CN1997641A - 用作钙通道阻断剂的二芳基胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(1)的N－二芳基氨基烷基－取代的哌嗪/4－氨基哌啶化合物，式中A和B各自独立地是6元芳族或非芳族碳环或杂环部分或是氨基烷基，A和B中的一个且只有一个可以是H或烷基(1－8C)，或者A和B一起形成任选取代的6元芳族或非芳族碳环或杂环部分；R1是H或烷基(1－8C)；Z是N或CHNR2，式中R2是H或烷基(1－8C)；X是直链亚烷基(1－4C)，其中与氮相邻的至少一个碳任选是C＝O的形式；各R3是独立的取代基；n＝0－2；Ar是六元芳族或杂芳族环；式中A或B中包含的各环部分和式(1)中的各Ar部分可以用一个或多个取代基取代。这些化合物，或其盐或轭合物能够阻断N型和T型钙通道，并可用于治疗钙离子通道活性所介导的疾病，如慢性疼痛。

Description

用作钙通道阻断剂的二芳基胺衍生物
相关申请
本申请要求2004年8月27日提交的美国申请序列号10/928,564的优先权，该申请要求2004年4月9日提交的美国申请序列号10/821,584的优先权，将其全文纳入本文作参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗钙通道功能相关性疾病的化合物。更具体说，本发明涉及含有取代或未取代的6元杂环部分的二芳基胺衍生物的化合物，所述化合物可用于治疗诸如中风和疼痛等疾病。
背景技术
钙通过电压门控钙通道进入细胞介导了各种细胞和生理应答，包括兴奋-收缩偶联、激素分泌和基因表达(Miller，1987；Augustine等，1987)。在神经元中，钙通道直接影响膜电势并导致，例如兴奋性、反复激动模式(repetitive firing pattern)和起搏活性等电学性能。钙进入(细胞)还通过直接调节钙依赖型离子通道和调节钙依赖型酶，例如蛋白激酶C和调钙蛋白依赖型蛋白激酶II的活性来影响神经元功能。突触神经末稍中钙浓度的增加可激发神经递质释放和钙通道开放，影响发育神经元的轴突长出和生长锥(growth cone)迁移。
钙通道介导了各种正常生理功能，也涉及许多人类疾病。钙介导的人类疾病的例子包括(但不限于)先天性偏头痛、小脑共济失调、心绞痛、癫痫、高血压、局部缺血和某些心率失常。治疗性钙通道拮抗剂(例如，二氢吡啶、苯基烷基胺和苯硫类(benzothiazapine)都靶向L-型钙通道)(Janis和Triggle，1991)的开发有助于这些疾病的临床治疗。
天然钙通道的类别根据其电生理和药理学特性分为T、L、N、P/Q和R型(综述见Catterall(2000)；Huguenard(1996))。T-型(或低电压激活的)通道描述了多种能在负电势瞬时活化和对静息电势变化高度敏感的分子。
L、N和P/Q-型通道在更高的正电势(高电压激活的)激活显示不同的动力学性能和电压依赖型特性(Catterall(2000)；Huguenard(1996))。L-型通道可依其对几种治疗上所用的小有机分子，包括二氢吡啶(DHP)、苯基烷基胺和苯硫类(benzothiazapine)的敏感性来区别。相反，N-型和P/Q-型通道是毒蜘蛛和海蜗牛产生的某些肽毒素的高亲和力靶点：N-型通道可被分离自地纹芋螺(Conus geographus)的ω-芋螺肽ω-芋螺毒素GVIA(ω-CTx-GVIA)和分离自幻芋螺(Conus magus)的ω-芋螺毒素MVIIA(ω-CTx-MVIIA)阻断，而P/Q-型通道对ω-CTx-MVIIA有抗性但对漏斗网蜘蛛(funnelweb spider)肽、ω-美洲蜘蛛毒素IVA(ω-Aga-IVA)敏感。R-型钙通道对狼蛛毒素，SNX-482的阻断敏感。
神经元高电压激活的钙通道由已鉴定为药物制剂靶子的大孔(＞200kDa)形成α1亚基、与α1亚基紧密结合能调节通道生物物理性能的位于胞浆内的约50-70kDa的β亚基和约170kDa的α2δ亚基组成(见Stea等的综述，(1994)；Catterall(2000))。在分子水平上已鉴定到了表达于神经系统中的9种不同α1亚基基因，显示这些基因编码天然钙通道的所有主要类型(表1)。
表1
神经元钙通道的分类
天然类型     cDNA   基因名     ω-AGAIVA   ω-CTxGVIA   ω-CTxMVIA 二氢吡啶
P/Q-型     α1A   Cav2.1     √   -   - -
N-型     α1B   Cav2.2     -   √   √ -
L-型     α1C   Cav1.2     -   -   - √
L-型     α1D   Cav1.3     -   -   - √
R-型     α1E   Cav2.3     -   -   - -
L-型     α1F   Cav1.4     -   -   - √
T-型     α1G   Cav3.1     -   -   - -
T-型     α1H   Cav3.2     -   -   - -
T-型     α1I   Cav3.3     -   -   - -
已证明钙通道可介导神经病理性疼痛相关的神经元致敏过程的发生和维持，并提供了镇痛药开发的有吸引力的靶点(综述见Vanegas和Schaible(2000))。所有高阈值Ca通道类型均在脊髓中表达，目前正在研究L、N和P/Q类型在急性痛觉感受中的作用。相反，对这些通道在更多慢性疼痛疾病中的功能作用研究强烈表明了N型通道的病理生理作用(综述见Vanegas和Schaible(2000))。
动物中钙通道α1亚单位基因的突变对干预疼痛的潜在治疗靶点可能提供重要的线索。几个独立的研究小组报道了α1BN型钙通道基因经遗传学方法改变的裸小鼠(Ino等，(2001)；Kim等，(2001)；Saegusa等，(2001)；Hatakeyama等，(2001))。α1BN型裸小鼠可存活、可生殖并显示正常的运动协调性。在一项研究中，N型基因敲除小鼠的外周体温、血压和心率均正常(Saegusa等，(2001))。在另一项研究中，交感神经系统介导的压力感受器反射在两侧颈动脉闭塞后降低(Ino等，(2001))。另一项研究检查了小鼠的其它行为变化发现小鼠除了明显表现出焦虑相关行为低下外其它均正常(Saegusa等，(2001))，提示N型通道可能是情感障碍和疼痛的潜在靶点。在所有的研究中，缺乏功能性N型通道的小鼠显示慢性和炎性疼痛反应显著降低。相反，缺乏功能性N型通道的小鼠一般表现出正常的急性疼痛反应。
FDA批准或研究的作用于N型通道药物的两个例子是加巴喷丁和齐考诺肽(ziconotide)。加巴喷丁(1(氨基甲基)环己烷基乙酸(Neurontin))是最初发现在许多动物癫痫模型(Taylor等，(1998))中具有活性的一种抗惊厥药。后续的工作证明加巴喷丁在许多不同的动物疼痛模型中成功预防了痛觉过敏，所述模型包括慢性阻塞性损伤(CCI)、热痛觉过敏、炎症、糖尿病神经病变、与术后疼痛相关的静态和动态机械性异常疼痛(Taylor等，(1998)；Cesena和Calcutt(1999)；Field等，(1999)；Cheng，JK等，(2000)；Nicholson(2000))。
尽管其作用机理尚未完全了解，目前的证据提示加巴喷丁不是直接与许多神经元系统中的GABA受体相互作用，而是调节高阈值钙通道的活性。加巴喷丁已显示能与钙通道α2δ辅助亚基结合，然而这种相互作用是否可解释其在神经病理性疼痛中的治疗性作用尚待确定。
加巴喷丁在人体中表现出对许多神经病理性疼痛疾病具有临床上有效的抗痛觉过敏活性。许多开放标记病例研究和3项大型双盲试验提示加巴喷丁可用于治疗疼痛。在治疗糖尿病神经病变(Backonja等，1998)、带状疱疹后神经痛(Rowbotham等，1998)、三叉神经痛、癌症和多发性硬化症相关的偏头痛和疼痛(Di Trapini等，2000；Caraceni等，1999；Houtchens等，1997；也参见Magnus，1999；Laird和Gidal，2000；Nicholson，2000)研究中采用了300-24000mg/天的剂量。
齐考诺肽(Prialt；SNX111)是衍生自海蜗牛肽Conus magus MVIIA的、显示能可逆性阻断N型钙通道的一种合成镇痛药。在各种动物模型中，通过鞘内给予齐考诺肽选择性阻断N型钙通道可明显降低福尔马林2期反应、热痛觉过敏、机械性异常疼痛和术后疼痛(Malmberg和Yaksh，1994；Bowersox等，1996；Sluka，1998；Wang等，1998)。
已在许多临床试验中评价了齐考诺肽经鞘内给药治疗各种疾病，包括带状疱疹后神经痛、幻肢综合征、HIV相关神经病理性疼痛和难以治疗的癌症疼痛的效果(综述见Mathur，2000)。在鞘内鸦片给药无反应的患者II期和III期临床试验中，齐考诺肽明显降低了疼痛评分并且在许多病例中缓解了持续多年的疼痛。也检查了齐考诺肽治疗术后严重疼痛以及中风和严重头部创伤后脑损伤的效果(Heading，1999)。在两病例研究中，还检查了齐考诺肽治疗脊髓损伤后对巴氯芬和吗啡无反应患者难治性痉挛的效果(Ridgeway等，2000)。在一位患者中，齐考诺肽将痉挛从严重降到中等再降至没有症状而且几乎无副作用。在另一患者中，虽然所需剂量的齐考诺肽也将痉挛降至中等，但有明显的副作用，包括记忆力丧失、意识混乱和阻止继续治疗的镇静。
T型钙通道涉及各种医学疾病。在缺乏表达α1G亚基基因的小鼠中观察到对缺失癫痫发作具有耐受性(Kim等，2001)。其它研究也涉及α1H亚基在癫痫发生中的作用(Su等，2002)。有很强的证据表明，现有的一些抗惊厥药，例如乙琥胺通过阻断T型通道起作用(Gomora等，2001)。
低压激活的钙通道在心血管系统组织中高表达。对T型的选择性高于L型通道10-30倍的钙通道阻断剂-米贝拉地尔(Mibefradil)已批准用于治疗高血压和心绞痛。由于它与其它药物的相互作用，投入市场后不久即撤出了(Heady等，2001)。
越来越多的证据提示T型钙通道也涉及疼痛。米贝拉地尔和乙琥胺在大鼠神经病理性疼痛的脊髓神经结扎模型中显示出具有抗痛觉过敏活性(Dogrul等，2003)。
美国专利号6,011,035；6,294,533；6,310,059和6,492,375；PCT公开号WO01375和WO 01/45709；基于PCT CA 99/00612、PCT CA 00/01586、PCT CA00/01558、PCT CA 00/01557、PCT CA 2004/000535和PCT CA 2004/000539的PCT公开与2003年12月23日提交的美国专利申请10/746,932；2003年12月23日提交的10/746,933；2003年4月8日提交的10/409,793；2003年4月8日提交的10/409,868；2003年9月3日提交的10/655,393；2004年4月9日提交的10/821,584和2004年4月9日提交的10/821,389中公开了其中哌啶或哌嗪环被各种芳香族基团取代的钙通道阻断剂。这些申请和出版物纳入本文作为参考。
美国专利号5,646,149公开了式AYB所示的钙通道拮抗剂，其中B含有直接与Y相连的哌嗪或哌啶环。这些分子的主要成分以必须是抗氧化剂的A为代表，据说哌嗪或哌啶本身是重要的。基于已知的钙通道阻断剂(见下文)，示范性化合物含有二苯甲基取代基。美国专利号5,703,071公开了据说可用于治疗局部缺血疾病的化合物。该分子的必须部分是具有例如哌嗪衍生物取代基的托酚酮残基，包括其二苯甲基衍生物。美国专利号5,428,038公开了据称显示具有神经保护性和抗过敏作用的化合物。这些化合物是包含哌嗪和其它六元杂环衍生物的香豆素衍生物。杂环上允许的取代基是二苯基羟甲基。因此，对于可能涉及阻断钙通道活性(进行治疗)的各种适应症，本领域所用的方法是偶尔采用含有二苯甲基取代的哌啶或哌嗪部分但能维持其它取代基功能的化合物。
