 하기 나타난 치환체를 갖는 것을 포함하여, X 중의 카보닐 그룹이 메틸렌으로 환원되는 화학식 39-1-B4의 화합물 형태가 또한 바람직하다.
Φ1 Φ2 Φ3 Φ4
4-F 4-F --- ---
3,4-CH2CH2CH2- 3,4-CH2CH2CH2- 4-F 4-F
2,6-디메톡시 3,5-디아미노 3,5-디아미노 2,6-디메톡시
4-COOH 4-COOH 3,5-디클로로 3,5-디클로로
유사하게는, 화합물 39-45-3 상의 다양한 선택적인 치환 유형이 사용될 수 있다. 치환체 X 중의 피페라진에 카보닐이 인접하여 존재하는 실시양태가 포함된다. n이 0인 유사체 또한 포함된다. Y 중에 함유된 페닐 그룹상의 2개의 치환체가 환, 특히 5-원의 환을 형성하는 실시 양태가 특히 바람직하다. 따라서, 바람직한 치환 유형은 하기에 설명된 바와 같으며, 여기서 Φ1 및 Φ2는 X에 결합된 2개의 등가 페닐 그룹을 나타내며, Φ3은 Y 중에 함유된 페닐 그룹을 나타낸다.
Φ1 Φ2 Φ3
4-F 4-F 3,4,5-트리메톡시
4-F 4-F 3,4-CH2CH2CH2-
4-F 4-F 3,4,5-트리트리플루오로-메틸
4-F 4-F 3,4-OCH2O-
2,4,6-트리메톡시 --- 4-F
3,5-디에톡시 3,5-디에톡시 3,5-디에톡시
4-F 4-F 3,5-데트리플루오로메틸
4-F 4-F 5-OCF3
4-F 4-F 3,4-디메틸
4-F 4-F 3-메톡시
4-F 4-F 4-F
4-F 4-F 3-메틸
4-F 4-F 2-메톡시
4-F 4-F 4-아세틸
치환 유형은 칼슘 채널 차단 능력의 세기 뿐 아니라 특이성에도 영향을 미칠 것이다.
구조가 허용되는 본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산으로 부터, 또는 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 글루타르산과 같은 유기산 뿐 아니라 산 이온-교환 레진으로 부터 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
라이브러리 및 스크리닝
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법을 사용하거나 또는 조합 라이브러리의 일부로서 개별적으로 합성될 수 있다.
당해 기술분야에서 조합 라이브러리의 합성은 현재 진부한 것이다. 이러한 합성의 적절한 설명은 예를 들면, 문헌[참조: Wentworth, Jr., P. et al. Current Opinion in Biol(1993) 9: 109-115; Salemme, F. R. et al. Structure(1997) 5: 319-324]에 기재되어 있다. 라이브러리는 다양한 치환체 및 다양한 불포화 정도 뿐만 아니라 각기 다른 쇄 길이를 가진 화합물을 포함한다. 적게는 몇십, 전형적으로는 몇백 내지 몇천개 정도를 함유하는 라이브러리는, 이어서 N-형 채널과 같은 칼슘 채널의 특이 아형에 대해 특히 효과적인 화합물에 대해 스크리닝될 수 있다. 또한, 표준 스크리닝 프로토콜을 사용하여, 라이브러리는 나트륨 채널, 칼륨 채널 등과 같은 부가적 채널 또는 수용체를 차단하는 화합물에 대해 스크리닝될 수 있다.
이들 스크리닝 기능을 형성하는 방법은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 목표가 된 수용체는 인간 배아 신장 세포와 같은 재조합 숙주 세포의 표면에서 발현된다. 실험될 채널에 결합하는 라이브러리의 구성원의 능력은, 채널 또는 채널에 대한 항체와 정상적으로 연결된 리간드와 같은 라벨된 결합 리간드를 치환시키는 도서관 중의 화합물의 능력에 의해 측정된다. 보다 전형적으로, 수용체를 길항시키는 능력은 칼슘 이온의 존재 하에 측정되고, 발생되는 신호를 방해하는 화합물의 능력은 표준 기술을 사용하여 측정된다.
