CN101035783A - 作为钙通道阻断剂的脲衍生物 - Google Patents

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CN101035783A CNA200580033637XA CN200580033637A CN101035783A CN 101035783 A CN101035783 A CN 101035783A CN A200580033637X A CNA200580033637X A CN A200580033637XA CN 200580033637 A CN200580033637 A CN 200580033637A CN 101035783 A CN101035783 A CN 101035783A
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piperazine
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哈桑·帕茹汉斯
侯赛因·帕茹汉斯
Y·丁
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Abstract

本发明提供了式(1)的脲衍生物，其包含哌啶或哌嗪环。A和B各自独立地是氢；烷基；6元芳族或非芳族的碳环或杂环部分；氨基烷基或氨基烯基；其中A和B中仅有一个可以是氢或烷基。R1是H、烷基、烯基或炔基。Z是N或CHNR2。各R3可以是各种取代基。各R4可以是H或烷基。Ar各自是任选含有氮原子的6元或稠合的芳环系统；m是0－3，n是0－2。这些化合物能有效改善特征是钙通道活性不正常的疾病。

Description

作为钙通道阻断剂的脲衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年8月30日提交的美国临时专利申请号60/605,615的优先权，该申请通过引用全部纳入本文。
技术领域
本发明涉及可用于治疗钙通道功能相关性疾病的化合物。更具体说，本发明涉及一种化合物，其含有可用于治疗疾病如中风和疼痛的6元杂环部分的取代或未取代的含脲衍生物。
背景技术
钙通过电压门控钙通道进入细胞介导了各种细胞和生理应答，包括兴奋收缩耦联、激素分泌和基因表达(Miller，R.J.，Science(1987)235：46-52；Augustine，G.J.等，Annu Rev Neurosci(1987)10：633-693)。在神经元中，钙通道直接影响膜电位，并产生电特性，如兴奋性、重复启动(firing)型式和起搏器活性。钙进入通过直接调节钙依赖性离子通道并调节钙依赖性酶如蛋白激酶C和钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的活性进一步影响神经元功能。突触前神经末端的钙浓度增加触发神经递质的释放和钙通道，这也影响发育神经元的神经突长出和生长锥迁移。
钙通道介导各种正常的生理功能，也涉及许多人类疾病。钙介导的人类疾病的例子包括但不限于：先天性偏头痛、小脑共济失调、咽峡炎、癫痫症、高血压、缺血和一些心律失常。这些疾病中一些的临床治疗受益于治疗性钙通道拮抗剂{如二氢吡啶、苯基烷基胺和苯并二氮杂都靶向L-型钙通道}的开发(Janis，R.J.等，《钙通道：它们的特性、功能、调节和临床相关性》(Calcium Channels：Their Properties，Functions，Regulation and Clinical Relevance)，CRC Press，London，(1991)。
根据电生理和药理特性将天然钙通道分为T-、L-、N-、P/Q-和R-型(综述见Catterall，W.，Anna Rev Cell Dev Biol(2000)16：521-555；Huguenard(1996))。T-型(或低电压活化的)通道描述了在负电位瞬时活化并且对静息电位的改变高度敏感的一大类分子。
L-、N-和P/Q-型通道在较正的电位处活化(高电压活化)，并显示出各种动力学和电压依赖性特性(Catterall，同上；Huguenard，J.R.，Annu Rev Physiol(1996)58：329-348)。通过对几类治疗用有机小分子的敏感性区分L-型通道，这些有机小分子包括二氢吡啶(DHP)、苯基烷基胺和苯并二氮杂。相反，N-型和P/Q-型通道是毒蜘蛛(venous spider)和海螺产生的某些肽毒素的高亲和靶点：N-型通道被分离自杀手芋螺(Conus geographus)的ω-芋螺肽ω-芋螺毒素GVIA(ω-CTx-GVIA)和分离自僧袍芋螺(Conus magus)的ω-芋螺毒素MVIIA(ω-CTx-MVIIA)阻断，而P/Q-型通道对ω-CTx-MVIIA有抗性，但对漏斗网蜘蛛肽-ω-美洲蜘蛛毒素IVA(ω-Aga-IVA)敏感。R-型钙通道对狼蛛毒素SNX-482的阻断敏感。
神经元高电压活化钙通道由形成孔的大(＞200kDa)α1亚基、定位于胞质的约50-70kDa的β亚基和约170kDa的α2δ亚基组成，α1亚基是鉴定的药理物质的靶点，β亚基能牢固结合α1亚基并调节通道生理特性(由Stea，A.等综述，《离子通道手册》(Handbook on Ion Channels)，R.A.North(编)，CRC Press，(1994)113-151；Stea，A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1994)91：10576-10580；Catterall，同上)。在分子水平上，鉴定了神经系统中表达的九种不同α1亚基基因，证明它们编码了天然钙电流的所有主要类型(表1)。
                            表1神经元钙通道的分类
天然类型 cDNA 基因名称   ω-AGAIVA   ω-CTxGVIA   ω-CTxMVIA 二氢吡啶
  P/Q-型   α1A   CaV2.1   √   -   -   -
  N-型   α1B   CaV2.2   -   √   √   -
  L-型   α1C   CaV1.2   -   -   -   √
  L-型   α1D   CaV1.3   -   -   -   √
  R-型   α1E   CaV2.3   -   -   -   -
  L-型   α1F   CaV1.4   -   -   -   √
  T-型   α1G   CaV3.1   -   -   -   -
  T-型   α1H   CaV3.2   -   -   -   -
  T-型   α1I   CaV3.3   -   -   -   -
已证明，钙通道能介导神经性疼痛相关性神经元致敏过程的发生和维持，并为开发镇痛药提供吸引人的靶点(由Vanegas，H.等综述，Pain(2000)85：9-18)。所有高阈值Ca通道类型大批在脊柱中表达，目前正在研究L-、N和P/Q-型在急性伤害感受中的作用。相反，对这些通道在较慢性疼痛病症中的功能作用的检测强烈指出了N-型通道的病理生理作用(Vanegas的综述，同上)。
动物中钙通道α1亚基基因的突变可为疼痛干涉的潜在治疗靶点提供重要线索。几个独立小组报道了没有α1B N-型钙通道基因的遗传改变小鼠(Ino，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2001)98：5323-5328；Kim，C等，Mol Cell Neurosci(2001)18：235-245；Saegusa，H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2001)97：6132-6137)；Hatakeyama，S.等，NeuroReport(2001)12：2423-2427)。没有α1B N-型的小鼠可以存活、能够繁殖，并显示出正常的运动协调能力。在一项研究中，N-型基因敲除的小鼠的外周体温、血压和心率都正常(Saegusa，同上)。在另一项研究中，双侧颈动脉阻塞后交感神经系统介导的压力反射降低(Ino，同上)。在另一项研究中，检测小鼠的其它行为改变，发现小鼠正常，除了焦虑相关行为显著较低(Saegusa，同上)，这说明N-型通道可能是情绪失调以及疼痛的潜在靶点。在所有研究中，缺少功能性N-型通道的小鼠的慢性和炎性疼痛反应显著降低。相反，缺少N-型通道的小鼠通常显示出正常的急性疼痛感受反应。
两例FDA批准的或研究的对N-型通道起作用的药物是加巴喷丁和齐考诺肽。加巴喷丁，即1-(氨基甲基)环己烷乙酸(Neurontin)是一种抗惊厥药，起初发现它在许多动物发作模型中有活性(Taylor，C.P.等，Epilepsy Res.(1998)29：233-249)。后续工作证明，加巴喷丁也能在许多不同的动物疼痛模型中预防痛觉过敏，这些动物疼痛模型包括慢性收缩伤害(CCI)、热痛觉过敏、炎症、糖尿病神经病、术后疼痛相关的静态和动态机械性异常疼痛(Taylor，同上；Cesena，R.M.，Neurosci Lett(1999)262：101-104；Field，M.J.等，Pain(1999)80：391-398；Cheng，J-K.等，Anesthesiology(2000)92：1126-1131；Nicholson，B.，Acta Neurol Scand(2000)101：359-371)。
虽然并未完全理解其作用机理，但现有的证据说明，加巴喷丁不能直接与许多神经元系统中的GABA受体相互作用，但能调节高阈值钙通道。已证明加巴喷丁能结合钙通道α2δ辅助性亚基，但仍不能确定此相互作用是否是它在神经性疼痛中的治疗作用的原因。
在人体中，加巴喷丁对各种神经性疼痛病症产生临床有效的抗痛觉过敏活性。许多开放标记情况研究和三次大型双盲试验说明，加巴喷丁可用于治疗疼痛。在治疗糖尿病神经病(Backonja，M.等，JAMA(1998)280：1831-1836)、疱疹后神经痛(Rowbotham，M.等，JAMA(1998)280：1837-1842)、三叉神经痛、偏头痛以及癌症和多发性硬化相关性疼痛(Di Trapani，G.等，Clin Ter(2000)151：145-148；Caraceni，A.等，J Pain and Symp Manag(1999)17：441-445；Houtchens，M.K.等，Multiple Sclerosis(1997)3：250-253；也参见Magnus，L.，Epilepsia(1999)40：S66-S72；Laird，M.A.等，Annal Pharmacotherap(2000)34：802-807；Nicholson，同上)中研究了300-2400mg/天的剂量范围。
齐考诺肽(Prialt；SNX-111)是合成镇痛剂，衍生自己证明能可逆地阻断N-型钙通道的鸡心螺肽僧袍芋螺MVIIA。在各种动物模型中，通过鞘内给予齐考诺肽选择性阻断N-型通道能显著抑制福尔马林2相(phase 2)反应、热痛觉过敏、机械性异常疼痛和术后疼痛(Malmberg，A.B.等，J Neurosci(1994)14：4882-4890；Bowersox，S.S.等，J Pharmacol Exp Ther(1996)279：1243-1249；Sluka，K.A.，J Pharmacol Exp Ther(1998)287：232-237；Wang，Y-X.等，Soc Neurosci Abstr(1998)24：1626)。
通过鞘内给药在许多临床试验中评价齐考诺肽对各种病症，包括疱疹后神经痛、幻觉综合征、HIV-相关性神经痛和难治性癌症疼痛的治疗(由Mathur，V.S.综述，Seminars in Anesthesia，Perioperative medicine and Pain(2000)19：67-75)。在对鞘内阿片制剂不反应的患者进行的II期和III期临床试验中，齐考诺肽显著降低了疼痛评分，在许多特定情况下在多年连续疼痛后产生缓解。也检测了齐考诺肽对严重术后疼痛以及中风和严重透外伤后的脑损伤的作用(Heading，C.，Cwrr Opin CPNSInvestigational Drugs(1999)1：153-166)。在两例研究中，进一步研究了齐考诺肽在治疗对巴氯芬和吗啡不反应的患者脊柱受伤后的难治性痉挛状态中的有用性(Ridgeway，B.等，Pain(2000)85：287-289)。在一种情况下，齐考诺肽将痉挛状态从严重范围降低到中等至无的范围，副作用很少。在另一患者中，齐考诺肽也将痉挛状态降低到中等范围，但在所需剂量下出现了显著副作用，包括记忆力丧失、精神错乱和镇静，阻止了治疗的继续。
