MXPA02006623A - 5,10-dihidroacridinas como bloqueadores del canal de sodio. - Google Patents

5,10-dihidroacridinas como bloqueadores del canal de sodio.

Info

Publication number
MXPA02006623A
MXPA02006623A MXPA02006623A MXPA02006623A MXPA02006623A MX PA02006623 A MXPA02006623 A MX PA02006623A MX PA02006623 A MXPA02006623 A MX PA02006623A MX PA02006623 A MXPA02006623 A MX PA02006623A MX PA02006623 A MXPA02006623 A MX PA02006623A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
alkyl
compounds
independently
unsubstituted
Prior art date
Application number
MXPA02006623A
Other languages
English (en)
Inventor
Terrance P Snutch
Original Assignee
Neuromed Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neuromed Tech Inc filed Critical Neuromed Tech Inc
Publication of MXPA02006623A publication Critical patent/MXPA02006623A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Los compuestos de formula (la) o (lb) o sales de los mismos, en donde Z es N o CH; en donde n es 0 o 1; X1 y X2 son enlazadores; Ar representa uno o dos anillos aromaticos o heteroaromaticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representan uno o dos porciones ciclicas o heterociclicas sustituidas o no sustituidos, o consiste de una porcion ciclica o heterociclica sustituida o no sustituidas y una porcion aromatica o heteroaromatica sustituida o no sustituida, Y es O, S, NR o CR2 en donde R es H o alquilo (l-6C); cada 11 y 12 es independientemente 0-4; 13 es 0 o 1; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente alquilo (1-6C), arilo (6-10C) o arilalquilo (7-16C) que opcionalmente contiene 1-4 heteroatomos seleccionados a partir del grupo que consiste de halogeno, N, P, O, y S o independientemente puede ser halogeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN o NO2, en donde R es H o alquilo (1-6C), y en donde las lineas punteadas representan enlaces n opcionales, o compuestos de formulas (la) o (lb) en donde (X2)nAr o (X2)nCy esta reemplazado por alquilo (1-6C) y son utiles en los metodos para. bloquear canales de sodio. (ver formula).

Description

5.10-PIHIDROACR1PI AS COMO BLOQUEADORES DEL CANAL DE SODIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos útiles para tratar condiciones asociadas con función de canal de sodio. Más específicamente, la invención concierne a los compuestos que contienen un sistema de anillo fusionado y una porción heterocíclica de seis miembros que son útiles para tratar condiciones tales como evento cerebrovascular y dolor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de calcio sin afección han sido clasificados por sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas como tipos T, L, N, P y Q (para revisiones véase McCIeskey, E. W. et al., Curr. Topics Membr (1991) 39: 295-326, y Dunlap, K. et al., Trends Neurosci (1995) 18: 89-98). Los canales tipo T (o activados por bajo voltaje) describen una clase amplia de moléculas que se activan transitoriamente a potenciales negativos y son altamente sensibles a cambios en el potencial de reposo. Los canales tipo L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activados a voltaje elevado) y exhibe en diversas propiedades cinéticas y diversas propiedades dependientes de voltaje. Hay una cierta sobreposición en las propiedades biofísicas de los canales activados por voltaje elevado, consecuentemente los perfiles farmacológicos son útiles para distinguirlos adicionalmente. Los canales tipo L son sensibles a agonistas y antagonistas de dihidropiridina, los canales tipo N son bloqueados por la toxina péptido de Conus geographus, ?-conotox¡na GVIA, y los canales tipo P son bloqueados por el péptido ?-agatoxina IVA a partir del veneno de la araña de red en embudo, Agelenopsis aperta. Un cuarto tipo de canales de calcio activados por voltaje elevado (tipo Q) han sido descritos, aunque si los canales tipo Q y P son entidades moleculares distintas aún es controversia! (Sather, W. A. et al., Neuron (1995) 11 : 291-303; Stea, A. et al., Proc. Nati Acad Sci USA (1994) 91 : 10576-10580; Bourinet, E. et al., Nature Neuroscience (1999) 2: 407-415). Varios tipos de conductancias de canales de calcio no caen limpiamente dentro de ninguna de las categorías anteriormente mencionadas y hay variabilidad de propiedades incluso dentro de una categorías sugiriendo que los subtipos adicionales de canales de calcio permanecen aún para ser clasificados. Los análisis bioquímicos muestran que los canales de calcio neuronales activados por voltaje elevado son complejos heterooligoméricos que consiste de tres subunidades distintas (a-i, a2d y ß) (revisado por De Waard, M. et al., Ion Channels (1997) vol. 4, Narahashi, T. ed. Plenum Press, NY). La subunidad ai en la principal subunidad formadora del poro y contiene el sensor de voltaje y los sitios de unión para los antagonistas al canal de calcio. La a2 principalmente extracelular esta unida mediante enlace disulfuro a la subunidad d transmembranal y ambas se derivan a partir del mismo gen y se escinden proteol ¡ticamente in vivo. La subunidad ß es una proteína no glucosilada, hidrófila con una elevada afinidad de unión a una región citoplásmica de la subunidad ai. Una cuarta subunidad, ?, es única a los canales de calcio tipo L expresados en los túbulos T del músculo esquelético. El aislamiento y caracterización del ADNc que codifica la subunidad ? se describe en la patente de E.U.A. No. 5, 386, 025 la cual se incorporan la presente como referencia. Recientemente, cada una de estos subtipos a1 ha sido clonado y expresado, permitiendo así estudios farmacológicos más extensivos. Éstos canales han sido designados OCIA-CCH y ais y se correlacionan con los subtipos establecidos anteriormente. Los canales OCIA son del tipo P/Q; CC-IB representa N; aic, '1D, oc-?F Y a.s representan L; a?E representan un tipo novedoso de conductancia de calcio, y aiG-an representan miembros de la familia tipo T, revisados en Stea, A. et al., en Handbook of Receptors and Channels (1994), North, R.A ed.CRC Press; Pérez-Reyes, et al., Nature (1998) 391 : 896-900; Cribbs, L.L. et al., Circulation Research (1998) 83: 103-109; Lee, J.H. et al., Journal of Neuroscience (1999) 19: 1912-1921. Los detalles adicionales que conciernen a la función