JP2003519217A - カルシウムチャネル遮断薬としての５，１０−ジヒドロアクリジン - Google Patents

カルシウムチャネル遮断薬としての５，１０−ジヒドロアクリジン

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JP2003519217A JP2001550210A JP2001550210A JP2003519217A JP 2003519217 A JP2003519217 A JP 2003519217A JP 2001550210 A JP2001550210 A JP 2001550210A JP 2001550210 A JP2001550210 A JP 2001550210A JP 2003519217 A JP2003519217 A JP 2003519217A
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テランス ピー． スナッチ，
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ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明において、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物またはそれらの塩、あるいは（Ｘ２）ｎＡｒまたは（Ｘ２）ｎＣｙをアルキル（１〜６Ｃ）で置き換えた式（１ａ）または（１ｂ）の化合物が提供され、これらの化合物は、カルシウムチャネルを遮断する方法で有用である。また、これらの化合物は、発作、頭部の外傷、片頭痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛および急性疼痛、癲癇、高血圧、心臓の不整脈のような状態、およびカルシウム代謝（シナプスカルシウムチャネル媒介機能を含めて）に関連した他の適応症の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、カルシウムチャネル機能に関連した状態を処置するのに有用な化合
物に関する。より詳細には、本発明は、発作や疼痛のような状態を処置するのに
有用な縮合環系および６員環の複素環部分を含有する化合物に関する。
【０００２】 （背景技術） 天然カルシウムチャネルは、Ｔ型、Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型として、電気
生理学的特性および薬理学的特性によって分類されている（総説として、ＭｃＣ
ｌｅｓｋｅｙ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｍｂｒ（１９９１）
３９：２９５〜３２６、およびＤｕｎｌａｐ，Ｋ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ（１９９５）１８：８９〜９８を参照のこと）。Ｔ型（または低電圧活
性化）チャネルは、広範な種類の分子を記述し、これらは、陰電位で一時的に活
性化し、静止電位の変化に対して非常に感受性である。これらのＬ型、Ｎ型、Ｐ
型およびＱ型チャネルは、さらに高い陽電位で活性化し（高電圧活性化）、多様
な動力学および電圧依存特性を示す。これらの高電圧活性化チャネルの生物物理
学的特性には、ある程度の重なりがあり、結果的に、それらをさらに区別するた
めには、薬理学的プロフィールが有用である。Ｌ型チャネルは、ジヒドロピリジ
ンアゴニストおよびアンタゴニストに感受性であり、Ｎ型チャネルは、Ｃｏｎｕ
ｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓペプチドトキシン、ω−コノトキシンＧＶＩＡで遮断
され、そしてＰ型チャネルは、漏斗網クモ（ｆｕｎｎｅｌ ｗｅｂ ｓｐｉｄｅ
ｒ）であるＡｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａの毒液由来のペプチドω−ア
ガトキシンＩＶＡで遮断される。第四の種類の高電圧活性化カルシウムチャネル
（Ｑ型）が記述されているが、Ｑ型チャネルおよびＰ型チャネルが別個の分子物
質であるかどうかは、議論の余地がある（Ｓａｔｈｅｒ，Ｗ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒ
ｏｎ（１９９５）１１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９４）９１：１０５７６〜１０５８０；Ｂ
ｏｕｒｉｎｅｔ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９
）２：４０７〜４１５）。数種類のカルシウムコンダクタンスは、上記の範疇の
いずれにもうまく入らず、１範疇内でさえ特性が変わるので、このことは、カル
シウムチャネル亜型をさらに分類することが今後の課題であると示唆している。
【０００３】 生化学分析により、ニューロンの高電圧活性化カルシウムチャネルは、３種の
異なるサブユニット（α１、α２δおよびβ）からなるヘテロオリゴマー錯体で
あることが明らかとなっている（Ｄｅ Ｗａａｒｄ，Ｍ．ら、Ｉｏｎ Ｃｈａｎ
ｎｅｌｓ（１９９７）４巻、Ｎａｒａｈａｓｈｉ，Ｔ．編 Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ，ＮＹに総説される）。このα１サブユニットは、主要な細孔形成サブユ
ニットであり、電圧センサおよびカルシウムチャネルアンタゴニストのための結
合部位を含む。主に細胞外のα２は、その膜貫通δサブユニットにジスルフィド
結合され、両方は、同じ遺伝子から誘導され、インビボでタンパク分解的に切断
される。βサブユニットは、非グリコシル化親水性タンパク質であり、このα１
サブユニットの細胞質領域に結合する高い親和性を備えている。第四のサブユニ
ットであるγは、骨格筋のＴ細管で発現されるＬ型カルシウムチャネルに独特で
ある。γサブユニットコード化ｃＤＮＡの単離および特性付けは、米国特許第５
，３８６，０２５号で記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援
用されている。
【０００４】 最近では、これらのα１亜型の各々は、クローン化され、そして発現され、そ
れによりさらに広範な薬理学的研究が可能となっている。これらのチャネルは、
α１Ａ〜α１Ｉおよびα１Ｓと命名されており、上で述べた亜型と相互に関連し
ている。α１Ａチャネルは、Ｐ／Ｑ型である；α１Ｂは、Ｎを表わす；α１Ｃ、
α’１Ｄ、α１Ｆおよびα１Ｓは、Ｌを表わす；α１Ｅは、新規な種類のカルシ
ウムコンダクタンスを表わし、そしてα１Ｇ〜α１Ｉは、Ｔ型ファミリーのメン
バーを表わし、これは、Ｓｔｅａ，Ａ．ら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ（１９９４），Ｎｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．編
ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）
３９１：８９６〜９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３〜１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２
〜１９２１に総説される。
【０００５】 シナプス前チャネルであるＮ型チャネルの機能に関するさらなる詳細は、例え
ば、米国特許第５，６２３，０５１号で開示されており、その開示内容は、本明
細書中で参考として援用される。記載されるように、Ｎ型チャネルは、シンタキ
シン（シナプス前膜でアンカーされるタンパク質）を結合する部位を有する。こ
の相互作用を遮断することはまた、カルシウム流入に対するシナプス前応答を遮
断することになる。それゆえ、シンタキシンとこの結合部位との間の相互作用を