T-型钙通道涉及各种医学病症。在，在缺少表达α1G亚基的基因的小鼠中，观察到对失神发作的抵抗力(Kim，D.等，Neuron(2001)31：35-45)。其它研究也表明，α1H亚基涉及癫痫症的发生(Su，H.等，J Neurosci(2002)22：3645-3655)。有确凿的证据表明，一些现有的抗惊厥药，如乙琥胺通过阻断T性通道起作用(Gomora，J.C等，MolPharmacol(2001)60：1121-1132)。
低电压活化钙通道在心血管系统中高度表达。一种对T型通道的选择性比L型通道高10-30倍的钙通道阻断剂米贝拉地尔被批准用于高血压和咽峡炎。由于它与其它药物的相互作用，上市后很快就从市场上召回(Heady，T.N.等，Jpn J Pharmacol.(2001)85：339-350)。
有越来越多的证据提示，T-型钙通道也可参与疼痛。米贝拉地尔和乙琥胺在大鼠的神经性疼痛脊神经结扎模型中均显示出抗痛觉过敏活性(Dogrul，A.等，Pain(2003)105：159-168)。
美国专利6,011,035；6,294,533；6,310,059；和6,492,375；PCT公开WO 01375和WO 01/45709；基于PCT CA 99/00612、PCT CA 00/01586的PCT公开；PCT CA00/01558；PCT CA 00/01557；PCT CA 2004/000535；以及PCT CA 2004/000539，和2003年12月23日提交的美国专利申请10/746,932；2003年12月23日提交的10/746,933；2003年4月8日提交的10/409,793；2003年4月8日提交的10/409,868；2003年9月3日提交的10/655,393；2004年4月9日提交的10/821,584；和2004年4月9日提交的10/821,389公开了哌啶或哌嗪环被各种芳族部分取代的钙通道阻断剂。将这些申请和公开通过引用纳入本文。
美国专利5,646,149描述了式A-Y-B的钙通道拮抗剂，其中B含有直接连接于Y的哌嗪或哌啶环。A代表这些分子的必需组分，A必须是抗氧化剂；据说哌嗪或哌啶本身很重要。根据已知的钙通道阻断剂，示范性化合物含有二苯甲基取代基(见下)。美国专利5,703,071公开了据说可用于治疗缺血性疾病的化合物。该分子的有效部分是环庚三烯酚酮残基，具有取代基如哌嗪衍生物，包括其二苯甲基衍生物。美国专利5,428,038公开了表明具有神经保护作用和抗变应性作用的化合物。这些化合物是可包含哌嗪衍生物和其它六元杂环的香豆素衍生物。杂环上允许的取代基是二苯基羟甲基。因此，本领域用于各种适应症的可涉及钙通道阻断活性的方法采用了哌啶或哌嗪部分偶然被二苯甲基取代但含有其它取代基以维持功能的化合物。
已知同时含有二苯甲基部分和哌啶或哌嗪的某些化合物是钙通道拮抗剂和神经松弛药。例如，Gould，R.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1983)80：5122-5125描述了抗精神分裂的神经松弛药，如利多氟嗪、氟司必林、匹莫齐特、氯哌莫齐和五氟利多。也证明，氟司必林结合于L-型钙通道上的位点(King，V.R等，J Biol Chem(1989)264：5633-5641)，并且阻断N型钙流(Grantham，C.J.等，Brit J Pharmacol(1944)111：483-488)。此外，Kanebo，K.K.开发的洛美利嗪是已知的钙通道阻断剂。然而，洛美利嗪不是N-型通道特异性的。关于洛美利嗪的发表综述见Dooley，D.，Current Opinion inCPNS Investigational Drugs(1999)1：116-125。
2002年2月14日印刷的美国专利公开2002/0019389公开了用作抗癌药的被表征为脲衍生物的物质。这些衍生物是一个环氮与二苯甲基形成脲的哌嗪。这些化合物某些含有偶联于交替哌嗪氮的3，5-二甲基苯基或二苯甲基。将这些化合物简单地描述为抗癌剂，据报道对钙离子通道或这种通道介导的适应症没有任何作用。为了方便列出上述发表物，它们并不构成现有技术。
发明内容
本发明涉及用于治疗以下病症的化合物，如慢性和急性疼痛；情绪失调如焦虑、抑郁和成瘾；胃肠疾病如炎性肠病和肠易激综合征；泌尿生殖系统疾病如尿失禁、间质性结肠炎和性功能障碍；神经保护如脑缺血、中风和外伤性脑损伤；神经变性疾病；代谢失调如糖尿病和肥胖；心血管病；癫痫症；糖尿病；某些癌症类型如前列腺癌；睡眠障碍；帕金森病；精神病如精神分裂症；男性节育；和与钙代谢有关的其它适应症，包括突触钙通道-介导的功能。本发明化合物是哌嗪或氨基哌啶的含脲衍生物，它具有能增强其钙通道阻断活性的取代基。因此，在一个方面，本发明涉及下式的化合物及其盐或偶联物(conjugate)：
Figure A20058003363700161
式中A和B各自独立地是H、烷基(1-8C)、6元芳族或非芳族基团、含有1-2个杂原子的碳环部分或环部分，或者是氨基烷基或氨基烯基，A和B中有且仅有一个可以是H或烷基(1-8C)；
R1是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
Z是N或CHNR2，其中R2是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
R3各自独立地是选自下组的取代基：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环；
R4各自独立地是H或烷基(1-4C)；
m是0-3；
n是0-2；
Ar各自独立地是任选含有1-2个氮原子的6元或稠合的芳环系统；
其中，式(1)中A或B所包含的各环部分和各Ar部分可以被一个或多个选自下组的取代基取代：＝O(非芳环部分中)、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环，
其中，上述任何烷基、烯基、炔基或芳基还可被以下基团取代：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环；
限制条件是：如果Z是N，R1和所有R4是H，m是0或1并且各Ar是未取代的苯基，那么A和B不能同为未取代的苯基。
本发明也涉及用式(1)的化合物调节钙通道活性，优选N型和T型通道活性的方法，其中化合物的定义如上所述，但不包括上述限制条件，其中A和/或B可含有2个以上氮原子。因此，可用这些化合物治疗某些不良生理情况；这些情况与钙通道活性有关。本发明也涉及将这些化合物用于制备治疗需要调节钙通道活性的病症的药物，所述病症包括，焦虑、抑郁和成瘾；胃肠疾病如炎性肠病和肠易激综合征；泌尿生殖系统疾病如尿失禁、间质性结肠炎和性功能障碍；神经保护如脑缺血、中风和外伤性脑损伤；神经变性疾病；代谢失调如糖尿病和肥胖；心血管病；癫痫症；糖尿病；某些癌症类型如前列腺癌；睡眠障碍；帕金森病；精神病如精神分裂症；男性节育。在另一方面，本发明涉及含有式(1)的化合物的药物组合物。
实施本发明的方式
式(1)的化合物，包括A和/或B的环中可具有2个以上氮原子并且限制条件不适用的化合物，可用于本发明方法，通过它们调节N-型和/或T-型钙通道活性的能力产生其有益作用。这使得它们可用于治疗某些病症。需要调节N-型钙通道的病症包括：慢性和急性疼痛；情绪失调如焦虑、抑郁和成瘾；神经变性疾病；胃肠疾病如炎性肠病和肠易激综合征；泌尿生殖系统疾病如尿失禁、间质性结肠炎和性功能障碍；神经保护如脑缺血、中风和外伤性脑损伤；以及代谢失调如糖尿病和肥胖。需要调节T-型钙通道的病症包括：心血管病；癫痫症；糖尿病；某些癌症类型如前列腺癌；慢性和急性疼痛；睡眠障碍；帕金森病；精神病如精神分裂症；和男性节育。
急性疼痛包括但不限于：疼痛感受性疼痛和术后疼痛。慢性疼痛包括但不限于：外周神经性疼痛如疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、神经性癌症疼痛、失败的背部手术综合征、三叉神经痛和幻肢痛；中枢神经性疼痛如多发性硬化相关性疼痛、帕金森病相关性疼痛、中风后疼痛、外伤后脊髓损伤疼痛和痴呆疼痛；骨骼肌痛如骨关节炎痛和纤维肌痛综合征；炎性疼痛如类风湿性关节炎和子宫内膜异位；头痛如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛综合征、面痛、其它疾病引起的头痛；内脏痛如间质性膀胱炎、肠易激综合征和慢性骨盆痛综合征；以及混合痛如下背痛、颈肩痛、灼热口综合征和复杂区域痛综合征。
焦虑包括但不限于以下病症：广泛性焦虑症，社交焦虑症，心理失衡，强迫症和外伤后紧张综合征。成瘾包括但不限于：可卡因、阿片样物质、酒精和尼古丁的依赖、断瘾和/或复发。
神经变性疾病包括帕金森病、阿耳茨海默病、多发性硬化、神经病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
心血管病包括但不限于：高血压、肺动脉高血压、心律失常(如心房纤颤和心室纤颤)、充血性心力衰竭和咽峡炎心绞痛。
癫痫症包括但不限于：部分发作如颞叶癫痫症、失神发作、全身发作和强直/阵挛发作。
虽然上述化合物通常具有此活性，但此类钙通道调节剂的可用性允许通过细微差别选择用于具体疾病的化合物。此类化合物的可用性不仅提供了在受钙通道活性影响的适应症中的通用性，而且提供了经开采和操作后可用于与钙通道的具体形式发生特异性相互作用的大量化合物。上述α1A-α1I和α1S类型的重组产生钙通道的可用性有利于此选择过程。Dubel，S.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1992)89：5058-5062；Fujita，Y.等，Neuron(1993)10：585-598；Mikami，A.等，Nature(1989)340：230-233；Mori，Y.等，Nature(1991)350：398-402；Snutch，T.P.等，Neuron(1991)7：45-57；Soong，T.W.等，Science(1993)260：1133-1136；Tomlinson，W.J.等，Neuropharmacology(1993)32：1117-1126；Williams，M.E.等，Neuron(1992)8：71-84；Williams，M.E.等，Science(1992)257：389-395；Perez-Reyes等，Nature(1998)391：896-900；Cribbs，L.L.等，Circulation Research(1998)83：103-109；Lee，J.H.等，Journal of Neuroscience(1999)19：1912-1921；McRory，J.E.等，Journal of Biological Chemistry(2001)276：3999-4011。
已知钙通道活性参与了许多疾病，特定通道类型与特定疾病相关。在神经传导相关性疾病中与N-型和T-型通道的相关性表明，靶向N-型受体的本发明化合物在这些疾病中最有用。式(1)的化合物种类中许多成员与N-型通道和/或T-型通道具有高亲和力。因此，如上所述，筛选它们与N-型和/或T-型通道相互作用的能力，作为所需功能的初始指标。需要该化合物的IC50值＜1μM。IC50是在特定的施加电位时抑制50％的钙、钡或其它通透性二价阳离子流的浓度。
钙通道抑制有三种可区分的类型。第一种称为“开放通道阻断”，当呈现的钙通道维持在约100mV的人造负静息电位时能够方便地证明(与典型的内源性静息电位约70mV相区别)。当在这些条件下突然使呈现的通道去极化时，引起钙离子流过该通道，并产生峰值电流，然后下降。开放通道阻断抑制剂降低了峰值(钙)流时的电流，也可加速电流下降速率。
这种抑制类型与第二种阻断类型不同，本文中将其称为“失活抑制”。维持在负性较低的静息电位如70mV的生理重要电位时，一定百分数的通道可发生构象改变，使它们不能被突然的去极化激活(即打开)。因此，由于钙离子流动产生的峰值电流将降低，不是因为开放通道被阻断，而是因为一些通道不可打开(失活)。″失活″型抑制剂能提高处于失活状态的受体的百分数。
第三种类型的抑制称为″静息通道阻断″。静息通道阻断是在不存在膜去极化的情况下发生的通道抑制，通常导致开放或失活。例如，静息通道阻断剂将在施用药物后最先去极化时降低峰值电流振幅，在去极化期间没有额外抑制。
为了最大程度用于治疗，评价可能发生的副反应也是有帮助的。因此，除能够调节具体钙通道外，需要该化合物对心脏中表达的HERG K+通道活性非常低。高效阻断此通道的化合物可引起致命的反应。因此，对于调节钙通道的化合物，也应该证明不抑制HERG K+通道。相似地，不想要该化合物抑制细胞色素p450，因为此酶是药物解毒中必需的酶。最后，通过比较对各种类型钙通道的活性评价该化合物的钙离子通道类型特异性，优选对一种具体通道类型具有特异性。然后，在动物模型上检测成功通过这些测试的化合物，作为实际候选药物。
