CN101821242B - 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮 - Google Patents

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Abstract

晶型L的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，获得晶型L的方法，含有晶型L的药物组合物以及使用晶型L及含有晶型L的组合物的方法。

Description

4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮
本发明涉及晶型和药物组合物以及所述晶型的用途。
哺乳动物酶PARP(113-kDa多结构域蛋白质)通过其识别并快速结合到DNA单链或双链断裂的能力而与DNA损伤的信号传导有关(D′Amours，等，Biochem.J.，342，249-268(1 999))。
一些观察已经得出这样的结论：PARP参与多种与DNA有关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复，并且还影响端粒长度和染色体稳定性(d’Adda di Fagagna等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
对PARP调节DNA修复和其他过程的机理的研究已经证实在细胞核内其在形成聚(ADP-核糖)链中的重要性(Althaus，F.R.和Richter，C.，ADP-Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，Berlin(1987))。与DNA结合的、活化的PARP利用NAD在各种核靶蛋白(包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身)上合成聚(ADP核糖)(Rhun等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998))。
聚(ADP-核糖)化还与恶性转化有关。例如，在分离的SV40-转化的成纤细胞的细胞核内PARP的活性更高，而白血病细胞和结肠癌细胞比等量的正常白细胞和结肠粘膜显示更高的酶活性(Miwa等，Arch.Biochem.Biophys.181，313-321(1977)；Burzio等，Proc.Soc.Exp.Bioi.Med.，149，933-938(1975)；以及Hirai等，Cancer Res.，43，3441-3446(1983))。
许多低分子量的PARP抑制剂已经被用于阐明聚(ADP-核糖)化在DNA修复中的功能性作用。在用烷化剂治疗的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。
后来，这些抑制剂被证明可以通过抑制潜在的致命损伤的修复来增强放射响应的作用(Ben-Hur等，British Journal of Cancer，49(Suppl.VI)，34-42(1984)；Schlicker等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。据报道，PARP抑制剂在放射致敏的乏氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US 5,215,738和US5,041,653)。
此外，PARP敲除(PARP-/-)的动物作为对烷化剂和γ-放射的响应显示基因组不稳定性(Wang等，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。
已经证明PARP在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤和神经毒性中起作用(Cantoni等，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo等，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997))。导致随后被PARP识别的DNA链断裂的氧自由基DNA损伤是这些疾病状态的主要成因，如PARP抑制剂研究所示(Cosi等，J.Neurosci.Res.，39，38-46(1994)；Said等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996))。最近，已证实PARP在失血性休克中起作用(Liaudet，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000))。
还证实通过抑制PARP活性可以阻止哺乳动物细胞的有效逆转录病毒感染。这种重组逆转录病毒载体感染的抑制被证实在多种不同细胞类型中发生(Gaken等，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996))。因此，PARP抑制剂已经被研发用于抗病毒治疗和癌症治疗的用途(WO 91/18591)。
此外，已经推测PARP抑制可以延缓人类成纤细胞中老化特征的开始(Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994))。这可能与PARP在控制端粒功能方面所起的作用有关(d’Adda di Fagagna等，NatureGen.，23(1)，76-80(1999))。
WO 2004/080976公开了许多酞嗪酮衍生物、其在抑制PARP中的活性以及其在治疗癌症中相应用途，无论是作为放射治疗或化学治疗的助剂，还是作为独立的药剂。
WO 2005/053662描述了PARP抑制剂(具体而言是酞嗪酮衍生物)作为碱基切除修复(BER)抑制剂的用途。对这些抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途进行了描述，所述癌症是同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性缺失的癌症，具体而言是具有BRCA1和/或BRCA2缺失表型的癌症。