遮断する化合物は、神経保護および鎮痛において有用である。このような化合物
は、シナプス前カルシウムチャネル効果に対する増大した特異性という追加の利
点を有する。
【０００６】 米国特許第５，６４６，１４９号は、式Ａ−Ｙ−Ｂのカルシウムチャネルアン
タゴニストを記述しており、ここで、Ｂは、Ｙに直接結合したピペラジン環また
はピペリジン環を含有する。これらの分子の必須成分は、Ａで表わされ、これは
、酸化防止剤でなければならない；このピペラジンまたはピペリジンそれ自体は
、重要であると言われている。その典型的な化合物は、公知のカルシウムチャネ
ル遮断薬に基づいて、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｈｙｄｒｉｌ）置換基を含有す
る（下記を参照）。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患を処置する
のに有用であると言われる化合物を開示している。この分子の必須部分は、トロ
ポロン残基である；許容される置換基のうちには、ピペラジン誘導体（それらの
ベンズヒドリル誘導体を含めて）がある。米国特許第５，４２８，０３８号は、
神経保護および抗アレルギー効果を及ぼすと言われる化合物を開示している。こ
れらの化合物には、クマリン誘導体があり、これらには、ピペラジンおよび他の
六員環複素環の誘導体が挙げられ得る。この複素環上で許容される置換基には、
ジフェニルヒドロキシメチルがある。それゆえ、カルシウムチャネル遮断活性に
関与し得る種々の適応症に対する当該技術分野におけるアプローチは、ベンズヒ
ドリルで置換したピペリジンまたはピペラジン部分を偶然に含有するが、官能性
を維持するためにさらなる置換基を指定した（ｍａｎｄａｔｅ）化合物を使用し
ている。
【０００７】 ベンズヒドリル部分とピペリジンまたはピペラジンとの両方を含有する特定の
化合物は、カルシウムチャネルアンタゴニストおよび神経遮断薬であることが知
られている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ，ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ
Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８３）８０：５１２２〜５１２５は、リドフラジン、フ
ルスピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）、ピモジド、クロピモジド（ｃｌｏ
ｐｉｍｏｚｉｄｅ）およびペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）のよう
な抗精神分裂性（ａｎｔｉｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ）神経遮断薬を記述して
いる。フルスピリレンは、Ｌ型カルシウムチャネル（Ｋｉｎｇ，Ｖ．Ｋ．ら Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：５６３３〜５６４１）だけでなく、
遮断Ｎ型カルシウム電流（Ｇｒａｎｔｈａｍ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ（１９４４）１１１：４８３〜４８８）上の部位にも結合するこ
とも明らかになっている。それに加えて、鐘紡株式会社が開発したＬｏｍｅｒｉ
ｚｉｎｅは、公知の非特異的カルシウムチャネル遮断薬である。Ｌｏｍｅｒｉｚ
ｉｎｅに関する文献の総説は、Ｄｏｏｌｅｙ，Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ
ｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９
９９）１：１１６〜１２５で見出される。
【０００８】 本発明は、束縛された縮合環部分および疎水性クラスターに（各々、必要に応
じて、リンカーを介して）カップリングした少なくとも１個の窒素を含有する六
員の複素環を含む化合物が、カルシウムチャネル遮断活性を与えるという認識に
基づいている。これらの化合物は、例えば、発作および疼痛を処置するのに有用
である。これらの部分に焦点を合わせることにより、不要なカルシウムチャネル
活性に関連した適応症を処置するのに有用な化合物、およびこれらの化合物を含
有するコンビナトリアルライブラリが調製され得る。
【０００９】 （発明の開示） 本発明は、発作、頭部の外傷、片頭痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛および急性
疼痛、癲癇、高血圧、心臓の不整脈のような状態、およびカルシウム代謝（シナ
プスカルシウムチャネル媒介機能を含めて）に関連した他の適応症の処置に有用
な化合物に関する。本発明の化合物は、そのカルシウムチャネル遮断活性を高め
る疎水性置換基に結合されたピペリジンまたはピペラジンの束縛縮合環誘導体で
ある。それゆえ、１局面では、本発明は、次式の化合物、あるいは（Ｘ２）ｎＡ
ｒまたは（Ｘ２）ｎＣｙを置換または非置換のアルキル（１〜６Ｃ）で置き換え
た式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を使用する治療方法に関する：
【００１０】
【化８】 ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨである； ここで、ｎは、０または１である； Ｘ１およびＸ２は、リンカーである； Ａｒは、１個または２個の置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環を
表わし、そして Ｃｙは、１個または２個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
を表わすか、あるいは１個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
と１個の置換または非置換の芳香族または複素環式芳香族部分とからなり、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（
１〜６Ｃ）である； 各ｌ１およびｌ２は、独立して、０〜４である； ｌ３は、０または１である； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、アルキル（１〜６Ｃ）、アリール
（６〜１０Ｃ）またはアリールアルキル（７〜１６Ｃ）であって、必要に応じて
、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子
を含有するか、または独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯ
ＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２であり得、こ
こで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そして ここで、点線は、任意のπ結合を表わす。
【００１１】 本発明は、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を使用してカルシウムチャネル
活性をアンタゴナイズしてそれにより関連した状態を処置する方法に関する。こ
れらの状態は、異常なカルシウムチャネル活性に関連し得るか、またはその被験
体は、正常なカルシウムチャネル機能（これは、それにもかかわらず、カルシウ
ム輸送を少なくすることにより恩恵が得られる望ましくない物理的または代謝的
状態を生じる）を有し得ることが注目される。別の局面では、本発明は、これら
の化合物を含有する製薬組成物に関する。
【００１２】 本発明はまた、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有するコンビナトリア
