KR20070063526A - 칼슘 채널 차단제인 우레아 유도체 - Google Patents

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Abstract

피페리딘 또는 피페라진 고리를 포함하는 화학식 (1)의 우레아 유도체류들. A 및 B는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 6 원 방향족 또는 비방향족, 카르보환 또는 헤테로 고리 부분; 아미노알킬 또는 아미노알케닐인데, 여기서 A 및 B 중 한 개만이 수소 또는 알킬이다. R1은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. Z는 N 또는 CHNR2이다. 각 R3은 다양한 치환기일 수 있다. R4는 각각 H 또는 알킬이다. 각 Ar은 선택적으로 질소 원자를 포함하는 6원 또는 융합형 방향족 계이고; m은 0~3이며; n은 0~2이다. 이들 화합물은 불필요한 칼슘 채널 활성에 의하여 특징되는 증상을 개선하는 데 유효하다.

Description

칼슘 채널 차단제인 우레아 유도체 {UREA DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
관련된 출원의 역 참조
본 출원은 전문을 본 명세서에 참고로 포함시킨 2004년 8월 30일자 미국 가 특허 출원 제 60/605,615호로부터의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 칼슘 채널 기능과 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하자면, 본 발명은 뇌졸중 및 통증과 같은 증상의 치료에 유용한, 6 개의 탄소 원자로 구성된 헤테로 고리 부분의 치환되거나 치환되지 않은 우레아 포함 유도체를 갖는 화합물에 관한 것이다.
전압 의존형 칼슘 채널을 통한 세포 내 칼슘의 도입은 흥분 수축 커플링, 호르몬 분비 및 유전자 발현을 포함하여 다양한 세포 및 생리적인 반응을 매개한다 (Miller, R.　J., Science (1987) 235:46-52; Augustine,　G.　J., et al ., Annu Rev Neurosci (1987) 10:633-693). 뉴런에서 칼슘 채널은 곧바로 막 전위에 영향을 미치고 자극에 대한 민감성, 반복적인 발화 양상 및 속도 조절력 등의 전기적인 특성에 기여한다. 칼슘 도입은 더 나아가 곧바로 칼슘 의존성 이온 채널을 조절하고 단 백질 키나아제 C 및 칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 Ⅱ와 같은 칼슘 의존성 효소의 활성을 조절함으로써 신경 기능에 영향을 미친다. 시냅스 전부(前部) 신경 말단에서 칼슘 농도의 증가는 신경 전달 물질 및 칼슘 채널의 방출을 유발하고 이것은 또한 뉴런의 성장에 있어 신경 돌기의 생장 및 성장 뿔의 이동에 영향을 미친다.
칼슘 채널은 다양한 전형적 생리 기능을 하고, 또한 많은 인간 장애에 연루되어 있다. 칼슘과 매개 인간 장애의 예에는 제한은 없지만, 선천적인 편두통, 소뇌의 기능 장애, 안기나(angina), 간질, 고혈압, 국소 빈혈 및 일부 부정맥이 포함된다. 이들 장애의 일부에 대한 임상 치료는 치료학적인 칼슘 채널 길항제 (예컨대, L-타입의 칼슘 채널을 목표로 하는 디하이드로피리딘, 페닐알킬 아민, 및 벤조티아제핀)의 개발에 도움이 되었다 (Janis,　R.　J., et 　 al ., In Calcium Channels : Their Properties, Functions , Regulation and Clinical Relevance, CRC Press, London,　(1991)).
본래의 칼슘 채널들은 이들의 전기 생리학적 특성 및 약학상의 특성에 따라 T-, L-, N-, P/ Q- 및 R- 타입으로 분류되었다 (reviewed in Catterall,　W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16:521-555; Huguenard (1996)). T-타입 (또는 낮은 전위 활성) 채널은 일시적으로 음 전위에서 활성을 지니고 휴면 전위의 변화에 매우 민감한 넓은 종류의 분자들을 기술한다.
L-, N- 및 P/Q-타입 채널은 더 큰 양 전위에서 활성이 있고 다양한 동력학적 특성 및 전위 의존적 특성을 나타낸다 (Catterall, supra; Huguenard,　J.　R., Annu Rev Physiol (1996) 58:329-348). L-타입 채널은 디하이드로피리딘(DHP's), 페닐알킬아민 및 벤조티아제핀을 포함하여 치료학적으로 이용되는 몇 가지 종류의 작은 유기 분자들에 대한 이들의 민감도에 의해 구별될 수 있다. 반대로 N-타입 및 P/Q-타입 채널은 정맥성 거미류 및 해양성 달팽이에 의해 만들어진 특정 펩티드 독소에 대하여 높은 친화력을 가진 표적이다. N-타입 채널은 대보초 청자고동 (Conus geographus)으로부터 유리된 ω-코노펩티드 ω-코노톡신 GVIA (ω-CTx-GVIA) 및 바다 고둥 (Conus magus)으로부터 유리된 MVIIA (ω-CTx-MVIIA)에 의해 블록킹된다. 반면에 P/Q-타입 채널은 ω-CTx-MVIIA에 저항하나 거미줄 깔때기 모양의 펩티드인 ω-아가톡신 　IVA (ω-Aga-IVA)에 민감하다. R-타입 칼슘 채널들은 독거미 타란튤라 독소인 SNX-482에 의하여 민감하게 차단된다.
뉴런의 고 전위 활성 칼슘 채널들은 동일한 약제의 표적이 되는 작은 구멍 형상의 커다란 a1 서브 유니트, a1 서브 유니트에 결합하고 채널의 생물 물리학적인 특성들을 조절하는 세포질에 존재하는 약 50-70 kDa인 β 서브 유니트 및 약 170　 kDa인 a2 δ 서브 유니트로 이루어져 있다 (reviewed by Stea,　A., et al . Handbook on Ion Channels, R.　A.　North (ed), CRC Press, (1994) 113-151; Stea,　A., et 　 al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1994) 91:10576-10580; Catterall, supra). 분자 수준에서, 신경계에서 발현된 9개의 다른 a1 단위 유전자들은 본래의 칼슘 전류의 주요 부류 (표 1)를 모두 암호화하고 있다고 인정되며 보여져 왔다.
[표1]
신경의 칼슘 채널의 분류
본래 부류 cDNA 유전자 명 ω-AGA　IVA ω-CTx GVIA ω-CTx MVIA 디하이드로피리딘
P/Q-타입 a1A CaV2.1 √
N-타입 a1B CaV2.2 √ √
L-타입 a1C CaV1.2 √
L-타입 a1D CaV1.3 √
R-타입 a1E CaV2.3
L-타입 a1F CaV1.4 √
T-타입 a1G CaV3.1
T-타입 a1H CaV3.2
T-타입 a1I CaV3.3
칼슘 채널들은 뉴런의 신경병으로 인한 통증과 관계있는 민감화 과정의 발전 및 지속을 매개하며 진통제의 개발을 위한 매력적인 표적을 제공하는 것으로 보여졌다 (reviewed in Vanegas, H., et al., Pain (2000) 85:9-18). 고역치 Ca 채널 타입 모두가 척추 조직에서 발현되고, 급성 침해 수용에서 L-, N 및 P/Q- 타입의 기여가 널리 조사되어 오고 있다. 반대로, 더 많은 만성 통증증상에서 이들 채널의 기능적인 역할에 대한 조사는 강하게 N 타입 채널을 위한 병리학적인 역할을 나타낸다 (reviewed in Vanegas, ibid).
동물에 있어 칼슘 채널 a1 서브 유니트 유전자의 변이는 통증 조정을 위한 잠재적인 치료학적 목표에 중요한 단서를 제공할 수 있다. 유전학적으로 a1B N 타입 칼슘 채널 유전자를 위한 바뀐 마이스 널(mice null)이 몇 개의 독립적인 군에 의하여 보고되어 왔다 (Ino,　M., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (2001) 98:5323-5328; Kim,　C., et al ., Mol Cell Neurosci (2001) 18:235-245; Saegusa,　H., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (2001) 97:6132-6137); Hatakeyama,　S., et al ., NeuroRep ort (2001) 12:2423-2427). a1B N 타입 널 마이스는 생존에 적합하고 영양분이 많으며 원동력 조정을 보였다. 한 연구에서 N 타입 유전자를 녹 아웃(knock-out)시킨 쥐의 몸의 말초 부분의 온도, 혈압 및 심장 박동수는 모두 정상이었다 (Saegusa, ibid). 다른 연구에서, 우호적인 신경계에 의해 중재되는 압력 반사는 양쪽 경동맥의 폐색 후에 감소하였다 (Ino, ibid). 또 다른 연구에서, N 타입 채널이 통증뿐만 아니라 기분 장애를 위한 잠재적인 표적이 될 수 있다는 것을 암시하면서, 쥐는 다른 행동 변화를 위하여 조사되었고 의미심장하게 더 낮은 분노와 관련된 행동들을 나타내는 것을 제외하고는 정상이라는 것이 발견되었다. 모든 연구에서 기능성 N 타입 채널이 결핍된 쥐는 만성 염증성 통증 반응에서 현저한 감소를 나타낸다. 반대로, N 타입 채널이 결핍된 쥐는 일반적으로 정상의 급성 침해 수용 반응을 보였다.
N 타입 채널에 영향을 미치는 것으로 FDA 승인을 받거나 조사한 약물의 두 가지 예는 가바펜틴 (gabapentin)과 지코노타이드 (ziconotide)이다. 가바펜틴 즉, 1-(아미노메틸)사이클로헥산 아세트산 (Neurontin®)은 본래 다수의 동물 발작 모델에서 활성이 있는 것으로 알려진 항경련제 (anticonvulsant)이다 (Taylor, 　C.P., et al ., Epilepsy Res . (1998) 29:233-249). 이 후의 연구에서 가바펜틴이 또한 만성 협착 (constriction) 손상(CCI), 열 통각 과민 (heat hyperalgesia), 염증 (inflammation), 당뇨병 신경병증 (diabetic neuropathy), 수술 후의 통증과 관 련된 정적, 동적 기계 무해 자극 통증 (mechanoallodynia)을 포함하여 다수의 다른 동물 통증 모델에 있어서 통각 과민 (hyperalgesia)을 예방하는데 성공적이란 것이 입증되었다 (Taylor, ibid; Cesena,　R.　M., Neurosci Lett (1999) 262:101-104; Field,　M.　J., et al ., Pain (1999) 80:391-398; Cheng,　J-K., et al . Anesthesiology (2000) 92:1126-1131; Nicholson,　B., Acta Neurol Scand(2000) 101:359-371).
작용 메카니즘이 완전하게 이해되지 않는 반면, 가바펜틴이 다수의 신경계에 있는 GABA 수용체와 직접적으로 상호 작용하는 것이 아니라 오히려 고역치 칼슘 채널의 활성을 조절한다는 증거가 있다. 가바펜틴은 비록 이 상호 작용이 신경병증 통증에 있어 그 치료 효과를 설명하는 것인지를 결정하는 것이 남아있을지라도 칼슘 채널 a2δ 보조 서브 유니트에 결합하는 것으로 보여져 왔다.
인간에 있어서, 가바펜틴은 넓은 범위의 신경병증 통증 증상에 대항하여 치료학적으로 효과적인 항 통각과민(anti-hyperalgesic) 활성을 나타낸다. 무수한 개방 표지 사례 연구들과 세 가지 큰 이중 맹점 (double blind trial)이 가바펜틴이 통증의 치료에 유용할 수 있다는 것을 암시한다. 300~2400 mg 범위의 하루 복용량을 당뇨병 신경병증 (Backonja,　M., et al ., JAMA (1998) 280:1831-1836), 포진 후 신경통 (postherpetic neuralgia) (Rowbotham,　M., et al ., JAMA (1998) 280:1837-1842), 삼차 신경통 (trigeminal neuralgia), 편두통 ( migraine) 및 암과 다발경화증 (multiple sclerosis)에 관련된 통증 (Di　Trapani,　G., et al ., Clin Ter (2000) 151:145-148; Caraceni,　A., et al ., J　 Pain & Symp Manag (1999) 17:441-445; Houtchens,　M.　K., et al ., Multiple Sclerosis (1997) 3:250~253; 또한 Magnus,　L., Epilepsia (1999) 40:S66-S72; Laird,　M.　A., et 　 al ., Annal Pharmacotherap (2000) 34:802-807; Nicholson, supra)을 치료하는데 연구하였다.