더욱 상세히 설명하자면, 한 가지 방법은, 칼슘 채널과 상호작용하는 방사성 표지된 제제의 결합 및 제한되지는 않지만 느린 속도, 매우 느린 속도로 Kd 값을 포함한 평형 결합 측정 및 기타 분자에 의한 경쟁적인 결합의 분석을 포함한다. 다른 방법은, 전기생리학적 분석에 의해 화합물의 효과를 스크리닝하는 것을 포함하며, 이에 의해 미소전극을 사용하여 각각의 세포에 침투시키고, 칼슘 채널을 통한 유동은 본원의 화합물의 적용 전후에 기록된다. 또 다른 방법인 고속 처리 분광계 분석은, 세포내 칼슘 농도에 민감한 형광 염색을 한 세포주(cell line)의 적재(loading) 및 이어서 염화칼륨에 의한 또는 세포내 칼슘 수준을 변동시키는 기타 수단에 의한 감극 능력 상의 화합물 효과의 시험을 이용한다.
상기 설명된 바와 같이, 채널의 불활성화 촉진에 의해 작동되는 저해제와는 반대로, 열린 채널 차단제로서 작동하는 칼슘 유동의 저해제를 구별하는 데 더욱 명확한 분석이 사용될 수 있다. 저해의 이들 유형을 구별하는 방법은 하기 실시예에 더욱 특정적으로 설명되어 있다. 일반적으로, 후보 화합물의 존재 및 부재 하에 배경 상의 약 -100mV의 휴지 전위에 의해 감극이 강제되는 경우, 열린 채널 차단제는 피크 전류의 수준 측정에 의해 평가된다. 성공적인 열린 채널 차단제는 관찰된 피크 전류를 감소시킬 것이며, 전류의 감소를 가속화할 수 있다. 불활성화된 채널 차단제인 화합물은 더욱 음전위에 대한 불활성화의 전압 의존성을 변경시키는 이들의 능력에 의해 일반적으로 결정된다. 이는 또한 더욱 감극된 유지 전위(예를 들어, -70mV) 및 자극의 더 높은 주파수(예를 들어, 0.2Hz 대 0.03Hz)에서 피크 전류를 감소시키는 이들의 능력에서 반영된다.
유용성 및 투여
인간 및 동물 개체의 치료와 같은 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 약제학적 또는 수의학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료되는 개체, 투여의 형태, 및 예를 들면, 방지, 예방, 치료와 같은 목적하는 치료의 유형에 따라 화합물은 이들 파라미터와 일치하는 방법으로 제형화된다. 이들 기술의 요약은 본원에서 참고자료로 인용되는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에 기재되어 있다.
일반적으로, 치료에 사용하기 위하여 화학식 I의 화합물은 단독으로, 화학식 I의 둘 이상의 화합물의 혼합물로서, 또는 다른 약제학적 물질과 배합하여 사용될 수 있다. 투여의 형태에 따라서, 화합물은 손쉽게 운반될 수 있는 적절한 조성물의 형태로 제형화될 수 있다.
제형은 전신 투여, 또는 국소 또는 국부 투여에 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 전신의 제형은, 예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 피하조사와 같은 주사용으로 목적된 제형을 포함하며, 경피적(transdermal), 경점막적(transmucosal) 또는 경구 투여로서 제조될 수 있다. 제형은 일반적으로 희석제 뿐 아니라, 어떤 경우에는 보조제, 완충제, 방부제 등을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 리포솜 조성물 중에 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사를 위해, 제형은 액체 용액 또는 현탁액, 또는 주사 전에 액체 중에 용해되거나 현탁되기에 적합한 고체 형태로서 또는 유제로서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제와 같은 무독성 보조 물질, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은 pH 완충제 등을 또한 포함한다.
약제의 다양한 지속된 방출 시스템 또한 발명되었다[참조: 미국 특허 제5,624,677호].