de los canales tipo N, los cuales son canales presinápticos, han sido descritos, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5, 623, 051, la descripción de la cual se incorporan la presente como referencia. Como se describió, los canales tipo N poseen un sitio para la unión a sintaxina, una proteína de anclaje en la membrana presináptica. El bloqueo de esta interacción también bloquea la respuesta presináptica al influjo de calcio. Por lo tanto, los compuestos que bloquea la interacción entre la sintaxina y este sitio de unión podría ser útiles en la protección neural y analgesia. Dichos compuestos tienen la ventaja añadida de especificidad mejorada para efectos de canales de calcio presinápticos. La patente de E.U.A. No. 5, 646, 149 describe los antagonistas del canal de calcio de la fórmula A-Y-B en donde B contiene un anillo piperazina o piperidina directamente unido a Y. Un componente esencial de estas moléculas está representado por A, el cual puede ser un antioxidante; la piperazina o piperidina misma se dice que es importante. Esos compuestos ejemplificados contienen un constituyente benzhidrilo, basándose en los bloqueadores conocidos del canal de calcio (véase a continuación). La patente de E.U.A. No. 5, 703, 071 describe compuestos que se dice que son útiles para tratar enfermedades isquémicas. Una porción principal de las moléculas es un residuo de tropolona; entre los sustituyentes permitidos están los derivados de piperazina, incluyendo sus derivados de benzhhidrilo. La patente de E.U.A. No. 5, 428, 038 describe compuestos los cuales se dice que ejercen un efecto de protección neural y efecto antialérgico. Estos compuestos son derivados de cumarina los cuales pueden incluir derivados de piperazina y otros heterociclos de seis miembros. Un sustituyente permitido en el heterociclo es difenilhidroximetilo. Por lo tanto, los métodos en la técnica para varias indicaciones que pueden implicar la actividad bloqueadora del canal de sodio han empleado compuestos que incidentalmente contienen porciones de píperidina o piperazina sustituidas con benzhhidrilo pero obligan a sustituyentes adicionales a mantener su funcionalidad. Ciertos compuestos de contienen tanto porciones de benzhhidrilo y piperazina o piperazina se conoce que son antagonistas del canal de calcio y fármacos neurolépticos. Por ejemplo, Gould, R. J. et al., Proc Nati Acad Sci USA (1983) 80: 5122-5125 describe fármacos neurolépticos antiesquizofrénicos tales como lidoflazina, fluspirileno, pimozida, clopimozida, y penfluoridol. También se ha mostrado que el fluspirileno se une a sitios sobre los canales de calcio tipo L (King, V. K. et al., J Biol Chem (1989) 264: 5633-5641) así como bloquea la corriente de calcio tipo N (Grantham, C J. et al. Brit. J Pharmacol (1994) 111 : 483-488). Además, la lomerizina, desarrollada por Kanebo KK, es un conocido bloqueador del canal de calcio no específico. Una revisión de las publicaciones que conciernen a la lomerizina se encuentra en Dooley, D., Current Opinión in CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 116-125. La presente invención se basa en el reconocimiento de los compuestos que comprenden un anillo heterocíclica de seis miembros que contienen al menos un nitrógeno acoplado a una porción limitada del anillo fusionado y a un agrupamiento hidrófobo (cada uno opcionalmente a través de un enlazador) que provee actividad bloqueadora del canal de calcio. Esos compuestos son útiles, por ejemplo, para tratar evento cerebrovascular y dolor. Mediante la concentración en estas porciones, los compuestos útiles para tratar indicaciones asociadas con actividad no deseada del canal de calcio y genotecas combinatoriales que contienen éstos compuestos pueden ser preparadas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos útiles para tratar condiciones tales como evento cerebrovascular, trauma craneal, migraña, dolor crónico, neuropático y agudo, epilepsia, hipertensión, arritmias cardiacas, y otras indicaciones asociadas con el metabolismo de calcio, incluyendo fusiones sináptica mediadas por el canal de calcio. Los compuestos de la invención se limitan a derivados de anillos fusionados de piperidina o piperazina enlazados a sustituyentes hidrófobos los cuales mejoran la actividad bloqueadora del canal de calcio. Por lo tanto, en un aspecto, la invención se dirige a métodos terapéuticos que emplean compuestos de las fórmulas en donde Z es N o CH; en donde n es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa una o dos porciones cíclicas alifáticas o heterocíclicas sustituidas o no sustituidas y una porción aromática o heteroaromática sustituida o no sustituida, Y es O, S, NR o CR2 en donde R es H o alquilo (1-6C); cada 11 y 12 es independientemente 0-4; 13 es 0 ó 1 ; cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente alquilo (1-6C), arilo (6-1 OC) o arilalquilo (7-16C) opcionalmente conteniendo 1-4 heteroátomos seleccionados a partir el grupo que consiste de halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2) CF3, CN o NO2, en donde R es H o alquilo (1-6C), y en donde las líneas punteadas representan enlaces p opcionales, o compuestos de fórmulas (1a) o (1 b) en donde (X2)nAr o (X2)nCy está reemplazado por alquilo (1-6C) sustituido o no sustituido. La invención se dirige a métodos para antagonizar la actividad del canal de calcio utilizando los compuestos de fórmula (1a) o (1 b) y por lo tanto para tratar condiciones asociadas. Será evidente que las condiciones pueden estar asociadas con actividad anormal del canal de calcio, o el sujeto puede tener una función normal del canal de calcio con resultados sin embargo en un estado físico o metabólico no deseado que puede ser beneficiado mediante la disminución en el transporte de calcio. En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen éstos compuestos. La invención también se dirige a genotecas combinatoriales que contienen los compuestos de fórmulas (1a) o (1 b) y a métodos para seleccionar estas genotecas para miembros que contienen actividad bloqueadora particularmente potente del canal de calcio incluyendo actividad bloqueadora del canal de tipos particulares o por miembros que antagonizan con otros canales iónicos.
MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmulas (1a) o (1b), útiles en los métodos de la invención, ejercen sus efectos deseables a través de su capacidad para antagonizar la actividad de los canales de calcio, incluyendo aquellos que son sinápticos en su actividad. Mientras que los compuestos de fórmulas (1a) o (1b) generalmente tienen esta actividad, la disponibilidad de una multiplicidad de bloqueadores del canal de calcio permite una selección matizada de los compuestos para trastornos particulares. Por lo tanto, la disponibilidad de ésta clase de compuestos provee no solamente un género de utilidad general en indicaciones que son afectadas por la actividad excesiva del canal de calcio, sino que también provee un gran número de compuestos los cuales pueden ser extraídos y manipulados para la Interacción específica con formas particulares de canales de calcio o de otros canales. La disponibilidad de producir recombinantemente canales de calcio de los tipos a?A-an y ais establecidos anteriormente, facilita este procedimiento de selección. Dubel, S.J. et al., Proc Nati Acad Sci USA (1992) 89: 5058-5062; Fujita, Y. et al., Neuron (1993) 10: 585-598; Mikami, A. et al., Nature (1989) 340: 230-233; Morí, Y. et al., Nature (1991) 350: 398-402; Snutch, T.P. et al., Neuron (1991) 7: 45-57; Soongm T.W. et al. Science (1993) 260: 1133-1136; Tomlinson, W.J, et al. Neuropharmacology (1993) 32: 1117-1126; Williams, M.E. et al. Neuron (1992) 8: 71-84; Williams, M. E. et al. Science (1992) 257: 389-395; Pérez- * Reyes, et al. Nature (1998) 391 : 896-900; Cribbs, L.L. et al. Circulation Research (1998) 83: 103-109; Lee, J.H. et al., Journal of Neuroscience (1999) 19: 1912-1921. Por lo tanto, mientras que se sabe que la actividad del canal de calcio esto implicada en una multiplicidad de trastornos, los tipos de canales asociados con condiciones particulares es el sujeto de la continua recolección de datos. La asociación de los canales tipo N en condiciones asociadas con transmisión neural podría indicar que los compuestos que dirigen a los receptores del tipo N son útiles en estas otras psicosis. Las condiciones cardiovasculares afectadas por el flujo de calcio incluyen hipertensión y arritmias cardiacas. La disponibilidad de las genotecas que contienen los compuestos de fórmulas (1a) o (1b) también provee una fuente de compuestos los cuales pueden seleccionar separa actividad con respecto a los canales de calcio y a otros canales iónicos. Otros canales iónicos también están asociados con condiciones que son susceptibles de tratamiento. Los bloqueadores de los canales de sodio, por ejemplo, son útiles como anestésicos locales, y para tratar arritmias cardiacas, como anticonvulsivos, y para tratar parálisis periódica hipercalémica. Los bloqueadores del canal de potasio son útiles para tratar hipertensión y arritmias cardiacas; varios otros receptores están asociados con psicosis, esquizofrenia, depresión, y apnea. Por lo tanto, la genoteca de compuestos de la invención es útil para estandarizar las técnicas de selección como una fuente de compuestos farmacéuticos efectivos.
Síntesis Los compuestos de la invención pueden sintetizar se utilizando métodos convencionales. Ilustrativos de dichos métodos son los siguientes esquemas.
ESQUEMA 1 (derivados de Fenantrotiazina) Como se muestra en el esquema 1 , la fenantrotiazina o el compuesto correspondiente en donde S está reemplazada por O, NR o CR2, se hace reaccionar con butillitio y luego se trata con el mesilato deseado para generar el intermediario en donde el enlazador X1 está acoplado al nitrógeno de la fenantrotiazina. En la presente en donde Y es NR, especialmente NH, y en donde los anillos de éste milenio están sustituidos, las mezclas se isómeros pueden resultar, las cuales pueden entonces separarse como se desee. El compuesto acoplado resultante se hace reaccionar con la piperazina o piperidina deseada para generar los compuestos de la invención. El mesilato requerido para el paso 1 puede generarse fácilmente mediante el tratamiento del omega-hidroxibromuro con cloruro de metiisulfonilo. Para los compuestos en donde Z es CH, la piperidina sustituida apropiada puede prepararse mediante el tratamiento de la piridona correspondiente con la amina apropiada y reduciendo con un agente reductor moderado, como se muestran el esquema 2.