지코노타이드 (Prialt® ; SNX-111)는 가역적으로 N 타입 칼슘 채널을 차단하는 것으로 보여져 온 청자고동 펩티드 Conus magus MVIIA로부터 유도된 합성 진통제(synthetic analgesic)이다. 다양한 동물 모델에서, 지코노타이드의 수막공간 내 투여 (intrathecal administration)를 통하여 N 타입 채널의 선택적인 차단은 포르말린 상 2 반응, 열 통각과민(thermal hyperalgesia), 기계적인 무해 자극 통증 및 수술 후 통증을 현저히 약화시킨다 (Malmberg,　A.　B.,et 　 al ., J　 Neurosci(1994) 14:4882-4890; Bowersox,　S,　S.,et al .,J　 Pharmacol Exp Ther (1996) 279:1243-1249; Sluka,　K.,　A.,J　 Pharmacol Exp Ther (1998) 287:232-237; Wang,　Y-X., et al. Soc Neurosci Abstr (1998)　24:1626).
지코노타이드는 대상 포진 후 신경통 (post-herpetic neuralgia), 환상지 증후군 (phantom limb syndrome), HIV 관련 신경병증 통증 및 난치성 암 (intractable cancer) 통증을 포함하는 다양한 증상의 치료를 위하여 수막 공간 내 투여를 통한 다수의 치료 시험에서 평가되어 왔다 (reviewed in Mathur,　V.,　S., Seminars in Anesthesia, Perioperative medicine and Pain (2000) 19:67-75). 수막공간 내 아편제에 반응하지 않는 환자에 대한 상 II 및 III 치료 시험에서, 지코 노타이드는 현저하게 고통의 정도를 감소시켰고 많은 특별한 경우에는 여러 해 동안 계속된 고통을 경감시켰다. 지코노타이드는 또한 뇌졸중(stroke) 및 심각한 두부 외상(head trauma)이 뒤따르는 뇌 손상뿐만 아니라 심각한 수술 후 통증의 관리에 대하여도 검토되고 있다 (Heading,　C., Curr Opin CPNS 　 Investigational Drugs (1999) 1:153-166). 두 가지 사례 연구에서, 지코노타이드는 바클로펜 (baclofen) 및 모르핀에 반응하지 않는 환자에 있어 척수 손상 (spinal cord injury)을 뒤따르는 난치성 경직 (intractable spasticity)의 관리에 유용한 것으로 조사되어왔다 (Ridgeway,　B., et al ., Pain (2000) 85:287-289). 하나의 예로서 지코노타이드는 심각한 범위로부터 가벼운 범위, 부작용이 거의 없는 범위까지 경직을 감소시켰다. 또 다른 환자에 있어서 지코노타이드는 또한 비록 요구되는 복용량에서 기억 손실, 착란 및 진정을 포함한 중요한 부작용이 있어 계속적인 치료를 방해할지라도 가벼운 범위까지 경직을 감소시켰다.
T 타입 칼슘 채널은 다양한 의료 증상들과 관련되어 있다. a1G 서브 유니트를 발현시키는 유전자가 결여된 쥐에서, 소 발작에 대한 저항이 관찰되었다 (Kim,　D., et al ., Neuron (2001) 31:35-45). 다른 연구들은 또한 a1H 서브 유니트를 간질의 발전과 연루시킨다 (Su,　H., et al ., J　 Neurosci (2002) 22:3645-3655). T 타입 채널의 차단을 통한 기능을 하는 에토숙시미드(ethosuximide)와 같은 몇 가지 존재하는 항경련제는 강력한 증거이다 (Gomora, 　J.　C., et 　 al ., Mol Pharmacol (2001) 60:1121-1132).
저 전압 활성 칼슘 채널은 심장 혈관계 조직에서 발현된다. L 타입 채널과 비교하여 T 타입 채널에 대하여 10-30 배 선택적인 칼슘 채널 차단제인 미베프라딜(Mibefradil)을 고혈압 및 앙기나(angina)에 이용하는 것이 승인되었다. 이것은 다른 약품과의 상호작용 때문에 판매 개시 후 곧 시장으로부터 회수되었다 (Heady,　T.　N., et al ., Jpn J Pharmacol . (2001) 　85 : 339 - 350).
T 타입 칼슘 채널이 통증과 관련 있을 수 있다는 증거가 많아지고 있다. 미베프라딜과 에토숙시미드 모두 쥐의 신경병증 통증의 척수 신경 묶기 모델에서 항 통각 과민 작용을 보였다 (Dogrul,　A., et al ., Pain (2003) 105:159-168).
미국 특허 제 6,011,035호; 제 6,294,533호; 제 6,310,059호; 및 제 6,492,375호; PCT 공개 공보 제 WO　01375호 및 제 WO　01/45709호; PCT　CA 제　99/00612호, PCT　CA　제 00/01586호; PCT　CA　제 00/01558호; PCT　CA　제00/01557호; PCT　CA　제 2004/000535호; 및 PCT　CA　제 2004/000539호에 기초한 PCT 공개 공보 및 2003.12.23에 출원된 미국 특허 출원 제 10/746,932호 ; 2003.12.23에 출원된 미국 특허 출원 제 10/746,933호; 2003.4.8에 출원된 미국 특허 출원 제 10/409,793호; 2003.4.8에 출원된 미국 특허 출원 제 10/409,868호; 2003.9.3에 출원된 미국 특허 출원 제 10/655,393호; 2004.4.9에 출원된 미국 특허 출원 제 10/821,584호 및 2004.4.9에 출원된 미국 특허 출원 제 10/821,389호에는 피페라진 고리가 다양한 방향족 부분에 의해 치환된 칼슘 채널 차단제가 개시되어 있다. 이들 출원과 공개 공보는 본 발명에서 참고 문헌이 된다.
미국 특허 제 5,646,149호에는 식 A-Y-B인 칼슘 채널 대항제 (antagonist)가 기술되어 있다. 여기에서 B는 직접 Y에 결합하는 피페라진 또는 피페리딘 고리를 가진다. 이들 분자의 필수 구성 요소는 항산화제이어야만 하는 A로 대표되고 피페라진 또는 피페리딘 그 자체도 중요한 것으로 지칭된다. 예시된 화합물은 알려진 칼슘 채널 차단제에 기초한 벤즈하이드릴 치환기를 포함한다 (아래를 볼 것). 미국 특허 제 5,703,071호에는 허혈 (ischemic) 질환 치료에 유용한 것으로 지칭되는 화합물들이 기술되어 있다. 분자의 필수 부분은 벤즈하이드릴 유도체를 포함하여 피페라진 유도체와 같은 치환기를 가진 트로폴론 (tropolone) 잔기이다. 미국 특허 제 5,428,038호에는 신경 보호 및 항알레르기 효과가 있는 것으로 나타난 화합물들이 개시되어 있다. 이들 화합물은 피페라진 및 다른 6원 헤테로고리 유도체를 포함할 수 있는 쿠마린 (coumarin) 유도체이다. 헤테로고리에서 허용된 치환기는 디페닐하이드록시메틸이다. 따라서, 칼슘 채널 차단 활성을 수반할 수 있는 다양한 징후에 대한 기술 분야에 접근하기 위하여 부수적으로 벤즈하이드릴로 치환된 피페리딘 또는 피페라진 부분을 포함하나 기능성을 유지하기 위하여 부가적인 치환기를 요구하는 화합물을 이용하였다.
벤즈하이드릴 부분과 피페리딘 또는 피페라진을 모두 포함하는 특정 화합물이 칼슘 채널 대항제 및 신경 이완제로 알려져 있다. 예컨대, Gould,　R.　J., et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1983) 80:5122-5125에는 리도플라진 (lidoflazine), 플루스피릴렌 (fluspirilene), 피모지드 ( pimozide), 클로피모지드 (clopimozide) 및 펜플루리돌 (penfluridol)과 같은 항정신분열증 신경이완제가 기술되어 있다. 또한 플루스피릴렌이 N 타입 칼슘 전류를 차단하는 것 (Grantham,　C.　J., et al ., Brit J Pharmacol (1944) 111:483-488)뿐만 아니라 L 타입 칼슘 채널상의 부위에 결합하는 것 (King,　V.　F., et al ., J　 Biol Chem (1989) 264:5633-5641)으로 알려져 있다. 게다가 Kanebo,　K.　K에 의해 개발된 로메리진 (lomerizine)은 칼슘 채널 차단제로 알려져 있다. 그러나 로메리진은 N 타입 채널에 특이적인 것은 아니다. 로메리진에 관한 발표에 대한 평론이 Dooley,　D., Current Opinion in CPNS 　 Investigational Drugs (1999)　1:116-125 에 기재되어 있다.
2002.2.14에 발간된 미국 특허 공개 공보 제2002/0019389호에는 항암제만큼 유용한 우레아 유도체의 특징이 개시되어 있다. 이들 유도체 중에 피페라진이 있다. 여기에서 한 개 고리 질소가 벤즈하이드릴 기와 함께 우레아를 형성한다. 이들 화합물 중 특정 화합물이 교대로 피페라진 질소에 커플링되는 벤즈하이드릴 또는 3,5-디메틸페닐을 가진다. 이들 화합물은 단순히 항암제로 기술되어 있고 칼슘 이온 채널이나 이러한 채널에 의해 매개되는 어떤 징후에 영향을 미치는 것으로 기록되어 있지는 않다.
상기 발표들은 편의상 열거된 것이지 앞선 기술로 설명된 것이 아니다.
발명의 개시
본 발명은 만성 및 급성 통증과 같은 증상 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 만성 및 급성 통증으로는 분노, 우울 및 중독과 같은 기분 장애; 염증성 장 질환 및 과민성 대장 증후군과 같은 위장 장애; 요실금, 간질성 (interstitial) 대장염 및 성기능 장애와 같은 비뇨기 장애; 대뇌 허혈, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 신경 보호; 신경변성 장애; 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애; 심장 혈관병; 간질; 당뇨병; 전립선 암과 같은 특정 타입의 암; 수면 장애; 파킨슨병; 정신 분열증과 같은 정신병; 남성 태생 조절(male birth control) 및 시냅스 칼슘 채널 매개 기능을 비롯한 칼슘 대사와 관련된 다른 징후가 있다. 본 발명의 화합물은 화합물의 칼슘 채널 차단 활성을 증진시키는 치환기를 가진 아미노피페리딘 또는 피페라진의 우레아 함유 유도체이다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 다음 화학식 (1)의 화합물과, 이의 염 또는 복합체를 나타낸다.
[화학식 (1)]
Figure 112007025223555-PCT00001
상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 H, 알킬(1~8C), 6원 방향족 또는 비 방향족, 탄소 고리 부분 또는 1~2 개의 헤테로 원자를 포함하는 고리 부분이거나 아미노 알킬 또는 아미노알케닐이고, A와 B 중 하나와 오직 하나만이 H 또는 알킬(1~8C)일 수 있고;
R1 은 H 또는 알킬 (1~8C), 알케닐 (2~8C) 또는 알키닐 (2~8C)이며;
Z는 N 또는 CHNR2이고, 여기서, R2는 H 또는 알킬 (1~8C), 알케닐 (2~8C) 또는 알키닐 (2~8C)이며;
각 R3은 독립적으로 =O, 알킬(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 구성된 군에서 선택되는 치환기이고, 이 때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴 또는 알킬아릴이고, 동일한 N에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있고, 인접한 C에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며;
R4 는 독립적으로 H 또는 알킬　(1~4C)이고;
m 은 0~3이며;
n　은 0~2이고;
각 Ar은 독립적으로 6원 또는 선택적으로 1~2 질소 원자를 포함하는 융합형 방향족 고리 시스템이며;
화학식 (1)에서 A 또는 B에 포함된 각 고리 부분과 각 Ar 부분은 =O (비방향족 고리 부분에서), 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐 (2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴,할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 구성된 군에서 선택될 수 있는 것이고, 이 때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴, 또는 알킬아릴이고, 동일한 N 에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있고, 인접한 C에 있는 2 개의 치환기는 5-7　원 고리를 형성할 수 있는 것이며;
상기 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴은 =O, 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴,할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 더 치환될 수 있고, 이 때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴, 또는 알킬아릴이고, 동일한 N 에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접한 C에 있는 2 개의 치환기는 5-7　원 고리를 형성할 수 있는 것인데, 단, Z가 N이고, R1 및 모든 R4가 H이고, m이 0 또는 1이고, 각 Ar이 치환되지 않은 페닐이면, A와 B 양쪽 모두가 치환되지 않은 페닐이 될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 이용하여 칼슘 채널 활성, 좋기로는 N 타입과 T 타입 채널 활성을 조절하는 방법에 관한 것인데, 여기에서 그러한 화합물의 정의는 위에서와 같으나 앞서 언급된 단서는 포함되지 않으며, A 및/또는 B는 두 개 이상의 질소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 바람직하지 않은 특정 생리 증상을 치료하는데 이용될 수 있는데, 이들 증상은 칼슘 채널 활성과 관련되어 있다. 본 발명은 또한 분노, 우울 및 중독과 같은 기분 장애; 염증성 장 질환 및 과민성 대장 증후군과 같은 위장 장애; 요실금, 간질성 대장염 및 성기능 장애와 같은 비뇨기 장애; 대뇌 허혈, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 신경 보호; 신경변성 장애; 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애; 심장 혈관병; 간질; 당뇨병; 전립선암과 같은 특정 타입의 암; 수면 장애; 파킨슨병; 정신 분열증과 같은 정신병; 남성 태생 조절(male birth control)을 포함하여, 칼슘 채널 활성의 조절이 요구되는 증상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 수행 모델
A 및/또는 B가 고리 내에 2 개 이상의 질소 원자를 가질 수 있고, 단서가 적용되지 않는 화합물을 포함하는, 화학식 (1)의 화합물들은 본 발명의 방법에 유용하고, N 타입 및/또는 T 타입 칼슘 채널의 활성을 조절하는 이들의 능력을 통하여 이들의 바람직한 효과를 발휘한다. 이것이 이들을 특정 증상의 치료에 유용하게 한다. N 타입 칼슘 채널의 조절이 요구되는 증상은 만성 및 급성 통증; 분노, 우울 및 중독과 같은 기분 장애; 신경변성 장애; 염증성 장 질환 및 과민성 대장 증후군과 같은 위장 장애; 요실금, 간질성 대장염 및 성기능 장애와 같은 비뇨기 장애; 대뇌 허혈, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 신경 보호; 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애를 포함한다. T 타입 칼슘 채널의 조절이 요구되는 증상은 심장 혈관병; 간질; 당뇨병; 전립선암과 같은 특정 타입의 암; 만성 및 급성 통증; 수면 장애; 파킨슨병; 정신 분열증과 같은 정신병; 남성 태생 조절(male birth control)을 포함한다.