전신 투여는, 예를 들어, 좌제, 경피 패치, 경점막 전달 및 비내 투여의 사용과 같은 비교적 비침입적 방법을 또한 포함한다. 적절한 형은 당해 기술 분야에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐, 정제를 포함한다.
동물 또는 인간 개체에 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 투여량은 전형적으로 체중 1kg당 0.1 내지 15mg, 바람직하게는 0.1 내지 1mg이다. 그러나, 투여 수준은 증상의 성질, 환자의 증상, 의사의 판단 및 투여의 빈도와 형태에 따라 크게 달라진다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 제한없이 예시된다.
실시예 1
칼슘 채널 차단 활성의 판단
길항제 활성은 전하 운반자(charge carrier)로서 5mM 바륨을 사용하여 래트 α1B + α2b + β1b 채널(N-형 채널)을 안정적으로 또는 일시적으로 발현시킨 인간의 배아 신장 세포 상의 온전한 세포의 패치를 떠서 기록하는 방식(whole cell patch recording)을 사용하여 측정될 수 있다.
일시적 발현을 위해, 예를 들어, 인간의 배아 신장 세포, HEK 293(ATCC#CRL 1573)와 같은 숙주 세포를 2mM 글루타민 및 10%의 우태 혈청(fetal bovine serum)으로 보충된 표준 DMEM 배지 중에서 성장시켰다. HEK 293 세포는 척추 발현 벡터[참조: Current Protocols in Molecular Biology] 중의 래트 α1B + β1b + α2δ N-형 칼슘 채널 아단위를 사용하여 표준 인산칼슘-DNA 공침법(coprecipitation method)에 의해 형질감염시켰다.
24 내지 72시간 동안 배양시킨 후, 배양물 배지를 제거시키고, 외부의 레코딩 솔루션(하기 참조)으로 대체한다. pCLAMP 소프트웨어를 갖춘 IBM 호환 퍼스널 컴퓨터에 연결된 악소패치(Axopatch) 200B 증폭기(Axon Instruments, Burlingame, CA)를 사용하여, 온전한 세포의 패치 클램프(whole cell patch clamp) 실험을 수행하였다. 세슘 메탄설포네이트 내부 용액(조성: CsCH3SO4 109mmol, MgCl2 4mmol, EGTA 9mmol, HEPES 9mmol, pH 7.2)으로 채워지는 경우, 보로실리케이트 유리 패치 피펫(Sutter Instrument Co., Novato, CA)을 약 4MΩ의 저항으로 연마(Microforge, Narishige, Japan)시켰다. 세포를 5 mM Ba++(BaCl2 5mmol, MgCl2 1mmol, HEPES 10mmol, 테트라에틸암모늄 클로라이드 40mmol, 글루코오스 10mmol, CsCl 87.5mmol, pH 7.2) 욕조 중에 두었다. 전류 데이터(current data)는 -100mV 및/또는 -80mV 부터 다양한 전위(최소 -20mV, 최대 +30mV)까지 0.066Hz에서 100ms 테스트 펄스의 트레인(train)에 의해 도출되었다. 미세관류계(microperfusion system)을 사용하여 세포의 주변으로 직접 약제를 관류시켰다.
IC50 값을 결정하기 위해, 표준화 투여량-반응 곡선을 힐 방정식(Hill equation)에 의해 일치(Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, IL)시켰다. 정상 상태 불활성화 곡선은, +10mV에서 5초의 불활성화 프리펄스(prepulse) 후에 표준화된 테스트 펄스 진폭이 증가 될 때 작성된다. 불활성화 곡선은 볼츠만 방정식, Ipeak (표준화) = 1/(1+exp((V-Vh)z/25.6))[여기에서, V 및 Vh 는 각각 조건부 전위 및 반 불활성 전위이며, z는 경사인자(slope factor)이다]에 일치(Sigmaplot 4.0)한다.