ESQUEMA 2 MODALIDADES PREFERIDAS Los compuestos de fórmulas (1a) o (1b) se definen como se muestra en términos de las modalidades de sus varios sustituyentes: Y puede ser O, S, NR o CR2; preferiblemente cada R es H. Más preferiblemente Y es S. Z puede ser N o CH. Preferiblemente, cada una de R1 o R2 es independientemente alquilo (1-6C), arilalquilo (7-16C), halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR o CONR2 en donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) o puede ser CN, CF3 o NO2 (los "sustituyentes"). Las modalidades preferidas de 11 y 12 incluyen aquellas 1) en donde un sustltuyentes es orto o meta a Y y 2) en donde dos sustituyentes están en la posición meta y para a Y. Las formas especialmente preferidas de R1 y R2 incluyen fenilo, fenilalquilo, F, Cl, Br, I, CF3, OR, NR2 y alquilo. Particularmente preferidos son F, OMe, NH2, NMe2, NHOAc, CONH2, Br, COOEt, y COOMe. R3 puede ser alquilo (1-6C) arilo (6-1 OC) o arilalquilo (7-16C) que opcionalmente contienen de 1-4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O, P, S, y halógeno; las modalidades preferidas de R3 incluyen metilo. R3 también puede inclu'r halógeno, OR, SR, NR2) OOCR, NROCR, COR, COOR o CONR2 en donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) o puede ser CN, CF3 o NO2. Típicamente, 13 es 0 ó 1 , preferiblemente 0. Como n puede ser 0 ó 1 , X2 puede estar presente o no. X1 y X2 son enlazadores adecuados que contienen 1-1 OC los cuales pueden estar saturados o insaturados y pueden contener un anillo. El enlazador también puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S y pueden estar sustituidos con los "sustituyentes" listados anteriormente. Las modalidades preferidas de X1 y X2 incluyen -(CH2)a- en donde a es de 1-10, preferiblemente 1-6, -(CH2)bCO- o -CO(CH2)b en donde b es 1-9, y -(CH2)CCH=CH, en donde c es 0-4. También preferida particularmente para X2 es -NH(CH2)d- o -NHCO(CH2)d- en donde d es 1-8, cuando Z es CH.
Por lo tanto, las fórmulas (1a) y (1b) son similares, excepto con los compuestos de fórmula (1a) contienen sustituyentes aromáticos adaptados al anillo heterocíclico o de 6 miembros y aquellos de (1 b) contienen porciones cícücac o hctcrocíclicas alifáticas. En cada caso, preferiblemente cuando X2 está presente, X2 representa un enlazador el cual separa la porción Ar o Cy a partir de Z a una distancia de 3-20 Á, y puede contener al menos un heteroátomos el cual es nitrógeno u oxígeno. Incluidas en dichos enlazadores están las aminas y las funcionalidades carbonilo, incluyendo amidas. El enlazador también puede estar insaturado o puede ser un grupo alquileno. Típicamente, X2 es (CH2)1-10 o -CO(CH2)?-9- o (CH2)?-5-CH=CH-(CH2)0-3-. Similarmente, X1 separa el sistema de anillo fusionado limitado a partir del nitrógeno del anillo heterocíclico a una distancia de 3-20 Á. Para X2, cuando hay dos porciones aromáticas o heterocíclicas u otras porciones cíclicas, X2 de reacomodarse a esto y una modalidad típica es -(CH2)o-g-CH. X2 también puede contener un enlace p, por ejemplo, -(CH2)0- 5CH=C, para dicha acomodación. En las formas preferidas de fórmulas (1a) y (1 b), X1 es (CH2)?. 5CO(CH2)0-3 o (CH2)?.5NH(CH2)1-3 o (CH2)1-5CONH(CH2)?-3. Las modalidades preferidas para X2 son similares excepto que en los casos en donde Ar o Cy representan dos anillos, los dos anillos están acoplados a CH o a un carbono unido mediante p como la porción terminal del enlazador X2.
A pesar de que se prefiere que 11 y 12 sean ambos 0, la sustitución mediante R1 y R2 en el sistema de anillo fusionado limitado se permite como se establece en la descripción de la invención anteriormente. Se cree que la halogenación de los compuestos de la invención es útil para modular la vida media in vivo, y puede ser ventajosa para incluir sustituyentes de halógeno como R1 y R2. En las fórmulas (1a) y (1 b), dicho sustituyentes también pueden incluirse en Ar y Cy. Los compuestos de la Invención también pueden abastecerse como sales farmacéuticamente aceptables. La sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición acidas las cuales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, y fosfórico o a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, glutámico, glutárico, así como resinas acidas de intercambio iónico.
Utilidad v administración Para uso como tratamiento de sujetos humanos y animales, los compuestos de la invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del sujeto a ser tratado, el modo de administración, y el tipo de tratamiento deseado - por ejemplo, prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan de maneras concordantes con estos parámetros. Un resumen de dichas técnicas se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado en la presente como referencia.