급성 통증은 통각수용 통증 및 수술 후 통증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 만성 통증은 포진 후 신경통, 당뇨 신경병증 통증, 신경병증 암 통증, 척추 수술 실패 증후군, 삼차 신경통 및 환상 지 통증과 같은 말초 신경병증 통증; 다발 경화증 관련 통증, 파킨슨병 관련 통증, 뇌졸중 후 통증, 외상성 척수 손상 후 통증 및 치매로 인한 통증과 같은 중추 신경병증 통증; 골관절염 통증 및 섬유 근육 통증과 같은 근 골격 통; 류머티스 관절염 및 자궁내막증과 같은 염증성 동통; 편두통, 군 발 두통, 긴장형 두통 증후군, 안면통 및 다른 질환에 의한 두통 과 같은 두통; 사이질 방광염, 과민성 대장증후군 및 만성골반통 증후군과 같은 내장 통증; 하 배부 통증, 목 및 어깨 통증, 작열 구강 증후군 (burning mouth syndrome) 및 복합 국소 동통 증후군과 같은 복합 통증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
불안은 이에 한정되는 것은 아니지만, 다음의 증상: 범 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애 및 외상 후 스트레스 장애를 포함한다. 중독은 코카인, 아편 유사제, 알콜 및 니코틴의 의존, 금단 및/또는 재발을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
신경 변성 장애는 파킨슨병, 알츠하이머 병, 다발경화증, 신경병증, 헌팅톤 병 및 근육위축가쪽경화증　(ALS)을 포함한다.
심장혈관질환은 고혈압, 폐동맥 고혈압, 부정맥 (심방 잔 떨림 및 심실 잔 떨림과 같은), 울혈심부전증 및 협심증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
간질은 이에 한정되는 것은 아니지만, 측두협 간질, 소발작, 대발작 및 긴장/간헐 발작과 같은 부분적인 발작을 포함한다.
상기 화합물들이 일반적으로 이러한 활성을 갖는 반면, 이 부류의 칼슘 채널 조절자들의 유용성은 특정 장애에 대한 화합물의 미묘한 선택을 허용한다. 이 부류의 화합물의 유용성은 칼슘 채널 활성에 의하여 영향을 받는 징후에 있어 일반 효용의 종류뿐만 아니라 특정 형태의 칼슘 채널과 특이적 상호 작용을 일으키고 조작할 수 있는 다수의 화합물을 제공한다. 위에서 언급한 a1A-a1I 및 a1S 타입 재조합 생산된 칼슘 채널의 이용가능성은 이 선택 과정을 촉진한다. Dubel,　S.　J., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1992) 89:5058-5062; Fujita,　Y., et al ., Neuron (1993) 10:585-598; Mikami,　A., et al ., Nature (1989) 340:230~233; Mori,　Y., et al ., Nature (1991) 350:398-402; Snutch,　T.　P., et al ., Neuron (1991) 7:45-57; Soong,　T.　W., et al ., Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson,　W.　J., et al., Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams,　M.　E., et al ., Neuron (1992) 8:71-84; Williams,　M.　E., et al ., Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, et al ., Nature (1998) 391:896-900; Cribbs,　L.　L., et al ., Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee,　J.　H., et al ., Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921; McRory,　J.　E., et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276:3999-4011.
칼슘 채널 활성은 장애의 복잡성과 관련 있고 특정 타입의 채널은 특정 증상과 관련 있다고 알려져 있다. 신경 전달과 관련된 증상에 있어 N 타입 및 T 타입 채널의 관련은 N 타입 수용체를 표적으로 하는 본 발명의 화합물들이 이들 증상에 가장 유용함을 나타낸다. 화학식 (1)의 화합물의 종류의 다수의 구성 화합물들이 N 타입 채널 및/또는 T 타입 채널에 대하여 높은 친화력을 나타낸다. 따라서 후술하듯이, 이들은 원하는 기능의 초기 징후로서 N 타입 및/또는 T 타입 채널과 상호 작용하는 이들의 능력에 따라 스크린된다. 화합물들이 1<μM의 IC50 값을 나타내는 것이 바람직하다. IC50은 특별히 적용된 전위에서 칼슘, 바륨 또는 다른 침투하는 2가 양이온 유입의 50%를 막는 농도이다.
세 가지 구별되는 칼슘 채널 억제 타입이 있다. 첫 번째, 지정된 " 개방 채널 봉쇄"는 드러난 칼슘 채널이 인위적으로 약 -100　mV의 음성 휴지 전위(약 -70　mV인 전형적인 내인성 휴지 전위와 구별된다)로 유지될 때 편리하게 설명된다. 드러난 칼슘 채널이 갑자기 이들 증상하에 탈분극될 때 칼슘 이온이 채널을 통하여 유입되는 원인이 되고, 그 다음에 소멸하는 최대 전류 흐름을 나타낸다. 개방 채널 차단 억제제들은 정점에 이른 전류를 감소시키고 또한 전류 감소 속도를 가속시킬 수 있다.
이 억제 타입은 "불활성화 억제"로 지칭되는 두 번째 타입의 차단과 구별된다. 생리적으로 중요한 전위인 -70　mV와 같이 음의 값이 더 작은 음성 휴지 전위에서 유지될 때, 특정 퍼센트의 채널은 배열 변화를 겪을 수 있고, 이는 갑작스런 탈분극에 의하여 이들이 불활성화, 즉 개방되도록 한다. 따라서, 칼슘 이온 흐름에 따른 최대 전류는 개방 채널이 차단되었기 때문이 아니라 채널의 일부가 개방으로 유용하지 않게 되기 때문에 (불활성) 감소할 것이다.
억제의 세 번째 타입은 지정된 "휴지 채널 차단"이다. 휴지 채널 차단은 막 탈분극의 부재 하에 발생하는 채널 억제이며 보통 개방 또는 불활성화를 이끈다. 예컨대 휴지 채널 차단제는 탈 분극 동안 추가 억제 없이 약물 사용 후 바로 첫 번째 탈분극 동안 최대 전류의 크기를 감소시킬 것이다.
치료에 최대한으로 유용하기 위하여 일어날 수 있는 부작용을 분석하는 것이 또한 도움이 된다. 따라서 특정 칼슘 채널을 조절할 수 있는 것 이외에도, 화합물은 심장에서 발현된 HERG　K+ 채널에 대하여 매우 낮은 활성을 갖는 것이 바람직하다. 이 채널을 차단하는 효능이 큰 화합물은 치명적인 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 칼슘 채널을 조절하는 화합물에 있어서, HERG　K+ 채널이 억제되지 않는다는 것이 역시 보여져야 한다. 유사하게 시토크롬 p450 효소가 약품 해독을 위하여 필요하기 때문에 이 화합물이 시토크롬 p450을 억제하는 것은 바람직하지 않을 것이다. 최종적으로 다양한 타입의 칼슘 채널 중에서 그것의 활성을 비교함으로써 화합물의 칼슘 이온 채널 타입 특이성이 평가될 것이고, 한가지 특정한 채널 타입에 대한 특이성이 선호된다. 이들 테스트를 성공적으로 통과한 화합물들이 이후 실제 약물 후보로서 동물 모델에서 시험된다.
본 발명의 화합물들은 칼슘 채널의 활성을 조절한다. 일반적으로 소위 조절은 채널의 칼슘 운반 능력을 억제하는 것이다. 후술하듯이 칼슘 채널 활성에 있어 특정 화합물의 효과는 쉽게 정례적인 분석에 의하여 확인될 수 있다. 이 분석에 의하여 채널이 활성화되도록 증상들이 배열되고, 이 활성화에 있어 화합물의 영향(긍정적이든 부정적이든)이 평가된다. 전형적인 분석이 아래에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물들
화학식 (1)의 기본 구조에 있는 치환기는 위에서 기술하였다. 일반적으로 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, =O, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, SO3R, OCOR, NRCOR, NROR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, COR, COOR, NRSOR, NRSO2R, CONR2, SONR, 및 SO2NR2 , -CN, -CF3, 및 NO2 및 유사 치환기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서, 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알케닐　(2~8C), 아릴 또는 아릴알킬이며, 동일한 N 또는 인접한 C에 있는 두 개의 치환기들은 5~7 원 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 이들이 치환되지 않았을 때 또는 달리 나타내지 않으면 오직 C와 H만을 포함하는 직쇄, 가지쇄 및 고리 1가 치환기를 포함한다. 실시예들은 메틸, 에틸, 이소 부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 전형적으로 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기들은 1~8C (알킬) 또는 2~8C (알케닐 또는 알키닐)을 포함한다. 좋기로는 이들은 1~6C 또는 1~4C　(더 낮은 알킬) 또는 2~6C　또는 2~4C (더 낮은 알케닐 또는 더 낮은 알키닐)를 포함한다.
헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되나 중심 잔기 내에 1 개 이상의 O, S 또는 N 헤테로 원자 또는 그것의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐의 정의를 포함하고 그 각각은 카르보닐기를 통하여 부가 잔기에 커플링된다. 헤테로아실은 관련 헤테로 형태를 포함한다.
"방향족" 부분 또는 "아릴" 부분은 페닐이나 나프틸 같은 단일 고리 또는 융합 두 고리 부분을 지칭하고; 헤테로 방향족은 또한 O, S 및 N으로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리 또는 융합 두 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로 원자의 포함은 6 원 고리뿐만 아니라 방향족으로 간주되는 5 원 고리가 포함되는 것을 허용한다. 따라서 전형적인 방향족/헤테로 방향족 시스템은 피리딜, 피리미딜, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 벤조티아졸일, 벤조퓨란일, 티엔일, 퓨르일, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일 등을 포함한다. 호변이성체들이 이론상으로 가능하기 때문에, 프탈이미도 또한 방향족으로 간주된다. 고리 시스템을 통하여 전자 분포의 관점에서 방향족의 특성을 갖는 어떤 단일 고리 또는 융합 두 고리 시스템도 이 정의에 포함된다. 전형적으로 고리 시스템은 5~12 원 고리 원자를 포함한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된, 전형적으로 1~8C인 탄소 사슬이거나 그것의 헤테로 형태를 포함하여, 탄소 사슬을 통하여 다른 잔기에 커플링된 방향족 및 헤테로 방향족 시스템을 지칭한다. 이들 탄소 사슬은 또한 카르보닐기를 포함할 수 있어서 이들이 아실 또는 헤테로 아실 부분과 같은 치환기를 제공할 수 있도록 할 수 있다.
일반적으로 치환기에 포함된 어떤 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴(헤테로 형태를 포함)기는 선택적으로 그 자체가 부가 치환기에 의하여 치환될 수 있다. 이들 치환기의 성질은 최초의 치환기에 관하여 기재된 것과 유사하다. 따라서 구체적인 치환기가 알킬인 경우, 이 알킬은 치환기로 열거된 화학적 기능을 하게 하는 나머지 치환기에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다. 그리고 이것이 알킬 그 자체의 크기 제한을 헤치지 않는 경우 알킬 또는 알케닐로 치환된 알킬은 단순히 이들 실시예를 위한 탄소 원자의 상한선을 확대할 것이다. 그러나 아릴, 아미노, 알콕시 등으로 치환된 알킬은 포함될 것이다.