WO 2004/080976中公开的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)具有独特的吸引力。
Figure GPA00001094837200031
在要求2006年10月17日提交的题目为“酞嗪酮衍生物”的US 60/829,694的优先权的同时待决的申请，包括US 11/873,671和WO 2008/047082中公开了化合物A的一种晶型(晶型A)。
化合物A的特殊晶型可能具有有益的性质，例如，关于其溶解性和/或其稳定性和/或其生物利用度和/或其杂质分布和/或其过滤性质和/或其干燥性质和/或其吸湿性不足，和/或其可以更易于处理和/或降低颗粒体积和/或形成片剂。
因此，本发明的第一方面提供基本上为晶型L的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)。
以上所用“基本上为晶型L”是指按重量计至少50％，优选按重量计至少70％、80％或90％的化合物A为晶型L。在一些实施方案中，按重量计至少95％、99％或甚至99.5％或更多可以是晶体形式的。
晶型L的化合物A具有包含以下特征峰的X射线衍射图
Figure GPA00001094837200041
  峰 2θ°(±0.1°)
  1   14.4
  2   17.2
  3   17.5
  4   18.8
  5   23.0
晶型L的化合物A在X-射线衍射图
Figure GPA00001094837200042
中还具有下列附加峰：
  峰 2θ°(±0.1°)
  6   10.4
  7   13.6
  8   25.1
晶型L的化合物A还可以通过结合选自以上列出8个峰中的3个或更多个峰的任何组合来表征。
晶型L的化合物A典型的粉末XRD图如图1所示。
化合物A的晶型L基本上不含溶剂。本文所用术语“基本上不含溶剂”是指仅含有无效量的任意一种溶剂的晶型，例如具有总共0.5重量％或更少的任意一种溶剂的晶型。所述任意一种溶剂的总量可以是0.25重量％、0.1重量％、0.05重量％或0.025重量％或更低。
化合物A的晶型L还可以用DSC表征。当以10℃/分钟从25℃加热到325℃时，化合物A的晶型L将在198.5℃±1℃开始熔融。晶型L的化合物A典型的DSC曲线如图2所示。第二吸热峰与由熔融的晶型L转化的晶型A的熔融相对应。
本发明的第二方面提供从晶型A的化合物A获取晶型L的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)的方法。
该方法涉及将晶型A或晶型A和L的混合物在可含有最多30％水v/v的有机溶剂中浆化。在一些实施方案中，所述混合物可以不含有晶型L，或含有99％、90％或80％的晶型A。在其他实施方案中，晶型L的量可以最多为所述混合物的50、70或80％。在一些实施方案中，所述有机溶剂可以不含水。在其他实施方案中，所述有机溶剂可以含有最多25或20％的水。所述溶剂可以选自为发生转化提供足够溶解性的溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和硝基甲烷。
所述浆化可以在最高为所述溶剂沸点的温度下进行，但通常在比该温度低的温度下进行。在一些实施方案中，浆化在20℃到50℃之间，或20℃到40℃之间，或20℃到30℃之间进行。随温度降低，浆化时间可能延长。典型地，浆化进行至少3小时、至少6小时或甚至至少24小时。在一些实施方案中，浆化进行至少3天、4天、1周或甚至3周。
本发明的第三方面提供含有第一方面的化合物和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的第四方面提供第一方面的化合物在人体或动物体的治疗方法中的用途。
本发明的第五方面提供如本发明第一方面定义的化合物在制备抑制PARP活性的药物中的用途。
本发明的其他方面提供如本发明第一方面定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；神经毒性；失血性休克；病毒感染；或通过抑制PARP活性改善的疾病。
本发明的另一个方面提供如本发明第一方面定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用作在癌症治疗中的辅助剂或用于增强电离放射或化学治疗对肿瘤细胞的治疗效果。
本发明的其他方面提供通过抑制PARP而减轻的疾病的治疗，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的第一方面定义的化合物，优选以药物组合物的方式施用，以及癌症的治疗，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的第一方面定义的化合物，优选以药物组合物的方式，同时或先后与电离放射或化学治疗剂组合施用。
在本发明的其他方面，所述化合物可以用于制备治疗同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性缺失的癌症的药物，或用于治疗HR依赖性DNA DSB修复活性缺失的癌症的患者，包括向所述患者施用治疗有效量的所述化合物。
HR依赖性DNA DSB修复途径通过同源机制修复DNA双-链断裂(DSB)以重建连续的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001))。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。其他涉及HR依赖性DNA DSB修复途径的蛋白质包括调节因子例如EMSY(Hughes-Davies等，Cell，115，pp523-535)。在“Wood等，Science，291，1284-1289(2001)”中也对HR组分进行了描述。
HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症可能包含一种或多种癌细胞或由一种或多种癌细胞组成，与正常细胞相比，所述癌细胞通过该途径修复DNA DSB的能力降低或消失，即在一种或多种癌细胞中HR依赖性DNA DSB修复途径的活性可能降低或消失。
在患有HR依赖性DNA DSB修复缺失的个体的一种或多种癌细胞中，HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性可能消失。在本领域已经对HR依赖性DNA DSB修复途径的组分进行了充分的表征(参见Wood等，Science，291 1284-1289(2001))，并且包括以上所列的组分。
在一些优选的实施方案中，癌细胞可能具有BRCA1和/或BRCA2缺失表型，即BRCA1和/或BRCA2活性在所述癌细胞中降低或消失。具有这种表型的癌细胞可能是BRCA1和/或BRCA2缺失的，即BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性在癌细胞中可能降低或消失，例如通过编码核酸的突变或多态性，或通过编码调节因子的基因(如编码BRCA2调节因子的EMSY基因)的扩增、突变或多态性(Hughes-Davies等，Cell，115，523-535)。
BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤抑制基因，其野生型等位基因常常在杂合子携带者的肿瘤中消失(Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt等，Trends Mol Med.，8(12)，571-6，(2002))。在本领域对BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的关联进行了充分的表征(Radice，P.J.，Exp Clin Cancer Res.，21(3Suppl)，9-12(2002))。还已知编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌有关。
BRCA1和/或BRCA2突变的携带者还处于卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的高风险中。
在一些优选的实施方案中，就BRCA1和/或BRCA2或其调节因子的一种或多种变异例如突变和多态性而言，所述个体是杂合的。BRCA1和/或BRCA2变异的检测在本领域是熟知的，并在例如“EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)；Chappnis，P.O.和Foulkes，W.D.，Cancer Treat Res，107，29-59(2002)；Janatova M.等，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)；Jancarkova，N.，Ceska Gynekol.，68(1)，11-6(2003)”中进行了描述。在“Hughes-Davies等，Cell，115，523-535”中对BRCA2结合因子EMSY扩增的测定进行了描述。
与癌症有关的突变和多态性可以通过检测变异核酸序列的存在而在核酸水平上检测，或通过检测变异(即突变或等位基因变异)多肽的存在而在蛋白质水平上检测。
附图说明
图1是晶型L的化合物A的典型的粉末XRD图。
图2是通过以10℃/分钟从25℃加热到325℃得到的晶型L的化合物A的典型的DSC曲线。
图3是晶型A的化合物A的典型的粉末XRD图。
图4是通过以10℃/分钟从25℃加热到325℃得到的晶型A的化合物A的典型的DSC曲线。
用途
本发明提供晶型L的化合物A作为活性化合物，具体而言，在抑制PARP活性方面是活性的。
本文所用术语“活性”涉及能够抑制PARP活性的化合物。下文实施例中描述了一种方便地测定所述化合物对PARP抑制作用的检测方法。
本发明进一步提供抑制细胞PARP活性的方法，包括用有效量的活性化合物接触所述细胞，优选以药学可接受组合物的形式。这一方法可以在体外或在体内实施。
例如，细胞样品可以在体外生长，用活性化合物与所述细胞接触，并观察化合物对所述细胞的作用。作为“作用”的实例，可以检测一定时间的被作用的DNA修复的量。只要发现活性化合物对所述细胞施加影响，这就可以用作在治疗携带相同细胞类型的细胞的患者的方法中的所述化合物功效的预后指标或诊断标记。
就治疗病症而言，本文所用术语“治疗”通常涉及对于人体或动物体(例如在兽医应用中)获得某些期望的治疗效果的治疗或疗法，所述期望的治疗效果例如抑制病症发展，包括发展速率的下降、发展速率的停止、病症的改善和病症的治愈。还包括作为预防措施的治疗(即预防)。
本文所用术语“辅助的”涉及所述活性化合物与已知的治疗手段联合使用。这些手段包括用于治疗不同癌症类型时的细胞毒性药物方式和/或电离辐射。具体而言，已知所述活性化合物可以增强多种癌症化疗治疗剂的作用，所述化疗治疗剂包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒性药物(例如拓扑替康、依立替康和卢比替康)、大部分已知的烷化剂(例如DTIC、替莫唑胺)和基于铂的药物(例如卡铂、顺铂)。
所述活性化合物还可以用作细胞培养添加剂以抑制PARP，例如为了使细胞在体外对已知化疗剂或电离放射治疗敏感。
所述活性化合物还可以用作体外检测的一部分，例如为了确定候选宿主是否可能从用所讨论的化合物治疗中受益。
给药
所述活性化合物或含有所述活性化合物的药用组合物可以通过任何方便的给药途径给受试者施用。无论全身性/外周性还是在期望的作用部位，包括但不限于：口服(例如通过摄入)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)；肺(例如，使用例如气雾剂通过例如口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠；阴道；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入药库，例如皮下或肌内。