En general, para uso en el tratamiento, los compuestos de fórmulas (1a) y (1 b) pueden ser utilizados solos, como mezclas de dos o más compuestos de fórmulas (1a) y (1 b) o en combinación con otros elementos farmacéuticos. Dependiendo c! modo de administración, ¡os compuestos serán formulados dentro de composiciones adecuadas para permitir la fácil administración. Las formulaciones pueden prepararse de manera adecuada para la administración sistémica o tópica o administración local. Las formulaciones isquémicas incluyen aquellas diseñadas para inyección (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea) o pueden prepararse para administración transdermal, trasmucosal, u oral. En la formulación generalmente incluir un diluyente también como, en algunos casos, adyuvantes, amortiguadores, conservadores y similares. Los compuestos son administrables también en composiciones de liposomas o como micraemulsiones. Para inyección, las formulaciones pueden prepararse en formas convencionales como soluciones líquidas o suspensiones o como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los expedientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas composiciones también puede contener cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, y otros. Varios sistemas de liberación sostenida para fármacos también han sido ideados. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5, 624, 677. La administración sistémica también puede incluir métodos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdermales, suministración transmucosal y administración ¡ntranasal. La administración oral también es adecuada para compuestos de la invención. Las formas adecuadas incluyen jarabes, cápsulas, tabletas, como se entiende en la técnica. Para administración a sujetos animales o humanos, la dosis de los compuestos de la invención típicamente es de 0.1-15 mg/kg, preferiblemente 0.1-1 mg/kg. Sin embargo, los niveles de dosis son altamente dependientes de la naturaleza de la condición, la condición del paciente, el juicio del practicante, y la frecuencia y modo de administración. Métodos de selección Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados individualmente utilizando métodos conocidos en la técnica per se, o como miembros de una genoteca combinatorial. En general, la porción de la molécula limitada del anillo fusionado, típicamente contiene cualesquiera sustituyentes R1 y R2 acoplados, junto con cualquier porción de unión, al nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina. Este anillo mismo generalmente es apropiadamente sustituido con (X2)n-Ar o (X2)n-Cy antes de su acoplamiento. Típicamente, la porción limitada del enlazador al anillo fusionado se abastece la cual contiene un grupo residual adecuado de remoción del electrón, efectuando así el acoplamiento al anillo de nitrógeno. Además de la condensación de un derivado de halógeno a una porción limitada de! anulo fusionado al heterociclo que contiene nitrógeno, los modos convencionales adicionales para condensar las porciones relevantes de la molécula pueden ser utilizados. Por ejemplo, una forma de brominación del anillo apropiadamente sustituido limitado fusionado (que contiene al menos un grupo etilo en el anillo de nitrógeno) puede convertirse a un reactivo de Grignard el cual entonces puede condensarse con, por ejemplo, el anillo de piperidina, o piperazina que se extiende en el nitrógeno a través de la porción (CH2)nCHO en donde n es un entero de 1-4. La síntesis de las genotecas combinatoriales actualmente es algo común en la técnica. Las descripciones adecuadas de dichas síntesis se encuentran, por ejemplo, en Wentworth, Jr., P. et al. Current Opinión ¡n Biol (1993) 9: 109-115; Salemme, F.R. et al. Structure (1997) 5: 319-324. Las genotecas contienen compuestos con varias modalidades de R1, R2, R3, X1, X2, Y y Z. Esas genotecas, las cuales contienen, tan pocos como 10, pero típicamente de varios cientos de miembros a varios miles de miembros, pueden entonces seleccionarse para compuestos los cuales son particularmente efectivos en contra de un subtipo específico de canal de calcio. Además, utilizando protocolos de selección estándares, las genotecas pueden generarse para compuestos los cuales bloquean los canales adicionales tales como canales de sodio, canales de potasio y similares.
Los métodos para llevar a cabo estas funciones de selección se conocen bien en la técnica. Típicamente, el canal a ser dirigido se expresan la superficie de una célula hospedera recombinantes tal como células de riñon embrionario de humano. La capacidad de los miembros de la genoteca para unirse el canal se mide, por ejemplo, mediante la capacidad del compuesto en la genoteca para desplazar un ligando de unión marcado tal como el ligando normalmente asociado con el canal o un anticuerpo al canal. Más típicamente, la capacidad para antagonizar con el canal se mide en la presencia del agonista apropiado y la capacidad del compuesto para interferir con la señal generada se mide utilizando técnicas estándares. Con más detalle, un método implica la unión de agentes radiomarcados que ¡nteractúan con, por ejemplo, el canal de calcio y el análisis obsecuente de las mediciones del equilibrio de unión incluyendo, pero no limitadas a, velocidad de unión, velocidad de separación, valores Kd y unión competitiva mediante otras moléculas. Otro método implica la selección de los efectos de compuestos mediante ensayo electrofisiológico en donde las células individuales son cercadas con un microelectrodo y las corrientes a través del canal se registran antes y después de la aplicación del compuesto de interés. Otro método, el ensayo espectrofotométrico de alta resolución, utiliza la carga de las líneas celulares con un colorante fluorescente sensible a la concentración de calcio intercelular y examinación subsecuente de los efectos de los compuestos sobre la capacidad de la despolarización mediante el cloruro de potasio u otros modos de alterar los niveles de calcio intracelulares. Los siguientes ejemplos se pretenden que ilustren pero no que limiten la invención.