본 발명의 화합물에서 Ar은 좋기로는 1-2 질소 원자를 선택적으로 포함하는 6 원 또는 융합 방향족 고리 시스템이다. 더 좋기로는 Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 2-,3- 또는 4- 피리딜, 인돌일, 2-, 또는 4- 피리미딜, 피리드아지닐, 벤조티아졸일 또는 벤즈이미다졸일이다. 훨씬 더 좋기로는 Ar은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다. 가장 좋기로는 Ar은 페닐이다. 이들 구체예 각각은 선택적으로 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴 또는 알킬아릴인 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, O-아릴, O-알킬아릴, O-아르오일, NR-아릴, N-알킬아릴, NR-아르오일, 할로, OR, NR2, SR, OOCR, RCO, COOR, CONR2, 및/또는 SO2NR2과 같은 위에서 정의된 1 개 이상의 기, 및/또는 -CN, -CF3, 및/또는 NO2로 치환될 수 있다. 이들의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분은 더 나아가 유사한 치환기에 의하여 치환될 수 있다.
Ar에 선호되는 치환기 중에 알킬, CF3, CHF2, OR, SR, NR2 및 할로가 있고, 여기서 R은 위에서 정의된 것과 같다. R1의 최선의 구체예는 메틸 및 H이다. R3의 최선의 구체예는 =O 및 카르복시를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 제조 가능하기 위하여 이온화할 수 있는 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기산을 포함하는 산 부가물일 수 있고 그 염은 본 발명의 화합물이 산성 형태인 경우에 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 적절한 약학적으로 허용되는 산 및 염기는 염산, 술푸르산, 시트르산 또는 타르타르산 및 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 카페인, 다양한 아민 등과 같이 잘 알려진 것들이다. 적절한 염의 제조는 기술 분야에서 잘 확립되어 있다.
몇 가지 경우에 본 발명의 화합물들은 한 개 이상의 키랄 중심을 포함한다. 본 발명은 다양한 정도의 키랄 순도에서 입체 이성체의 혼합뿐만 아니라 고립된 입체 이성체 형태를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 표적을 위하여 또는 다른 이유로 약물 동태학을 바꾸기 위하여 고안된 물질에 결합을 통하여 커플링 될 수 있다. 따라서 본 발명은 더 나아가 이들 화합물의 복합체를 포함한다. 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜은 종종 반감기를 증가시키기 위한 물질과 커플링 된다. 그 화합물은 리포솜에 공유 결합 또는 비 공유결합으로 커플링 될 수 있고 또는 다른 미립자 운반체에 커플링 될 수 있다. 이들은 또한 종종 연결 부분을 통하여 항체 또는 펩티도미메틱 (peptidomimetic)과 같은 표적이 되는 물질에 커플링 될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 이런 타입의 복합체에 포함되기 위하여 변형된 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 전통적인 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
반응식 1은 예시적인 것이며, C=O 에 인접한 피페라진 고리를 갖는 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있다. 피페리딘 유사체는 치환될 수 있고, CHNH2의 질소의 반응은 피페라진의 질소를 치환한다.
[반응식 1]
Figure 112007025223555-PCT00002
반응식 1은 R4가 H이고, m 및 n 은 0이며, 2 개의 Ar은 페닐인 일반적인 합법을 설명한다. 선호되는 구체예에 있어, 피페라진 화합물 5는 예컨대, 벤즈하이드릴 피페라진, 1-(3-디메틸아미노 프로필)피페라진, 1-(3-피페리딘-1-일 프로필) 피페라진, 1-(3-모르폰리노 프로필)피페라진, 1(3-피롤리디노 프로필)피페라진이다. 반응식 2는 A 및 B가 모두 페닐이고 R1이 H일 때의 합성법을 설명한다.
[반응식 2]
Figure 112007025223555-PCT00003
유사한 반응 절차를 본 발명의 나머지 구체예에 대하여 적용할 수 있다. 반응식 2에서 디페닐 메탄올에 초기의 그리나드 반응 후에 할로겐화 반응, 리빙 그룹이 피페라진 고리 N 또는 보호되는 위치 1에 N을 갖는 4-아미노 피페리딘의 4-아미노 그룹으로 대체되도록 하는 반응이 뒤따른다. 결과물 5를 벤즈하이드릴 이소시아네이트와 반응시켜 최종 생성물을 얻는다.
라이브러리 및 스크리닝
본 발명의 화합물은 당해 기술 분야 또는 조합 라이브러리의 성분으로 알려진 방법을 이용하여 개별적으로 합성될 수 있다.
조합 라이브러리의 합성은 현재 기술 분야에서 일반적인 것이다. 그러한 합성에 대한 적절한 설명이 예컨대 Wentworth,　Jr.,　P., et al ., Current Opinion in Biol . (1993) 9:109-115; Salemme,　F.　R., et al ., Structure (1997) 5:319-324에 기재되어 있다. 라이브러리는 다른 사슬 길이뿐만 아니라 다양한 치환기 및 다양한 불포화도를 가진 화합물을 포함한다. 10 정도의 작은 수에서 전형적으로는 몇백 내지 몇천 성분을 포함하는 라이브러리는 그리고나서 칼슘 채널의 특수형 즉, N 타입 채널에 대하여 특별히 효과적인 화합물을 스크린 할 것이다. 게다가, 표준 스크리닝 프로토콜을 이용하여, 라이브러리는 나트륨 채널, 칼륨 채널 등과 같은 수용체를 또는 부가 채널들을 차단하는 화합물을 스크린 할 수 있다.
이들 스크리닝 기능을 수행하는 방법들은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 이들 방법은 또한 개별적으로 채널에 대항하거나 고투하는 화합물의 능력을 확인하는데 이용될 수 있다. 전형적으로 표적이 되는 채널은 인간 배아 신 세포와 같은 재조합 숙주 세포의 표면에서 발현된다. 테스트되는 채널에 결합하는 라이브러리 성분의 능력은 예컨대, 채널이나 채널에 대한 항체와 관련된 리간드와 같은 표지 결합 리간드를 옮기는 라이브러리 내 화합물의 능력에 의하여 측정된다. 더 전형적으로 채널에 대항하는 능력은 칼슘, 바륨 또는 다른 침투하는 2가 양이온의 존재하에 측정되고 발생한 신호를 방해하는 화합물의 능력은 표준 기술을 이용해 측정된다. 더 세부적으로 하나의 방법은 칼슘 채널과 상호 작용하는 방사성 표지 물질과 결합 및 제한은 없지만, 온 레이트(on rates), 오프 레이트(off rates), Kd 값과 다른 분자들에 의한 경쟁적인 결합을 포함하여 평형 결합 측정의 후속 분석을 포함한다.
또 다른 방법은 개별 세포는 현미전극으로 고정하고 칼슘 채널을 통한 전류는 대상 화합물의 적용 전후에 기록하는 전기생리학적 분석에 의하여 화합물의 효과를 스크린 하는 것을 포함한다.
고 처리량의 분광광도측정법인 또 다른 방법은 세포 속 칼슘 농도에 민감한 형광 염료로 세포 계의 로딩과 염화 칼륨 및 세포 속 칼슘 수치를 바꾸는 다른 수단에 의하여 탈분극 능력에 있어 화합물의 영향에 대한 후속의 조사를 이용한다.
위에서 기술한 것처럼, 더 결정적인 분석이 개방 채널 차단제로서, 채널의 불활성화를 촉진함으로써 작용하는 것들에 반대되는 것으로서 또는 휴지 채널 차단제로서 작용하는 칼슘 흐름의 억제제를 구별하는데 이용될 수 있다. 이런 타입의 억제를 구별하는 방법이 아래의 실시예에 더 특별하게 기술되어 있다. 일반적으로, 개방 채널 차단제는 후보 화합물의 존재 및 부재 하에, 약 -100　mV의 바닥 휴지 전위에서 탈분극이 부가되었을 때, 최대 전류의 수치를 측정함으로써 평가된다. 성공적인 개방 채널 차단제는 관찰된 최대 전류를 감소시키고 이 전류의 소멸을 가속화할 것이다. 채널 차단제를 불활성화시키는 화합물은 일반적으로 불활성의 전압 의존을 더 음의 전위로 이동시키는 이들의 능력에 의하여 측정된다. 이것은 또한 더욱 탈 분극된 홀딩 전위 (예컨대 -70　mV) 및 예컨대 0.2　Hz　vs.　0.03　Hz인 더높은 빈도의 자극에서 최대 전류를 감소시키는 이들의 능력에 반영된다. 마지막으로, 휴지 채널 차단제는 탈 분극 동안 부가 억제 없이 약물 첨가 후 바로 첫 번째 탈분극동안 최대 전류 크기를 감소시킬 것이다.
용법 및 투여법
인간 및 동물을 대상으로 하는 치료에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 의약적으로 또는 수의학적 조성물로서 배합될 수 있다. 치료받을 대상, 투여 유형, 및 바람직한 치료 타입, 예컨대 예방, 방지, 치료 등에 따라, 본 발명의 화합물은 이러한 인자들에 부합되는 방법으로 배합된다. 이러한 기술들의 요지는 여기에서 참고 문헌으로 이용된 Remington's Pharmaceutical Sciences , 최근판, Mack Publishing Co., Easton, PA,에 기재되어 있다.
일반적으로, 치료용 용도로, 상기 화학식 (1)의 화합물이 단독으로, 상기 화학식 (1)의 화합물 둘 이상의 혼합물로서, 또는 다른 의약품과의 배합물로서 사용될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물과 결합한 다른 잠재적인 의약품의 예는 같은 징후를 보이나 N 타입 또는 T 타입 칼슘 채널 차단제로부터 다른 행동 메카니즘을 갖는 치료를 위한 의약품을 포함한다. 예컨대, 통증의 치료에서 화학식 (1)의 화합물은 NSAID, 또는 선택적으로 COX-2를 억제하는 화합물, 또는 아편 유사제, 항 우울증 치료제와 같은 보조 진통제와 같은 또 다른 통증 완화 치료와 결합할 수 있다. 화학식 (1)의 화합물과 결합하는 잠재적인 의약품의 또 다른 예는 관련된 증상이나 징후의 여전히 다른 치료를 위한 의약품을 포함한다. 투여 유형에 따라 본 발명의 화합물은 전달을 용이하게 할 수 있는 적절한 조성물로 배합될 것이다.
배합물은 전신 투여, 또는 국부 또는 국소 투여에 알맞은 방식으로 제조될 수 있다. 전신용 배합물에는 주사용 목적으로 고안된 것들이 포함되나 (예컨대 근육주사, 정맥주사 또는 피하주사), 경피 투여, 점막 투여 또는 경구 투여 용도로 제조될 수 있다. 이 배합물은 일반적으로 희석제 및 경우에 따라 부형제, 완충제, 방부제 등을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜성 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사용 배합물은 액상 용액 또는 현탁액 또는 주사 직전에 액상 용액이나 현탁액에 적합한 고체로서 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제에는 예컨대 물, 생리식염수, 덱스트로오스, 글리세롤 등이 포함된다. 이러한 조성물들은 또한 예컨대 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조 물질들의 양들을 포함한다.
약에 대한 다양한 지발성 방출 시스템 또한 고안되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,624,677호를 참조할 수 있다.
전신 투여 또한, 좌약, 경피 팻치, 점막 경우 전달체 및 비내 투여의 사용과 같은 비교적 비관혈적 방법을 포함한다. 경구 투여 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적절한 형태에는, 이 기술분야에서 알려진 바와 같이, 시럽, 캡슐, 정제가 포함된다.
동물이나 인간 대상으로 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 투여량은 전형적으로 0.1-15　mg/kg, 좋기로는 0.1-1 mg/kg이다. 그러나 투여량 레벨은 증상의 특성, 약의 효능, 환자의 증상, 주치의 판정 및 투여 횟수 및 유형에 따라 매우 크게 좌우된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 이에 한정하는 것이 아니다.
[ 실시예 1]
4- 벤즈하이드릴 -피페라진-1- 카르복실산 벤즈하이드릴 아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00004
건조 CH2Cl2 (10　ml)내의 디페닐메틸 피페라진 (0.3　g, 1.18　mmol)의 용액에 질소 하에 디페닐메틸 이소시아네이트 (0.22　ml, 1.18　mmol)를 적가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸=3:1)하여 80% 수율로 바라던 생성물을 얻었다.