受试者可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如家鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类、类人猿(例如猴或猿)、猴类(例如绒猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
制剂
尽管可以单独施用所述活性化合物，但优选作为含有以上所定义的活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其他本领域技术人员熟知的物质以及任选的其他治疗剂或预防剂的药物组合物一起施用。
因此，本发明进一步提供如上所定义的药物组合物以及制作药物组合物的方法，包括将以上所定义的活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、缓冲液、佐剂、稳定剂或其他本文所描述的物质混合，以使活性化合物保持晶型L。
本文所用术语“药学可接受的”涉及在合理医学判断范围内适合用于与受试者(例如人)的组织接触而不引起过度的毒性反应、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或药剂形式，其相当于合理的受益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
可以在标准的药物教科书中查到合适的载体、稀释剂、赋形剂等，例如参见“Handbook of Pharmaceutical Additives”，第2版(M.Ash和I.Ash编)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)，“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins出版，2000；和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，1994。
制剂可以方便地采用单元药剂形式，也可以通过药剂学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括使活性化合物与含有一种或多种助剂的载体组合的步骤。一般而言，制剂通过使活性化合物与液体载体或细分散固体载体或二者均匀充分组合，然后根据需要使产品成型来制备。
制剂可以是混悬剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊、扁囊剂、丸剂或糊剂的形式。
适于口服施用的制剂(例如通过摄入)可以采用每个单元含有预定量活性化合物的离散单元例如胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的混悬剂；或糊剂。
片剂可以通过常规手段来制备，例如任选地与一种或多种辅助成分压片或模制。压制的片剂可以通过在合适的设备中将自由流动形式的(例如粉末或颗粒)活性化合物任选与一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合压制来制备。模制的片剂可以通过在合适的设备中模制与惰性液体稀释剂润湿的粉末状的化合物的混合物来制备。片剂可以任选地进行包衣或压痕，并且可以通过使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放性质来配制片剂，以提供活性化合物的缓释或控释。片剂可以任选具有肠溶包衣以提供在肠道部分而不是在胃部的释放。
胶囊可以含有混悬剂形式的活性化合物。
适于局部给药(例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)的制剂可以制备成糊剂。
适于眼睛局部给药的制剂包括滴眼剂，其中活性化合物悬浮于合适的载体，特别是用于该活性化合物的水性溶剂中。
适于鼻内给药的、载体是固体的制剂包括具有例如颗粒尺寸在约20到约500微米范围内的粗颗粒，其以采用嗅剂方式给药，即将装有粉末的容器靠近鼻子通过鼻道快速吸入。
适合于通过吸入给药的制剂包括从加压包装中产生喷雾剂的制剂，使用合适的气雾喷射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。
剂量
应当理解，活性化合物以及含有活性化合物的组合物的剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常涉及在治疗获益的水平与本发明治疗的任何风险或有毒副作用之间进行权衡。所选剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于：具体化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、结合使用的其他药物、化合物和/或物质以及患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和病史。化合物的量和给药途径最终由医生决定，但是通常所述剂量应能获得作用位点处的局部浓度以实现期望的效果，而不引起实质的有害或有毒副作用。
体内施用在整个疗程中可以以单剂量、连续或间歇(例如在适当的间隔以分开的剂量)进行。确定最有效手段和剂量的方法对本领域技术人员是熟知的，并且因治疗用的制剂、治疗目的、要治疗的靶向细胞和要治疗的受试者而异。可以进行单次或多次给药，药剂水平和给药方式由治疗医生选择。
总而言之，所述活性化合物的合适剂量在每m2受试者身体区域重量每天约10mg至约600mg的范围内。
实施例
一般方法
粉末XRD
采用Bruker D5000衍射仪(X-射线波长
Figure GPA00001094837200131
铜源，电压40kV，灯丝发射40mA)记录粉末X-射线衍射。采用0.02°步宽和1秒时间计数对样品在2-40°2θ进行扫描。