已知某些含有二苯甲基部分和哌啶或哌嗪的化合物是钙通道拮抗剂和神经抑制药物。例如，Gould，R.J.等，Proc Natl Acad Sci美国(1983)80：5122-5125描述了抗精神分裂症神经抑制药，例如利多氟嗪、氟司必林、匹莫齐特、氯哌莫齐和五氟利多。已证明氟司必林能与L型钙通道的某些位点结合(King，V.K.等，J Biol Chem(1989)264：5633-5641)并阻断N型钙流(Grantham，C.J.等，Brit J Pharmacol(1944)111：483-488)。此外，Kanebo，K.K.开发的洛美利嗪(Lomerizine)是一种已知的钙通道阻断剂。然而，洛美利嗪对N型通道无特异性。有关的已发表的综述见Dooley，D.，Current Opinion in CPNS Investigational Drugs(1999)1：116-125。
列出以上出版物是为了方便并不构成现有技术。
发明内容
本发明涉及用于治疗诸如以下疾病的化合物：中风、焦虑、膀胱反应过度、炎性大肠病、肠易激综合征、间质性结肠炎、头部创伤、偏头痛、慢性、神经病理性和急性疼痛、药物和酒精成瘾、神经退变性疾病、精神病、睡眠障碍、抑郁、癫痫、糖尿病、癌症、雄性不育、高血压、肺高血压、心律不齐、充血性心力衰竭、心绞痛和其它与钙代谢、包括轴突触钙通道介导功能异常相关的适应症。本发明化合物是哌嗪或氨基哌啶的二芳基氨基衍生物，含有能增强该化合物钙通道阻断活性的取代基。因此，在一个方面，本发明涉及下式的化合物，或其盐或轭合物：
式中A和B各自独立地是6元芳族或非芳族碳环或杂环部分或是氨基烷基，A和B中的一个且只有一个可以是H或烷基(1-8C)，或者A和B一起形成任选取代的6元芳族或非芳族碳环或杂环部分；
R1是H或烷基(1-8C)；
Z是N或CHNR2，式中R2是H或烷基(1-8C)；
X是直链亚烷基(1-4C)，其中与氮相邻的至少一个碳任选是C＝O的形式；
R3各自独立地选自以下取代基：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、卤素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR和NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基和烷芳基，其中相邻碳上的两个取代基可以形成任选取代的5-7元环；
n＝0-2，和
Ar是六元芳族或杂芳族环；
式中A或B中包含的各环部分和式(1)中的各Ar部分可以用选自下组的一个或多个取代基取代：＝O(非芳族环部分)、烷基(1-6C)、卤素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR和NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基，其中两个相邻的取代基可形成5-7元环，和
式中上述任何烷基、环基或芳基本身可用以下基团取代：＝O、卤素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR或NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基。
本发明也涉及用式(1)化合物调节钙通道活性，优选N型和T型通道活性的方法，从而治疗某些不良的生理疾病；这些生理疾病与钙通道活性相关。在另一方面，本发明涉及含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物在制备治疗需要调节钙通道活性的疾病的药物的用途，所述疾病包括中风、焦虑、膀胱反应过度、炎性大肠病、肠易激综合征、间质性结肠炎、头部创伤、偏头痛、慢性神经病理性和急性疼痛、药物和酒精成瘾、神经退变性疾病、精神病、睡眠障碍、抑郁、癫痫、糖尿病、癌症、雄性不育、高血压、肺高血压、心律不齐、充血性心力衰竭和心绞痛。
实施本发明的方式
用于本发明方法的式(1)所示化合物通过其调节N型和/或T型钙通道活性的能力而发挥其所需的作用。这使得它们可用于治疗某些疾病。需要拮抗剂活性的疾病是中风、癫痫、头部创伤、偏头痛、炎性大肠病、膀胱反应过度、间质性结肠炎与慢性神经病理性和急性疼痛。钙流也涉及其它神经性疾病，例如精神分裂、焦虑、抑郁、其它精神病、神经退变性疾病和药物酒精成瘾及戒除疾病。其它可治疗的疾病包括心血管疾病，例如高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常如心房纤颤和心室纤颤。此外，T型钙通道涉及某些类型的癌症、糖尿病、雄性不育、睡眠障碍和性功能障碍。
慢性疼痛可包括癌症疼痛、与骨关节炎、类风湿性关节炎和纤维肌痛相关的炎性疼痛疾病和神经病理性疼痛。神经病理性疼痛包括但不限于诸如糖尿病性外周神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、癌症疼痛和AIDS相关神经病变等疾病。急性疼痛疾病包括伤害性疼痛和术后疼痛。
焦虑包括但不限于以下疾病：广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、强迫性神经症和创伤后应激综合征。
神经退变性疾病包括帕金森病、阿耳茨海默病、多发性硬化、神经病变、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
虽然式(1)所示化合物一般都具有这种活性，但将这类钙通道调节剂用于具体疾病需要精细地选择化合物。利用这类化合物不仅普遍可用于受钙通道活性影响的疾病，也提供了许多可开发和利用与钙通道的特定形式特异性相互作用的化合物。可利用重组方法产生的上述α1A-α1I和α1S型钙通道来帮助该选择过程。Dubel，S.J.等，Proc Natl Acad Sci美国(1992)89：5058-5062；Fujita，Y.等，Neuron(1993)10：585-598；Mikami，A.等，Nature(1989)340：230-233；Mori，Y.等，Nature(1991)350：398-402；Snutch，T.P.等，Neuron(1991)7：45-57；Soong，T.W.等，Science(1993)260：1133-1136；Tomlinson，W.J.等，Neuropharmacology(1993)32：1117-1126；Williams，M.E.等，Neuron(1992)8：71-84；Williams，M.E.等，Science(1992)257：389-395；Perez-Reyes等，Nature(1998)391：896-900；Cribbs，L.L.等，Circulation Research(1998)83：103-109；Lee，J.H.等，Journal of Neuroscience(1999)19：1912-1921；McRory，J.E.等，Journalof Biological Chemistry(2001)276：3999-4011。
已知钙通道活性涉及多种疾病，通道的具体类型与具体疾病相关。N型和T型通道与神经传递相关疾病的关联表明可靶向N型通道的本发明化合物在这些疾病中最有用。式(1)所示化合物的许多成员表现出对N型通道和/或T型通道有高亲和力。因此，如下所述，可筛选能与N型和/或T型通道相互作用的这些成员作为具有所需功能的初步指标。显示IC50值＜1μM的化合物是理想的。IC50是在特定的施加电势时能抑制50％钙、钡或其它渗透性二价阳离子流的浓度。
钙通道抑制有三种不同的类型。第一种是当显示钙通道维持在约-100mV的人造负静息电势(与典型的约-70mV的内源性静止维持电势不同)时通常称为“开放性通道阻断”。当显示的通道在这些条件下突然去极化时，引起钙离子流过此通道，达到电流峰值然后衰减。开放性通道阻断抑制剂能降低该峰值电流，也能加速电流衰减的速度。
该抑制类型与本文称为“失活抑制”的第二类阻断不同。当维持在较低负静息电势，如生理学上重要的电势-70mV时，通过突然去极化，一定百分比的通道可发生构象变化，使其不能被活化-即打开通道。因此，不是因为阻断了开放通道，而是因为一些通道不能打开(失活)而利用，所以钙离子流引起了峰电流降低。“失活”型抑制剂能提高处于失活状态的受体的百分比。
第三类抑制作用称为“静止性通道阻断”。静止性通道阻断是在没有膜去极化时发生的通道抑制，通常导致打开或失活。例如，静止性通道阻断剂能在药物应用后的最初去极化过程中降低峰电流幅度，而在去极化过程没有其它抑制作用。
为最大程度地用于治疗，评价可能发生的副反应也有所帮助。因此，除能够调节具体的钙通道外，要求所述化合物对心脏中表达的HERG K+通道具有非常低的活性。能高效阻断HERG K+通道的化合物可产生致命反应。因此，就调节钙通道的化合物而言，还应显示不抑制HERG K+通道。类似地，由于细胞色素p450酶是药物解毒必需的，不希望所述化合物抑制此酶。最后，通过比较所述化合物对各种类型钙通道的活性可评价它们对钙离子通道的特异性作用，优选对一种特定通道具有特异性的化合物。然后，可在动物模型中检测成功通过这些测试的化合物作为实际候选药物。
本发明化合物能调节钙通道的活性；通常，所述调节是抑制该通道转运钙的能力。如下所述，不难用常规试验确定某具体化合物对钙通道活性的影响，在试验中设计的条件能使该通道被活化，来评价该化合物对此活化的影响(正面或负面)。以下描述典型试验。
本发明化合物
式(1)所示基本结构上的取代基如上所述。这些取代基包括烷基、烯基、炔基等。
本文所用术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价取代基，当它们未取代时仅含有C和H或另有说明。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁烯基等。烷基、烯基和炔基取代基通常含有1-10C或1-8C(烷基)或者2-10C或2-8C(烯基或炔基)。它们优选含有1-6C或1-4C(低级烷基)或者2-6C或2-4C(低级烯基或炔基)。
杂烷基、杂烯基和杂炔基的定义类似，但在其主链残基中可含有一个或多个O、S或N杂原子或其组合。这些是参比碳部分的“杂形式”。
上述定义包括烷基、杂烷基等的环形式，包括不饱和形式。也可明确地称为环烷基或环杂烷基。因此，环烷基可包括环戊基、环己基、环丁基等；环烯基包括环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环戊二烯基等。这些基团的杂形式包括以下取代基：吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑烷、吡咯烷等。注意到，在一些实施方式中，取代基A和B与它们结合的碳一起形成六元环，包括哌嗪、哌啶、吗啉、苯、吡啶等。
本文所用“酰基”的定义包括各自通过羰基偶联于其它残基的烷基、烯基、炔基。杂酰基包括相关的杂形式。
“ 芳族”部分或“芳基”部分指单环或稠合双环部分如苯基或萘基；“杂芳族”也指含有选自O、S或N的一个或多个杂原子的单环或稠合双环系统。含有杂原子的基团包括5元以及6元芳环。因此，芳族/杂芳族系统一般包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基等。由于互变异构体在理论上是可能的，故苯二甲酰亚氨基也认为是芳族。根据电子在整个环系统中的分布，任何具有芳香性特征的单环或稠合双环系统都包括于此定义中。此环系统一般含有5-12个环原子。
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”指通过碳链与另一个残基偶联的芳族和杂芳族系统，包括取代或未取代的、饱和或不饱和的碳链，一般是1-8个C或其杂形式。这些碳链也可含有羰基，从而使得它们能提供诸如芳基或杂芳基的取代基。