실시예 2
화학식 I의 예시적인 화합물의 합성
A. 6,6-디페닐 헥산산의 합성
6-브로모헥산산(7.08g, 36.3mmol) 및 트리페닐포스핀(10g, 38.2mmol)을 무수 CH3CN(40ml) 중에 혼합시키고, 밤새 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 점성 겔을 수득하였다. THF 약 75ml를 반응 혼합물에 가하고, 플라스크의 벽을 주걱으로 긁어서 결정화를 시작한다. 결과로 생성된 고체를 진공상태 하에서 여과시키고, THF로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 더이상의 정제 없이 사용한다.
생성물(1.5g)을 무수 THF(10ml) 중에 현탁시키고, 플라스크를 N2로 정화시키고, -78℃로 냉각시켰다. 교반된 반응물에, 리튬 헥사메틸디실라자이드(LiHMDS)(10ml, THF 중 1M)를 가하였다. 황색 용액을 -78℃ 에서 1시간 이상 교반시키며, 이 기간 동안 반응물이 약간 거무스름해진다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 두며, 이 기간 동안 용액이 어두운 붉은 색으로 변하고 대부분의 고체는 용액으로 된다. 벤조페논(THF 3ml 중 0.54g)을 반응물에 가하고, 밤새 반응시켰다. 황색 용액을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 결과로 생성된 고체를 에테르와 10% HCl 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 10% NaOH로 3회 추출하였다. 수성 염기 분획을 합하여 진한 염산으로 산성화시켜서 pH 4가 되었다. 물 층을 에테르로 3회 추출시키고, 유기 분획을 합하여 Na2SO4로 건조시켰다.
에테르를 감압 하에 증발건고시켜 무색의 오일을 수득하고, 이를 정치상태로 결정화시켜 왁스상 고체, 6,6-디페닐 헥스-5-엔산이 수득하고, 이를 MeOH 30ml 중에 용해시키고, 5% Pd-C와 혼합하여, 파르 수소화기(Parr hydrogenator) 중에 위치시켰다. 반응 용기를 수소로 정화시키고, 60psig까지 압력을 가한 후, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 표본 추출하고, TLC로 분석하였다. KMnO4로 착색될 때 TLC가 알켄에 대해 양성 반응을 보이는 경우, 반응 혼합물을 다시 반응 조건에 두었다. 이어서, 용액을 셀라이트 플러그를 통하여 여과시키고, 6,6-디페닐 헥산산을 함유하는 메탄올 여과액을 진공상태 하에서 농축시켰다.
B. 치환된 피페라진과의 반응
6,6-디페닐헥산산(0.4mmol)을 무수 THF(7ml) 중에서 목적하는 치환된 피페라진(0.35mmol)과 혼합시켰다. EDC(0.5mmol) 및 DMAP(cat)를 가하고, 혼합물을 밤새 흔들어 섞으면서 40℃까지 가온시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 4회, 10% NaOH로 3회 세척한 후에 황산나트륨으로 건조시키고 증발건고시켰다. 결과로 생성된 잔기는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 여과시키고, 생성물을 HPLC-MS로 특성화시켰다.
앞의 과정에서 사용된 피페라진은 페닐피페라진, 벤질피페라진, 벤즈하이드릴피페라진 및 1-위치에서 Φ-CH=CH2-로 치환된 피페라진을 포함한다.
생성된 화합물은 피페라진의 환 상의 질소에 인접된 카보닐을 함유한다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 칼슘 채널 차단 활성을 나타낸다.
C. CO의 환원
상기 B 문단 중에서 제조된 화합물을 무수 THF(5ml) 중에 용해시키고, LiAlH4(THF 중 1M)와 반응시킨 후, 6시간 동안 반응되게 두었다. 반응물을 EtOAc(15ml) 중에서 냉각시키고, 물 5회, 10% NaOH 10회, 염수 1회로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이 단계에서 생성물의 대부분은 순도가 80%를 초과하였다. 순도가 80% 미만인 생성물은 쇼트 컬럼(short column)(실리카 겔, 1:1 헥산:EtOAc)을 작동시켜 정제시켰다.