差示扫描量热法(DSC)
采用带有TSO801RO机器人系统的Mettler DSC820E记录DSC。典型地，将低于5mg的物质盛装于40ul盖有穿孔盖的铝坩埚中，以10℃/分钟的恒定加热速率在25℃至325℃范围内进行加热。使用流量为100ml/分钟的氮气吹扫气。
获得晶型A的化合物A
NMR
采用Bruker DPX400谱仪在400MHz下记录1H NMR谱图。在相对于四甲基硅内标的δ标度上以百万分率(ppm)记录化学位移。除非另有说明，所有样品都溶解于DMSO-d6。
质谱
在Agilent XCT离子阱质谱仪上用串联质谱仪(MS/MS)记录质谱谱图用于结构确定。在阳离子电离质谱模式下操作该仪器。
(a)4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)
将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(D)(15.23g，51.07mmol)在氮气氛下搅拌悬浮于乙腈(96ml)中。加入二异丙基乙胺(19.6ml，112.3mmol)后再加入1-环丙基羰基哌嗪(I)(9.45g，61.28mmol)和乙腈(1ml)。将反应混合物冷却至18℃。在30分钟的时间里加入O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸酯(25.18g，66.39mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至3℃并在此温度下保持1小时，然后过滤。用冷(3℃)乙腈(20ml)洗涤滤饼，然后在最高40℃下将其真空干燥以得到浅黄色固体状的标题化合物(20.21g)。
质谱：MH+435
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.70(m，4H)，1.88(brs，1H)，3.20(br s，2H)，3.56(m，6H)，4.31(s，2H)，7.17(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.77(dt，1H)，7.83(dt，1H)，7.92(d，1H)，8.25(dd，1H)，12.53(s，1H)。
(b)化合物A从乙醇中重结晶
将4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物A)(20.00g，44.66mmol)悬浮于水(50ml)和乙醇(150ml)的混合物中。将该悬浮液搅拌加热至回流。然后将制备的溶液冷却至70℃并过滤。用水(8ml)和乙醇(22ml)的混合物洗涤滤饼。
将滤液在搅拌下冷却至45℃。加入晶型A的4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物A)(0.08g)以在混合物中形成晶种。将得到的悬浮液在2.5小时的时间里冷却至20℃，并在此温度下进一步搅拌16小时以建立结晶。在5小时的时间里加入水(200ml)，并保持温度为20℃。加入结束时将悬浮液在20℃下保持2小时。
将悬浮液过滤，并用乙醇(24ml)和水(56ml)的混合物洗涤滤饼。将分离的固体倒出并在40-60℃下将其真空干燥，得到灰白色晶型A的化合物A(18.1g)。
图3是晶型A的化合物A的典型的粉末XRD图，图4是通过以10℃/分钟从25℃加热至325℃得到的晶型A的化合物A的典型的DSC曲线。该XRD图是用前述方法得到的，但采用的是4秒计数。
晶型A的化合物A具有含有以下特征峰的X-射线衍射图
Figure GPA00001094837200161
  峰   2θ°(±0.1°)
  1   12.0
  2   17.8
  3   21.1
  4   22.3
  5   29.2
晶型A的化合物A的X-射线衍射图
Figure GPA00001094837200162
还含有下列附加峰：
  峰   2θ°(±0.1°)
  6   10.5
  7   14.0
  8   21.7
  9   24.3
  10   26.1
还可以通过选自以上所列的10个峰中的3个或更多个峰的任何组合来表征晶型A的化合物A。
当使用DSC以10℃/分钟从25℃加热至325℃时，晶型A的化合物A将在210.1℃±1℃开始熔融。
实施例1
在小瓶中称量23mg的晶型A的化合物A。向该固体中加入0.25ml由8.5mL甲醇和1.5mL水(即15％的水v/v)配制的溶液。将得到的浆液加热至70℃，过滤并在盖盖的小瓶中缓慢冷却至室温。因而发生的结晶产生固体，将该固体在真空烘箱中干燥。产品是晶型L的化合物A。
实施例2
在反应管中加入约50mg晶型A的化合物A和1ml乙醇/水(80∶20v/v)。将该混合物在40℃浆化3周。将样品过滤并在过滤器上干燥10分钟，然后在工作台上干燥过夜。产品为晶型L的化合物A。
实施例3
以与实施例2相似的方式，将晶型A的化合物A在60℃下在乙醇/水(80∶20v/v)中浆化3周以生成晶型L的化合物A。
实施例4
在反应管中加入约30mg晶型A的化合物A和1ml的乙醇/水(80∶20v/v)以形成晶型A的饱和悬浮液。向该饱和悬浮液中加入30mg晶型L的化合物A。将混合物在25℃下浆化3天。将样品过滤并在过滤器上干燥10分钟，然后在工作台上干燥过夜。产品为晶型L的化合物A，而没有晶型A。
实施例5
重复实施例4，但采用下列溶剂浆化晶型A和晶型L的混合物-在这些实验中将样品浆化4天。
  混合物   溶剂
  a   丙酮
  b   乙腈
  c   乙醇
  d   甲醇
  e   硝基甲烷
在每种情况中，产品是晶型L的化合物A，而没有晶型A。实施例6
抑制作用
为测定活性化合物的抑制作用，采用下列检测方法测定IC50值。