本发明化合物能调节钙通道的活性；通常，所述调节是抑制该通道转运钙的能力。如下所述，不难用常规试验确定具体化合物对钙通道活性的影响，安排其试验条件使该通道被活化；并评价该化合物对此活化的影响(正面或负面)。下面描述典型试验。
本发明化合物
上面描述了式(1)的基本结构上的取代基。取代基通常包括但不限于：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰基、＝O、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CN、NO2、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、SO3R、OCOR、NRCOR、NROR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、COR、COOR、NRSOR、NRSO2R、CONR2、SONR和SO2NR2(其中R各自独立地是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、烯基(2-8C)、芳基或芳基烷基)、-CN、-CF3和NO2等等。同一N或相邻C上的两个取代基可形成5-7元环。
本文所用术语″烷基″、″烯基″和″炔基″在未取代时包括仅含C和H的直链、支链和环形单价取代基，除非另有说明。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。一般地，烷基、烯基和炔基取代基含有1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。它们优选含有1-6C或1-4C(低级烷基)或者2-6C或2-4C(低级烯基或低级炔基)。
杂烷基、杂烯基和杂炔基的定义类似，但主链残基中可含有一个或多个O、S或N杂原子或其组合。
本文所用″酰基″包括各自通过羰基偶联于其它残基的烷基、烯基、炔基的定义。杂酰基包括相关的杂形式(heteroform)。
″芳族″部分或″芳基″部分指单环或稠合双环部分如苯基或萘基；″杂芳族″也指含有一个或多个杂原子的单环或稠合双环系统，杂原子选自O、S和N。包括杂原子后允许将包括5元环以及6元环认为是芳族。因此，典型的芳族/杂芳族系统包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基等。因为在理论上可能出现互变异构体，所以也认为苯二甲酰亚氨基是芳族。此定义包括根据整个环系统中的电子分布特征为芳香性的任何单环或稠合双环系统。环系统一般含有5-12个环原子。
相似地，″芳基烷基″和″杂芳基烷基″指通过碳链偶联于另一残基的芳族和杂芳族系统，所述碳链包括取代或未取代的、饱和或不饱和的碳链(一般是1-8C)或其杂形式。这些碳链也可包含羰基，从而使它们能够作为酰基或杂酰基部分提供取代基。
通常，取代基中所含的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基(包括杂形式)本身可被其它取代基任选取代。这些取代基的特性类似于基本取代基本身。因此，当取代基的实施方式是烷基时，此烷基可被列入取代基的其余取代基任选取代，只要这种取代在化学上有意义并且不破坏烷基本身的大小限制；如，用烷基或烯基取代的烷基应简单地延长这些实施方式的碳原子上限。然而，也包括用芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基。
在本发明化合物中，Ar优选为任选包含1-2个氮原子的6元或稠合芳环系统。Ar更优选为任选取代的苯基，2-、3-或4-吡啶基，吲哚基，2-或4-嘧啶基，哒嗪基，苯并噻唑基或苯并咪唑基。Ar更优选为苯基、吡啶基或嘧啶基。Ar最优选为苯基。这些实施方式各自可被一个或多个上述基团任选地取代，这些基团有(例如)烷基、烯基、炔基、芳基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、N-烷基芳基、NR-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、OOCR、RCO、COOR、CONR2和/或SO2NR2，其中R各自独立地是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，和/或-CN、-CF3和/或NO2。可用相似取代基进一步取代它们的烷基、烯基、炔基和芳基部分。
Ar上的优选取代基是烷基、CF3、CHF2、OR、SR、NR2，其中R为上述基团和卤素。R1的优选实施方式是甲基和H。R3的优选实施方式包括＝O和羧基。
本发明化合物可含有可电离基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是包括无机或有机酸的酸加成盐，或者在本发明化合物为酸形式的情况下，可由无机或有机碱制备该盐。本领域熟知合适的药学上可接受的酸或碱，如烟酸、硫酸、柠檬酸或酒石酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。本领域已良好建立了制备合适盐的方法。
在一些情况下，本发明化合物含有一个或多个手性中心。本发明包括分离的立体异构体形式以及手性纯度不同的立体异构体混合物。
此外，为了寻靶或其它原因，可通过偶联将本发明化合物偶联于经设计的物质以改变药代动力学。因此，本发明还包括这些化合物的偶联物。例如，常常将聚乙二醇偶联于某物质以延长半衰期；也可将该化合物共价或非共价偶联于脂质体，或其它颗粒运载体。也可常常通过接头部分将它们偶联于靶向物质如抗体或肽模拟物。因此，本发明也涉及经修饰以包括在这种类型的偶联物中的式(1)的化合物。
本发明化合物的合成
可用常规方法合成本发明化合物。
反应方案1是说明性的，可用于制备含有与C＝O相邻的哌嗪环的化合物。可取代哌啶类似物，与CHNH2氮的反应取代了哌嗪氮。
反应方案1
反应方案1说明了R4是H、m和n是0以及Ar都是苯基时的总合成。在优选实施方式中，哌嗪化合物5是(例如)二苯甲基哌嗪、1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪、1-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪、1-(3-吗啉代丙基)哌嗪、1(3-吡咯烷丙基)哌嗪。反应方案2说明了当A和B都是苯基且R1是H时的合成。
反应方案2
可将相似反应顺序施加于本发明的其余实施方式。在方案2中，初始的Grignard反应至二苯基甲醇后进行卤化，产生离去基团，离去基团被哌嗪的环氮或4-氨基哌啶的4-氨基取代，使1位N被保护。将得到的化合物5与二苯甲基异氰酸酯(benzhydrilisocyanate)反应，获得最终产物。
文库和筛选
可用本领域已知方法单个合成本发明化合物自身，或作为组合文库成员合成。
目前，组合文库的合成是本领域普通技术。这种合成的合适描述参见例如，Wentworth，Jr.，P.等，Current Opinion in Biol.(1993)9：109-115；Salemme，F.R.等，Structure(1997)5：319-324。该文库含有具有各种取代基和各种不饱和程度、以及不同链长度的化合物。该文库含有少至10个成员，但一般是几百个至几千个成员，随后可筛选该文库中对钙通道的特定亚型，即N-型通道特别有效的化合物。此外，可采用标准筛选方法筛选该文库中阻断其它通道或受体如钠通道、钾通道等的化合物。
进行这些筛选功能的方法是本领域熟知的。也可用这些方法确定单个化合物激动或拮抗该通道的能力。一般地，准备靶向的通道在重组宿主细胞如人胚肾细胞的表面表达。(例如)通过文库化合物取代标记的结合配体如通常连接于该通道的配体或该通道的抗体的能力测定待检测文库成员结合该通道的能力。更一般地，在钙、钡或其它通透性二价阳离子的存在下测定拮抗该通道的能力，用标准技术测定该化合物干扰产生的信号的能力。更详细说，一种方法包括结合与钙通道相互作用的放射性标记物质，然后分析平衡结合参数，包括但不限于结合速率(on rate)、解离速率(offrate)、Kd值和其它分子的竞争性结合。
另一种方法包括用电生理试验筛选化合物的作用，在该试验中用微电极刺穿单个细胞，在施加感兴趣化合物之前和之后记录通过钙通道的电流。
另一种方法是高通量分光光度法测定，它利用对胞内钙浓度敏感的荧光染料加载细胞系，随后检测化合物对氯化钾去极化能力的影响或改变胞内钙水平的其它方式。
如上所述，可用更确定的试验区分用作开放通道阻断剂的钙流抑制剂，与通过促进通道失活起作用或作为静息通道阻断剂的物质相反。在下述实施例中更具体地描述了区分这些抑制类型的方法。通常，在存在和不存在候选化合物时去极化被强加于约100mV的背景静息电位时，通过测定峰值电流水平评价开放通道阻断剂。成功的开放通道阻断剂将降低观察到的峰值电流，并可促进此电流的下降。通常测定作为失活通道阻断剂的化合物将失活的电压依赖性向更负性电位改变的能力。在去极化程度更高的保持电位(如70mV)和较高的刺激频率(如0.2Hz与0.03Hz)下降低峰值电流的能力也反映出它们的上述能力。最后，静息通道阻断剂将在施用药物后最先去极化时降低峰值电流振幅，在去极化期间没有额外抑制。
用途和给药
为了用于治疗人类和动物对象，可将本发明化合物配制成药物或兽医组合物。根据待治疗的对象，可确定给药方式和所需治疗类型—如防止、预防、治疗；通过与这些参数一致的方式配制该化合物。这些技术的小结参见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，其通过引用纳入本文。
通常，在治疗用途中，式(1)的化合物可单独使用、作为两种或多种式(1)的化合物的混合物使用或与其它药物联用。能与式(1)的化合物组合的其它药物的例子包括用于治疗相同适应症但作用机制与N型或T型钙通道阻断不同的药物。例如，在疼痛治疗中，式(1)的化合物可与另一种疼痛缓解治疗如NSAID，或选择性抑制COX-2的化合物，或阿片类物质，或辅助镇痛剂如抗抑郁剂组合。可能与式(1)的化合物组合的药物的另一例子包括用于治疗不同但有关或相关的症状或适应症的药物。根据给药方式，将该化合物配制成合适的组合物，以帮助递送。
可以适合全身给药或局部给药的方式制备制剂。全身制剂包括设计用于注射(如肌肉内、静脉内或皮下注射)的制剂，或可制备为透皮、跨粘膜或口服给药的制剂。该制剂通常包含稀释剂，在一些情况下也包含佐剂、缓冲剂、防腐剂等。也可在脂质体组合物中或作为微乳剂给予该化合物。
对于注射，可将该制剂制备为常规形式，如溶液或悬液，或适合在注射前溶解或悬浮于液体的固体形式，或乳剂。合适的赋形剂包括例如：水、盐水、右旋糖、甘油等。这种组合物也可含有一定量的无毒辅助性物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸钠、单月桂酸山梨聚糖酯等。
也可设计各种药物缓释系统。参见例如，美国专利5,624,677。
全身给药也可包括相对不具侵害性的方法，如采用栓剂、透皮贴剂、跨粘膜递送和鼻内给药。口服给药也适合本发明化合物。合适形式包括糖浆、胶囊、片剂，如本领域所知。
在给予动物或人类对象时，本发明化合物的剂量一般是0.1-15mg/kg，优选0.1-1mg/kg。然而，剂量水平高度依赖疾病特性、药物效力、患者情况、医师判断以及给药的频率和方式。
以下实施例旨在说明而非限制本发明。
                          实施例1
        4-二苯甲基-哌嗪-1-羧酸二苯甲基酰胺的合成
Figure A20058003363700251
在氮气下将二苯基甲基异氰酸酯(0.22ml，1.18mmol)逐滴加入二苯基甲基哌嗪(0.3g，1.18mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。减压去除溶剂，然后用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)进行柱层析得到所需产物，产率为80％。
                          实施例2
    4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺的合成
Figure A20058003363700252
在氮气下将二苯基甲基异氰酸酯(0.56ml，2.7mmol)逐滴加入1-(1-甲基-哌啶-4基甲基)-哌嗪(0.5g，2.7mmol)的无水CH2Cl2(12ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。减压去除溶剂，然后用CH2Cl2∶CH3OH(10∶1)进行柱层析得到所需产物，产率为82％。
                          实施例3