실시예 3
벤즈하이드릴피페라진 유도체로부터의 화학식 I의 화합물의 제조
N-(디페닐메틸)피페라진(0.5mmol)을 무수 THF(10ml) 중에 용해시켰다. 각각의 반응 플라스크에 분말 K2CO3 및 화학식 Y-CO-Cl의 산 클로라이드(0.7mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 10% NaOH(10ml)로 냉각시키고, EtOAc(10ml)로 추출시켰다. 유기 층을 10% NaOH로 4회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제시켜 목적하는 아미드를 수득하였다. 이 과정에서 사용된 아실 할라이드는 사이클로헥실 COCl, ΦCOCl 및 ΦCH=CHCOCl을 포함한다.
생성된 아미드를 환원시키기 위해, 상기 생성물을 무수 THF(5ml) 중에 용해시키고, LiAlH4 (THF 중 1M)와 반응시킨 후, 6시간 동안 반응되게 두었다. 반응물을 EtOAc(15ml) 중에서 냉각시키고, 물 5회, 10% NaOH 10회, 염수 1회로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이 단계에서 생성물의 대부분은 순도가 80%를 초과하였다. 순도가 80% 미만인 생성물은 쇼트 컬럼(short column)(실리카 겔, 1:1 헥산:EtOAc)을 작동시켜 정제시켰다.
실시예 4
다양한 본 발명 화합물의 채널 차단 활성
실시예 1 중에 설명된 과정을 사용하여, 본 발명의 다양한 화합물이 N-형 칼슘 채널 차단 능력이 시험되었다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있으며, IC50은 μM(micromolar)로 주어진다.
Figure 112002019238324-pct00004

실시예 5
부가적인 방법
하기 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이 실시예 1 및 2의 방법에 약간의 변형을 가하여 수행되었다.
A. HEK 세포의 형질변형
래트 뇌의 N-형 칼슘 채널 아단위(α1B + α2δ+ β1b cDNA 아단위)로 안정적으로 형질감염된 인간의 배아 신장 세포, HEK 293에서 N-형 칼슘 채널 차단 활성을 분석하였다. 선택적으로, N-형 칼슘 채널 아단위(α1B + α2δ+ β1b cDNA 아단위), L-형 칼슘 채널(α1C + α2δ+ β1b cDNA 아단위) 및 P/Q-형 채널(α1A + α2δ+ β1b cDNA 아단위)은 HEK 293 세포에서 일시적으로 발현되었다. 요약하자면, 세포를 37℃에서 5% CO2와 함께 10% 우태 혈청, 페니실린 200U/ml 및 스트렙토마이신 0.2 mg/ml으로 보충된 DMEM(Dulbecco's modified eagle medium) 중 배양시켰다. 85% 융합(confluency)에서 세포를 0.25% 트립신/1mM EDTA로 스플릿(split)시키고, 10% 융합에서 글래스 커버슬립 상에 평판 배양시켰다. 12시간 후에 배지를 교환하고, 세포를 표준 인산칼슘 프로토콜 및 적절한 칼슘 채널 cDNA를 사용하여 일시적으로 형질감염시켰다. 새로운 DMEM을 공급시키고, 세포를 28℃/5% CO2로 옮겼다. 세포를 온전한 세포 레코딩을 위하여 1 내지 2일 동안 인공배양시켰다.