[ 실시예 2]
4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-피페라진-1- 카르복실산 벤즈하이드릴 -아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00005
건조 CH2Cl2 (12　ml) 내의 1-(1-메틸-피페리딘-4일메틸)-피페라진 (0.5　g, 2.7　mmol)의 용액에 질소 하에 디페닐메틸이소시아네이트 (0.56　ml, 2.7　mmol)를 적가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2: CH3OH =10:1)하여 82% 수율로 바라던 생성물을 얻었다.
[ 실시예 3]
N- 벤즈하이드릴 -4-(( 페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00006
A. 1- 메틸피페리딘 -4-일 페닐 메탄온 ( methanone )의 합성
Figure 112007025223555-PCT00007
1-메틸피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 염 10g (55.7mmol)을 티오닐 클로라이드 (25ml)에 가하고 고체가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 20분간 교반하고 농축하였다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
0℃에서 무수 알루미늄 클로라이드 (20g, 75mmol)의 냉각된 벤젠 30ml 서스펜션 용액에 소량의 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 클로라이드를 가하고 그 결과 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 냉각시켰다. 유기층은 버렸다. 수용액은 에틸 에테르 2x50ml로 세정하고 수산화 칼륨 알갱이로 천천히 pH >10까지 염기화하고 에틸 에테르 4x50ml로 추출하였다. 한데 모은 에틸 에테르를 함유한 용액을 건조하고(황산 나트륨) 농축하여 84% 수율로 표제 화합물 9.5g을 얻었다.
B. 1- 메틸피페리딘 -4-일 페닐 메탄올의 합성
Figure 112007025223555-PCT00008
1-메틸피페리딘-4-일 페닐 메탄온 1.02g (5mmol)의 30ml 메탄올 용액에 수소화붕소 나트륨 0.378g (10mmol)을 작은 알갱이로 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 교반하고 농축한 후 물을 가한 후 염화 메틸렌 2x50ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 98% 수율로 표제의 화합물 1g을 얻었다.
C. 4-( 클로로 ) 페닐메틸 )-1- 메틸피페리딘
Figure 112007025223555-PCT00009
4-클로로페닐 1-메틸피페리딘-4-일 메탄올 1.2g (5.85 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 용액에 염화 티오닐 (0.5 ml)을 적가했다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 수산화 나트륨 용액으로 알칼리로 만들고 아세트산 에틸 (3x40)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액은 건조하고 농축하여 바라던 생성물 1.2g을 얻었다.
D. 1-( 페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00010
4-(클로로(페닐)메틸)-1-메틸피페리딘 (1.2g, 5.38 mmol)의 부탄온(10ml)용액, 무수 피페라진 (1.9g, 21.52 mmol), 무수 K2CO3 (0.74g, 5.38　mmol) 및 KI (0.89g, 5.38 mmol)의 혼합물을 질소 하에 18 시간 환류시켰다. 그리고 나서 혼합물을 냉각시키고 여과한 후 용매는 진공 상태에서 제거하였다. 잔사는 CH2Cl2 (50 ml)에 용해하여 물(30　ml)로 세정하였다. 건조하고 용매를 제거한 후 크로마토그래피 (CH2Cl2: CH3OH: NH4OH 90:10:0.5)하여 70% 수율로 바라던 생성물을 얻었다.
E. N- 벤즈하이드릴 -4-(( 페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00011
염화메틸렌(20ml)에 용해된 1-((페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진 0.1g (0.36mmol)의 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 0.075g (0.36mmol)을 가하고 그 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화용액 및 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌:메탄올=100:10)하여 바라던 생성물 0.15g을 얻었다.
[ 실시예 4]
N- 벤즈하이드릴 -4-(1-( 페닐 )-1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00012
A. 3차-부틸 4-[시아노(1-메틸피페리딘-4-일)페닐메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00013
1-메틸-4-피페리디닐 페닐 메타논 1.218g (6mmol), N-Boc 피페라진 1.118g (6mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프록사이드 1.77ml (6mmol)의 1,2-디클로로에탄 (25ml) 용액을 실온에서 72 시간 교반하였다. 디에틸알루미늄 시아나이드 (1M 톨루엔 용액) 12ml를 가하고 이 반응 혼합물을 다시 24 시간 교반하였다. 반응은 탄산수소나트륨 (20ml) 포화 용액으로 진정시키고 여과하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 2 번 추출하였다. 한데 모은 아세트산 에틸 용액을 더 많은 탄산 수소 나트륨 포화 용액 및 식염수로 세정하고, 황산 나트륨 하에 건조하고 농축한 후 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올=100:2.5)하여 25% 수율로 바라던 생성물 0.6g을 얻었다.
B. 3차-부틸 4-[1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1- 페닐에틸 ]피페라진-1- 카르복실레 이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00014
THF (10ml)에 용해된 3차-부틸 4-[시아노(1-메틸피페리딘-4-일)페닐메틸]피 페라진-1-카르복실레이트 0.6g (1.51mmol)의 용액에 질소 보호 하에 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (3M 에틸 에테르 용액) 3.2ml를 적가하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응은 물로 진정시키고 농축한 후 아세트산 에틸과 탄산 수소 나트륨 포화 용액 사이에서 분리하였다. 아세트산 에틸 용액을 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조시켰다. 농축 후, 오일 형태의 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올=100:3)하여 27% 수율로 바라던 생성물 0.16 g을 얻었다.
C. 1-[1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1- 페닐에틸 ]피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00015
3차-부틸 4-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-페닐에틸]피페라진-1-카르복실레이트 0.16g (0.41mmol)의 염화 메틸렌(20ml) 용액에 트리플루오로아세트산 (5ml)을 가하고 그 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 염화 메틸렌에 용해시킨 후 탄산수소나트륨 포화 용액 및 식염수로 세정하였다. 염화 메틸렌 용액을 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하여 수율 82%로 바라던 생성물 0.1g 을 얻었다.
D. N- 벤즈하이드릴 -4-(1-( 페닐 )-1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)피페라진-1- 카르복스아미 드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00016
염화 메틸렌 (20ml)에 용해된 1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-페닐에틸]피페라진 0.1 g (0.348 mmol)의 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 0.073g (0.348 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다.잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올=100:10)하여 87% 수율로 바라던 생성물 0.15g을 얻었다.
[ 실시예 5]
N- 벤즈하이드릴 -4-((4- 클로로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복스아 미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00017
A. 1- 메틸피페리딘 -4-카르복실산 클로라이드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00018
1-메틸피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 염 10g (55.7mmol)에 염화 티오닐 (25ml) 을 가하고 그 결과 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 20 분간 교반하고 농축하였다. 생성물은 더 이상 정제g하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
B. 4- 클로로페닐 -1- 메틸피페리딘 -4-일 메타논의 합성
0℃에서 무수 알루미늄 클로라이드 (20g, 75 mmol)의 30㎖ 클로로벤젠의 냉각 서스펜션 용액에 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 클로라이드를 작은 알갱이로 가하고 그 결과 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음물에 부었다. 유기층은 버렸다. 수용액은 에틸에테르 2x50ml로 세정하고 작은 수산화 칼륨 알갱이로 천천히 pH >10 까지 염기화하고 에틸 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액은 황산 나트륨하에 건조하고 농축하여 85% 수율로 바라던 생성물 11.2g 을 얻었다.
C. (4- 클로로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일)메탄올의 합성
Figure 112007025223555-PCT00020
4-클로로페닐 1-메틸피페리딘-4-일 메타논 1.19g (5mmol)의 30ml 메탄올 용액에 수소화붕소나트륨 0.378g (10mmol)을 작은 알갱이로 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 실온에서 교반하고 농축한 후 물을 가하고 염화 메틸렌 2x50ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액은 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하여 98% 수율로 바라던 생성물 1.2g을 얻었다.
D. 4-( 클로로(4-클로로페닐)메틸 )-1- 메틸피페리딘의 합성
Figure 112007025223555-PCT00021
4-클로로페닐 1-메틸피페리딘-4-일 메탄올 1.2g (5.02 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 용액에 염화 티오닐 (0.45 ml)를 적가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 수산화 나트륨 용액으로 알칼리로 만들고 아세트산 에틸(3x40)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 건조하고 농축하여 바라던 생성물 1.2g을 얻었다.
E. 1-((4- 클로로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00022
4-(클로로(4-클로로페닐)메틸)-1-메틸피페리딘(1.2g, 4.66　mmol)부타논 (10ml)용액, 무수 피페라진 (1.58g, 18.45 mmol), 무수 K2CO3 (0.63g, 4.61 mmol)및 KI (0.76g, 4.61 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 18 시간 환류시켰다. 그리고 나서 혼합물을 냉각시켜 여과하고 진공 상태에서 용매를 제거했다. 잔사를 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고 물 (30ml)로 세정하였다. 건조하고 용매를 제거한 후 크로마토그래피 (CH2Cl2: CH3OH: NH4OH 90:10:0.5)하여 62% 수율로 바라던 생성물을 얻었다.
F. N- 벤즈하이드릴 -4-((4- 클로로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ) 피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00023
염화 메틸렌 (20ml)에 용해된 1-((4-클로로페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진 0.1g (0.325mmol)의 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 0.071g (0.325mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올=100:10)하여 바라던 생성물 0.14g을 얻었다.
[ 실시예 6]
N- 벤즈하이드릴 -4-((4- 플루오로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복스 아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00024
A. 4- 플루오로페닐 -1- 메틸피페리딘 -4-일 메타논의 합성
Figure 112007025223555-PCT00025
4-플루오로페닐 피페리딘-4-일 메타논 1.79g (8.66 mmol)에 포름산 (1.5 ml)및 포름알데히드 1.05 ml를 가하고 반응 혼합물을 55-60℃에서 3 시간 교반하였다. 냉각한 후, 물을 가하고 수산화칼륨 알갱이로 pH>10까지 염기화하고 에틸 에테르(3x50 ml)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하여 98% 수율로 바라던 생성물 1.88 g을 얻었다.
B. 4- 플루오로페닐 1- 메틸피페리딘 -4-일 메타놀의 합성
Figure 112007025223555-PCT00026
4-플루오로페닐 1-메틸피페리딘-4-일 메타논 1.10g (5mmol)의 30ml 메탄올 용액에 수소화붕소나트륨 0.378g (10mmol)을 작은 알갱이로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 농축한 후 물을 가하고 염화 메틸렌 2x50ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하여 90% 수율로 바라던 생성물 1.0g을 얻었다.
C. 4-( 클로로(4-플루오로페닐)메틸 )-1- 메틸피페리딘의 합성
Figure 112007025223555-PCT00027
4-플루오로페닐 1-메틸피페리딘-4-일 메탄올 1.2g (4.98 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 용액에 염화 티오닐 (0.44 ml)을 적가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 수산화 나트륨 용액으로 알칼리로 만들고 아세트산 에틸(3x40)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 건조하고 농축하여 바라던 생성물 1.1g을 얻었다.
D. 1-((4- 플루오로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00028
4-(클로로(4-플루오로페닐)메틸)-1-메틸피페리딘(1.2g, 4.12　mmol)의 부타논 (10 ml) 용액, 무수 피페라진 (1.43g, 16.48 mmol), 무수 K2CO3 (0.54g, 4.14 mmol)및 KI (0.65g, 4.14 mmol)의 혼합물을 질소 하에 18 시간 환류시켰다. 그리고 나서 혼합물을 냉각시키고 여과하고 용매는 진공 상태에서 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고 물 (30 ml)로 세정하였다. 건조하고 용매를 제거한 후 크로마토그래피 (CH2Cl2: CH3OH: NH4OH 90:10:0.5)하여 62% 수율로 바라던 생성물을 얻었다.
E. N- 벤즈하이드릴 -4-((4- 플루오로페닐 )(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00029
염화 메틸렌 (20 ml)에 용해된 1-((4-플루오로페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진 0.1g (0.343 mmol)의 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 0.073g (0.343 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수소화붕소나트륨 포화용액 및 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 10)하여 바라던 생성물 0.13g을 얻었다.
[ 실시예 7]
N- 벤즈하이드릴 -4-((S)-1-(1- 메틸피롤리딘 -2-일 메틸 )피페라진-1- 카르복스아 미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00030
A. (S)-3차- 부틸2 -(4- 벤질피페라진 -1-카르보닐) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00031
N-Boc-L-프롤린 0.645g (3 mmol), 1-벤질피페라진 0.528g (3 mmol), 1-에틸- 3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 1.152g (6 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 촉매 양의 염화 메틸렌 (50 ml)용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 5)하여 90% 수율로 바라던 생성물 1.01g을 얻었다.