ルライブラリに関し、そして特定の種類のチャネル遮断活性を含めた特に強力な
カルシウムチャネル遮断活性を含むメンバーまたは他のイオンチャネルをアンタ
ゴナイズするメンバーについてこれらのライブラリをスクリーニングする方法に
関する。
【００１３】 （発明を実行する様式） 式（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、本発明の方法で有用であるが、それら
がカルシウムチャンネル（それらの活性でシナプスとなるものを含めて）の活性
をアンタゴナイズする性能によって、それらの望ましい効果を発揮する。式（１
ａ）または（１ｂ）の化合物は、一般に、この活性を有するものの、様々なカル
シウムチャンネル遮断薬が入手可能であることにより、特定の障害に対して微妙
に差をもたせて化合物を選択できるようになる。それゆえ、この種の化合物が入
手可能であることにより、過剰なカルシウムチャンネル活性で発症した適応症に
おける一般的な有用性だけでなく、特定形状のカルシウムチャンネルまたは他の
チャンネルと特異的に相互作用するように調べて操作できる多数の化合物が得ら
れる。上で述べたα１Ａ〜α１Ｉ型およびα１Ｓ型の組換え生成したカルシウム
チャンネルの入手可能性により、この選択方法が容易となる。Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．
Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９２）８９：５
０５８〜５０６２；Ｆｕｊｉｔａ，Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３）１０：５
８５〜５９８；Ｍｉｋａｍｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８９）３４０：２３
０〜２３３；Ｍｏｒｉ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９１）３５０：３９８〜４
０２；Ｓｎｕｔｃｈ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９１）７：４５〜５７；
Ｓｏｏｎｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）２６０：１１３３〜１１
３６；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
（１９９３）３２：１１１７〜１１２６；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｎｅ
ｕｒｏｎ（１９９２）８：７１〜８４ ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ（１９９２）２５７：３８９〜３９５；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ，ら
、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６〜９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．
ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３〜１
０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
（１９９９）１９：１９１２〜１９２１。
【００１４】 それゆえ、カルシウムチャンネル活性は、様々な障害に関与していることが知
られているものの、特定の疾患に関連した種類のチャンネルは、現在進行中のデ
ータ収集の課題である。神経伝達に関連した状態におけるＮ型チャンネルの関連
性は、Ｎ型レセプタを標的にする化合物が、これらの他の精神病で有用であるこ
とを示している。カルシウムフラックスで発症する心血管状態には、高血圧およ
び心臓不整脈が挙げられる。
【００１５】 式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有するライブラリが入手可能性である
ことにより、また、カルシウムチャンネルおよび他のイオンチャンネルに関連し
た活性についてスクリーニングされ得る化合物の供給源が得られる。他のイオン
チャンネルもまた、治療に影響を受けやすい状態と関連している。例えば、ナト
リウムチャンネルの遮断薬は、局所麻酔薬として有用であり、心臓不整脈を治療
する際に、抗痙攣薬として有用であり、また、高カリウム血性周期性四肢麻痺を
治療する際に有用である。カリウムチャンネル遮断薬は、高血圧および心臓不整
脈を治療する際に有用である；種々の他のレセプタは、精神病、精神分裂病、鬱
病および無呼吸に関連している。それゆえ、本発明の化合物のライブラリは、有
効な製薬化合物の原料として、標準的なスクリーニング技術で有用である。
【００１６】 （合成） 本発明の化合物は、通常の方法を使用して合成され得る。このような方法は、
以下のスキームで図示されている。
【００１７】 （スキーム１（フェナントロチアジン誘導体））
【００１８】
【化９】 スキーム１で示すように、フェナントロチアジンまたは対応している化合物（
ここで、Ｓは、Ｏ、ＮＲまたはＣＲ２で置き換えられる）は、ブチルリチウムと
反応され、次いで、所望のメシレートで処理されて、その中間体を生成し、ここ
で、リンカーＸ１は、このフェナントロチアジンの窒素にカップリングされる。
ＹがＮＲ（特に、ＮＨ）の場合で、そのフェニレン環が置換されている場合には
、異性体の混合物が得られることがあり、これは、次いで、望ましいように分離
され得る。得られるカップリングした化合物は、次いで、所望のピペラジンまた
はピペリジンと反応されて、本発明の化合物を生成する。工程１に必要なメシレ
ートは、対応しているω−ヒドロキシブロマイドをメチルスルホニルクロライド
で処理することにより、容易に生成できる。ＺがＣＨである化合物については、
適当な置換ピペリジンは、スキーム２で示すように、対応しているピリドンを適
当なアミンで処理し穏やかな還元剤で還元することにより、調製できる。
【００１９】 （スキーム２）
【００２０】
【化１０】 （好ましい実施形態） 式（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、それらの種々の置換基の実施形態につ
いて示しているように、規定される： Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＲ２であり得る；好ましくは、各Ｒは、Ｈである
。さらに好ましくは、Ｙは、Ｓである。
【００２１】 Ｚは、ＮまたはＣＨであり得る。
【００２２】 好ましくは、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、アルキル（１〜６Ｃ）、ア
リールアルキル（７〜１６Ｃ）、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯ
ＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＮＲ２であり、ここで、各Ｒは、独立して、
Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であるか、またはＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２（「
置換基」）であり得る。ｌ１およびｌ２の好ましい実施形態には、１）１個の置
換基がＹに対してオルトまたはメタであるものおよび２）２個の置換基がＹに対
してメタおよびパラの位置にあるものが挙げられる。Ｒ１およびＲ２の特に好ま
しい形態には、フェニル、フェニルアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ
Ｒ、ＮＲ２およびアルキルが挙げられる。Ｆ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨ
ＯＡｃ、ＣＯＮＨ２、Ｂｒ、ＣＯＯＥｔおよびＣＯＯＭｅは、特に好ましい。
【００２３】 Ｒ３は、アルキル（１〜６Ｃ）、アリール（６〜１０Ｃ）またはアリールアル
キル（７〜１６Ｃ）であって、必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからな
る群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；Ｒ３の好ましい実施形
態には、メチルが挙げられる。Ｒ３には、また、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、Ｏ
ＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＮＲ２が挙げられ得、ここで
、各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であるか、またはＣＮ、Ｃ
Ｆ３またはＮＯ２であり得る。典型的には、ｌ３は、０または１、好ましくは、
０である。
【００２４】 ｎは、０または１であり得るので、Ｘ２は、存在しても、しなくてもよい。Ｘ １ およびＸ２は、１−１０Ｃを含む適当なリンカーであり、これは、飽和または
不飽和であり得、環を含み得る。このリンカーはまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１個または２個のヘテロ原子を含有し得、また、上で枚挙した「置換基」
で置換され得る。Ｘ１およびＸ２の好ましい実施形態には、−（ＣＨ２）ａ−（
ここで、ａは、１〜１０、好ましくは、１〜６である）、−（ＣＨ２）ｂＣＯ−
または−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ（ここで、ｂは、１〜９である）および−（ＣＨ２） ｃ ＣＨ＝ＣＨ（ここで、ｃは、０〜４である）が挙げられる。また、Ｘ２につい
ては、ＺがＣＨのとき、−ＮＨ（ＣＨ２）ｄ−または−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｄ−
（ここで、ｄは、１〜８である）も、特に好ましい。
【００２５】 それゆえ、式（１ａ）および（１ｂ）は、式（１ａ）の化合物が六員環複素環
に結合した芳香族置換基を含みかつ（１ｂ）の化合物が脂肪族環状または複素環
部分を含むこと以外は、類似している。各場合において、好ましくは、Ｘ２が存
在しているとき、Ｘ２は、ＡｒまたはＣｙ部分をＺから３〜２０Åの距離で空け
るリンカーを表わし、これは、窒素または酸素である少なくとも１個のヘテロ原
子を含有し得る。このようなリンカーには、アミンおよびカルボニル官能基（ア
ミドを含めて）が挙げられる。このリンカーはまた、不飽和であり得るか、また
はアルキレン基であり得る。典型的には、Ｘ２は、（ＣＨ２）１〜１０または−
ＣＯ（ＣＨ２）１〜９−または（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜 ３ −である。同様に、Ｘ１は、束縛した縮合環系をその複素環の窒素から３〜２
０Åの距離で空ける。
【００２６】 Ｘ２については、２個の芳香族または複素環または他の環式部分が存在してい
るとき、Ｘ２は、これに適応しなければならず、典型的な実施形態には、−（Ｃ
Ｈ２）０〜９−ＣＨがある。Ｘ２はまた、このような適応のためのπ結合（例え
ば、−（ＣＨ２）０〜５ＣＨ＝Ｃ）を含有し得る。
【００２７】 式（１ａ）および（１ｂ）の好ましい形態では、Ｘ１は、（ＣＨ２）１〜５Ｃ
Ｏ（ＣＨ２）０〜３または（ＣＨ２）１〜５ＮＨ（ＣＨ２）１〜３または（ＣＨ ２ ）１〜５ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１〜３である。
【００２８】 Ｘ２に好ましい実施形態は、ＡｒまたはＣｙが２個の環を表わす場合に、これ
らの２個の環がＣＨとカップリングされるかまたはリンカーＸ２の末端部として
のπ−結合炭素にカップリングされること以外は、類似している。
【００２９】 ｌ１およびｌ２が両方共に０であるのが好ましいものの、この束縛縮合環系で
のＲ１およびＲ２による置換は、本発明の説明で述べたように、許容される。
【００３０】 本発明の化合物のハロゲン化は、インビボ半減期を変調するのを助けると考え
られており、Ｒ１およびＲ２としてハロゲン置換基を含ませることが有利であり
得る。式（１ａ）および（１ｂ）では、このような置換基もまた、ＡｒおよびＣ
ｙに含まれ得る。
【００３１】 本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な塩として供給され得る。薬学的に
受容可能な塩には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）または有機酸（
例えば、酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、グルタル酸）だけでなく酸イオン
交換樹脂から形成できる酸付加塩が挙げられる。
【００３２】 （有用性および投与） ヒトまたは動物の被験体の治療として使用するためには、本発明の化合物は、
製薬組成物または獣医学組成物として、製剤できる。治療する被験体、投与様式
、および望ましい治療の種類（例えば、防止、予防、治療）に依存して、これら
の化合物は、それらのパラメータに一致した様式で、製剤される。このような技
術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓの最新版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ
，ＰＡ）で見られ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３３】 一般に、治療に使用するには、式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、単独で
、式（１ａ）および（１ｂ）の２種またはそれ以上の化合物の混合物として、ま
たは他の医薬品と組み合わせて、使用され得る。投与様式に依存して、これらの
化合物は、容易な送達ができるように、適当な組成物に製剤される。
【００３４】 製剤は、全身投与または局所投与に適当な様式で、調製され得る。全身製剤に
は、注射（例えば、筋肉内注射、静脈注射または皮下注射）用のものが挙げられ
、または経皮、経粘膜または経口投与用に調製され得る。この製剤は、一般に、
希釈剤だけでなく、ある場合には、補助剤、緩衝液、防腐剤などを含有する。こ
れらの化合物はまた、リポソーム組成物中で、またはマイクロエマルジョンとし
て、投与できる。
【００３５】 注射には、製剤は、液状溶液または懸濁液として、または注射前に液体中で溶
液または懸濁液に適当な固体形状として、またはエマルジョンとして、通常の形
状で、調製できる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロー
ス、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物はまた、一定量の非毒性
補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリ
ウム、ソルビタンモノラウレートなど））を含有し得る。
【００３６】 薬剤用の種々の持続放出システムもまた、考案されている。例えば、米国特許
第５，６２４，６７７号を参照せよ。
【００３７】 全身投与には、また、比較的に非侵襲的な方法（例えば、座薬、経皮パッチ、
経粘膜送達および鼻腔内投与の使用）が挙げられ得る。経口投与もまた、本発明
の化合物に適当である。適当な形態には、当該技術分野で理解されているように
、シロップ、カプセル、錠剤が挙げられる。
【００３８】 動物またはヒトの被験体に投与するためには、本発明の化合物の投薬量は、典