B. 저해의 측정
pCLAMP 소프트웨어가 설치된 퍼스널 컴퓨터에 연결된 악소패치 200B 증폭기(Axon Instruments, Burlingame, CA)를 사용하여, 완전한 세포 패치 클램프 실험을 수행하였다. 외부 및 내부 레코딩 솔루션은 각각 5mM BaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 40mM TEACl, 10mM 글루코오스, 87.5mM CsCl(pH 7.2) 및 108mM CsMS, 4mM MgCl2, 9mM EGTA, 9mM HEPES(pH 7.2)를 함유하였다. 전류는 클램펙스 소프트웨어(Clampex software)(Axon Instruments)를 사용하여, -80mV 에서 +10mV의 유지 전위로부터 전형적으로 도출되었다. 전형적으로, 전류는 낮은 주파수의 자극(0.03Hz)d으로 먼저 도출되었고, 본 화합물의 적용에 앞서 안정화되었다. 이어서, 빈도 비의존성 차단(tonic block)을 평가하는 데 2 내지 3분 동안의 낮은 주파수 펄스 트레인 동안 화합물에 적용되고, 이어서, 펄스 주파수는 빈도 의존성 차단(frequency dependent block)을 평가하기 위하여 0.2Hz까지 증가되었다. 데이터는 클램프피트(Clampfit)(Axon Instruments) 및 시그마플롯(Sigmaplot) 4.0 (Jadel Scientific)을 사용하여 분석되었다.
N-형 채널에서 수득된 특정 데이터는 하기 표 1에 나타나 있다. 하기 표 1의 데이터에서 지시하는 바와 같이, 높은 주파수에서 가장 효능있는 저해제는 도 1에 나타난 MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 및 39-45-3이었다. 그러나, 시험된 모든 화합물이 이 주파수에서 상당히 훌륭한 차단제로 나타났다.
Figure 112005074064415-pct00019
표 2 및 표 3은 HEK 293 세포에서 발현된 P/Q-형 채널 및 L-형 채널로 처리된 유사한 실험의 결과를 나타낸다. 일반적으로, MC-34D, JM-G-10, 39-1-B4 및 39-45-3의 IC50 값이 N-형 채널에 관해 나타난 것보다 더 높다.
Figure 112005074064415-pct00020
Figure 112005074064415-pct00021
이들 데이터는 P:N 및 L:N 채널의 IC50 값의 비율을 나타내는 하기 표 4로 요약된다. 나타낸 바와 같이, 특히 L-형 채널에 대한 특이성에 관하여, 상기 설명된 4개의 화합물은 L-형 채널에 비해 N-형 채널 및 P/Q-형 채널에 대해 더욱 높은 친화도를 보여준다.
Figure 112002019238324-pct00008
이들 결과는 도 2 및 도 3에 그래프로 나타나 있다.
실시예 5
생체내 통증 모델
신경병적 통증 상의 본 발명의 화합물의 효과를 시험하기 위하여, 젊은 성숙한 수컷 래트(약 300mg 이하)에서 척수 신경 결찰을 수행하였다. 마취 하에 래트의 요수(lumbar spinal cord)(L5, L6)로부터 나온 인접한 척수 신경을 뒤뿌리신경절(dosal root ganglia)의 바로 말단에 단단히 결찰시키고, 이를 수술[참조: S.H.Kim 및 J.M.Chung, Pain(1992) 50: 355-363]로 회수하였다. 경막 내 투여를 위해, 동물을 마취시키고, 문헌[참조: Yakash, T.L. 및 Rudy, T.A., Physiol. Behav.(1976) 17: 1031-1036]에 기재된 바와 같이 필수적으로 척수 카테터(catheter)로 이식시킨다. 수술 후에, 래트를 케이지 내에 넣고 회복시킨다. 회복기간 동안, L5/L6 결찰을 겪은 동물은 손상된 신경에 의해 자극된 뒷발에서 열 통각과민 및 촉각 이질통이 발병되었다.
10% DMSO(39-45-3) 또는 100% DMSO(MC-34D 및 39-1-B4) 중에 용해된 시험 화합물을 5㎕ , 뒤이어 10㎕ 염수 증수(saline flush)의 투여 용적으로 이식된 카테터를 통하여 운반시켰다. 각각의 약제를 3가지 농도에서 시험하고, 그룹 당 5 내지 6마리의 래트를 연구하였다.