B. (S)-1-벤질-4-[(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 ]피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00032
(S)-3차-부틸 2-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.01g (2.71 mmol)의 THF (10 ml) 용액에 0℃, 아르곤 보호 하에 1M의 리튬알루미늄하이드라이드의 THF (8.2 ml) 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 환류시키고 냉각하고 물로 진정시킨 후 에틸에테르 2x50 ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 식염수로 세정한 후 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하여 96% 수율로 바라던 생성물 0.71g 을 얻었다.
C. (S)-1-(1- 메틸피롤리딘 -2-일 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00033
(S)-1-벤질-4-[(1-메틸피롤리딘-2-일) 메틸] 피페라진 0.71g (2.61 mmol)의 40 ml THF 용액에 10% Pd/C 0.4 g을 가하고 밤새 1 기압 수소에 노출시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 94% 수율로 바라던 생성물 0.450 g을 얻었다.
D. N- 벤즈하이드릴 -4-((S)-1-(1- 메틸피롤리딘 -2-일 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00034
(S)-1-(1-메틸피롤리딘-2-일 메틸)피페라진 0.225 g (1.23 mmol)의 염화 메틸렌 (30 ml) 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 0.257 g (1.23 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 농축한 후 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 5)하여 68% 수율로 바라던 생성물 0.33 g을 얻었다.
[ 실시예 8]
N- 벤즈하이드릴 -4-((S-1-(1- 메틸피페리디닐 -2-일 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00035
A. (S)-3차-부틸 2-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 의 합성
Figure 112007025223555-PCT00036
(S)-(-)-1-Boc-2-피페리딘 카르복실산 1 g (4.27 mmol), 1-벤질피페라진 0.77 g (4.27 mmol), EDC 1.64 g (8.54 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 촉매 양의 염화 메틸렌 (50ml) 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 5)하여 74.5%의 수율로 바라던 생성물 1.23 g을 얻었다.
B. (S)-1-벤질-4-[(1- 메틸피페리딘 -2-일) 메틸 ]피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00037
(S)-3차-부틸 2-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 1.23 g (3.18 mmol)의 THF (10 ml) 용액에 0℃ 아르곤 보호 하에 1 몰의 리튬 알루미늄 하이드라이드 THF 9.6 ml 용액의 THF (8 ml)용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 환류시키고 냉각한 후 물로 진정시키고 에틸에테르 2x50 ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농 축하여 95% 수율로 바라던 생성물 0.87 g을 얻었다.
C. (S)-1-(1- 메틸피페리딘 -2-일 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00038
(S)-1-벤질-4-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]피페라진 0.87 g (3.03 mmol)의 THF (40 ml) 용액에 10% Pd/C 0.4 g을 가하고 밤새 1 기압 수소에 노출시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 50% 수율로 바라던 생성물 0.3 g을 얻었다.
D. N- 벤즈하이드릴 -4-((S)-1-(1- 메틸피페리디닐 -2-일 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드 의 합성
Figure 112007025223555-PCT00039
(S)-1-(1-메틸피페리딘-2-일 메틸)피페라진 0.3 g (1.52 mmol)의 염화 메틸렌 (30 ml) 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 0.318 g (1.52 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 농축한 후 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 5)하여 53% 수율로 바라던 생성물 0.33 g을 얻었다.
[ 실시예 9]
이소시아네이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00040
아래의 이소시아네이트는 3,3` 디플루오로페닐 메틸 이소시아네이트: 4,4`디메틸페닐 메틸 이소시아네이트; 4,4` 디플루오로페닐 메틸 이소시아네이트 및 4,4` 디클로로페닐 메틸 이소시아네이트를 위해 아래에 제시된 절차에 따라 제조되었다.
A. 3,3`- 디플루오로페닐 메틸 하이드록실아민의 합성
Figure 112007025223555-PCT00041
3,3`-디플루오로벤조페논(5 g, 20.1 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5　g, 71.9　mmol)를 에탄올 (200 mL)에 용해시키고 16 시간 환류시켰다. 정제 전의 반응은 진공 상태에서 증발시켜 건조물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층은 물로 세정하고 Na2SO4 하에 건조하고 진공 상태에서 건조하였다. 바라던 생성물은 흰색 고체(3.63 g, 77%)로 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2, Rf 0.3)에 의해 정제되었다.
B. 3,3`- 디플루오로페닐 메틸 아민의 합성
Figure 112007025223555-PCT00042
3,3`-디플루오로페닐 메틸 하이드록실아민 (3.63 g, 15.6 mmol)을 질소 대기 하에 THF (50 mL)에 용해시켰다. 고체 리튬 알루미늄 하이드라이드 일정량을 가하였다. 반응은 질소 하에 16 시간 온화하게 환류시켰다. 반응을 10% 수산화나트륨으로 진정시키어 흰색 침전을 형성하였다. 고체는 흡입 여과로 제거했고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축하였다. 정제 전의 잔사는 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 to 10% EtOAc/CH2Cl2, Rf 0.1 to 0.6)로 정제하여 어두운 노란색을 띄는 오일 (2 g, 58%)을 얻었다.
C. 3,3`- 디플루오로페닐 메틸 이소시아네이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00043
3,3`-디플루오로페닐 메틸 아민을 질소 대기 하에 톨루엔 (15 mL)에 용해하였다. 포스겐 (20% 톨루엔 용액 중 9 mL)을 적가하였다. 반응을 질소 하에 15 시간 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 사용에 앞서 2 시간 고진공 (hi- vac) 하에 건조하였다.
[ 실시예 10]
N-[비스(4- 메틸페닐 ) 메틸 ]-4-(3-디메틸아미노프로필)피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00044
4,4`-디메틸 페닐 메틸 이소시아네이트 (140 mg, 0.59 mmol)(실시예 9와 같이 제조된다.)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하였다. 1-(3-디메틸아미노 프로필) 피페라진 (92　mg, 0.53 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액을 가하고 반응을 실온에서 질소 하에 16 시간 교반하였다. 16 시간 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 정제 전의 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (10/10/80 Et3N/MeOH/EtOAc (Rf 0.4))로 정제하여 깨끗한 오일 상태의 생성물(120 mg, 55%)을 얻었다. CH2Cl2에 생성물을 용해시켜 HCl염을 얻고 이에 HCl/Et2O를 가하여 흰색 침전을 얻었다. 과량의 HCl 및 용매를 진공 상태에서 제거하여 흰색 고체 상태의 생성물을 얻었다. MS　(C25H36N4O　+　1)　409.4.
[ 실시예 11]
N-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-4-(3-피페리딘-1-일 프로필)피페라진-1- 카르복 스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00045
4,4`-디클로로 페닐 메틸 이소시아네이트 (275 mg, 0.99 mmol)(실시예 9와 같이 제조된다.)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하였다. 1-(3-피페리딘-1-일 프로필)피페라진 (190 mg, 0.89　mmol)의 CH2Cl2 (5 mL)용액을 가하고 반응을 질소 하에 실온에서 16 시간 교반하였다. 16 시간 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 정제 전의 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (5/5/90 Et3N/MeOH/EtOAc (Rf 0.2))로 정제하여 깨끗한 오일 상태의 생성물 (260 mg, 60%)을 얻었다. CH2Cl2에 생성물을 용해시켜 HCl염을 얻고 이에 HCl/Et2O를 가하여 흰색 침전을 얻었다. 과량의 HCl및 용매를 진공 상태에서 제거하여 흰색 고체 상태의 생성물을 얻었다. MS　(C26H34Cl2N4O)　489.4.
[ 실시예 12]
N-[비스(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-4-(3-모르폴린-4-일 프로필)피페라진-1- 카르복스아미드
Figure 112007025223555-PCT00046
4,4`-디플루오로 페닐 메틸 이소시아네이트 (250 mg, 1.03 mmol) (실시예 9와 같이 제조된다.)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하였다. 1-(3-모르폴리노 프로필)피페라진 (150 mg, 7　mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액을 가하고 반응을 실온에서 질소 하에 16 시간 교반하였다. 16 시간 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 정제 전의 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (10/10/80 Et3N/MeOH/EtOAc (Rf　0.4))로 정제하여 깨끗한 오일 상태의 생성물 (300 mg, 86%)을 얻었다. CH2Cl2에 생성물을 용해시켜 HCl염을 얻고 이에 HCl/Et2O를 가하여 흰색 침전을 얻었다. 과량의 HCl 및 용매를 진공 상태에서 제거하여 흰색 고체 상태의 생성물을 얻었다. MS　(C25H32F2N4O2　-1)　457.3.
[ 실시예 13]
N-[비스(4- 플루오로 페닐 ) 메틸 ]-4-(3- 피롤리딘 -1-일 프로필)피페라진-1- 카르복스아미드
Figure 112007025223555-PCT00047
4,4`-디플루오로 페닐 메틸 이소시아네이트 (250 mg, 1.03 mmol) (실시예 9와 같이 제조된다.)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 1-(3-피롤리디닐 프로필)피페라진 (184 mg, 9　mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액을 가하고 반응을 실온에서 질소 하에 16 시간 교반하였다. 16 시간 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 정제 전의 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (10/10/80 Et3N/MeOH/EtOAc (Rf　0.4))로 정제하여 깨끗한 오일 상태의 생성물 (300 mg, 73%)을 얻었다. CH2Cl2에 생성물을 용해시켜 HCl 염을 얻고 이에 HCl/Et2O를 가하여 흰색 침전을 얻었다. 과량의 HCl 및 용매를 진공 상태에서 제거하여 흰색 고체 상태의 생성물을 얻었다. MS　(C25H32F2N4O　+1)　443.4.
[ 실시예 14]
N- 벤즈하이드릴 -4-((1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00048
A. 1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4- 카르보니트릴의 합성
Figure 112007025223555-PCT00049
메클로레타민 (4 g, 25.6 mmol) 및 벤질 시아나이드 (4 g, 34.2 mmol)의 톨루엔 (25 ml)용액에 40-50℃에서 1 시간 나트륨 아미드(2 g, 51.2 mmol) 일부분을 가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 2 시간 환류를 위해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 수소화 붕소나트륨 포화 용액 및 식염수로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 5)하여 바라던 생성물 3 g을 얻었다.
B. 1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4- 카르복실산 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00050
1-메틸-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (3 g, 15 mmol)을 밤새 6N HCl (40ml)로 환류시켰다. 반응 혼합물을 물을 제거하며 농축하였다. 진공 상태의 오븐에서 가열하고 건조하여 바라던 생성물 (3.4 g)을 얻었다.
C. (4- 벤질피페라진 -1-일)(1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4-일) 메타논의 합성
Figure 112007025223555-PCT00051
1-메틸-4-페닐피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (1.35 g, 5 mmol), 벤질 피페라진 0.88g (5 mmol), 트리에틸아민(1 ml) 및 EDC 1.91 g (10 mmol) 및 DMAP (촉매)의 40 ml 디클로로메탄의 용액을 밤새 실온에서 교반하고 농축한 후 물을 가하고 아세트산 에틸 2x50 ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 10)하여 바라던 생성물 1.5 g을 얻었다.
D. 1- 벤질-4-((1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00052
(4-벤질피페라진-1-일)(1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일)메타논 (1.5 g, 4 mmol) 의 THF (30 ml) 용액에 일부분의 LiAlH4 (8 mmol)를 가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 아세트산 에틸 및 메탄올로 진정시키고 나서 10% NaOH 용액으로 알칼리로 만들고 아세트산 에틸(3x40)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액은 건조하고 농축하여 바라던 생성물 1.5 g을 얻었다.
E. 1-((1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00053
메탄올 (50 ml)내의 1-벤질-4-((1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일)메틸)피페라진 (1.5 g, 4　mmol) 및 20% PdOH/C의 혼합물을 18 시간 H2 50-60　psi하에 수소화 막대로 저었다. 그리고 나서 혼합물을 정제하고 용매는 진공 상태에서 제거하여 바라던 생성물을 얻었다.
F. N- 벤즈하이드릴 -4-((1- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복 스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00054
염화 메틸렌 (5 ml)에 용해된 1-((메틸-4-페닐피페리딘-4-일)메틸)피페라진 (0.135 g, 0.5 mmol)의 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 (0.115 g, 0.55 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수소화 붕소나트륨 포화 용액 및 식염수로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 10)하여 바라던 생성물 0.13 g을 얻었다.
[ 실시예 15]
N- 벤즈하이드릴 -2,6-디메틸-4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복스아미드 의 합성
Figure 112007025223555-PCT00055
A. 1-(3차- 부티옥시카르보닐 )피페리딘-4- 메틸카르복실레이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00056
이소네페코테이트 (7.2 g, 50 mmol), Boc 무수물 (12 g, 55 mmol), 트리에틸아민 (7 ml)의 80 ml 메탄올 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축하고 물을 가하고 아세트산 에틸 (2x50 ml)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸: 석유 에테르= 3: 1)하여 바라던 화합물 12 g을 얻었다.