    N-二苯甲基-4-((苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700261
A.1-甲基哌啶-4-基苯甲酮的合成
Figure A20058003363700262
将10g1-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(55.7mmol)加入亚硫酰氯(25ml)中，室温搅拌，直到固体完全溶解。再搅拌该反应混合物20分钟并浓缩。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在0℃将1-甲基哌啶-4-羧酸氯以小份加入冷却的无水氯化铝(20g，75mmol)的苯悬液(30ml)中，使得到的混合物回流3小时。冷却该反应混合物，倾入冰水中。丢弃有机相。用2×50ml乙酸乙酯洗涤水溶液，用氢氧化钾颗粒缓慢碱化该溶液至pH＞10，用乙醚4×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的醚溶液，得到9.5g标题化合物，产率为84％。
B.1-甲基哌啶-4-基苯甲醇的合成
Figure A20058003363700263
将硼氢化钠0.378g(10mmol)以小份加入1-甲基哌啶-4-基苯甲酮1.02g(5mmol)的30ml甲醇溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，浓缩，加水，并用二氯甲烷2×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液，得到1g标题化合物，产率为98％。
C.4-(氯)苯甲基)-1-甲基哌啶的合成
将亚硫酰氯(0.5ml)逐滴加入4-氯苯基1-甲基哌啶-4-基甲醇1.2g(5.85mmol)的甲苯(5ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。然后用NaOH溶液碱化该混合物，用乙酸乙酯萃取(3×40)。干燥合并的有机溶液，浓缩得到1.2g所需产物。
D.1-(苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700272
将4-(氯(苯基)甲基)-1-甲基哌啶(1.2g，5.38mmol)的丁酮(10ml)溶液、无水哌嗪(1.9g，21.52mmol)、无水K2CO3(0.74g，5.38mmol)和KI(0.89g，5.38mmol)的混合物在氮气下回流18小时。然后冷却该混合物并过滤，真空去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2(50ml)并用水(30ml)洗涤。干燥和去除溶剂后，经层析(CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 90∶10∶0.5)提供所需产物，产率为70％。
E.N-二苯甲基-4-((苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700273
将二苯基甲基异氰酸酯0.075g(0.36mmol)加入1-((苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪0.1g(0.36mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温下搅拌该反应混合物1小时。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作为洗脱剂的快速柱层析，得到0.15g所需产物。
                       实施例4
N-二苯甲基-4-(1-(苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700281
A.4-[氰基(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure A20058003363700282
在室温下搅拌1-甲基-4-哌啶基苯甲酮1.218g(6mmol)、N-Boc哌嗪1.118g(6mmol)和四异丙醇钛(IV)(titanium(IV)isoproxide)1.77ml(6mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液72小时。加入二乙基氰化铝(1M甲苯溶液)12ml，再搅拌该反应混合物24小时。用碳酸氢钠饱和溶液(20ml)终止反应，并过滤。用乙酸乙酯萃取滤出液两次。用更多的碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，浓缩，对其进行用二氯甲烷和甲醇(100∶2.5)作为洗脱液的快速柱层析，得到0.6g所需产物，产率为25％。
B.4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure A20058003363700283
在0℃、氮气保护下将4-[氰基(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.6g(1.51mmol)的THF(10ml)溶液逐滴加入溴化甲基镁(3M乙醚溶液)3.2ml中。然后在室温下搅拌该反应混合物过夜。用水终止反应，浓缩，并在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥。浓缩后对油状残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶3)作为洗脱液的快速柱层析，得到0.16g所需产物(产率27％)。
C.1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基]哌嗪的合成
将三氟乙酸(5ml)加入4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.16g(0.41mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室温下搅拌得到的混合物2小时。浓缩反应混合物，溶解于二氯甲烷，并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩二氯甲烷溶液，得到0.1g(产率82％)所需产物。
D.N-二苯甲基-4-(1-(苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700292
将二苯基甲基异氰酸酯0.073g(0.348mmol)加入1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基]哌嗪0.1g(0.348mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作为洗脱液的快速柱层析，得到0.15g所需产物，产率为87％。
                            实施例5
N-二苯甲基-4-((4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
A.1-甲基哌啶-4-羧酸氯的合成
Figure A20058003363700301
将1-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐10g(55.7mmol)加入亚硫酰氯(25ml)中，在室温下搅拌得到的混合物，直到固体完全溶解。再搅拌该反应混合物20分钟，并浓缩。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
B.4-氯苯基-1-甲基哌啶-4-基甲酮的合成
Figure A20058003363700302
在0℃将1-甲基哌啶-4-羧酸氯以小份加入冰冷的无水氯化铝(20g，75mmol)的氯苯30ml悬液中，将得到的混合物回流3小时。冷却反应混合物，倾入冰水中。丢弃有机相。用2×50ml乙醚洗涤水溶液，用氢氧化钾颗粒缓慢碱化至pH＞10，用乙醚4×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液，得到11.2g所需产物，产率为85％。
C.(4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲醇的合成
Figure A20058003363700303
将硼氢化钠0.378g(10mmol)以小份加入4-氯苯基1-甲基哌啶-4-基甲酮1.19g(5mmol)的30ml甲醇溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时，浓缩，加水，并用二氯甲烷2×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液，得到1.2g所需产物，产率为98％。
D.4-(氯(4-氯苯基)甲基)-1-甲基哌啶的合成
Figure A20058003363700311
将亚硫酰氯(0.45ml)逐滴加入4-氯苯基1-甲基哌啶-4-基甲醇1.2g(5.02mmol)的甲苯(5ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。然后用NaOH溶液碱化该混合物，用乙酸乙酯萃取(3×40)。干燥合并的有机溶液，浓缩得到1.2g所需产物。
E.1-((4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700312
在氮气下将4-(氯(4-氯苯基)甲基)-1-甲基哌啶(1.2g，4.66mmol)的丁酮(10ml)溶液、无水哌嗪(1.58g，18.45mmol)、无水K2CO3(0.63g，4.61mmol)和KI(0.76g，4.61mmol)的混合物回流18小时。然后冷却该混合物，过滤，真空去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(30ml)洗涤。干燥和去除溶剂后，经层析(CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 90∶10∶0.5)提供所需产物，产率为62％。
F.N-二苯甲基-4-((4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700313
将二苯基甲基异氰酸酯0.071g(0.325mmol)加入1-((4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪0.1g(0.325mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，在室温下搅拌该反应混合物1小时。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作为洗脱液的快速柱层析，得到0.14g所需产物。
                        实施例6
N-二苯甲基-4-((4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700321
A.4-氟苯基-1-甲基哌啶-4-基甲酮的合成
Figure A20058003363700322
将4-氟苯基哌啶-4-基甲酮1.79g(8.66mmol)加入甲酸(1.5ml)和甲醛1.05ml中，在55-60℃搅拌该反应混合物3小时。冷却后，加水，用氢氧化钾颗粒碱化至pH＞10，用乙醚3×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液，得到1.88g所需产物，产率为98％。
B.4-氟苯基1-甲基哌啶-4-基甲醇的合成
Figure A20058003363700323
将硼氢化钠0.378g(10mmol)以小份加入4-氟苯基1-甲基哌啶-4-基甲酮1.10g(5mmol)的30ml甲醇溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时，浓缩，加水，用二氯甲烷2×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液，得到1.0g所需产物，产率90％。
C.4-(氯(4-氟苯基)甲基)-1-甲基哌啶的合成
Figure A20058003363700331
将亚硫酰氯(0.44ml)逐滴加入4-氟苯基1-甲基哌啶-4-基甲醇1.2g(4.98mmol)的甲苯(5ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。然后用NaOH溶液碱化该混合物，用乙酸乙酯萃取(3×40)。干燥合并的有机溶液，浓缩得到1.1g所需产物。