열적 자극(통각과민)을 시험하기 위해, 래트를 높여진 유리 바닥 위의 플렉시글래스(Plexiglass) 상자 내에 두고, 10분 간 자유롭게 행동하도록 두었다. 적외선 발생기를 비손상된 뒷발 및 손상된 뒷발 아래에 위치시키고, 발 빼는데 걸린 시간(paw-withdrawal latency)을 기록한다. 조직 손상을 예방하기 위하여, 반응이 나타나지 않는 경우, 45초 후에 시험을 종결시킨다. 촉각 자극(이질통)을 시험하기 위해, 전자 본 프레이 탐침(Von Frey probe)의 팁을 비손상된 뒷발 및 손상된 뒷발에 적용시키고, 발 빼기를 유발하는데 요구되는 힘을 기록하였다. 본 과정은 3회 수행되었고, 발 당 평균 힘을 계산하여 동물 당 기본 스코어로 제공하였다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 3개의 모든 화합물은 신경병적 통증의 래트 모델에서 현저한 항통각과민 및 항이질통 효과를 나타낸다.
도 4는 통각과민 모델의 결과를 나타낸다. 21초 컷-오프(cut-off)와 함께, 30분에서 39-45-3은 약제 100㎍을 사용하여 100%의 항통각과민 효과를, 운반된 약제 30㎍에서 95%의 최대효과를 나타내었다. 30분에서 MC-34D는 약제 100㎍을 사용하여 100%의 항통각과민 효과를, 운반된 약제 30㎍에서 98%의 최대효과를 나타내었다. 30분에서 39-1-B4는 약제 100㎍을 사용하여 96%의 항통각과민 효과를, 운반된 약제 30㎍에서 55%의 최대효과를 나타내었다. 전체적으로, 39-45-3은 [A50 반응 = 7.98㎍/동물] 을 나타내고 ; MC-34D은 [A50 반응 = 3.05㎍/동물]을 나타내며; 39-1-B4는 [A50 반응 = 6.95㎍/동물]을 나타내었다.
도 5는 이질통 모델의 결과를 나타낸다. 10분에서 39-45-3은 약제 100㎍을 사용하여 최대 52%의 항이질통 효과를, 30분에서 운반된 약제 30㎍을 사용하여 37%의 최대효과를 나타내었다. 10분에서 MC-34D는 약제 100㎍을 사용하여 최대 62%의 항이질통 효과를, 60분에서 운반된 약제 30㎍을 사용하여 57%의 최대효과를 나타내었다. 30분에서 39-1-B4는 약제 100㎍을 사용하여 50%의 항이질통 효과를, 60분에서 운반된 약제 30㎍을 사용하여 46%의 최대효과를 나타내었다. 전체적으로, 39-45-3은 [A50 반응 = 104㎍/동물] 을 나타내고 ; MC-34D은 [A50 반응 = 60㎍/동물]을 나타내며; 39-1-B4는 [A50 반응 = 70㎍/동물]을 나타내었다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와의혼합물로 포함하는, 뇌졸중, 통증, 간질, 고혈압 또는 심장 부정맥 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112007066805297-pct00009
    상기 화학식 I에서,
    Cy는 사이클로헥실을 나타내고, 당해 사이클로헥실은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR(여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, 여기서 사이클로헥실에 대한 이들 치환체 중 인접한 두 개의 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
    Φ는 페닐이고, 당해 페닐은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR(여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, 여기서 페닐에 대한 이들 치환체 중 인접한 두 개의 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
    Y는 CH = CHΦ, CHΦ2, Φ 또는 Cy이고;
    X는, n이 0이고 Y가 Φ2CH인 경우에는, N에 인접한 탄소원자에서 옥소(oxo)에 의해 치환될 수 있는 3가 직쇄의 탄소수 3 내지 10의 알킬렌 또는 3가 직쇄의 탄소수 3 내지 10의 1-알케닐렌이고; 그렇지 않은 경우에는, N에 인접한 탄소원자에서 옥소에 의해 치환될 수 있는 3가 직쇄의 탄소수 5 내지 10의 알킬렌 또는 3가 직쇄의 탄소수 5 내지 10의 1-알케닐렌이고;
    Z는 N, NCO, CHNR1CO 또는 CHNR1(여기에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이고;
    n은 0 내지 5이고;
    단, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 페닐 잔기를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식
    Figure 112005074064415-pct00010
    이고, 여기에서, X, Y, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, 각각의 φ은 제1항에서 설명된 바와 같이 치환될 수 있는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 CH = CHΦ인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, X가 CH(CH2)mCO 또는 CH(CH2)m+1이고, 여기에서, m은 3 내지 8인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, m이 4인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, Z가 N이고, n이 1 내지 3인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 MC-34D이거나, 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 -OCH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 MC-34D인 조성물.