型的には、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇである
。しかしながら、投薬レベルは、その疾患の性質、患者の状態、担当医の判断、
および投与の頻度や様式に大きく依存している。
【００３９】 （スクリーニング方法） 本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法それ自体を使用して個々に、ま
たはコンビナトリアルライブラリのメンバーとして、合成できる。一般に、その
分子（これは、典型的には、Ｒ１およびＲ２置換基を含有する）の束縛縮合環部
分は、任意の結合部分と共に、このピペラジンまたはピペリジン環の窒素にカッ
プリングされる。この環それ自体は、一般に、このカップリング前に、（Ｘ２） ｎ −Ａｒまたは（Ｘ２）ｎ−Ｃｙで適当な置換される。典型的には、この束縛縮
合環−リンカー部分は、適当な電子吸引脱離基を含有して供給され、それにより
、この環窒素のカップリングを起こす。
【００４０】 束縛縮合環部分のハロゲン化誘導体を窒素含有複素環に縮合することに加えて
、この分子の関連部分を縮合するさらに別の通常の様式が使用できる。例えば、
適当な置換した縮合環（これは、少なくとも、その環窒素において、エチル基を
含有する）の臭素化形態は、グリニャール試薬に転化され得、これは、次いで、
例えば、（ＣＨ２）ｎＣＨＯ部分（ここで、ｎは、１〜４の整数である）を介し
て窒素で伸長されたピペリジンまたはピペラジン環と縮合できる。
【００４１】 コンビナトリアルライブラリの合成は、現在、当該技術分野で普通に行われて
いる。このような合成の適当な記述は、例えば、Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．，
Ｐ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌ（１９９３）９：１
０９〜１１５；Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９９７）
５：３１９〜３２４で見られる。これらのライブラリは、種々の実施形態のＲ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ２、ＹおよびＺを有する化合物を含有する。これらのラ
イブラリは、１０個程度の少数を含むが、典型的には、数百〜数千のメンバーを
含み、次いで、特定の亜型のカルシウムチャンネルに対して特に有効な化合物に
ついて、スクリーニングされ得る。それに加えて、標準的なスクリーニングプロ
トコルを使用すると、これらのライブラリは、別のチャンネル（例えば、ナトリ
ウムチャンネル、カリウムチャンネルなど）を遮断する化合物について、スクリ
ーニングされ得る。
【００４２】 これらのスクリーニング機能を実行する方法は、当該技術分野で周知である。
典型的には、標的にするチャンネルは、組換え宿主細胞（例えば、ヒトの胚性腎
臓細胞）の表面で発現される。このライブラリのメンバーがこのチャンネルに結
合する性能は、例えば、このライブラリ内の化合物が標識した結合配位子（例え
ば、このチャンネルまたはチャンネルに対する抗体に通常関連した配位子）を置
換する能力により、測定される。さらに典型的には、このチャンネルをアンタゴ
ナイズする性能は、適当なアゴニストの存在下にて測定され、また、この化合物
が発生した信号を妨害する性能は、標準技術を使用して測定される。
【００４３】 さらに詳細には、１方法は、例えば、このカルシウムチャンネルと相互作用す
る放射線標識した薬剤の結合および引き続いた平衡結合測定値の分析（これには
、オンレート（ｏｎ ｒａｔｅｓ）、オフレート（ｏｆｆ ｒａｔｅｓ）、Ｋｄ 値および他の分子による競争的結合が挙げられるが、これらに限定されない）を
包含する。他の方法は、電気生理学アッセイにより化合物の効果のスクリーニン
グを包含し、それにより、個々の細胞は、微小電極で刺し貫かれ、このチャンネ
ルを通る電流は、対象化合物の適用前および後に、記録される。他の方法である
高処理能力の分光光度アッセイは、細胞内カルシウム濃度に感受性の蛍光染料を
細胞系に装填し、引き続いて、塩化カリウムまたは細胞内カルシウムレベルを変
える他の手段により、脱分極性能に対する化合物の効果を検査することを利用す
る。
【００４４】 以下の実施例は、本発明を例示するが限定しないと解釈される。
【００４５】 （実施例１） （Ｎ型カルシウムチャンネル遮断活性のアッセイ） ヒト胚性腎臓細胞（これは、電荷担体（ｃｈａｒｇｅ ｃａｒｒｉｅｒ）とし
ての５ｍＭのバリウムで、ラットのα１Ｂ＋α２ｂ＋β１ｂチャンネルを、安定
にまたは過渡的にいずれかで発現する）に対する全細胞パッチ記録を使用して、
アンタゴニスト活性を測定した。
【００４６】 一過性発現のために、宿主細胞（例えば、ヒト胚性腎臓細胞）であるＨＥＫ２
９３（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ １５７３）を、２ｍＭグルタミンおよび１０％ウシ胎
児血清で補充した標準ＤＭＥＭ培地で増殖させた。ＨＥＫ２９３細胞を、脊椎動
物発現ベクターにおけるラットのα１Ｂ＋β１ｂ＋α２δＮ型カルシウムチャン
ネルを使用して、標準リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈方法により、トランスフェ
クトする（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙを参照のこと）。
【００４７】 ２４〜７２時間のインキュベーション期間の後、この培地を除去し、外部記録
溶液（以下を参照）で置き換えた。Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏ
ｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）（これは、ｐＣＬ
ＡＭＰソフトウェアを装備したＩＢＭ互換性パーソナルコンピュータに連結され
ている）を使用して、全細胞パッチのクランプ実験を実行した。メタンスルホン
酸セシウム内部溶液（ＭＭでの組成：１０９のＣｓＣＨ３ＳＯ４、４のＭｇＣｌ ２ 、９のＥＧＴＡ、９のＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）で満たしたときに約４ＭΩの
抵抗値になるまで、ホウケイ酸塩ガラスパッチピペット（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡ）を研磨した（Ｍｉｃｒｏｆｏｒ
ｇｅ，Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ，Ｊａｐａｎ）。細胞を５ｍＭのＢａ＋＋（ｍＭで：
５のＢａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、４０のテトラエチルアン
モニウムクロライド、１０のグルコース、８７．５のＣｓＣｌ、ｐＨ７．２）に
浸けた。示された電流データを、−１００ｍＶおよび／または−８０ｍＶから種
々の電位（最低−２０ｍＶ、最高＋３０ｍＶ）まで、０．０６６Ｈｚで、１００
ｍｓの一連の試験パルスにより、誘発した。微小灌流システムを使用して、これ
らの細胞の近傍へと、薬剤を直接的に灌流した。
【００４８】 ＩＣ５０値を決定するために、正規化した用量−応答曲線を、Ｈｉｌｌ等式に
より適合した（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ ４．０，ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａ
ｇｏ，ＩＬ）。＋１０ｍＶの増分での５秒間の不活性化の前パルスに続いて、正
規化試験パルス振幅として、定常状態不活性化曲線をプロットした。Ｂｏｌｔｚ
ｍａｎ等式、Ｉピーク（正規化）＝１／（１＋ｅｘｐ（（Ｖ−Ｖｈ）ｚ／２５．
６））（ここで、ＶおよびＶｈは、それぞれ、コンディショニング電位および半