D.1-((4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700332
在氮气下将4-(氯(4-氟苯基)甲基)-1-甲基哌啶(1.2g，4.12mmol)的丁酮(10ml)溶液、无水哌嗪(1.43g，16.48mmol)、无水K2CO3(0.54g，4.14mmol)和KI(0.65g，4.14mmol)的混合物回流18小时。然后冷却该混合物并过滤，真空去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(30ml)洗涤。干燥和去除溶剂后，经层析(CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 90∶10∶0.5)提供所需产物，产率为62％。
E.N-二苯甲基-4-((4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700333
将二苯基甲基异氰酸酯0.073g(0.343mmol)加入1-((4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪0.1g(0.343mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作为洗脱液的快速柱层析，得到0.13g所需产物。
                         实施例7
N-二苯甲基-4-((S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700341
A.(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure A20058003363700342
在室温下搅拌N-Boc-L-脯氨酸0.645g(3mmol)、1-苄基哌嗪0.528g(3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)1.152g(6mmol)和催化量4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷(50ml)溶液过夜。浓缩该反应混合物，并进行用二氯甲烷和甲醇(100∶5)作为洗脱液的快速柱层析，得到1.01g所需产物，产率为90％。
B.(S)-1-苄基-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]哌嗪的合成
在0℃、氩气保护下将(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1.01g(2.71mmol)的THF(10ml)溶液缓慢加入1M氢化锂铝的THF(8.2ml)溶液中。将反应混合物回流2小时，冷却，用水终止反应，用乙醚2×50ml萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，用硫酸钠干燥和浓缩，得到0.71g所需产物，产率为96％。
C.(S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700344
将10％Pd/C 0.4g加入(S)-1-苄基-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]哌嗪0.71g(2.61mmol)的40ml THF溶液中，并将其暴露于1个大气压的氢气下过夜。过滤该反应混合物。浓缩滤出液产生0.450g所需产物，产率为94％。
D.N-二苯甲基-4-((S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700351
将二苯基甲基异氰酸酯0.257g(1.23mmol)加入(S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)哌嗪0.225g(1.23mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，浓缩，并进行用二氯甲烷和甲醇(100∶5)作为洗脱液的快速层析，得到0.33g所需产物，产率为68％。
                        实施例8
N-二苯甲基-4-((S)-1-(1-甲基哌啶基-2-基甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700352
A.(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure A20058003363700353
在室温下搅拌(S)-(-)-1-Boc-2-哌啶羧酸1g(4.27mmol)、1-苄基哌嗪0.77g(4.27mmol)、EDC 1.64g(8.54mmol)和催化量4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷(50ml)溶液过夜。浓缩该反应混合物，并进行用二氯甲烷和甲醇(100∶5)作为洗脱液的快速柱层析，得到1.23g所需产物，产率为74.5％。
B.(S)-1-苄基-4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]哌嗪的合成
Figure A20058003363700361
在0℃、氩气保护下将(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1.23g(3.18mmol)的THF(10ml)溶液缓慢加入用9.6ml THF配制的1M氢化锂铝的THF(8ml)溶液中。将该反应混合物回流2小时，冷却，用水终止反应，并用乙醚2×50ml萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，用硫酸钠干燥和浓缩，得到0.87g所需产物，产率为95％。
C.(S)-1-(1-甲基哌啶-2-基甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700362
将10％Pd/C 0.4g加入(S)-1-苄基-4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]哌嗪0.87g(3.03mmol)的THF(40ml)溶液中，并将其暴露于1个大气压的氢气下过夜。过滤该反应混合物。浓缩滤出液产生0.3g所需产物，产率为50％。
D.N-二苯甲基-4-((S)-1-(1-甲基哌啶基-2-基甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700363
将二苯基甲基异氰酸酯0.318g(1.52mmol)加入(S)-1-(1-甲基哌啶-2-基甲基)哌嗪0.3g(1.52mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，浓缩，并进行用二氯甲烷和甲醇(100∶5)作为洗脱液的快速层析，得到0.33g所需产物，产率为53％。
                          实施例9
                       异氰酸酯的合成
Figure A20058003363700371
按照下述方法制备以下异氰酸酯：3，3′-二氟苯基甲基异氰酸酯：4，4′-二甲基苯基甲基异氰酸酯；4，4′-二氟苯基甲基异氰酸酯和4，4′-二氯苯基甲基异氰酸酯。
A.3，3′-二氟苯基甲羟胺的合成
Figure A20058003363700372
将3，3′-二氟苯甲酮(5g，20.1mmol)和盐酸羟胺(5g，71.9mmol)溶解于乙醇(200mL)中，回流16小时。真空蒸发粗反应至干燥，然后溶于CH2Cl2。用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并在真空下干燥。通过硅胶层析(CH2Cl2，Rf0.3)纯化所需产物，其为白色固体(3.63g，77％)。
B.3，3′-二氟苯基甲胺的合成
Figure A20058003363700373
在N2气氛下将3，3′-二氟苯基甲羟胺(3.63g，15.6mmol)溶解于THF(50mL)。以固体分批加入LiAlH4(1.24g，32.6mmol)。在N2下将该反应物温和回流16小时。通过加入10％NaOH终止该反应，形成白色沉淀。通过吸滤去除固体，用EtOAc洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶层析(CH2Cl2至10％EtOAc/CH2Cl2，Rf0.1-0.6)纯化粗残留物，得到暗黄色油状物(2g，58％)。
C.3，3′-二氟苯基甲基异氰酸酯的合成
Figure A20058003363700381
在N2气氛下将3，3′二氟苯基甲胺溶解于甲苯(15mL)。逐滴加入碳酰氯(9mL，20％的甲苯溶液)。在N2下将反应物回流1.5小时。减压去除溶剂。在高真空中干燥粗残留物2小时，待用。
                         实施例10
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700382
将4，4′-二甲基苯基甲基异氰酸酯(140mg，0.59mmol)(其制备如实施例9所述)溶解于CH2Cl2(5mL)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪(92mg，0.53mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，在室温、N2下搅拌该反应物16小时。16小时后，减压去除溶剂。通过硅胶层析10/10/80Et3N/MeOH/EtOAc(Rf0.4)纯化粗残留物，产生澄清油状产物(120mg，55％)。通过将该产物溶解于CH2Cl2，然后加入HCl/Et2O产生白色沉淀获得盐酸盐。真空去除过量HCl和溶剂，产生白色固状产物。MS(C25H36N4O+1)409.4。
                          实施例11
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700383
将4，4′-二氯苯基甲基异氰酸酯(275mg，0.99mmol)(其制备如实施例9所述)溶解于CH2Cl2(5mL)。加入1-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪(190mg，0.89mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，在室温、N2下搅拌该反应物16小时。16小时后，减压去除溶剂。通过硅胶层析5/5/90Et3N/MeOH/EtOAc(Rf0.2)纯化粗残留物，产生澄清油状产物(260mg，60％)。通过将该产物溶解于CH2Cl2，然后加入HCl/Et2O产生白色沉淀获得盐酸盐。真空去除过量HCl和溶剂，产生白色固状产物。MS(C26H34Cl2N4O)489.4。
                        实施例12
      N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-吗啉-4-基丙基)哌嗪-1-羧酰胺
Figure A20058003363700391
将4，4′-二氟苯基甲基异氰酸酯(250mg，1.03mmol)(其制备如实施例9所述)溶解于CH2Cl2(5mL)。加入1-(3-吗啉代丙基)哌嗪(150mg，7mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，在室温、N2下搅拌该反应物16小时。16小时后，减压去除溶剂。通过硅胶层析10/10/80Et3N/MeOH/EtOAc(Rf0.4)纯化粗残留物，产生澄清油状产物(300mg，86％)。通过将该产物溶解于CH2Cl2，然后加入HCl/Et2O产生白色沉淀获得盐酸盐。真空去除过量HCl和溶剂，产生白色固状产物。MS(C25H32F2N4O2-1)457.3。
                        实施例13
    N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)哌嗪-1-羧酰胺