在96孔FlashPlate(商标)(NEN，UK)中用Z-缓冲液(25mM Hepes(Sigma)；12.5mM MgCl2(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10％丙三醇(Sigma)0.001％NP-40(Sigma)；pH7.4)培养从Hela细胞核提取物中分离出的哺乳动物PARP，并且加入不同浓度的所述抑制剂。将所有化合物在DMSO中稀释，使最终测定浓度在10至0.01μM，每孔DMSO最终浓度在1％。每孔总测定体积为40μl。
在30℃下培养10分钟后，加入10μl含有NAD(5μM)、3H-NAD和30mer双链DNA-低聚体的反应混合物引发反应。将指定的阳性和阴性反应孔和化合物孔(未知)组合以计算酶活性％。然后将板震荡2分钟，并在30℃下培养45分钟。
培养后，向每个孔中加入50μl 30％的乙酸使反应终止。然后将板在室温下震荡1小时。
将板移至TopCount NXT(商标)(Packard，UK)上进行闪烁计数。记录的值为对每个孔计数30秒后的每分钟的计数(cpm)。
然后用下式计算化合物的酶活性％：
Figure GPA00001094837200191
计算IC50值(50％酶活性被抑制的浓度)，其是在不同浓度范围测定的，通常从10μM至0.001μM。这些IC50被用作比较值以鉴别增加的化合物功效。
化合物A的IC50值为约5nM。
增效因子
活性化合物的增效因子(PF50)计算为对照细胞生长的IC50除以加入PARP抑制剂的细胞生长的IC50的比值。对照细胞和化合物处理的细胞的生长抑制曲线都是有烷化剂甲磺酸甲酯(MMS)存在下的。使用固定浓度为0.2微摩尔的测试化合物。MMS的浓度范围在0到10μg/ml。
使用磺酰罗丹明B(SRB)测定法测定细胞生长(Skehan，P.，等，(1990)New colorimetric cytotoxiciry assay for anticancer-drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112.)。将2000个HeLa细胞接种于体积为100μl的平底96孔微量滴定板的每个孔中，并在37℃下培养6小时。使用单独的培养基或含有最终浓度为0.5、1或5μM的PARP抑制剂的培养基替换细胞。使细胞进一步生长1小时，然后向未处理的细胞或PARP抑制剂处理的细胞中加入一系列浓度(通常为0、1、2、3、5、7和10μg/ml)的MMS。单独使用PARP抑制剂处理的细胞用于评价PARP抑制剂的生长抑制作用。
将细胞再放置16小时，然后更换培养基并使细胞37℃下再生长72小时。然后移去培养基并用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸将细胞固定。将平板在4℃下培养20分钟，然后用水清洗4次。然后用100μl的0.4％(w/v)SRB在1％乙酸溶液中将每个孔的细胞染色20分钟，然后用1％的乙酸清洗4次。然后在室温下将板干燥2小时。向每个孔加入100μl的10mM的Tris Base将染色细胞上的染料溶解。将板轻柔震荡并在室温下放置30分钟，然后在Microquant微量滴定板读数器上测定564nm下的光密度。
化合物A在200nM的PF50为至少20。

Claims (14)

1.晶型L的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其粉末XRD的特征峰如图1所示，其中，晶型L基本上不含溶剂。
2.从晶型A的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮获得如权利要求1所述的晶型L的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的方法，所述晶型A的粉末XRD具有以下特征峰：
Figure FDA00002907045900011
所述方法包括在任选含有最多30%v/v水的有机溶剂中浆化晶型A的或晶型A和晶型L混合物的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
3.含有根据权利要求1所述的化合物和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备抑制PARP活性的药物中的用途。
5.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；神经毒性；失血性休克或病毒感染。
6.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物在癌症治疗中用作辅助剂或用于增强电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗作用。
7.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗个体中的癌症的药物中的用途，所述癌症是HR依赖性DNA DSB修复途径缺失的。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症包括一种或多种通过HR修复DNA DSB的能力相对于正常细胞降低或丧失的癌细胞。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失的表型。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌细胞是BRCA1或BRCA2缺失的。
11.根据权利要求7至10中任意一项所述的用途，其中所述个体就编码HR依赖性DNA DSB修复途径组分的基因的突变而言是杂合的。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体就BRCA1或BRCA2的突变而言是杂合的。
13.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
14.根据权利要求7所述的用途，其中所述治疗还包括施用电离辐射或化学治疗剂。
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