不活性化電位であり、そしてｚは、勾配因子である）を使って、不活性化曲線を
適合させた（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ ４．０）。
【００４９】 （実施例２） （式（１）の例証的な化合物の合成） （Ａ．ＭｅＳＯ２（ＣＨ２）６Ｃｌの合成）
【００５０】
【化１１】 １−クロロ−６−ヘキサノール（２ｍｌ、１５ｍＭ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ
）に溶解し、そのフラスコを窒素でパージした。この溶液に、ＤＩＥＡ（３．２
ｍｌ、１８ｍＭ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロライドをゆっくりと
添加した。この溶液を、５．５時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽
出し、そして水および１０％ＨＣｌで洗浄した。この溶液を減圧下にて濃縮し、
さらに精製することなく使用した；収量３．８ｇ。
【００５１】 （Ｂ．式１（ａ）の合成）
【００５２】
【化１２】 フェナントロチアジン（２．０ｇ、１０ｍＭ）を約７０ｍｌの無水ＴＨＦに溶
解した。そのフラスコを窒素でフラッシュし、そして−７８℃まで冷却した。冷
却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．８ｍｌ、１２ｍＭ）を添加し、−７８
℃で、１時間攪拌し、続いて、室温まで暖めた。上記反応からの生成物を添加し
、一晩攪拌した。この反応を、約３０ｍｌの水でクエンチした。そのＴＨＦ層を
分離し、その水層をエーテルで抽出した。次いで、合わせた有機層を水で洗浄し
た。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５３】
【化１３】 このフェナントロチアジン誘導体（０．３ｇ、０．９５ｍＭ）および上で示し
たピペラジン（０．３２１ｇ、１．７６ｍＭ）を、ＮａＩ（触媒）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（約０．５ｇ）と共に、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、そして一晩にわたっ
て、４０℃まで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（４
×）およびブライン（１×）で洗浄し、その溶媒を減圧下にて除去した。その残
留物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望生成物を
得た。この系列の化合物の一部は、ＨＰＬＣで精製する必要があった。これらの
化合物には、精製中および単離後において、直射日光が当たらないようにした。
【００５４】 （実施例３） （種々の本発明の化合物のチャンネル遮断活性） 実施例１で述べた手順を使用して、本発明の種々の化合物を、それらがＮ型カ
ルシウムチャンネルを遮断する性能について試験した。それらの結果は、表１〜
２で示すが、ここで、ＩＣ５０は、μＭ（マイクロモル濃度）で示す。表１は、
式（１ａ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｎであり、そしてＹは、Ｓである）につい
ての結果を示す；そして表２は、式（１ｂ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｎであり
、そしてＹは、Ｓである）についての結果を示す。全ての場合、ｌ１、ｌ２およ
びｌ３は、０である。
【００５５】
【表１】 （実施例４） （本発明の追加化合物） 以下の表では、ｌ１＝ｌ２＝ｌ３＝０である。
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 279/28 Ｃ０７Ｄ 279/28 ＺＣＣ ＺＣＣ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スナッチ， テランス ピー． カナダ国 ブイ６エス １エム１ ブリテ ィッシュ コロンビア， バンクーバー， ウエスト 24ティーエイチ アベニュー 3963 Ｆターム(参考） 4C036 AA02 AA03 AA14 AA20 4C086 AA01 AA02 BC89 MA01 MA04 ZA02 ZA06 ZA08 ZA36 ZA42 ZC50

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 被験体における望ましくないカルシウムチャネル活性に関連
    した状態を処置するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、該化合
    物は、次式の化合物またはそれらの塩、あるいは（Ｘ２）ｎＡｒまたは（Ｘ２） ｎ Ｃｙをアルキル（１〜６Ｃ）で置き換えた式（１ａ）または（１ｂ）の化合物
    であって： 【化１】 ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨである； ここで、ｎは、０または１である； Ｘ１およびＸ２は、リンカーである； Ａｒは、１個または２個の置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環を
    表わし、そして Ｃｙは、１個または２個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
    を表わすか、あるいは１個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
    と１個の置換または非置換の芳香族または複素環式芳香族部分とからなり、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（
    １〜６Ｃ）である； 各ｌ１およびｌ２は、独立して、０〜４である； ｌ３は、０または１である； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、アルキル（１〜６Ｃ）、アリール
    （６〜１０Ｃ）またはアリールアルキル（７〜１６Ｃ）であって、必要に応じて
    、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子
    を含有するか、または独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯ
    ＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２であり得、こ
    こで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そして ここで、点線は、任意のπ結合を表わす、 使用。
  2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、ハロ置換基であ
    る、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記式（１）の化合物が、前記式（１ａ）の化合物であり、 【化２】 ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｌ１、ｌ２、ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎおよ
    びＡｒが、請求項１に記載のとおりに定義されるか、または ここで、−（Ｘ２）ｎ−Ａｒが、アルキル（１〜６Ｃ）で置き換えられる、 請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 Ａｒが、１個または２個の非置換フェニル部分を表わす、請