将4，4′-二氟苯基甲基异氰酸酯(250mg，1.03mmol)(其制备如实施例9所述)溶解于CH2Cl2(5mL)中。加入1-(3-吡咯烷基丙基)哌嗪(184mg，9mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，在室温、N2下搅拌该反应物16小时。16小时后，减压去除溶剂。通过硅胶层析10/10/80Et3N/MeOH/EtOAc(Rf0.4)纯化粗残留物，产生澄清油状产物(300mg，73％)。通过将该产物溶解于CH2Cl2，然后加入HCl/Et2O产生白色沉淀获得盐酸盐。真空去除过量HCl和溶剂，产生白色固状产物。MS(C25H32F2N4O+1)443.4。
                        实施例14
N-二苯甲基-4-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700401
A.1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈的合成
在40-50℃用1小时将氨基钠(2g，51.2mmol)分批加入氮芥(4g，25.6mmol)和苯乙腈(4g，34.2mmol)的甲苯(25ml)溶液中。加入后加热该反应混合物，回流约2小时。将该反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶5)作为洗脱液的快速柱层析上，得到3g所需产物。
B.1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸盐酸盐的合成
Figure A20058003363700403
将1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈(3g，15mmol)与6N HCl(40ml)一起回流过夜。浓缩反应混合物以去除水。通过加热和真空箱干燥获得所需产物(3.4g)。
C.(4-苄基哌嗪-1-基)(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲酮的合成
在室温下搅拌1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸盐酸盐(1.35g，5mmol)、苄基哌嗪0.88g(5mmol)、三乙胺1ml和EDC 1.91g(10mmol)和DMAP(催化性)的40ml二氯甲烷溶液过夜，浓缩，加水，并用乙酸乙酯2×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作为洗脱液的快速柱层析，得到1.5g所需产物。
D.1-苄基-4-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700412
将LiAlH4(8mmol)分批加入(4-苄基哌嗪-1-基)(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲酮(1.5g，4mmol)的THF(30ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。用乙酸乙酯和甲醇终止该混合物，然后用10％NaOH溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(3×40)。干燥并浓缩合并的有机溶液，得到1.5g所需产物。
E.1-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700413
在氢化室(hydrogenation bar)中于50-60psi H2下振荡1-苄基-4-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)哌嗪(1.5g，4mmol)和20％PdOH/C的甲醇(50ml)溶液的混合物18小时。然后过滤该混合物，真空去除溶剂，得到所需产物。
F.N-二苯甲基-4-((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
将二苯基甲基异氰酸酯(0.115g，0.55mmol)加入1-((甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)哌嗪(0.135g，0.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作为洗脱液的快速柱层析，得到0.13g所需产物。
                        实施例15
N-二苯甲基-2，6-二甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700422
A.1-(叔丁氧基羰基)哌啶4-甲基羧酸酯的合成
Figure A20058003363700423
在室温下搅拌isonepecotate(7.2g，50mmol)、二碳酸二叔丁酯(Boc anhydride)(12g，55mmol)、三乙胺7ml的80ml甲醇溶液过夜，浓缩，加水，用乙酸乙酯2×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液。对残留物进行用乙酸乙酯∶石油醚(3∶1)作为洗脱液的快速柱层析，得到12g所需产物。
B.1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸的合成
Figure A20058003363700431
在室温下搅拌THF(45ml)水(15ml)和甲醇(15ml)中1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲基羧酸酯(2.42g，10mmol)和LiOH·3H2O的混合物过夜。然后浓缩该混合物以去除溶剂。用2N HCl调整残留物至pH约2，用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液，得到2.3g所需产物。
C.4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下搅拌1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.3g，10mmol)、2，6-二甲基哌嗪(1.14g，10mmol)和EDC(3.82g，20mmol)和DMAP(催化性)的20ml二氯甲烷溶液过夜，浓缩，加水，用乙酸乙酯2×50ml萃取。用硫酸钠干燥并浓缩合并的有机溶液。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶5)作洗脱液的快速柱层析，得到1.9g所需产物。
D.3，5-二甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪的合成
Figure A20058003363700433
将LiAlH4(18.7mmol)分批加入4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1羧酸叔丁酯(1.9g，5.8mmol)的THF(50ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。用乙酸乙酯和甲醇终止该混合物，然后用10％NaOH溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(3×40)。干燥并浓缩合并的有机溶液，得到1.2g所需产物。
E.N-二苯甲基-2，6-二甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酰胺的合成
Figure A20058003363700441
将二苯基甲基异氰酸酯(0.227g，1.09mmol)加入3，5-二甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪(0.2g，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行用二氯甲烷和甲醇(100∶10)作洗脱液的快速柱层析，得到0.12g所需产物。
实施例16
按照上述方法，制备以下化合物：
Figure A20058003363700442
Figure A20058003363700461
Figure A20058003363700481
Figure A20058003363700491
Figure A20058003363700511
Figure A20058003363700521
Figure A20058003363700531
Figure A20058003363700551
用反应方案1，以相似方式，但用4-氨基哌啶替换哌嗪时，制备Z为HNH、而非N的上述化合物。
                        实施例17
            本发明各种化合物的N-型通道阻断活性
A.转化HEK细胞：
测定用大鼠脑N-型钙通道亚基(α1B+α2δ+β1bcDNA亚基)稳定转染的人胚肾细胞HEK293中的N-型钙通道阻断活性。或者，在HEK 293细胞中瞬时表达N-型钙通道(α1B+α2δ+β1bcDNA亚基)、L-型通道(α1C+α2δ+β1bcDNA亚基)和P/Q-型通道(α1A+α2δ+β1bcDNA亚基)。简要说，用补充有10％胎牛血清、200U/ml青霉素和0.2mg/ml链霉素的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)在37℃，5％CO2下培养细胞。85％汇合时，用0.25％胰酶/1mM EDTA分离细胞，并以10％的汇合度接种于盖玻片上。12小时后，换培养基，用标准磷酸钙方法和合适的钙通道cDNA瞬时转染细胞。提供新鲜的DMEM，并将细胞转移到28℃/5％CO2中。在全细胞记录前孵育1-2天。
B.抑制的测定
用连接于装有pCLAMP软件的个人计算机的Axopatch 200B放大器(AxonInstruments，加利福尼亚，伯林格姆)进行全细胞膜片钳实验。外部和内部记录溶液分别含有：5mM BaCl2，10mM MgCl2，10mM HEPES，40mM TEACl，10mM葡萄糖，87.5mM CsCl(pH 7.2)和108mM CsMS，4mM MgCl2，9mM EGTA，9mMHEPES(pH 7.2)。一般用Clampex软件(Axon Instruments)从-80mV至+10mV的保持电位引发电流。一般地，先用低频刺激(0.067Hz)引发电流，在施加化合物之前使其稳定。然后在2-3分钟的低频脉冲串期间施加化合物，以评价紧张性阻断(tonic block)，随后将脉冲频率提高到0.2Hz以评价频率依赖性阻断。用Clampfit(Axon Instruments)和SigmaPlot 4.0(Jandel Scientific)分析数据。
为N-型通道获得的特定数据见下表2。
表2N-型钙通道阻断
  化合物   IC50@0.067Hz(μM)   IC50@0.2Hz(μM)
  1   0.20   0.15
  2   1.48   1.48
  3   2.71   2.71
  4   0.29   0.28
  5   0.39   0.34
  6   0.28   0.18
  7   0.23   0.20
  10   0.26   0.26
  11   2.17   0.99
  12   1.70   0.49
  21   1.00   1.00
  22   6.30   2.15
  24   4.31   2.46
  25   ＞5.90   8.80
  32   ＞20   ＞8.80
  35   3.47   2.16
  37   1.33   0.91
  38   3.31   1.56
  39   0.66   0.31
                        实施例18
            本发明各种化合物的T-型通道阻断活性
用标准的膜片钳技术鉴定T型电流的阻断剂。简要说，将前述稳定表达人α1GT型通道的HEK细胞系用于所有记录(传代数：4-20，37℃，5％CO2)。为了获得T-型电流，用外部溶液替换培养基后将含有半汇合的细胞的塑料皿放在ZEISSAXIOVERT S100显微镜的载物台上(见下)。用组装在阻抗值为约5MΩ的SUTTERP-97拉出器上的移液管(有丝硼硅玻璃，O.D.：1.5mm，I.D.：0.86mm，10cm长)获得全细胞膜片(见下，内部溶液)。
                表3
外部溶液500ml-pH 7.4，265.5mOsm
  盐   最终mM 母液M   最终ml
  CsCl   132 1   66
  CaCl2   2 1   1
  MgCl2   1 1   0.5