EJEMPLO 1 Ensayo de actividad bloqueadora del canal de calcio tipo N La actividad antagonista se midió utilizando registros mediante parche de célula total sobre células de riñon embrionario de humano ya sea que expresan de manera estable o transitoria los canales aiB+a2b+ßib de rata con 5 mM de bario como un vehículo de carga. Para la expresión transitoria, las células hospederas, tales como las células de riñon embrionario de humano, HEK 293 (ATCC # CRL 1573) se crecieron en medio DMEM estándares suplementado con glutamina 2 mM y 10% de suero bovino fetal. Las células HEK 293 se transfectaron mediante un método estándar de coprecipitación de ADN con fosfato de calcio utilizando la subunidades del canal de calcio aiB+ßib+a2d tipo N en un vector de expresión de vertebrado (por ejemplo, véase Current Protocols in Molecular Biology). Después de un período de incubación de 24 a 72 horas el medio de cultivo se removió y se reemplazó con solución externa de registro (véase a continuación). Los experimentos de sujeción en parche de célula total se llevaron a cabo utilizando un amplificador Axopatch (Axon Instruments, Burlingame, CA) adaptado a una computadora personal compatible IBM equipada con un software pCLAMP. Las pipetas para parche de vidrio con borosilicato (Sutter Instruments Co., Novato, CA) se pulieron (Microforge, Narishige, Japón) a una resistencia de aproximadamente 4 MO cuando se llenaron con una solución interna de metanesulfonato de cesio (composición en mM: 109 CsCH3S04) 4 MgCI2, 9 EGTA, 9 HEPES, pH 7.2). Las células se bañaron en Ba++ 5 mM (en mM: 5 BaCI2, 1 MgCI2, 10 HEPES, 40 cloruro de tetraetilamonio, 10 de glucosa, 87.5 de CsCI pH 7.2). Los datos de corrientes mostrados se produjeron mediante un tren de pulsos de prueba de 100 ms a 0.066 Hz a partir de -100 mV y/o -80 mV a varios potenciales (mínimo -20 mV, máximo +30 mV). Los fármacos se perfundieron directamente dentro de la vecindad de la células utilizando sistema de microperfusión. Las curvas dosis-respuesta normalizadas se ajustaron (Sigmaplot 4.0, SPSS Inc. Chicago, ÍL) mediante la ecuación de Hill para determinar los valores IC50. Las curvas de inactivación del estado estacionario se graficaron como la amplitud del pulso prueba normalizado siguiendo a prepulsos inactivadores de 5 s a incrementos de + 10 mV. Las curvas de inactivación se ajustaron (Sigmaplot 4.0) con la ecuación de Boltzman, lp¡co (normalizado) =1/(1 +exp ((V-Vn)z/25.6)), en donde V y Vh son el potencial de condicionamiento y potenciales de inactivación media, respectivamente, y z es el factor de pendiente.
EJEMPLO 2 Síntesis de los compuestos ilustrativos de fórmula (1) 1-Cloro-6-hexanol (2 ml, 15 mM) se disolvió en THF seco (40 ml) y la botella se purgó con nitrógeno. A esta solución se le añadió DIEA (3.2 ml, 18 mM) seguido por una adición lenta de cloruro de sulfonil metano. La solución se agitó por 5.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y 10% de HCl. La solución se concentró bajo presión reducida y que utilizó sin purificación adicional; rendimiento 3.8 g.
B. Síntesis de la fórmula Ka) La fenantrotiazina (2.0 g, 10 mM) se disolvió en -70 ml de THF seco la botella se sometió a reflujo con nitrógeno y se enfrió a -78°C. A la solución enfriada se le añadió n-butil litio (4.8 ml, 12 mM) y se dejó agitar por una hora a -78°C siguiendo por un calentamiento a temperatura ambiente. El producto a partir de la reacción anteriormente mencionada se añadió y se dejó agitar durante toda la noche. La reacción se detuvo con ~X30 ml de agua. La capa de THF se separó y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con agua. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
El derivado de fenantrotiazina (0.3 g, 0.95 mM) y la piperazina mostrada anteriormente (0.321 g, 1.76 mM) se disolvieron en 5 ml de THF seco junto con Nal (cat) y K2CO3 (-.5 g) y se calentaron a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (4x) y salmuera (1x) y el solvente se removió utilizando presión reducida. El recinto se purificó mediante columna (gel de sílice hexanol/EtOAc) para dar el producto deseado. Algunos de los compuestos en esta serie requirieron purificación mediante HPLC. Los compuestos se mantuvieron alejados de la luz directa durante la purificación y después del aislamiento.
EJEMPLO 3 Actividades bloqueadoras de canal de varios compuestos de la invención Utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo uno, varios compuestos de la invención se evaluaron por su capacidad para bloquear los canales de calcio tipo N. Los resultados se muestran en los cuadros 1-2, en donde IC50 se da en µM (micromolar). El cuadro 1 representa los resultados para los compuestos de fórmula (1a) en donde Z es N e Y es S; y el cuadro 2 representa los resultados para los compuestos de fórmula (1 b) en donde Z es N e Y es S. en todos casos, 11, 12 y 13 son 3.