通常，取代基中所含的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基(包括杂形式)本身可用其它取代基任选取代。这些取代基的性质类似于基本取代基所述的性质。因此，当取代基是烷基时，该烷基可任选用所列出的具有化学意义而不损害烷基自身大小限制的剩余取代基取代，例如用烷基或烯基取代的烷基仅延伸了这些取代基碳原子(数)的上限。然而也包括用芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基。
非干扰性取代基通常包括但不限于：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基、＝O、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SONR2和/或SO2NR2(R各自独立地是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或芳基烷基)、-CN、-CF3和NO2等取代基。
在本发明化合物中，Ar优选为任选取代的苯基，2-、3-或4-吡啶基，吲哚基，2-或4-嘧啶基，哒嗪基，苯并三唑基或苯并咪唑基。Ar更优选为苯基、吡啶基或嘧啶基。Ar最优选为苯基。这些实施方式各自可用上述一个或多个基团任选地取代，如烷基、烯基、炔基、芳基、O-芳基、O-烷芳基、O-芳酰基、NR-芳基、N-烷芳基、NR-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、-CN、-CF3和/或NO2，其中R各自独立地是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基。烷基、烯基、炔基、环基和芳基部分还可用相似取代基取代。
Ar上的优选取代基是烷基、CF3、CHF2、OR、SR、NR2和卤素，其中R的定义如上所述。R1的优选实施方式是甲基和H。R3的优选实施方式包括＝O和羧基，包括酯和酰胺，以及COOH本身。
本发明的化合物可具有可电离基团，从而能制备成为药学上可接受的盐。这些盐可是无机酸或有机酸的酸加成盐，或者当本发明化合物是酸形式时，可从无机或有机碱制备这些盐。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域熟知的，例如盐酸、硫酸、柠檬酸或酒石酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、咖啡因、各种胺等。制备合适盐的方法是本领域早已建立的。
在一些情况下，本发明化合物含有一个或多个手性中心。本发明包括分离的立体异构形式以及手性纯度不同的立体异构体混合物。
此外，可通过共轭将本发明化合物偶联于设计的物质，来改变其药物动力学、靶向或其它目的。因此，本发明还包括这些化合物的轭合物。例如，常常将聚乙二醇偶联于物质以延长半衰期；可将这些化合物共价或非共价地偶联于脂质体或其它颗粒运载体。也可将它们(常常通过接头分子)偶联于靶向制剂如抗体或肽模拟物。因此，本发明也涉及经修饰包含在此类型轭合物中的式(1)化合物。
合成本发明化合物
可用常规方法合成本发明化合物。
反应方案1是说明性的，可用该方案制备含有与C＝O相邻的哌嗪环的化合物。哌啶类似物可取代，与CHNH2取代基的氮的反应取代了与哌嗪氮的反应。也显示了亚烷基部分(如CH2)与哌嗪或哌啶中CHNH的氮相邻的途径。
反应方案1
Figure A20058001723500171
说明了以下情况的合成，在式(1)中，R1是H，a和b都是任选取代的苯基，Z是N，X是CH2CO，Ar都是未取代的苯基。清楚的是，相同方案可应用于具有所述取代基的其余实施方式。在第一步中，通过格氏反应使化合物1和2偶联，形成二苯基甲醇，然后将二苯基甲醇转变为二苯基甲基氯。然后用哌嗪处理得到的化合物4(或者用4-氨基哌啶处理获得化合物5。然后使化合物5与二苯基氨基乙酸在一定条件下反应，与未取代哌嗪的环氮或哌啶的4-氨基形成酰胺。或者，式(5)化合物与酰胺7的α-溴化形式反应，获得所需化合物，如图所示。如果Z是CHNR2，在此反应中4-氨基取代了哌嗪的氮。
文库与筛选
本发明的化合物可使用本领域本身已知的方法分别合成，或作为组合文库的成员合成。
目前，合成组合文库是本领域常见的。对这种合成方法的合适说明见，例如Wentworth，Jr.，P.等，Current Opinion in Biol.(1993)9：109-115；Salemme，F.R.等，Structure (1997)5：319-324。该文库包含具有各种取代基和各种不饱和度以及不同链长的化合物。然后可在文库中筛选对钙通道某特定亚型，即N型通道特别有效的化合物，该文库的成员可少至10来个，但一般有几百至几千个。此外，可使用标准筛选方法在该文库中筛选能阻断其它通道或受体，例如钠通道、钾通道等的化合物。
实施这种筛选功能的方法是本领域熟知的。这些方法也可用于单独确定某化合物能否激动(agonize)或拮抗该通道。要靶向的通道一般表达在重组宿主细胞，例如人胚肾细胞的表面。测定待测试的文库成员结合该通道的能力，例如可通过测定文库中该化合物能否取代标记的结合配体(例如通常与该通道相关的配体或抗体)来衡量。更常见的是，能否拮抗该通道可在钙、钡或其它渗透性二价阳离子的存在下测量，使用标准技术测量该化合物能否干扰所产生信号。更详细地说，一种方法涉及能与该钙通道相互作用的放射标记试剂结合，然后分析平衡时的结合测定参数，包括(但不限于)结合速率、解离速率、Kd值及其它分子的竞争性结合。
另一种方法涉及通过电生理试验筛选化合物的作用，在试验中，用微电极刺激单个细胞并记录应用感兴趣化合物之前和之后通过该钙通道的电流。
另一种方法，即高通量分光光度试验，采用负载了对胞内钙浓度敏感的荧光染料的细胞系，然后测定化合物对用氯化钾或其它方式改变细胞内钙水平所致去极化能力的影响。
如上所述，可用更明确的试验来区分钙流抑制剂，这些抑制剂可作为开放通道的阻断剂、与通过促进该通道失活或作为静息通道阻断剂而起作用的那些制剂相反。区分这些类型抑制剂的方法具体见以下实施例中所述。总体上，当在有或没有候选化合物存在时，可用约-100mV的背景静息电势强行去极化，测定峰电流水平来评价开放通道的阻断剂。成功的开放通道阻断剂将降低观察到的峰电流并加速该电流的衰减。通常通过测定化合物能否使电压依赖性失活向更高负电势转移来确定化合物是否是失活通道阻断剂。这也反映在化合物能否在更高的去极化保持电势(如-70mV)和在较高的刺激频率(如0.2Hz对0.067Hz)下降低峰电流。最后，静息通道阻断剂将能降低去极化期间没有其它抑制情况下药物作用后最先去极化时的峰电流振幅。
用途和给药
为用于治疗人和动物受试对象，可将本发明化合物配制成药物组合物或兽医学组合物。根据待治疗的对象、给药方式、所需治疗的类型-即阻止、预防、治疗以符合这些参数的方式配制这些化合物。这种技术的总结见引为参考的《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.。
通常，为用于治疗，可单独采用式(1)所示化合物，或联用两种或多种式(1)所示化合物的混合物或与其它药物。这些化合物可依给药方式配制成合适的组合物以利于递送。
制剂可以适合于全身给药或局部给药的方式制备。全身用制剂包括设计用于注射(如肌肉内、静脉内、皮下注射)的制剂或可制备为经皮、经粘膜、或口服给药的制剂。该制剂通常含有稀释剂，以及在一些情况下可含有佐剂、缓冲液、防腐剂等。这些化合物也可以脂质体组合物或微乳液的形式给予。
就注射而言，制剂可制成常规剂型，如溶液或混悬液，或适合于在注射前配制成溶液或混悬液的固体形式或乳剂。合适的赋形剂包括，例如水、盐水、葡萄糖、甘油等。这种组合物还可含有一定量的无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯等。
还设计了各种药物缓释系统。例如，参见美国专利5,624,677。
全身给药还可包括相对的非侵入性方法，如采用栓剂、透皮贴剂、经粘膜递送和鼻内给药。口服给药也适用于本发明化合物，合适的形式包括本领域所知的糖浆、胶囊、片剂。
对于动物或人类对象给药，本发明化合物的剂量通常为0.1-15mg/kg，优选0.1-1mg/kg。然而，剂量水平主要取决于疾病性质、药物功效、患者的状况、医师的判断以及给药频率和方式。
以下实施例是示范性的，但不是对本发明的限制。
实施例1
合成1-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基乙酮
A.合成(4-氯-苯基)-苯基-甲醇
在氮气下将4-氯苯甲醛(1.03g，7.34mmol)的无水醚(10ml)溶液缓慢加入苯基溴化镁(2.3ml，6.98mmol，3.0M的醚溶液)中。加热该混合物，回流1小时，然后冷却到0℃，用1N HCl(40ml)水解。用醚萃取水相(3X)，用MgSO4干燥合并的有机层。用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂纯化粗产物，产生1.5g纯产物。
B.合成1-氯-4-(氯-苯基-甲基)-苯
Figure A20058001723500203
将SOCl2(8.25ml，110mmol)和无水CaCl2(2g)加入(4-氯-苯基)-苯基-甲醇(2.41g，11.06mmol)的无水苯(20ml)溶液中。加热该混合物，回流2小时，然后冷却，室温搅拌过夜。然后过滤，真空去除溶剂，产生浅黄色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
C.合成1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪
将1-氯-4-(氯-苯基-甲基)-苯(4.12g，17.4mmol)的丁酮(20ml)溶液、无水哌嗪(5.98g，69.6mmol)、无水K2CO3(2.40g，17.4mmol)和KI(2.88g，17.4mmol)的混合物在氮气下回流18小时。然后冷却该混合物，过滤，真空去除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中用水(30ml)洗涤。干燥和去除溶剂后进行层析(CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 90∶10∶0.5)，得到所需产物，产率57％。
D.合成最终产物
在氮气下将二苯基氨基乙酸(0.472g，2.08mmol)加入1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪(0.59g，2.08mmol)的无水CH2Cl2(40ml)溶液中。将EDC(0.797g，4.16mmol)和DMAP(cat)加入该反应物中，在氮气下室温搅拌该反应混合物过夜。然后减压浓缩该反应物。将残余物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)中。用水(30ml，2x)和10％NaOH(30ml)洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发至干。通过采用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)的柱层析纯化得到的残余物，产生所需产物，产率76％。
实施例2
合成2-二苯基氨基-1-[4-(苯基-吡啶-4-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure A20058001723500211
在氮气下将二苯基氨基乙酸(0.51g，2.29mmol)加入1-(苯基-吡啶-4-基-甲基)-哌嗪(0.58g，2.29mmol)的无水CH2Cl2(40ml)溶液中。将EDC(0.878g，4.58mmol)和DMAP(cat)加入该反应物中，在氮气下室温搅拌该反应混合物过夜。然后减压浓缩该反应物。将残余物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)中。用水(30ml，2x)和10％NaOH(30ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，蒸发至干。用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)柱层析纯化得到的残余物，产生所需产物，产率79％。