  HEPES   10 0.5   10
  葡萄糖   10 ----------   0.9克
                        表4
内部溶液50ml-pH 7.3，含CsOH，270mOsm
  盐   最终mM  母液M   最终ml
  甲基磺酸铯   108  ---------   1.231克/50ml
  MgCl2   2  1   0.1
  HEPES   10  0.5   1
  EGTA-Cs   11  0.25   2.2
  ATP   2  0.2   0.025(1等份/2.5ml)
用以下两种电压方案可靠地获得T-型电流：
(1)″非失活″，和
(2)″失活″
在非失活方法中，将保持电位设定在-110mV，在-40mV 50ms的测试脉冲前有1秒-100mV的预脉冲。在失活方法中，预脉冲约为-85mV 1秒，这使约15％的T-型通道失活。
Figure A20058003363700571
将测试化合物溶解于外部溶液，0.1-0.01％DMSO。静置约10分钟后，用WPI微丝管借助重力将它们施加到细胞附近。用″非失活″预脉冲检测化合物的静息阻断。用″失活″方法研究电压依赖性阻断。然而，主要是单独用非失活方法获得下面所示的原始数据。表5中显示了本发明各种化合物的IC50值。
                       表5
                  T-型钙通道阻断
  化合物   IC50@-100mV(μM)   IC50@-80mV(μM)
  1   0.583   0.231
  2   0.221   0.066
  3   0.075   0.028
  4   0.171   0.056
  5   0.242   0.053
  6   0.147   0.047
  7   4.20   0.324
  10   20   20
  20   5.10   3.40
  21   15   2.00
  32   ＞23   ＞6.72
  35   0.663
  36   1.90   1.30
                        实施例19
        本发明化合物在福尔马林诱导的疼痛模型中的活性
测定了鞘内递送本发明化合物对大鼠福尔马林模型的影响。将化合物重建为约10mg/ml丙二醇溶液的母液。每个试验样品随机选择八只275-375g的Holtzman雄性大鼠。
采用以下研究分组：腹膜内(IP)递送试验样品、载体对照(丙二醇)和盐水：
                        表6
                 福尔马林模型剂量分组
  试验/对照样品   剂量   途径   每组的大鼠数
  化合物   30mg/kg   IP   6
  丙二醇   N/A   IP   4
  盐水   N/A   IP   7
                        N/A＝无
在开始药物递送之前，获得基线行为和测试数据。输注试验样品或对照样品选择时间后，再收集这些数据。
在测试的早晨，将小金属带(0.5g)松松地系在右后爪上。将大鼠放入圆柱形Plexiglas室适应最少30分钟。将福尔马林(50μl 5％福尔马林)注射入大鼠右后爪背面之前10分钟给予试验样品和载体对照样品。然后将动物放入自动福尔马林设备的小室中，在该设备中监测注射了福尔马林的爪的运动，在随后60分钟内记录每分钟缩爪的次数(Malmberg，A.B.等，Anesthesiology(1993)79：270-281)。
结果表示为最大可能效果±SEM，其中盐水对照＝100％。
                            表7
           福尔马林诱导的疼痛模型中的最大可能效果％
化合物   I期(％MPE)   II期总计(％MPE)   IIA期(％MPE)   IIB期(％MPE)
  1   58±15   75±12   65±12   99±15
  4   71±15   74±11   70±13   88±9
  5   54±11   65±10   52±10   105±13
  6   53±10   71±7   63±9   99±5
  7   61±6   71±7   63±9   85±20
  11   59±13   60±12   50±14   94±22
                        实施例20
                神经性疼痛的脊神经结扎模型
用Kim和Chung的方法(Kim，S.H.等，Pain(1992)50：355-363)诱导体重200-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan；Indianapolis，IN)的脊神经结扎(SNL)损伤。用O2中的2％氟烷以2L/分钟诱导麻醉，并用O2中的0.5％氟烷维持。大鼠准备好手术后，暴露脊柱的L4-S2，用4-0丝线在背根神经节远端紧密结扎L5和L6脊神经。缝合切口，让动物恢复5天。进一步测试中排除了表现出运动缺陷(如拖爪)或随后不能表现触觉性异常疼痛的大鼠。对伪对照大鼠进行的操作和处理与实验动物相同，但不进行SNL。
触觉性异常疼痛的评价包括测量神经损伤部位同侧的爪响应于一系列校准vonFrey丝线的探查(probing)的缩爪阈值。将各丝线垂直施加于养在悬挂金属丝网笼中的大鼠的结扎爪趾面。在给予药物或载体之前和之后进行测定。通过依次增加和降低刺激强度(″上下″法)、用Dixon非参数检验(Chaplan，S.R.等，J Pharmacol ExpTher(1994)269：1117-1123)测定缩爪阈值，并表示为平均缩爪阈值。
用Hargreaves和同事的方法(Hargreaves，K.等，Pain(1988)32：77-88)评价对热痛性刺激的缩爪潜伏期。使大鼠适应维持30℃的清洁玻璃板上的Plexiglas围栏中。用计时器激活辐射热源(即高强度探照灯)，并聚焦于神经损伤或注射角叉聚糖的大鼠的病爪的趾面。用当爪回缩时中止灯和计时器灯光电池测定缩爪潜伏期。在给予角叉聚糖或L5/L5 SNL之前，给予角叉聚糖3小时后或L5/L6 SNL7天后但在给予药物之前和之后测定辐射热源的缩爪潜伏期。用最大截止值40秒避免组织损伤。因此，测定的缩爪潜伏期接近0.1秒。缩爪潜伏期回复到处理前基线潜伏期(即21秒)表明热痛觉过敏的逆转。基线以上的缩爪潜伏期显著性(p＜0.05)增加表明抗伤害感受。用下式将数据转变为％抗痛觉过敏或％抗伤害感受：(100×(测试潜伏期-基线潜伏期)/(截止基线潜伏期)，在测定抗痛觉过敏中截止值为21秒，在测定抗伤害感受中截止值为40秒。
口服给予化合物1的丙二醇溶液，剂量为30mg/kg。计算在阻断触觉性异常疼痛、热痛觉过敏和痛觉缺失中的百分数活性。
                                表8
                ％在神经性疼痛的SNL模型中的活性
时间(分钟)   触觉性异常疼痛(％活性)   热痛觉过敏(％活性)   痛觉缺失(％活性)
  30   35.77±10.38   46.98±15.09   82.47±10.11
  60   80.89±13.30   97.86±2.14   88.95±8.30
  90   35.49±9.01   49.07±10.17   9.02±5.66
  120   19.61±6.78   33.36±10.62   0.00±0.00
  150   1.98±1.42
感兴趣的其它文献包括：
Bourinet，E.，Soong，T.W.，Sutton，K.，Slaymaker，S.，Mathews，E.，Monteil，A.，Zamponi，G.W.，Nargeot，J.，和Snutch，T.P.，″α1A亚基基因的剪接产生P-和Q-型钙通道的表型变体″(Splicing of alpha 1A subunit gene generates phenotypicvariants of P-and Q-type calcium channels)Nature Neuroscience(1999)2：407-415。
De Waard，M.，Gurnet，CA.，和Campbell，K.T.，(1996)″电压活化的钙通道的结构和功能多样性″(Structural and functional diversity of voltage activated calciumchannels)：Narahashi，T.编，《离子通道》(Ion Channels)，Plenum Press，NY。
Dunlap，K.，Luebke，J.I.，和Turner，T.J.，″哺乳动物中枢神经元的胞外Ca2+通道″(Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons)TrendsNeurosci(1995)18：89-98。
Jones，O.T.，″Ca2+通道和癫痫症″(Ca2+ channels and epilepsy)Eur JPharmacol(2002)447：211-225。
McCleskey，E.W.，和Schroeder，J.E.，″电压依赖性钙通道的功能特性″(Functionalproperties of voltage dependent calcium channels)Cur.Topics Membr(1991)39：295-326。
Penn，R.D.，和Paice，J.A.，″与鞘内给予齐考诺肽相关的副作用″(Adverse effectsassociated with the intrathecal administration of ziconotide)Pain(2000)85：291-296。
Perez-Reyes，E.，″低电压活化性T-型钙通道的分子生理学″(Molecular physiologyof low-voltage-activated T-type calcium channels)Physiol Rev(2003)83：117-161。
Santi，CM.，Cayabyab，F.S.，Sutton，K.G.，McRory，J.E.，Mezeyova，J.，Hamming，K.S.，Parker，D.，Stea，A.，和Snutch，T.P.，″精神安定药对T-型钙通道的分化抑制″(Differential inhibition of T-type calcium channels by neuroleptics)J Neurosci(2002)22：396-403。
Sather，W.A.，Tanabe，T.，Zhang，J.F.，Mori，Y.，Adams，M.E.，和Tsien，R.W.，″A(BI)型钙通道α1亚基的不同的生物物理学和药理学特性″(Distinctive biophysicaland pharmacological properties of class A(BI)calcium channel alphal subunits)Neuron(1993)11：291-303。
Tumilowicz，J.J.，Nichols，W.W.，Cholon，JJ.，和Greene，A.E.，″衍生自成神经细胞瘤的连续人细胞系的定义″(Definition of a continuous human cell line derivedfrom neuroblastoma)Cancer Res(1970)30(8)：2110-2118。

Claims (32)

1.一种治疗钙离子通道活性介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象式(1)的化合物，其用量能有效改善所述疾病，其中所述化合物是下式的化合物及其盐或偶联物：
Figure A2005800336370002C1
式中A和B各自独立地是H、烷基(1-8C)、6元芳族或非芳族的碳环部分或杂环部分，或者是氨基烷基或氨基烯基，A和B中有且仅有一个可以是H或烷基(1-8C)；
R1是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
Z是N或CHNR2，其中R2是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
R3各自独立地是选自下组的取代基：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环；
R4各自独立地是H或烷基(1-4C)；
m是0-3；
n是0-2；
Ar各自独立地是任选含有氮原子的6元或稠合的芳环系统；和
其中，式(1)中A或B所包含的各环部分和各Ar部分可以被一个或多个选自下组的取代基取代：＝O(非芳环部分中)、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环，和