    求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＡｒをＺから３〜２０Åの
    距離で空けるリンカーを表わす、請求項３に記載の使用。
  6. 【請求項６】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＮおよびＯから選択される
    少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 ｎが、１であり、Ａｒが、１個の非置換フェニル部分を表わ
    し、そしてＸ２が、−（ＣＨ２）１〜１０−または−ＣＯ（ＣＨ２）１〜９−ま
    たは−（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−または−ＮＨ（ＣＨ ２ ）１〜８−を表わす、請求項５に記載の使用。
  8. 【請求項８】 Ａｒが、２個のフェニル部分を表わし、そしてＸ２が、式−
    （ＣＨ２）０〜１０−ＣＨまたは−ＣＯ（ＣＨ２）０〜９ＣＨである、請求項５
    に記載の使用。
  9. 【請求項９】 −（Ｘ２）ｎＡｒが、メチルまたはエチルで置き換えられる
    、請求項３に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 ｌ３が、０である、請求項３に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 ｌ１およびｌ２が、０である、請求項３に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記式（１）の化合物が、前記式（１ｂ）の化合物であり
    、 【化３】 ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｌ１、ｌ２およびＣｙが、
    請求項１に記載のとおりに定義される、請求項１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 Ｃｙが、１個または２個のシクロヘキシル部分あるいは１
    個のシクロヘキシル部分と１個のフェニル部分を表わす、請求項１２に記載の使
    用。
  14. 【請求項１４】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＣｙをＺから３〜２０Å
    の距離で空けるリンカーを表わす、請求項１２に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＮおよびＯから選択され
    る少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、請求項１２に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 Ｃｙが、１個のシクロヘキシル部分であり、ｎが１であり
    、そしてＸ２が、−（ＣＨ２）１〜１０−または−ＣＯ（ＣＨ２）１〜９−また
    は−（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−または−ＮＨ（ＣＨ２ ）１〜８−を表わす、請求項１３に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 Ｃｙが、２個のシクロヘキシル部分または１個のシクロヘ
    キシル部分と１個のフェニル部分を表わす、請求項１２に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 Ｘ２が、−（ＣＨ２）０〜９−ＣＨ−またはＣＯ（ＣＨ２ ）１〜８ＣＨ−である、請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 ｌ３が、０である、請求項１２に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 ｌ１およびｌ２が、０である、請求項１２に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 Ｘ１が、ベンズヒドリル部分をＮから３〜２０Åの距離で
    空けるリンカーを表わす、請求項１に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 Ｘ１が、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテ
    ロ原子を含有する、請求項２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 Ｘ１が、−（ＣＨ２）１〜１０−、−（ＣＨ２）１〜５−
    ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−または−（ＣＨ２）１〜９ＣＯ−を表わす、請
    求項２０に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 望ましくないカルシウムチャネル活性により特徴付けられ
    る状態の処置において使用するための製薬組成物であって、該組成物は、薬学的
    に受容可能な賦形剤と混合して、投薬量の次式の少なくとも１種の化合物または
    それらの塩、あるいは（Ｘ２）ｎＡｒまたは（Ｘ２）ｎＣｙをアルキル（１〜６
    Ｃ）で置き換えた式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有する： 【化４】 ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨである； ここで、ｎは、０または１である； Ｘ１およびＸ２は、リンカーである； Ａｒは、１個または２個の置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環を
    表わし、そして Ｃｙは、１個または２個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
    を表わすか、あるいは１個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
    と１個の置換または非置換の芳香族または複素環式芳香族部分とからなり、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（
    １〜６Ｃ）である； 各ｌ１およびｌ２は、独立して、０〜４である； ｌ３は、０または１である； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、アルキル（１〜６Ｃ）、アリール
    （６〜１０Ｃ）またはアリールアルキル（７〜１６Ｃ）であって、必要に応じて
    、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子
    を含有するか、または独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯ
    ＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２であり得、こ
    こで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そして ここで、点線は、任意のπ結合を表わす、 組成物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、ハロ置換基で
    ある、請求項２４に記載の製薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記式（１）の化合物が、前記式（１ａ）の化合物であり
    、 【化５】 ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｌ１、ｌ２、ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎおよ
    びＡｒが、請求項２４に記載のとおりに定義されるか、または ここで、−（Ｘ２）ｎ−Ａｒが、アルキル（１〜６Ｃ）で置き換えられる、 請求項２４に記載の製薬組成物。
  27. 【請求項２７】 Ａｒが、１個または２個の非置換フェニル部分を表わす、
    請求項２６に記載の製薬組成物。
  28. 【請求項２８】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＡｒをＺから３〜２０Å
    の距離で空けるリンカーを表わす、請求項２６に記載の製薬組成物。
  29. 【請求項２９】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＮおよびＯから選択され
    る少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、請求項２８に記載の製薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ｎが、１であり、Ａｒが、１個の非置換フェニル部分を表
    わし、そしてＸ２が、−（ＣＨ２）１〜１０−または−ＣＯ（ＣＨ２）１〜９−
    または−（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−または−ＮＨ（Ｃ
    Ｈ２）１〜８−を表わす、請求項２８に記載の製薬組成物。
  31. 【請求項３１】 Ａｒが、２個のフェニル部分を表わし、そしてＸ２が、式
    −（ＣＨ２）０〜１０−ＣＨまたは−ＣＯ（ＣＨ２）０〜９ＣＨである、請求項
    ２８に記載の製薬組成物。
  32. 【請求項３２】 −（Ｘ２）ｎＡｒが、メチルまたはエチルで置き換えられ
    る、請求項２６に記載の製薬組成物。
  33. 【請求項３３】 ｌ３が、０である、請求項２６に記載の製薬組成物。
  34. 【請求項３４】 ｌ１およびｌ２が、０である、請求項２６に記載の製薬組
    成物。
  35. 【請求項３５】 前記式（１）の化合物が、前記式（１ｂ）の化合物であり
    、 【化６】 ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｌ１、ｌ２およびＣｙが、
    請求項２４に記載のとおりに定義される、請求項２４に記載の製薬組成物。
  36. 【請求項３６】 Ｃｙが、１個または２個のシクロヘキシル部分あるいは１
    個のシクロヘキシル部分と１個のフェニル部分を表わす、請求項３５に記載の製
    薬組成物。
  37. 【請求項３７】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＣｙをＺから３〜２０Å
    の距離で空けるリンカーを表わす、請求項３５に記載の製薬組成物。
  38. 【請求項３８】 ｎが、１であり、そしてＸ２が、ＮおよびＯから選択され
    る少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、請求項３５に記載の製薬組成物。
  39. 【請求項３９】 Ｃｙが、１個のシクロヘキシル部分であり、ｎが１であり
    、そしてＸ２が、−（ＣＨ２）１〜１０−または−ＣＯ（ＣＨ２）１〜９−また
    は−（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−または−ＮＨ（ＣＨ２ ）１〜８−を表わす、請求項３６に記載の製薬組成物。
  40. 【請求項４０】 Ｃｙが、２個のシクロヘキシル部分または１個のシクロヘ
    キシル部分と１個のフェニル部分を表わす、請求項３５に記載の製薬組成物。
  41. 【請求項４１】 Ｘ２が、−（ＣＨ２）０〜９−ＣＨ−またはＣＯ（ＣＨ２ ）１〜８ＣＨ−である、請求項４０に記載の製薬組成物。
  42. 【請求項４２】 ｌ３が、０である、請求項３５に記載の製薬組成物。
  43. 【請求項４３】 ｌ１およびｌ２が、０である、請求項３５に記載の製薬組
    成物。
  44. 【請求項４４】 Ｘ１が、ベンズヒドリル部分をＮから３〜２０Åの距離で
    空けるリンカーを表わす、請求項２４に記載の製薬組成物。
  45. 【請求項４５】 Ｘ１が、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテ
    ロ原子を含有する、請求項４４に記載の製薬組成物。
  46. 【請求項４６】 Ｘ１が、−（ＣＨ２）１〜１０−、−（ＣＨ２）１〜５−
    ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−または−（ＣＨ２）１〜９ＣＯ−を表わす、請
    求項４３に記載の製薬組成物。
  47. 【請求項４７】 次式の少なくとも１０種の異なる化合物またはそれらの塩
    、あるいは（Ｘ２）ｎＡｒまたは（Ｘ２）ｎＣｙをアルキル（１〜６Ｃ）で置き
    換えた式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有するライブラリであって： 【化７】 ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨである； ここで、ｎは、０または１である； Ｘ１およびＸ２は、リンカーである； Ａｒは、１個または２個の置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環を
    表わし、そして Ｃｙは、１個または２個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
    を表わすか、あるいは１個の置換または非置換の脂肪族環式または複素環式部分
    と１個の置換または非置換の芳香族または複素環式芳香族部分とからなり、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＲ２であり、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（
    １〜６Ｃ）である； 各ｌ１およびｌ２は、独立して、０〜４である； ｌ３は、０または１である； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、アルキル（１〜６Ｃ）、アリール
    （６〜１０Ｃ）またはアリールアルキル（７〜１６Ｃ）であって、必要に応じて
    、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子
    を含有するか、または独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯ
    ＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２であり得、こ
    こで、Ｒは、Ｈまたはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そして ここで、点線は、任意のπ結合を表わす、 ライブラリ。
  48. 【請求項４８】 標的チャネルをアンタゴナイズする化合物を同定する方法
    であって、該方法は、該チャネルに対するアゴニストの存在下にて該標的チャネ
    ルを表示する宿主細胞を請求項４７に記載のライブラリのメンバーと接触する工
    程； そのアゴニストに対する該チャネルの応答に影響を与える該ライブラリの該メ
    ンバーの性能を評価する工程；および アンタゴニストとして、そのアゴニストに対する該チャネルの応答を減らす該
    ライブラリの任意のメンバーを同定する工程を包含する、 方法。
  49. 【請求項４９】 前記チャネルが、イオンチャネルである、請求項４８に記
    載の方法。
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