实施例3
合成2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺
Figure A20058001723500212
在氮气下将2-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.68g，2.37mmol)和NaHCO3(0.4g，4.74mmol)加入二苯基甲基哌嗪(0.6g，2.37mmol)的无水CH3CN(20ml)溶液中。使该反应混合物回流过夜。冷却后，蒸发溶剂，将残余物溶解于水(15ml)，用CHCl3萃取(3×50ml)。用MgSO4干燥有机层，蒸发至干。用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)柱层析纯化得到的残余物，产生所需产物，产率84％。
实施例4
合成2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺
Figure A20058001723500221
在氮气下将2-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.61g，2.7mmol)和NaHCO3(0.45g，5.4mmol)加入1-(1-甲基-哌啶-4基甲基)-哌嗪(0.5g，2.7mmol)的无水CH3CN(20ml)溶液中。使该反应混合物回流过夜。冷却后，蒸发溶剂，将残余物溶解于水(15ml)，用CHCl3萃取(3×50ml)。用MgSO4干燥有机层，蒸发至于。用CH2Cl2∶CH3OH(10∶1)柱层析纯化得到的残余物，产生所需产物，产率80％。
实施例5
所制备化合物的小结
按照上述通用方法，制备以下化合物：
Figure A20058001723500241
Figure A20058001723500251
Figure A20058001723500291
也制备了上述化合物1-34和39-47，其中通过Z偶联于二苯胺的哌嗪氮被CHNH取代，在化合物35-38中所述Z是N。
实施例6
各种本发明化合物的N型通道阻断活性
A.转化HEK细胞
在用大鼠脑N-型钙通道亚单位(a1B+a2d+β1bcDNA亚单位)稳定转染的人胚肾细胞，HEK293中测定了N-型钙通道的阻断活性。或者，使N-型钙通道(a1B+a2δ+β1bcDNA亚单位)、L-型通道(a1C+a2δ+β1bcDNA亚单位)和P/Q-型通道(a1A+a2δ+β1bcDNA亚单位)在HEK293细胞中瞬时表达。简言之，细胞于37℃，5％CO2条件下培养在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，该培养基补充了10％胎牛血清、200U/ml青霉素和0.2mg/ml链霉素。当85％汇合时，用0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA分离细胞以10％汇合度接种于玻璃盖玻片上。12小时后，更换培养液，用标准磷酸钙方法和合适的钙通道cDNA瞬时转染细胞。补充新鲜的DMEM将细胞转移至28℃/5％CO2。进行细胞记录之前孵育细胞1-2天。
B.测定抑制作用
用连接于装有pCLAMP软件的个人电脑的Axopatch 200B放大器(AxonInstruments，Burlingame，Calif.)，进行全细胞贴片夹试验。外部和内部记录溶液分别含有5mM BaCl2、10mM MgCl2、10mM HEPES、40mM TEACl、10mM葡萄糖、87.5mM CsCl(pH7.2)和108mM CsMS、4mM MgCl2、9mM EGTA、9mMHEPES(pH7.2)。通常，用Clampex软件(Axon Instruments)，维持电势从-80mV到+10mV引发电流。通常在施加化合物之前先以低频刺激(0.067Hz)产生电流并使之稳定。然后在2-3分钟低频脉冲列期间应用化合物来评估增强的阻断作用(tonic block)，接着增加脉冲频率到0.2Hz以评估频率依赖性阻断作用。用Clampfit(AxonInstruments)和SigmaPlot 4.0(Jandel Scientific)分析数据。
下表1中显示了获得的N型通道的具体数据。结构见实施例5。
表1
N-型钙通道阻断
  化合物 IC50@0.067Hz(μM) IC50@0.2Hz(μM)
    1     6.63     6.61
    2     0.29     0.26
    3     0.55     0.46
    4     0.55     0.50
    5     0.31     0.28
    6     0.33     0.32
    7     0.18     0.14
    10     1.10     0.98
    16     0.29     0.26
    17     0.83     0.51
    18     1.76     1.25
    19     0.19     0.11
    20     0.34     0.32
    21     0.124     0.052
    22     0.30     0.24
    25     0.46     0.46
    26     0.35     0.34
    40     2.81     1.46
    42     1.64     0.63
    43     5.78     2.21
    44     47.41     1.70
    46     3.54     1.43
    47     2.33     1.52
实施例7
各种本发明化合物的T-型通道阻断活性
采用标准贴片夹技术鉴定T-型电流阻断剂。简言之，上述稳定表达人α1GT型通道的HEK细胞系用于所有记录(通路#：4-20，37℃，5％CO2)。为得到T-型电流，用外部溶液替换培养液后，将含有半汇合细胞的塑料平皿置于ZEISS AXIOVERT S100显微镜(如下所示)平台上。用装配在电阻值～5MΩ的SUTTER P-97拔出器上的移液管(带细丝的硼硅玻璃，O.D.：1.5mm，I.D.：0.86mm，长10cm)得到全细胞贴片(见以下内部溶液)。
表2
外部溶液500ml-pH7.4，265.5mOsm
盐 最终mM 母液M 最终ml
 CsCl     132     1     66
 CaCl2     2     1     1
 MgCl2     1     1     0.5
 HEPES     10     0.5     10
葡萄糖     10    ------------     0.9克
表3
内部溶液50ml-pH7.3，含CsOH，270mOsm
 盐  最终mM 母液M     最终ml
 Cs-甲磺酸盐  108 ---------     1.231克/50毫升
 MgCl2  2 1     0.1
 HEPES  10 0.5     1
 EGTA-Cs  11 0.25     2.2
 ATP  2 0.2     0.025(1等份/2.5毫升)
用双电压方法可靠地获得了T-型电流：
(1)“非失活”，和
(2)“失活”
非灭活方法将维持电势设置于-110mV，先用-100mV预脉冲1秒，再用-40mV的测试脉冲50毫秒。此灭活方法用约-85mV预脉冲1秒，使得约15％的T-型通道灭活。
将测试化合物溶解于外部溶液，0.1-0.01％DMSO中。静置～10分钟后，通过重力用WPI微丝(microfil tubing)管将其施加于靠近细胞处。用“非灭活”预脉冲测定化合物的静止阻断作用。采用“灭活”方法研究电压依赖性阻断。然而，以下初步数据主要是只用非灭活方法得到的。本发明各种化合物的IC50值见表4。
表4
T-型钙通道阻断
    化合物     IC50-100mV(μM)     IC50-80mV(μM)
    1     1.35     0.51
    2     2.00     0.444
    3     无效     6.00
    4     3.80     0.748
    5     无效     0.80
    6     无效     1.20
    7     1.00     1.00
    10     10.00     2.00
    16     无效     1.30
    17     0.118     0.029
    18     0.229     0.084
    19     0.072     0.022
    20     0.114     0.033
    21     0.134     0.034
    22     0.081     0.016
    25     5.70     3.70
    26     无效     1.00
实施例8
本发明化合物在福尔马林-诱导的疼痛模型中的活性
测定了鞘内递送的本发明化合物对大鼠福尔马林模型的作用。用丙二醇重建该化合物，形成约10mg/ml的母液。每个试验样品随机选择8只275-375g的Holtzman雄性大鼠。
采用以下研究分组，通过腹膜内(IP)递送试验样品、载体对照(丙二醇)和盐水：
表5
福尔马林模型剂量组
试验/对照样品 剂量  途径 每组大鼠数
化合物 30mg/kg  IP  6
丙二醇 N/A  IP  4
盐水 N/A  IP  7
N/A＝未应用
开始递送药物之前，获得基线行为和测试数据。在输注试验或对照样品后的选择时间点，再收集这些数据。
在测试当天早晨，将小金属带(0.5g)宽松地系在右后爪上。将大鼠放入圆柱形Plexiglas小室中适应最少30分钟。给予实验样品或载体对照样品10分钟后，将福尔马林(50μl 5％福尔马林)注射到大鼠右后爪的背侧面。然后将该动物放入装有自动福尔马林装置的小室中，监视注射福尔马林后爪的运动，计量随后60分钟内每分钟的缩爪次数(Malmberg，A.B.等，Anesthesiology(1993)79：270-281)。
结果表示为最大可能效果±SEM，其中盐水对照＝100％。
化合物  I期  II期总计  IIA期 IIB期
7  60±7  63±10  63±13 64±11
实施例9
神经病理性疼痛的脊神经结扎模型
用Kim和Chung的方法(Kim和Chung 1992)在体重200-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan；Indianapolis，IN)中诱导脊神经结扎(SNL)损伤。用含有2％氟烷的O2以2L/分钟诱导麻醉，用含有0.5％氟烷的O2维持麻醉。手术处理大鼠和暴露L4-S2的脊柱后部后，在背根神经节远端用4-0号丝线紧紧地结扎L5和L6脊神经。缝合切口，使动物恢复5天。在下一步测试中排除显示运动缺陷(如拖爪)或后来未显示触觉异常性疼痛的大鼠。对假对照大鼠进行与实验动物相同的手术和处理，但不结扎脊神经(SNL)。
用Hargreaves和同事的方法(Hargreaves等，1988)评价对热疼痛性刺激的缩爪潜伏期。使大鼠适应维持在30℃的透明玻璃板上的有机玻璃封闭空间中。用计时器激活辐射热源(即高强度投射灯)并聚焦到神经受损或注射角叉聚糖的大鼠爪的平台表面上。用缩爪时能暂停灯照和计时器的光电管测定缩爪潜伏期。在给予角叉聚糖或L5/L5 SNL之前、给予角叉聚糖后3小时或L5/L6 SNL后7天，给予药物之前和之后测定辐射热源所引起的缩爪潜伏期。用最大截止值40秒来防止组织损伤。这样测定的缩爪潜伏期精确到0.1秒。缩爪潜伏期回复到处理前的基线潜伏期(即21秒)表明热痛觉过敏逆转。缩爪潜伏期显著增加到超过此基线(p＜0.05)表明抗疼痛感。通过下式将数据转变为％抗痛觉过敏：(100qx(测定潜伏期-基线潜伏期)/(截止值-基线潜伏期)，其中测定抗痛觉过敏的截止值是21秒。