B. 1-(3차- 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 카르복실산의 합성
Figure 112007025223555-PCT00057
1-(제3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-메틸카르복실레이트 (2.42 g, 10　mmol) 및 THF (45 ml), 물 (15 ml) 및 메탄올 (15 ml) 내의 LiOH. 3H2O의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 용매를 제거하여 농축하였다. 잔사를 2N HCl로 pH-2 까지 맞추고 아세트산 에틸(2x40 ml)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액은 황산 나트륨 하에 건조하고 농축시키어 바라던 생성물 2.3 g을 얻었다.
C. 3차-부틸 4-(3,5 디메틸피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112007025223555-PCT00058
1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (2.3 g, 10 mmol), 2,6-디 메틸피페라진 (1.14 g, 10 mmol), EDC (3.82 g, 20 mmol) 및 DMAP (촉매)의 20 ml디클로로메탄용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축하고 물을 가하고 아세트산 에틸 2x50 ml로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 5)하여 바라던 생성물 1.9 g을 얻었다.
D. 3,5-디메틸-1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진의 합성
Figure 112007025223555-PCT00059
3차-부틸-4-(3,5-디메틸피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 5.8 mmol)의 THF (50 ml) 용액에 일정량의 LiAlH4 (18.7 mmol)을 가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 아세트산 에틸 및 메탄올로 진정시키고 나서 10% NaOH 용액으로 알칼리 상태로 만들고 아세트산 에틸 (3x40)로 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 건조하고 농축하여 바라던 생성물 1.2 g을 얻었다.
E. N- 벤즈하이드릴 -2,6-디메틸-4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )피페라진-1- 카 르복스아미드의 합성
Figure 112007025223555-PCT00060
염화 메틸렌 (5 ml)에 용해된 3,5-디메틸-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진 (0.2 g, 1 mmol)의 용액에 디페닐메틸 이소시아네이트 (0.227 g, 1.09 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화붕소나트륨 포화 용액으로 세정하고 황산 나트륨 하에 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올= 100: 10)하여 바라던 화합물 0.12 g을 얻었다.
[실시예 16]
상기 제시된 절차에 따라, 다음의 화합물이 제조되었다.
Figure 112007025223555-PCT00061
Figure 112007025223555-PCT00062
Figure 112007025223555-PCT00063
Figure 112007025223555-PCT00064
Figure 112007025223555-PCT00065
Figure 112007025223555-PCT00066
Figure 112007025223555-PCT00067
Figure 112007025223555-PCT00068
Figure 112007025223555-PCT00069
Figure 112007025223555-PCT00070
Figure 112007025223555-PCT00071
Figure 112007025223555-PCT00072
반응식 1을 이용하나, 4-아미노피페리딘을 피페라진으로 치환한 유사한 방식으로, Z는 N이라기 보다는 CHNH인 상기 화합물들이 제조된다.
[실시예 17]
다양한 본 발명 화합물의 N 타입 채널 차단 활성
A. HEK 세포의 변형
N 타입 칼슘 채널 차단 활성이 쥐 뇌 N 타입 칼슘 채널 서브 유니트 (α1B + α2δ+β1b cDNA 서브 유니트)로 안정적으로 감염된 인간 배아 신 세포, HEK 293에 서 분석되었다. 대신, N 타입 칼슘 채널 (α1B + α2δ+β1b cDNA 서브 유니트), L 타입 채널 (α1C + α2δ+β1b cDNA 서브 유니트) 및 P/Q 타입 채널 (α1A + α2δ+β1b cDNA 서브 유니트)은 일시적으로 HEK 293 세포에서 발현되었다. 요약하여, 세포는 37℃에서 5% CO2와 함께 10%의 소태아 혈청, 200　U/ml 페니실린 및 0.2 mg/ml 스트렙토마이신이 첨가된 둘벡코(Dulbecco)의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 배양되었다. 85% 컨플루언시(confluency)에서 세포는 0.25% 트립신/ 1mM EDTA로 분열되었고 유리 커버 슬립 위에서 10% 컨플루언시에서 배양되었다. 12 시간 후에 배지를 교체하고 세포를 일시적으로 표준 인산 칼륨 프로토콜 및 적적한 칼슘 채널 cDNA 서브 유니트를 이용하여 감염시켰다. 신선한 DMEM을 공급하고 세포를 28℃/5% CO2로 이동시켰다. 세포를 전체 세포의 레코딩에 앞서 1-2일 동안 배양하였다.
B. 억제의 측정
전체 세포 팻치 클램프 실험을 pCLAMP 소프트웨어가 장착된 퍼스널 컴퓨터에 연결된 Axopatch 200B 앰플리파이어(Axon Instruments, Burlingame, Calif.)를 이용하여 수행하였다. 외부 및 내부 레코딩 용액은 각각 5　mM BaCl2, 10　mM MgCl2, 10　mM HEPES, 40 mM TEACl, 10　mM 글루코오스 및 87.5 mM CsCl (pH　7.2) 과 108　mM CsMS, 4 mM MgCl2, 9 mM EGTA 및 9 mM HEPES (pH 7.2)를 포함하였다. 전류는 전형적으로 Clampex 소프트웨어(Axon Instruments)를 이용하여 -80 mV - +10 mV의 홀딩 전위로부터 유도되었다. 전형적으로, 전류는 먼저 낮은 빈도 자극 (0.067Hz)에 의해 유도되어 화합물의 적용에 앞서 안정화되었다. 그리고 나서 화합물을 토닉 차단을 분석하기 위해 2-3 분간 낮은 빈도 펄스 트레인 동안 적용하였고, 이 후 펄스 빈도를 빈도 의존 차단의 분석을 위해 0.2 Hz까지 증가시켰다. 데이터는 Clampfit (Axon Instruments) 및 SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific)을 이용하여 분석하였다.
N 타입 채널에 대하여 얻어진 특정 데이터를 아래 표 2에 나타내었다.
[표 2]
N 타입 칼슘 채널 차단
Figure 112007025223555-PCT00073
[실시예 18]
다양한 본 발명 화합물의 T 타입 채널 차단 활성
표준 팻치 클램프 기술이 T 타입 전류의 차단제를 확인하기 위해 사용되었다. 요약하여, 인간 α1G T 타입 채널을 안정적으로 발현시키는 앞서 기술된 HEK 세포 계가 모든 레코딩에 이용되었다 (passage #: 4-20, 37℃, 5% CO2). T 타입 전류를 얻기 위하여 배양 배지를 외부 용액(아래를 볼 것)으로 교체한 후에 반 융합 세 포를 포함하는 플라스틱 접시를 ZEISS AXIOVERT S100 현미경의 재물대에 올려 놓았다. 피펫(필라멘트, O.D.: 1.5　mm, I.D.: 0.86 mm, 길이 10 cm 를 가진 붕규산염 유리)을 이용하여 얻은 전체 세포 팻치는 -5 MΩ 저항값을 갖는 SUTTER P-97 풀러로 제작되었다 (내부 용액을 위해 아래를 볼 것).
[표 3]
외부 용액 500 ml- pH 7.4, 265.5 mOsm
Figure 112007025223555-PCT00074
[표 4]
내부 용액 50 ml- pH 7.3, CsOH, 270 mOsm
Figure 112007025223555-PCT00075
T 타입 전류를 두 개의 전압 프로토콜을 이용하여 신뢰성 있게 얻었다.
(1) " 비 불활성"
(2) "불활성"
비 불활성 프로토콜에서, 홀딩 전위는 -11O ㎷ 이고 50ms 동안 -40 ㎷ 테스트 펄스에 앞서 1초 동안 -100㎷ 에 프리펄스를 가진다. 불활성 프로토콜에서, 프리펄스는 대략 1초 동안 -85 ㎷이고 , 이것은 T 타입 채널을 약 15% 불활성화하는 것이다.
[그래프]
Figure 112007025223555-PCT00076
테스트 화합물을 외부용액, 0.1-0.01 % DMSO 에 용해시켰다. 약 10 분의 휴지 후에, 이들을 WPI 마이크로필 튜빙을 이용하여 중력에 의해 세포 가까이로 적용하였다. "비 불활성" 프리펄스가 화합물의 휴지 차단을 조사하기 위하여 이용되었다. "불활성" 프로토콜은 전압 의존성 차단을 연구하는 데에 사용되었다. 그러나, 아래에 나타난 초기 데이터는 주로 비 불활성 프로토콜만을 이용하여 얻어졌다. IC50 값을 표 5에서 본 발명의 다양한 화합물을 위하여 나타내었다.
[표5]
T 타입 칼슘 채널 차단
Figure 112007025223555-PCT00077
[ 실시예 19]
포르말린 도입 통증 모델에서 본 발명의 화합물의 활성
쥐 포르말린 모델에서 수막내로(intrathecally) 운반된 본 발명의 화합물의 효과가 측정되었다. 화합물은 대략 10　mg/ml 의 프로필렌 글리콜 저장 용액으로 환원되었다. 크기가 275-375　g인 8 마리의 Holtzman 수컷 쥐들이 테스트마다 임의적으로 선택되었다.
후술하는 연구 군을 테스트, 억제 매체(프로필렌 글리콜) 및 복막 내부 (IP)로 운반된 염분을 가지고 이용하였다.
[표 6]
포르말린 모델 복용 그룹
Figure 112007025223555-PCT00078
약 운반 개시에 앞서 행동 지침 및 테스트 데이터가 주어졌다. 테스트 또는 억제제의 주입 후 선택된 순간에 이들 데이터가 다시 수집되었다.
테스트의 초기에, 작은 금속 밴드(0.5　g)를 오른쪽 뒷발 주위에 느슨하게 놓았다. 적응을 위해 원통형의 Plexiglas® 방에 쥐를 30 분간 두었다. 테스트제 또는 억제 운반제를 포르말린 (5% 포르말린의 50㎕ ) 주입 10 분 전 쥐의 오른쪽 뒷발 등 표면에 투여하였다. 그리고 나서 이 동물을 자동화된 포르말린 기구가 있는 방으로 보내어 거기에서 포르말린이 주입된 발의 운동을 모니터하고 다음 60 분 이상 매 분 발의 주춤거림의 숫자를 측정하였다 (Malmberg,　A.B., et 　 al ., Anesthesiology (1993) 79:270~281).
결과를 염분 억제가 100% 인 경우, 최대 가능 효과 ±SEM으로 제시한다.
[표 7]
포르말린 도입 통증 모델에서 최대 가능 효과 백분율
Figure 112007025223555-PCT00079
[실시예 20]
신경병증성 통증의 척추 신경 연결 모델
척추 신경 연결(SNL) 상해를 김 및 정의 절차(Kim,　S.　H., et 　 al ., Pain (1992) 50:355-363)를 이용해 무게가 200-300g인 Sprague-Dawley 수컷 쥐(Harlan; Indianapolis, IN)에게 유발하였다. 2% 할로세인 포함 O2를 2　L/분으로 마비를 유발하여 0.5% 할로세인 포함 O2로 유지하였다. 쥐의 외과 수술 준비 및 L4에서 S2까지 등 척추 칼럼을 노출시킨 후, L5 및 L6 척추 신경을 4-0 실크 봉합을 이용하여 척수 신경절 말단에 단단히 연결하였다. 절개 부분을 봉합하여 이 동물은 5일 후 회복되었다. 운동 장애 (발을 끄는 것과 같은)를 보이거나 또는 뒤이은 촉각성 이질통을 나타내지 않는 쥐들을 다음 테스트에서 배제하였다. Sham 억제 쥐들을 실험용 동물로서 SNL 없이 같은 수술과 처리를 하였다.
촉각성 이질통의 분석은 일련의 측정된 von　Frey 필라멘트로 조사한 것에 대응하여 신경 상해와 동측에 있는 발의 움츠림 시점을 측정하는 것으로 이루어져 있 었다. 각각의 필라멘트를 매달린 철사 우리에 감금된 쥐의 연결된 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 약 또는 운반체의 투여 전 후에 측정하였다. 자극의 강도를 순차적으로 증가시키거나 감소시킴("업 앤드 다운" 방법)으로써 철수 시점을 측정하였고, Dixon 비 변수 테스트 (Chaplan,　S.　R., et al ., J　 Pharmacol Exp Ther (1994) 269:1117-1123)를 이용하여 분석하고 움츠림 시점이란 의미로 표현하였다.