CUADRO 1 CUADRO 2 EJEMPLO 4 Compuestos adicionales de la invención En los siguientes cuadros, 1 =1 =1 =0 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de la fórmula o las sales de las mismas, en donde Z es N o CH; en donde n es 0 ó 1; X1 y X2 son enlazadores; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa una o dos porciones cíclicas alifáticas o heterocíclicas sustituidas o no sustituidas o consta de una porción cíclica alifática o heterocíclica sustituida o no sustituida y una porción aromática o heteroaromática sustituida o no sustituida, Y es O, S, NR o CR2 en donde R es H o alquilo (1-6C); cada 11 y 12 es independientemente 0-4; 13 es 0 ó 1; cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente alquilo (1-6C), arilo (6-1 OC) o arilalquilo (7-16C) opcionalmente conteniendo 1-4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o puede ser independientemente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN o N02, en donde R es H o alquilo (1-6C), y en donde las líneas punteadas representan enlaces p opcionales, o compuestos de fórmulas (1a) o (1b) en donde (X2)nAr o (X2)nCy está reemplazado por alquilo (1-6C), para la elaboración de un medicamento para tratar condiciones asociadas con actividad del canal de calcio no deseada en un sujeto.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde al menos uno de R1, R2 y R3 es un sustituyente halógeno.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (1) es de la fórmula (1a) en donde Y, Z, R1, R2 R3, 11, 12 13, X1, X2, n, y Ar se definen como en la reivindicación 1, o en donde -(X2)n-Ar está reemplazado por alquilo (1-6C).
4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde Ar representa una o dos porciones fenilo sustituidas.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde n es 1 y X2 representa un enlazador el cual separa Ar a partir de Z a una distancia de 3-20 A.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde n es 1 y X2 contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N y O.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde n es 1 , Ar representa una porción fenilo sustituida o no sustituida y X2 es (CH2)?-?o o -CO(CH2)?-9- o (CH2)?-5-CH=CH-(CH2)o-3- o NH(CH2)?-8-.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde Ar representa dos porciones fenilo y X2 es de la fórmula (CH2)?-?o-CH.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde -(X2)nAr está reemplazado por metilo o etilo.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde 13 es O.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde 11, y 12 son 0.
12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) es de la fórmula (1b) en donde Y, Z, R1, R2, R3, X1, X2, 11, 12 y Cy se definen como en la reivindicación 1.
13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde Cy representa una o dos porciones ciciohexilo o una porción ciciohexilo y una porción fenilo.
14.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde n es 1 y X2 representa un enlazador el cual separa Cy a partir de Z a una distancia de 3-20 A.
15.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde n es 1 y X2 contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N y O.
16.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde Cy es una porción ciciohexilo, n es 1 y X2 representa -(CH2)?-?o o -CO(CH2)?.g-o (CH2)?-5-CH=CH-(CH2)o-3- o NH(CH2)?.8-.
17.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde Cy representa dos porciones ciciohexilo o una porción ciciohexilo y una porción fenilo.
18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde X2 es -(CH2)1- -CH o -CO(CH2)?-a-CH2.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde 13 es O.
20.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde 11 y 12 son 0.
21.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde X1 representa un enlazador el cual separa la porción benzhidrilo a partir de N a una distancia de 3-20 A.
22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde X1 contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O y N.
23.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde X1 representa -(CH^o-, -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)o.3- ó -(C z -gCO-.
24.- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de condiciones caracterizadas por la actividad no deseada del canal de calcio cuya composición comprende, en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad de dosis de al menos un compuesto de la fórmula o las sales de las mismas, en donde Z es N o CH; en donde n es 0 ó 1; X1 y X2 son enlazadores; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa una o dos porciones cíclicas alifáticas o heterocíclicas sustituidas o no sustituidas o consta de una porción cíclica alifática o heterocíclica sustituida o no sustituida y una porción aromática o heteroaromática sustituida o no sustituida, Y es O, S, NR o CR2 en donde R es H o alquilo (1-6C); cada 11 y 12 es independientemente 0-4; 13 es 0 ó 1; cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente alquilo (1-6C), arilo (6-1 OC) o arilalquilo (7-16C) opcionalmente conteniendo 1-4 heteroátomos seleccionados a partir el grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o puede ser independientemente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2( CF3, CN o N02, en donde R es H o alquilo (1-6C), y en donde las líneas punteadas representan enlaces p opcionales, o compuestos de fórmulas (1a) o (1b) en donde (X2)nAr o (X2)nCy está reemplazado por alquilo (1-6C).
25.- Una genoteca que comprende al menos diez diferentes compuestos de la fórmula o las sales de las mismas, en donde Z es N o CH; en donde n es 0 ó 1; X1 y X2 son enlazadores; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa una o dos porciones cíclicas alifáticas o heterocíclicas sustituidas o no sustituidas y una porción aromática o heteroaromática sustituida o no sustituida, Y es O, S, NR o CR2 en donde R es H o alquilo (1-6C); cada 11 y 12 es independientemente 0-4; 13 es 0 ó 1; cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente alquilo (1-6C), arilo (6-1 OC) o arilalquilo (7-16C) opcionalmente conteniendo 1-4 heteroátomos seleccionados a partir el grupo que consiste de halógeno, OR, SR, NR2) OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN o N02, en donde R es H o alquilo (1-6C), y en donde las líneas punteadas representan enlaces p opcionales, o compuestos de fórmulas (1a) o (1b) en donde (X2)nAr o (X2)nCy está reemplazado por alquilo (1-6C) sustituido o no sustituido.
26.- Un método para identificar un compuesto el cual antagoniza a un canal blanco cuyo método comprende poner en contacto las células hospederas que exhiben dicho canal blanco en la presencia de un agonista para dicho canal y con los miembros de la genoteca de la reivindicación 25; evaluar la capacidad de los miembros de la genoteca para afectar la respuesta del canal a su agonista; e identificar como un agonista cualquier miembro de la genoteca el cual disminuye la respuesta del canal a su agonista.
27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el canal es un canal iónico.