用丙二醇溶液口服给予化合物7，剂量为30mg/kg。计算热痛觉过敏的百分数活性。
表6
神经病理性疼痛SNL模型中的活性％
时间(分钟) 热痛觉过敏(％活性)
30 38.45±18.52
60 78.54±10.74
90 40.21±17.08
120 20.98±10.36
参考文献
Augustine，G.J.，Charlton，M.P.和Smith，S.J.(1987)突触递质释放中钙的作用(Calcium action in synaptic transmitter release.)Annu Rev Neurosci 10：633-693。
Backonja，M.，Beydoun，A，Edwards，K.R.，Schwartz，S.L.Fonesca，V.，Hes，M.，LaMoreaux，L.和Garofalo，E.(1998)加巴喷丁全身性治疗糖尿病患者疼痛性神经疾病(Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy inpatients with diabetes mellitus)JAMA 280：1831-1836。
Bourinet E.，Soong T.W.，Sutton K.，Slaymaker S.，Mathews E.，Monteil A.，Zamponi G.W.，Nargeot J.和Snutch T.P.(1999)α1A亚基基因剪接产生P-型和Q-型钙通道的表型变体(Splicing of alpha 1A subunit gene generates phenotypic variants ofP-and Q-type calcium channels).Nature Neuroscience 2：407-415。
Bowersox，S.S.，Gadbois，T.，Singh，T.，Pettus，M.，Wang，Y-X和Luther，R.R.(1996)选择性N-型神经元电压敏感型钙通道阻断剂SNX-111在急性疼痛、持续性疼痛和神经病理性疼痛大鼠模型中产生脊柱抗伤害感受(Selective N-typeneuronal voltage-sensitive calcium channel blocker SNX-111，produces spinalanticiception in rat models of acute，persistent and neuropathic pain)J Pharmacol ExpTher 279：1243-1249。
Caraceni，A.，Zecca，E.，Martini，C.和Conno，F.D.(1999)加巴喷丁作为鸦片止痛药的佐剂用于神经性癌症疼痛(Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia forneuropathic cancer pain).J Pain和Symp Manag 17：441-445。
Catterall，W.(2000)电压门控Ca2+通道的结构和调节(Structure and regulationof voltage-gated Ca2+channels).Annu Rev Cell Dev Biol 16：521-55。
Cesena，R.M.和Calcutt，N.A.(1999)加巴喷丁在福尔马林试验时预防糖尿病大鼠痛觉过敏(Gabapentin prevents hyperalgesia during the formalin test in diabetic rats).Neurosci Lett 262：101-104。
Chaplan，S.R.，Pogrel，J.W.和Yaksh，T.L.(1994)电压依赖性钙通道亚型在实验性触觉异常性疼痛中的作用(Role of voltage-dependent calcium channel subtypesin experimental tactile allodynia).J Pharmacol Exp Ther 269 1117-1123。
Cheng，J-K.，Pan，H-L.和Eisenach，J.C.(2000)在术后疼痛的大鼠模型中鞘内给予加巴喷丁的抗异常性疼痛作用及其与氯压定的相互作用(Antiallodynic effectof intrathecal gabapentin and its interaction with clonidine in a rat model of postoperativepain).Anesthesiology 92：1126-1131。
Cribbs，L.L.，Lee，J.H.，Yang，J.，Satin，J.，Zhang，Y.，Daud，A.，Barclay，J.，Williamson，M.P.，Fo，x M.，Rees，M.和Perez-Reyes，E.(1998)人心脏T-型Ca2+通道基因家族成员α1H的克隆和表征(Cloning and characterization ofalpha1H from human heart，a member of the T-type Ca2+channel gene family).Circulation Research 83：103-109
De Waard，M.，Gumet，C.A.和Campbell，K.T.(1996)电压活化的钙通道的结构和功能多样性(Structural and functional diversity of voltage activated calciumchannels)；Narahashi T.编，《离子通道》(Ion Channels).Plenum Press，NY。
Di Trapani，G.，Mei，D.，Marra，C.，Mazza，S.和Capuano，A.(2000)加巴喷丁预防偏头痛：双盲随机安慰剂-对照研究(Gabapentin in the prophylaxis ofmigraine：a double-blind randomized placebo-controlled study).Clin Ter 151：145-148。
Dooley，D.(1999)Lomerizine.Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1：116-125。
Dubel，S.J.，Starr，T.V.，Hell，J.，Ahlijanian，M.K.，Enyeart，J.J.，Catterall，W.A.和Snutch，T.P.(1992)ω-芋螺毒素-敏感性钙通道α1亚基的分子克隆(Molecular cloning of the alpha-1 subunit of an omega-conotoxin-sensitive calciumchannel).Proc Natl Acad Sci USA 89：5058-5062。
Dunlap，K.，Luebke，j.I.和Turner，T.J.(1995)哺乳动物中枢神经元中的胞外Ca2+通道(Exocytotic Ca2+channels in mammalian central neurons).Trends Neurosci18：89-98。
Field，M.J.，McCleary，S.，Hughes，J.和Singh，L.(1999)加巴喷丁和普加巴林，而非吗啡和阿米替林能够阻断大鼠中链脲霉素诱导的机械异常性疼痛的静态和动态组分(Gabapentin and pregabalin，but not morphine and amitriptyline，block bothstatic and dynamic components of mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat).Pain 80：391-398。
Fujita，Y.，Mynlieff，M.，Dirksen，R.T.，Kim，M.S.，Niidome，T.，Nakai，J.，Friedrich，T.，Iwabe，N.，Miyata，T.和Furuichi，T.(1993)兔脑的ω-芋螺毒素-敏感性N型钙通道的一级结构和功能表达(Primary structure andfunctional expression of the omega-conotoxin-sensitive N-type calcium channel fromrabbit brain).Neuron 10：585-598。
Gomora，J.C.，Daud，A.N.，Weiergraber，M.和Perez-Reyes，E.(2001)琥珀酰亚胺抗癫痫药物阻断克隆的人T-型钙通道(Block of cloned human T-type calciumchannels by succinimide antiepileptic drugs).Mol Pharmacol 60：1121-1132。
Gould，R.J.，Murphy，K.M.，Reynolds，I.J.和Snyder，S.H.(1983)二苯基丁基哌啶类抗精神分裂药物用作钙通道拮抗剂(Antischizophrenic drugs of thediphenylbutylpiperidine type act as calcium channel antagonists).Proc Natl Acad Sci USA80：5122-5125
Grantham，C.J.Main，M..J和Cannell，M.B.(1994)氟司必林阻断NGF-分化的PC12细胞中的N型钙流(Fluspirilene block of N-type calcium current inNGF-differentiated PC12 cells).Brit J Pharmacol 111：483-488。
Hatakeyama，S.，Wakamori，M.，Ino，M.，Miyamoto，N.，Takahashi，E.，Yoshinaga，T.，Sawada，K.，Imoto，K.，Tanaka，I.，Yoshizawa，T.，Nishizawa，Y.，Mori，Y.，Niidome，T.和Shoji，S.(2001)缺少N-型Ca(2+)通道α(1B)亚基的小鼠疼痛反应的差别(Differential nociceptive responses in mice lacking thealpha(1B)subunit ofN-type Ca(2+)channels).Neuroreport 12(11)：2423-2427。
Heading，C.(1999)齐考诺肽(Ziconotide).Curr Opin CPNS Investigational Drugs1：153-166。
Houtchens，M.K.，Richert，J.R.，Sami，A.和Rose，J.W.(1997)用开放标记的加巴喷丁治疗多发性硬化中的疼痛(Open label gabapentin treatment for pain inmultiple sclerosis).Multiple Sclerosis 3：250-253。
Huguenard，J.R.(1996)中枢神经系统神经元中的低阈值钙流(Low-thresholdcalcium currents in central nervous system neurons).Annu Rev Physiol 58：329-48。