    Figure 112007066805297-pct00024
  8. 제2항에 있어서, Y가 Cy인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, X가 CH(CH2)mCO 또는 CH(CH2)m+1이고, 여기에서, m은 3 내지 8인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, m이 4인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, Z가 CHNH이고, n이 1인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 JM-G-10이거나, 또는 플루오로, 아미노, 메톡시, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 JM-G-10인 조성물.
    Figure 112007066805297-pct00025
  13. 제2항에 있어서, Y가 φ2 CH인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, X가 CH(CH2)lCO 또는 CH(CH2)l+1이고, 여기에서, l은 1 내지 8인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, l이 1인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, Z가 N인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 39-1-B4이거나, 또는 플루오로, 클로로, 아미노, 메톡시, -CH2CH2CH2- 및 -COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 39-1-B4인 조성물.
    Figure 112007066805297-pct00026
  18. 제2항에 있어서, n이 0 또는 1이고, Y가 φ인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, X가 CH(CH2)m+1 또는 CH(CH2)mCO이고, 여기에서, m은 3 내지 8인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, m이 4인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 39-45-3이거나, 또는 플루오로, 메톡시, -CF3, 에톡시, -CH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCF3 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 상이하게 치환된 39-45-3인 조성물.
    Figure 112007066805297-pct00027
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007066805297-pct00013
    상기 식에서,
    Y는 CH = CHΦ, Φ또는 Cy이고,
    Cy는 사이클로헥실을 나타내고, 당해 사이클로헥실은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR(여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, 여기서 사이클로헥실에 대한 이들 치환체 중 인접한 두 개의 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
    Φ는 페닐이고, 당해 페닐은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로, CF3, OCF3, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR 또는 OOCR(여기에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, 여기서 페닐에 대한 이들 치환체 중 인접한 두 개의 치환체는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고;
    n은 0 내지 5이고;
    Z는 N 또는 CHNR1(여기에서, R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이고;
    X는 CH(CH2)mCO 또는 CH(CH2)m+1(여기에서, m은 3 내지 8이다)이다.
  25. 제24항에 있어서, Y가 CH = CHΦ인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, m이 4인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Z가 N이고, n이 1 내지 3인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 하기 화학식의 MC-34D인 화합물, 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 -OCH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 MC-34D인 화합물.
    Figure 112007066805297-pct00028
  29. 제28항에 있어서, 하기 화학식의 MC-34D인 화합물.
    Figure 112007013840041-pct00029
  30. 제24항에 있어서, Y가 Cy인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, m이 4인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, Z가 CHNH이고, n이 1인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 하기 화학식의 JM-G-10인 화합물, 또는 플루오로, 아미노, 메톡시, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 JM-G-10인 화합물.
    Figure 112007066805297-pct00030
  34. 제33항에 있어서, 하기 화학식의 JM-G-10인 화합물.
    Figure 112007013840041-pct00031
  35. 제24항에 있어서, n이 0 또는 1이고, Y가 φ인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, m이 4인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 하기 화학식의 39-45-3인 화합물, 또는 플루오로, 메톡시, -CF3, 에톡시, -CH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCF3 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 상이하게 치환된 39-45-3인 화합물.
    Figure 112007066805297-pct00032
  38. 제37항에 있어서, 하기 화학식의 39-45-3인 화합물.
    Figure 112007013840041-pct00033
KR1020027007951A 1999-12-20 2000-12-20 치환된 피페라진 및 피페리딘 칼슘 채널 차단제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100823889B1 (ko)

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