MXPA02006623A 1999-12-30 2000-12-29 5,10-dihidroacridinas como bloqueadores del canal de sodio. MXPA02006623A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/476,928 US6310059B1 (en) 1998-06-30 1999-12-30 Fused ring calcium channel blockers
PCT/CA2000/001586 WO2001049670A1 (en) 1999-12-30 2000-12-29 5,10-dihydroacridines as calcium channel blockers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02006623A true MXPA02006623A (es) 2002-09-30

Family

ID=23893826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02006623A MXPA02006623A (es) 1999-12-30 2000-12-29 5,10-dihidroacridinas como bloqueadores del canal de sodio.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6310059B1 (es)
EP (1) EP1261594A1 (es)
JP (1) JP2003519217A (es)
AU (1) AU785292B2 (es)
CA (1) CA2394199A1 (es)
MX (1) MXPA02006623A (es)
WO (1) WO2001049670A1 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089922A2 (en) * 1998-06-30 2004-10-21 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US20050118202A1 (en) * 2001-12-19 2005-06-02 Akio Yamashita Solid compositions containing compounds unstable to oxygen and method for stabilization thereof
US20030199523A1 (en) * 2002-02-28 2003-10-23 Snutch Terrance P. Heterocyclic calcium in channel blockers
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP2006526000A (ja) * 2003-05-30 2006-11-16 ニューロームド テクノロジーズ、インク． Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬としての３−アミノメチル−ピロリジン
WO2005015159A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 The Regents Of The University Of California. Methods for modulating a drug-related effect or behavior
US7507760B2 (en) * 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
AU2005254800B2 (en) * 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
WO2006024160A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Urea derivatives as calcium channel blockers
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7511077B2 (en) * 2005-02-09 2009-03-31 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diamine calcium channel blockers
ATE513827T1 (de) * 2005-02-22 2011-07-15 Pfizer Oxyindol-derivate als 5ht4-rezeptor-agonisten
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
US8022177B2 (en) * 2005-09-30 2011-09-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and calcium regulation in mammalian cells
US8299211B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Peptides and regulation of calcium channels
US20090221603A1 (en) * 2005-12-19 2009-09-03 Hassan Pajouhesh Heterocyclic amide derivatives as calcium channel blockers
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118323A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Isoxazole derivatives as calcium channel blockers
EP2019676A2 (en) * 2006-05-11 2009-02-04 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
WO2007137417A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
JP5539717B2 (ja) * 2006-07-14 2014-07-02 塩野義製薬株式会社 オキシム化合物およびその使用
WO2008031227A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
WO2008043183A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
TWI404716B (zh) * 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
WO2008150447A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Euro-Celtique S.A. Amide compounds and the use thereof
EP2164325B1 (en) * 2007-05-31 2013-04-24 Shionogi&Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
BRPI0817537B1 (pt) * 2007-10-17 2022-04-05 Kudos Pharmaceuticals Limited 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2h-ftalazin-1-ona, método para obtê-lo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, bem como usos terapêuticos do dito composto
JP5501983B2 (ja) * 2008-06-11 2014-05-28 塩野義製薬株式会社 オキシカルバモイル化合物およびその使用
HRP20161154T4 (hr) * 2008-10-07 2023-09-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Farmaceutska formulacija 514
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE537690A (es) * 1954-07-01
BE552256A (es) * 1956-09-15
GB1051527A (es) 1964-07-31
FR95033E (fr) * 1964-09-28 1970-03-27 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouvelles (pipérazinyl-1 alcoyl)-10 phénothiazines substituées et leurs sels, et procédé de préparation.
GB1178623A (en) 1966-05-10 1970-01-21 Sandoz Ltd Phenothiazine Derivatives
CH497458A (de) 1967-04-19 1970-10-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate
GB1425710A (en) 1972-12-21 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd 1-phenothiazine-alkylene-4-acylamino piperidines
US3997539A (en) 1974-05-31 1976-12-14 American Hoechst Corporation 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
US4188485A (en) 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1986-07-15 Suntory Ltd ジアリール酪酸誘導体
DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5386025A (en) 1990-02-20 1995-01-31 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Calcium channel compositions and methods
IE73232B1 (en) 1990-05-25 1997-05-21 Akzo Nv Isochromane derivatives
US5703071A (en) 1990-08-29 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
BR9406080A (pt) 1993-12-08 1996-02-06 Alcon Lab Inc Compostos que tem tanto antividade de anaonista potente de calcio como de antioxidante e uso dos mesmos como agentes citoprotetores
US5623051A (en) 1994-11-10 1997-04-22 University Of Washington Methods and compositions for screening for presynaptic calcium channel blockers
CA2304503A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Graham Johnson Selective cpla2 inhibitors
BR9814645A (pt) 1997-11-18 2001-07-31 Teijin Ltd Derivados de amina cìclica e seu uso como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
US6310059B1 (en) 2001-10-30
CA2394199A1 (en) 2001-07-12
WO2001049670A1 (en) 2001-07-12
JP2003519217A (ja) 2003-06-17
EP1261594A1 (en) 2002-12-04
AU2496201A (en) 2001-07-16
AU785292B2 (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02006623A (es) 5,10-dihidroacridinas como bloqueadores del canal de sodio.
JP3856646B2 (ja) カルシウムチャネル遮断薬
US6492375B2 (en) Partially saturated calcium channel blockers
US7666865B2 (en) Calcium channel blockers
EP1244451B1 (en) Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers
US6949554B2 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20060084660A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
CA2397681C (en) Partially saturated calcium channel blockers
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
MXPA01000097A (es) Bloqueadores de canal de calcio