Ino，M.，Yoshinaga，T.，Wakamori，M.，Miyamoto，N.，Takahashi，E.，Sonoda，J.，Kagaya，T.，Oki，T.，Nagasu，T.，Nishizawa，Y.，Tanaka，I.，Imoto，K.，Aizawa，S.，Koch，S.，Schwartz，A.，Niidome，T.，Sawada，K.和Mori，Y.(2001)缺少N-型钙通道α1B亚基的小鼠中交感神经系统的功能性障碍(Cav 2.2)(Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking thealpha 1B subunit(Cav 2.2)of N-type calcium channels).Proc Natl Acad Sci USA98(9)：5323-5328
Janis，R.J和Triggle，D.J.(1991)《钙通道：其特性、功能、调节和临床相关性》(Calcium Channels：Their Properties，Functions，Regulation and ClinicalRelevance). CRC Press，London。
Jones，O.T.(2002)Ca2+通道和癫痫症(Ca2+channels and epilepsy).Eur JPharmacol 447：211-225。
Kim，C.，Jun，K.，Lee，T.，Kim，S.S.，McEnery，M.W.，Chin，H.，Kim，H.L.，Park，J.M.，Kim，D.K.，Jung，S.J.，Kim，J.和Shin，H.(2001)电压依赖性钙通道α(1B)亚基缺陷小鼠的疼痛反应改变(Altered nociceptive response inmice deficient in the alpha(1B)subunit of the voltage-dependent calcium channel).MolCell Neurosci 18(2)：235-245。
Kim，D.，Song，I.Keum，S.，Lee，T.，Jeong，M.J.，Kim，S.S.，McEnery，M.W.和Shin，H.S.(2001)缺少α1GT-型Ca2+通道的小鼠中缺少丘脑皮层交接神经元的突发性激动和抵抗失神癫痫发作(Lack of the burst firing ofthalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking the α1GT-type Ca2+channels).Neuron 31：35-45。
King，V.F.，Garcia，M.L.，Shevell，J.L.，Slaughter，R.S.和Kaczorowski，G.J.(1989)取代的二苯基丁基哌啶结合于L-型钙通道上独特的高亲和力位点.心脏钙进入阻断剂受体复合物第四位点的证据(Substituted diphenylbutylpiperidines bind toa unique high affinity site on the L-type calcium channel.Evidence for a fourth site in thecardiac calcium entry blocker receptor complex).J Biol Chem 264：5633-5641。
Laird，M.A.和Gidal，B.E.(2000)加巴喷丁在治疗神经病理性疼痛中的用途(Use of Gabapentin in the treatment of neuropathic pain).Annal Pharmacotherap 34：802-807。
Lee，J.H.，Daud，A.N.，Cribbs，L.L.，Lacerda，A.E.，Pereverzev，A.，Klockner，U.，Schneider，T.和Perez-Reyes，E.(1999)低电压激活的T型钙通道家族一新成员的克隆和表达(Cloning and expression of a novel member of the lowvoltage-activated T-type calcium channel family).Journal of Neuroscience 19：1912-1921。
Magnus，L.(1999)加巴喷丁的非癫痫用途(Nonepileptic uses of Gabapentin).Epilepsia 40(Suppl 6)：S66-S72。
Malmberg，A.B.和Yaksh，T.L.(1994)脊柱疼痛过程中的电压敏感性钙通道：阻断N型和P型通道能抑制福尔马林诱导的疼痛(Voltage-sensitive calcium channels inspinal nociceptive processing：blockade of N-and P-type channels inhibitsformalin-induced nociception).J Neurosci 14：4882-4890。
Mathur，V.S.(2000)齐考诺肽：用于治疗疼痛的一类新药(Ziconotide：A newpharmacological class of drug for the management of pain).Seminars in Anesthesia，Perioperative medicine and Pain 19：67-75。
McCleskey，E.W.和Schroeder，J.E.(1991)  电压依赖性钙通道的功能特性(Functional properties of voltage dependent calcium channels).Cur.Topics Membr 39：295-326。
McRory，J.E.，Santi，C.M.，Hamming，K.S.，Mezeyova，J.，Sutton，K.G.，Baillie，D.L.，Stea，A.，& Snutch，T.P.(2001)大鼠脑T型钙通道的家族的分子和功能特征(Molecular and functional characterization of a family of rat brain T-typecalcium channels).JBiol Chem 276：3999-4011。
Mikami，A.，Imoto，K.，Tanabe，T.，Niidome，T.，Mori，Y.，Takeshima，H.，Narumiya，S.和Numa，S.(1989)心脏二氢哌啶敏感性钙通道的一级结构和功能表达(Primary structure and functional expression of the cardiacdihydropyridine-sensitive calcium channel).Nature 340：230-233。
Miller，R.J.(1987)多个钙通道和神经元功能(Multiple calcium channels andneuronal function).Science 235：46-52。
Mori，Y.，Friedrich，T.，Kim，M.S.，Mikami，A.，Nakai，J.，Ruth，P.，Bosse，E.，Hofmann，F.，Flockerzi，V.和Furuichi，T.(1991)大脑钙通道的互补DNA的一级结构和功能表达(Primary structure and functional expression fromcomplementary DNA of a brain calcium channel).Nature 350：398-402
Nicholson，B.(2000)Gabapentin use in neuropathic pain syndromes(加巴喷丁在神经病理性疼痛综合征中的用途).Acta Neurol Scand 101：359-371。
Penn R.D.和Paice J.A.(2000)鞘内给予齐考诺肽相关的副作用(Adverse effectsassociated with the intrathecal administration of ziconotide).Pain 85：291-296。
Perez-Reyes，E.(2003)低电压激活的T型钙通道的分子生理学(Molecularphysiology of low-voltage-activated T-type calcium channels).Physiol Rev 83：117-161。
Perez-Reyes，E.，Cribbs，L.L.，Daud，A.，Lacerda，A.E.，Barclay，J.，Williamson，M.P.，Fox，M.，Rees，M.和Lee J.H.(1998)神经元低电压激活T型钙通道的分子特征(Molecular characterization of a neuronal low-voltage-activated T-typecalcium channel).Nature 391：896-900。
Ridgeway，B.，Wallace，M.和Gerayli，A.(2000)齐考诺肽治疗脊髓损伤后的严重痉挛(Ziconotide for the treatment of severe spasticity after spinal cord injury).Pain85：287-289。
Rowbotham，M.，Harden，N.N.，Stacey，B.，Podolnick，P.和Magnus-Miller，L.(1998)加巴喷丁用于治疗带状疱疹后神经痛：多中心、双盲交叉研究(Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia：a multicentre，double-blindcross-over study).JAMA 280：1837-1842。
Saegusa，H.，Kurhara，T.，Zong，S.，Minowa，O.，Kazuno，A.，Han，W.，Matsuda，Y.，Yamanaka，H.，Osanai，M.，Noda，T.和Tanabe，T.(2000)在缺少电压依赖性Ca通道α1E亚基的小鼠疼痛反应改变(Altered pain responses in micelacking α1E subunit of the voltage dependent Ca channel).Proc Natl Acad Sci USA97：6132-6137。
Salemme，F.R.，Spurlino，J.和Bone，R.(1997)偶然发现满足了准确性：基于结构的药物设计和组合化学整合用于有效的药物发现(Serendipity meets precision：the integration of structure-based drug design and combinatorial chemistry for efficientdrug discovery).Structure 5：319-324
Santi，C.M.，Cayabyab，F.S.，Sutton，K.G.，McRory，J.E.，Mezeyova，J.，Hamming，K.S.，Parker，D.，Stea，A.和Snutch，T.P.(2002)神经松弛剂对T-型钙通道的区别抑制(Differential inhibition of T-type calcium channels by neuroleptics).JNeurosci 22：396-403。
Sather，W.A.，Tanabe，T.，Zhang，J.F.，Mori，Y.，Adams，M.E.和Tsien，R.W.(1993)A型(BI)钙通道α1亚基的独特生物物理和药理学特性(Distinctivebiophysical and pharmacological properties of class A(BI)calcium channel alpha 1subunits).Neuron 11：291-303。