其中，上述任何烷基、烯基、炔基或芳基还可被以下基团取代：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疾病是慢性或急性疼痛、情绪失调、神经变性疾病、胃肠疾病、泌尿生殖系统疾病、神经保护、代谢失调、心血管病、癫痫症、糖尿病、前列腺癌、睡眠障碍、帕金森病、精神分裂症或男性节育。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疾病是慢性或急性疼痛。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A、B和各Ar独立地是苯基或吡啶基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A和B中一个是氨基烷基，另一个是烷基或H，其中所述氨基任选地包含在环系统中。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A和B中一个是非芳族碳环或杂环部分，另一个是H或烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是H。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Z是N。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Z是CHNH。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，n是0。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，m是0。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，n是2，R3是＝O或COOH。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各R4是H。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Ar各自独立地是苯基或吡啶基。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物是
4-二苯甲基-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-苄氧基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-羟基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-二苯甲基-2，5-二氧代-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-苯基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-2-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
2，6-二甲基-4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
3-甲基-4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺；
4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺；
4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[哌啶-4-基-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(2，4-二甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(2-氯-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(3-氯-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(二苯基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；或
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-二甲基氨基丙基]-哌嗪-1-羧酰胺。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物是
4-二苯甲基-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；或
4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述化合物是4-二苯甲基-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺。
18.一种下式化合物及其盐或偶联物
Figure A2005800336370006C1
式中A和B各自独立地是H、烷基(1-8C)、含有1-2个杂原子的6元芳族或非芳族的碳环部分或杂环部分，或者是氨基烷基或氨基烯基，A和B中有且仅有一个可以是H或烷基(1-8C)；
R1是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
Z是N或CHNR2，其中R2是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
R3各自独立地是选自下组的取代基：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环；
R4各自独立地是H或烷基(1-4C)；
m是0-3；
n是0-2；
Ar各自独立地是任选含有1-2个氮原子的6元或稠合的芳环系统；和
其中，式(1)中A或B所包含的各环部分和各Ar部分可以被一个或多个选自下组的取代基取代：＝O(非芳环部分中)、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环，和
其中，上述任何烷基、烯基、炔基或芳基还可被以下基团取代：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、OCOR、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SO3R、NRCOR、NROR、NRCOOR、OCONR2、SONR、SO2NR、OOCR、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷基芳基，同一N上的两个R可以形成5-7元环，相邻C上的两个取代基可以形成5-7元环。
限制条件是：如果Z是N，R1和所有R4是H，m是0或1并且各Ar是未取代的苯基，那么A和B不能同为未取代的苯基。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，A、B和各Ar独立地是苯基或吡啶基。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，A和B之一是氨基烷基，另一个是烷基或H，任选地，所述氨基包含在环系统中。
21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，A和B中一个是非芳族碳环或杂环部分，另一个是H或烷基。
22.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R1是H。
23.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Z是N。
24.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Z是CHNH。
25.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，n是0。
26.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，m是0。
27.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，n是2，R3是＝O或COOH。
28.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，各R4是H。
29.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Ar各自独立地是苯基或吡啶基。
30.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-苄氧基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-羟基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-二苯甲基-2，5-二氧代-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-苯基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-2-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
2，6-二甲基-4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
3-甲基-4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺；
4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺；
4-[(1-苄基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[哌啶-4-基-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(2，4-二甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(2-氯-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-(3-氯-苯基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-(二苯基-甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺；
4-[(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-2，6-二甲基-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-羧酰胺；
4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氯苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(4-甲基苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-哌啶-1-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-吗啉-4-基)丙基]-哌嗪-1-羧酰胺；或
N-[双(3-氟苯基)甲基]-4-[(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-羧酰胺。
31.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；
4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺；或
4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二苯甲基-酰胺。
32.一种药物组合物，其包含权利要求18所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的混合物。
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