Hargreaves와 그의 동료의 방법(Hargreaves,　K., et al ., Pain (1988) 32:77-88)은 열 조직 손상 자극에 대한 발 움츠림 잠복기를 분석하는데 사용되었다. 쥐들은 30 ℃로 유지되는 깨끗한 유리 플레이트로 둘러싸인 Plexiglas®내에서 순응하도록 하였다. 방사성 열 소스 (즉 높은 강도의 프로젝터 램프)를 타이머로 방사능을 부여하고 신경이 손상되거나 카라게닌 주입 쥐의 영향을 받은 발바닥 표면에 초점을 맞추었다. 발 움츠림 잠복기를 발이 움츠러들 때 램프와 타이머를 모두 멈추게 하는 전자에 의해 측정하였다. 방사성 열 소스로부터 발 움츠림 잠복기를, 카라게닌 또는 L5/L6 SNL에 앞서 카라게닌 후 3 시간 또는 L5/L6 SNL 후 7일, 그러나 약 투여 전후에 측정하였다. 조직 손상을 막기 위하여 40 초의 최대 절단을 사용하였다. 따라서 발 움츠림 잠복기를 거의 0.1 초로 측정하였다. 열 과민 통증의 역전을 발 움츠림 잠복기가 예비 치료 기저선 잠복기 (21 초)로 리턴하는 것으로 나타내었다. 항 침해 수용성을 이 기저선 위에 발 움츠림 잠복기에서의 주목할 만한 증가 (p　<　0.05)로 나타내었다. 데이터를 식 (100x(테스트 잠복기-기저 잠복기)/(절단-기저 잠복기))에 의하여 항 통각 과민증 백분율 또는 항 침해 수용성 백분율으로 바꾸었다. 여기서 절단은 항 통각 과민증을 측정할 때는 21 초, 항 침해 수용성을 측정할 때는 40 초였다.
화합물 1을 일일 복용량 30　mg/kg의 프로필렌 글리콜 용액으로 경구 투약하였다. 활성 백분율을 촉각성 이질통, 열 통각 과민증 및 통각 상실증의 차단에 대하여 계산하였다.
[표 8]
신경병증 통증의 SNL 모델에서 활성 백분율
Figure 112007025223555-PCT00080
관심 있는 다른 문서들은 다음과 같다.
Bourinet, E., Soong, T.W., Sutton, K., Slaymaker, S., Mathews, E., Monteil, A., Zamponi, G.W., Nargeot, J., 및 Snutch, T.P.,"Splicing of α1A subunit gene generates phenotypic variants of P- and Q-type calcium channels," Nature Neuroscience (1999)　2:407-415.
De Waard, M., Gurnet, C.A., 및 Campbell, K.T., (1996) "Structural and functional diversity of voltage activated calcium channels," in: Narahashi, T., ed.,　Ion Channels, Plenum Press, NY.
Dunlap, K., Luebke, J.I., 및 Turner, T.J., "Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons," Trends Neurosci (1995) 18:89-98.
Jones, O.T., "Ca2+ channels and epilepsy," Eur J Pharmacol (2002) 447:211-225.
McCleskey, E. W., 및 Schroeder, J.E., "Functional properties of voltage dependent calcium channels," Cur. Topics Membr (1991) 39:295-326.
Penn, R.D., 및 Paice, J.A., "Adverse effects associated with the intrathecal administration of ziconotide," Pain (2000) 85:291-296.
Perez-Reyes, E., "Molecular physiology of low-voltage-activated T-type calcium channels," Physiol Rev (2003) 83:117-161.
Santi, C.M., Cayabyab, F.S., Sutton, K.G., McRory, J.E., Mezeyova, J., Hamming, K.S., Parker, D., Stea, A., 및 Snutch, T.P., "Differential inhibition of T-type calcium channels by neuroleptics," J Neurosci (2002) 22:396-403.
Sather, W.A., Tanabe, T., Zhang, J.F., Mori, Y., Adams, M.E., 및 Tsien, R.W., "Distinctive biophysical and pharmacological properties of class A (BI) calcium channel α 1 subunits," Neuron (1993) 11:291-303.
Tumilowicz, J.J., Nichols, W.W., Cholon, J.J., 및 Greene, A.E., "Definition of a continuous human cell line derived from neuroblastoma," Cancer Res (1970) 30(8):2110~2118.

Claims (32)

  1. 칼슘 이온 채널 활성에 의하여 매개되는 증상을 개선하는 데에 유효한 양의 화학식 (1)의 화합물과, 이의 염 또는 복합체를 상기 증상의 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 이온 채널 활성에 의하여 매개되는 증상을 치료하는 방법.
    [화학식 (1)]
    Figure 112007025223555-PCT00081
    상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 H, 알킬 (1~8C), 6원 방향족 또는 비방향족, 탄소 고리 부분 또는 헤테로 고리 부분이거나 아미노알킬 또는 아미노알케닐이며, A와 B 중 하나 및 오직 하나만이 H 또는 알킬　(1~8C)이고;
    R1은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C) 또는 알키닐　(2~8C)이며;
    Z는 N 또는 CHNR2이고, 여기서 R2는 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C) 또는 알키닐　(2~8C)이며;
    각 R3은 독립적으로 =O, 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 구성된 군에서 선택되는 치환기이고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴 또는 알킬아릴이고, 동일한 질소에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접 탄소에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며;
    각 R4는 독립적으로 H 또는 알킬　(1~4C)이고;
    m은 0~3이며;
    n은　0~2이고;
    각 Ar은 독립적으로 선택적으로 질소 원자를 포함하는 6원 또는 융합형 방향족 고리 시스템이며;
    화학식 (1)의 A 또는 B 및 각 Ar 부분에 포함되는 각 고리 부분은 =O (비 방향족 환상부에서), 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 구성된 군에서 선택될 수 있는 것이고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴, 또는 알킬아릴이고, 동일한 질소에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접 탄소에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있는 것이며;
    상기 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴도　=O, 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 치환될 수 있고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴 또는 알킬아릴이고, 동일한 질소에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접 탄소에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에서, 상기 증상은 만성 또는 급성 통증, 기분 장애, 신경변성 장애, 위장 장애, 비뇨기 장애, 신경 보호, 대사 장애, 심장혈관질환, 간질, 당뇨병, 전립선암, 수면 장애, 파킨슨병, 정신분열증 또는 남성 태생 조절인 방법.
  3. 제1항에서, 상기 증상은 만성 또는 급성 통증인 방법.
  4. 제1항에서, A, B 및 각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 피리딜인 방법.
  5. 제1항에서, A 및 B 중 하나는 아미노알킬이고, 이때 상기 아미노기는 고리 시스템 내에 포함되며, 나머지 하나는 알킬 또는 H인 방법.
  6. 제1항에서, A 및 B 중 하나는 비 방향족 탄소 고리 부분 또는 헤테로 고리 부분이고, 나머지 하나는 H 또는 알킬인 방법.
  7. 제1항에서, R1은 H인 방법.
  8. 제1항에서, Z는 N인 방법.
  9. 제1항에서, Z는 CHNH인 방법.
  10. 제1항에서, n은 0인 방법.
  11. 제1항에서, m은 0인 방법.
  12. 제1항에서, n은 2이고 R3은 =O 또는 COOH인 방법.
  13. 제1항에서, 각 R4는 H인 방법.
  14. 제1항에서, 각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 피리딜인 방법.
  15. 제1항에서, 상기 화합물은
    4-벤즈하이드릴-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-페닐-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실 산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(페닐-피리딘-3-일-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(페닐-피리딘-2-일-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-3차-부틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-벤질옥시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-하이드록시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-벤즈하이드릴-2,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2-피롤리딘-1-일 에틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴 -아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(4-클로로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피롤리딘-2-일 메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-페닐-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-2-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    2,6-디메틸-4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    3-메틸-4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(2-피롤리딘-1-일 에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-메틸-아미 드;
    4-[(4-3차-부틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-메틸-아미드;
    4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[피페리딘-4-일-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(2,4-디메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(2-클로로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(3-클로로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(디페닐-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-메틸-아미드;
    4-[(1-메틸-4-페닐-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메 틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)- 페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카 르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(3-모르폴린-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-모르폴린-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(3-모르폴린-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1- 카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(30모르폰-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;　또는
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-디메틸아미노 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드인 방법.
  16. 제1항에서, 상기 화합물은
    4-벤즈하이드릴-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아 미드;　또는
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드인 방법.
  17. 제16항에서, 화합물은 4-벤즈하이드릴-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드인 방법.
  18. 화학식 (1)의 화합물 및 이의 염 또는 복합체.
    [화학식 (1)]
    Figure 112007025223555-PCT00082
    상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 H, 알킬 (1~8C), 6원 방향족 또는 비 방향족, 1~2 개의 헤테로 원자를 포함하는 탄소 고리 부분 또는 고리 부분이거나 아미노알킬 또는 아미노알킬렌이고, A와 B 중 하나와 오직 하나만이 H 또는 알킬　(1~8C)일 수 있고;
    R1은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C) 또는 알키닐　(2~8C)이며;
    Z는 N 또는 CHNR2이고, R2는 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C) 또는 알키닐　(2~8C)이며;
    각 R3은 독립적으로 =O, 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 구성된 군에서 선택되는 치환기이고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴, 또는 알킬아릴이고, 동일한 질소에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접 탄소에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며;
    각 R4는 독립적으로 H 또는 알킬　(1~4C)이고;
    m은 0~3이며;
    n은　0~2이고;
    각 Ar은 독립적으로 선택적으로 질소 원자를 포함하는 6 원 또는 융합형 방향족 고리 시스템이며;
    화학식 (1)의 A 또는 B 및 각 Ar 부분에 포함되는 각 고리 부분은 =O (비 방향족 환상부에서), 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 구성된 군에서 선택될 수 있는 것이고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴, 또는 알킬아릴이고, 동일한 질소에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접 탄소에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있는 것이며;
    상기 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴도　=O, 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCOR, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, NRCOR, NROR, NRCOOR, OCONR2, SONR, SO2NR, OOCR, NRSOR 및 NRSO2R로 치환될 수 있고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1~8C), 알케닐　(2~8C), 알키닐　(2~8C), 아릴, 또는 알킬아릴이고, 동일한 질소에 있는 2 개의 R은 5~7 원 고리를 형성할 수 있으며, 인접 탄소에 있는 2 개의 치환기는 5~7 원 고리를 형성할 수 있는 것인데, 단, Z가 N이고, R1 및 모든 R4가 H이고, m이 0 또는 1이고, 각 Ar이 비 치환 페닐이라면, A와 B는 양쪽 모두가 비 치환 페닐이 될 수 없다.
  19. 제18항에서, A, B 및 각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  20. 제18항에서, A 및 B 중 하나는 아미노알킬이고, 이때 상기 아미노기는 선택적으로 고리 시스템 내에 포함되며, 나머지 하나는 알킬 또는　H인 화합물.
  21. 제18항에서, A 및 B 중 한 가지는 비 방향족 탄소 고리 또는 헤테로 고리 부분이고 나머지 한 가지는 H 또는 알킬인 화합물.
  22. 제18항에서, R1은 H인 화합물.
  23. 제18항에서, Z는 N인 화합물.
  24. 제18항에서, Z는 CHNH인 화합물.
  25. 제18항에서, n은 0인 화합물.
  26. 제18항에서, m은 0인 화합물.
  27. 제18항에서, n은 2이고 R3은 =O 또는 COOH인 화합물.
  28. 제18항에서, 각 R4는 H인 화합물.
  29. 제18항에서, 각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  30. 제18항에서,
    4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-페닐-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실 산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(페닐-피리딘-3-일-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(페닐-피리딘-2-일-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-3차-부틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-벤질옥시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-하이드록시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-벤즈하이드릴-2,5-디옥소-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2-피롤리딘-1-일 에틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴 -아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(4-클로로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피롤리딘-2-일 메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-페닐-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-2-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    2,6-디메틸-4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    3-메틸-4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(2-피롤리딘-1-일 에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-메틸-아미 드;
    4-[(4-3차-부틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-메틸-아미드;
    4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[피페리딘-4-일-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(2,4-디메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(2-클로로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-(3-클로로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-(디페닐-메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-메틸-아미드;
    4-[(1-메틸-4-페닐-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메 틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-2,6-디메틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-카르복스아미드;
    4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)- 페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카 르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(3-모르폴린-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-모르폴린-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(3-모르폴린-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-클로로페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피롤리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-피페리딘-1-일) 프로필]-피페라진-1- 카르복스아미드;
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-m또는phon-4-일) 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드;　또는
    N-[비스(3-플루오로페닐) 메틸]-4-[(3-디메틸아미노 프로필]-피페라진-1-카르복스아미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  31. 제18항에서, 상기 화합물은
    4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;
    4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드;　또는
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤즈하이드릴-아미드 인 화합물.
  32. 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여, 제18항 기재 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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