Sluka，K.A.(1998)阻断N-型和P/Q-型钙通道能降低急性炎症诱导的继发性热痛觉过敏(Blockade of N-and P/Q-type calcium channels reduces the secondary heathyperalgesia induced by acute inflammation).J Pharmacol Exp THer 287：232-237。
Snutch，T.P.，Tomlinson，W.J.，Leonard，J.P.和Gilbert，M.M.(1991)交替剪接产生的不同钙通道和这些钙通道在哺乳动物CNS中的差别表达(Distinct calciumchannels are generated by alternative splicing and are differentially expressed in themammalian CNS).Neuron 7：45-57
Soong，T.W.，Stea，A.，Hodson，C.D.，Dubel，S.J.，Vincent，S.R.和Snutch，T.P.(1993)低电压-激活钙通道家族成员的结构和功能表达(Structure andfunctional expression of a member of the low voltage-activated calcium channel family).Science 260：1133-1136
Stea，A.，Soong T.W.和Snutch，T.P.(1994)电压门控钙通道(Voltage-gatedcalcium channels).《离子通道手册》(Handbook on Ion Channels).RA North(编).CRCPress，113-151页
Stea，A.，Tomlinson，W.J.，Soong，T.W.，Bourinet，E.，Dubel，S.J.，Vincent，S.R.和Snutch，T.P.(1994)大鼠脑α1A钙通道的定位和功能特性反映与神经元Q型和P型通道相似(Localization and functional properties of a rat brain alpha 1Acalcium channel reflect similarities to neuronal Q-and P-type channels)Proc Natl AcadSci USA 91：10576-10580。
Su，H.，Sochivko，D.，Becker，A.，Chen，J.，Jiang，Y.，Yaari，Y.和Beck，H.(2002)T型Ca2+通道的上调引起重积癫痫后神经元触发模式的长期改变(Upregulation of a T-type Ca2+channel causes a long-lasting modification of neuronalfiring mode after status epiletpicus).J Neurosci 22：3645-3655。
Taylor，C.P.，Gee，N.S.，Su，T.-Z.，Kocsis，J.D.，Welty，D.F.，Brown，J.P.，Dooley，D.J.，Boden，P.和Singh，L.(1998)加巴喷丁药理学机制假说的小结(A summary of mechanistic hypotheses of gabapentin pharmacology).Epilepsy Res 29：233-249。
Tomlinson，W.J.，Stea，A.，Bourinet，E.，Charnet，P.，Nargeot，J.和Snutch，T.P.(1993)C型神经元L-型钙通道的功能特性(Functional properties of aneuronal class CL-type calcium channel).Neuropharmacology 32：1117-1126
Tumilowicz，J.J.，Nichols，W.W.，Cholon，J.J.和Greene，A.E.(1970)衍生自神经母细胞瘤的连续人细胞系的定义(Definition of a continuous human cell linederived from neuroblastoma).Cancer Res 30(8)：2110-2118。
Vanegas，H.和Schaible，H-G.(2000)高阈值钙通道拮抗剂对疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛脊髓机制的影响(Efiects of antagonists to high-threshold calcium channelsupon spinal mechanism ofpain，hyperalgesia and allodynia).Pain 85：9-18。
Wang，Y-X.，Pettus，M.，Philips，C.，Gao，D.，Bowersox，S.S.和Luther，R.R.(1998)选择性神经元N-型钙通道阻断剂齐考诺肽(SNX-111)在术后疼痛大鼠模型中的抗疼痛特性(Antinociceptive properties of a selective neuronal N-type calciumchannel blocker，ziconotide(SNX-111)，in rat model of post-operative pain).SocNeurosci Abstr 24：1626。
Wentworth，P..Jr.，& Janda，K.D.(1998)产生和分析组合化学文库(Generatingand analyzing combinatorial chemistry libraries).Curr Opin Biotechnol 9：109-115。
Williams，M.E.，Brust，P.F.，Feldman，D.H.，Patthi，S.，Simerson，S.，Maroufi，A.，McCue，A.F.，Velicelebi，G.，Ellis，S.B.& Harpold，M.M.(1992)ω-芋螺毒素-敏感性人N型钙通道的结构和功能表达(Structure and functionalexpression of an omega-conotoxin-sensitive human N-type calcium channel).Science257：389-395。
Williams，M.E.，Feldman，D.H.，McCue，A.F.，Brenner，R.，Velicelebi，G.，Ellis，S.B.和Harpold，M.M.(1992)新型人神经元钙通道亚型α1、α2和β亚基的结构和功能表达(Structure and functional expression of alpha 1，alpha 2，and betasubunits of a novel human neuronal calcium channel subtype).Neuron 8：71-84。

Claims (19)

1.一种下式化合物，或其盐或轭合物：
Figure A2005800172350002C1
式中A和B各自独立地是6元芳族或非芳族碳环或杂环部分或是氨基烷基，A和B中的一个且只有一个可以是H或烷基(1-8C)，或者A和B一起形成任选取代的6元芳族或非芳族碳环或杂环部分；
R1是H或烷基(1-8C)；
Z是N或CHNR2，式中R2是H或烷基(1-8C)；
X是直链亚烷基(1-4C)，其中与氮相邻的至少一个碳任选是C＝O的形式；
R3各自独立地选自以下取代基：＝O、烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、卤素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、CN、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR或NRSO2R，其中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基和烷芳基，其中相邻碳上的两个取代基可以形成任选取代的5-7元环；
n＝0-2，和
Ar是六元芳族或杂芳族环；
式中A或B中包含的各环部分和式(1)中的各Ar部分可以用选自下组的一个或多个取代基取代：＝O(非芳族环部分)、烷基(1-6C)、卤素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR和NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基，其中两个相邻的取代基可形成5-7元环，和
式中上述任何烷基、环基或芳基本身可用以下基团取代：＝O、卤素、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR、SOR、SO2R、SO3R、SONR2、SO2NR2、NRSOR或NRSO2R，式中R是H或烷基(1-8C)、烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、芳基或烷芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是N。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar各自独立地是苯基或吡啶基。
4.如权利要求1所述的化合物，R1是H。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A和B各自独立地是取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar、A和/或B上的取代基选自CF3、烷基、卤素、羟基或烷氧基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是0或R3各自独立地是＝O或COOH。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X包括一个C＝O基团。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述C＝O基团与Ar连接的氮相邻。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述C＝O基团与Z相邻。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A和B一起形成任选取代的6-元芳族或非芳族碳环或杂环部分。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述环部分是哌啶。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自
1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-[4-(苯并[1，3]间二氧杂戊烯-5-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-二苯基氨基-乙酮；
2-二苯基氨基-1-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-二苯基氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-二苯基氨基-1-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-二苯基氨基-1-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-二苯基氨基-1-[4-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-二苯基氨基-1-[4-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
1-{4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-[4-(苯并[1，3]间二氧杂戊烯-5-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；
N，N-二苯基-2-[4-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
N，N-二苯基-2-[4-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
2-{4-[(4-叔丁基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-(4-二苯甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-(4-二苯甲基-2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；
1-二苯甲基-4-(2-二苯基氨基-乙酰基)-哌嗪-2，5-二酮；
2-[(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺；
N-(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-N′，N′-二苯基-乙-1，2-二胺；
N-(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺；
N-(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-N′，N′-二苯基-丙二酰胺；
4-二苯甲基-1-(2-二苯基氨基-乙酰基)-哌嗪-2-羧酸；
4-二苯甲基-1-[(二苯基氨甲酰基)-甲基]-哌嗪-2-羧酸乙酯；
4-二苯甲基-1-[(二苯基氨甲酰基)-甲基]-哌嗪-2-羧酸；
2-二苯基氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-二苯基氨基-1-[4-(1-苯基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-氧代-N，N-二苯基-2-[4-(1-苯基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
2-{4-[(4-氯-苯基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-N，N-二苯基-乙酰胺；或
4-二苯甲基-1-(2-二苯基氨基-乙酰基)-哌嗪-2-羧酸。
14.如权利要求13所述的化合物，其选自
1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
1-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮；
2-二苯基氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2，4-二甲基-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二苯基-乙酰胺；
2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺；或
2-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N，N-二苯基-乙酰胺。
15.如权利要求14所述的化合物，所述化合物是1-{4-[(2，3-二氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-二苯基氨基-乙酮。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
17.一种治疗钙通道活性所介导疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象用量足以治疗所述疾病的权利要求1所述化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病选自中风、焦虑、癫痫症、头部创伤、偏头痛、炎性大肠病、膀胱反应过度、肠易激综合征、间质性结肠炎和慢性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、急性疼痛、精神分裂症、焦虑、抑郁、神经退变性疾病、药物和酒精成瘾和戒除；心血管疾病；睡眠障碍、癌症、糖尿病、雄性不育或性功能障碍。
19.一种治疗选自以下疾病的方法：中风、焦虑、癫痫症、头部创伤、偏头痛、炎性大肠病、膀胱反应过度、肠易激综合征、间质性结肠炎和慢性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、急性疼痛、精神分裂症、焦虑、抑郁、神经退变性疾病、药物和酒精成瘾和戒除；心血管疾病；睡眠障碍、癌症、糖尿病、雄性不育或性功能障碍，所述方法包括给予需要这种治疗的对象用量足以治疗所述疾病的权利要求1所述化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130745A (zh) * 2011-11-28 2013-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二芳基哌嗪类化合物及其医药用途
CN107525733A (zh) * 2017-08-09 2017-12-29 中国石油化工股份有限公司 井口井下腐蚀速率关联模型算法及使用此算法的井下腐蚀速率在线监测方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US8362021B2 (en) * 2006-05-11 2013-01-29 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
WO2008031227A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
CA2666275A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CA2702429A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Crystalline form l 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one
MY160340A (en) * 2008-10-07 2017-02-28 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical formulation 514
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
BR112013022788A2 (pt) 2011-03-08 2016-12-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd "composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de 1-(4-benzidrilpiperazin-1-il)-3,3-difenilpropan-1-ona"

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US147529A (en) * 1874-02-17 Improvement in adjustable hanger and loose-pulley attachments
US638787A (en) * 1898-10-15 1899-12-12 Albert Wolf Bucket-strainer.
GB1051527A (zh) * 1964-07-31
US4188485A (en) * 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
FR2584723B1 (fr) * 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4782071A (en) * 1986-11-03 1988-11-01 Warner-Lambert Company Tetrasubstituted urea cholinergic agents
US5386025A (en) * 1990-02-20 1995-01-31 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Calcium channel compositions and methods
US5703071A (en) * 1990-08-29 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
TW205034B (zh) * 1990-09-13 1993-05-01 Pola Kasei Kogyo Kk
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
DK0682664T3 (da) * 1993-12-08 2001-07-16 Alcon Lab Inc Forbindelser med både potent calciumantagonist og antioxiderende aktivitet og anvendelse deraf som cytobeskyttende midler
US5623051A (en) * 1994-11-10 1997-04-22 University Of Washington Methods and compositions for screening for presynaptic calcium channel blockers
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6492375B2 (en) * 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6310059B1 (en) * 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6387897B1 (en) * 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6943168B2 (en) * 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
BRPI0515133A (pt) * 2004-08-30 2008-07-08 Neuromed Pharmaceuticals Ltd derivados de uréia como bloqueadores do canal de cálcio

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130745A (zh) * 2011-11-28 2013-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二芳基哌嗪类化合物及其医药用途
CN103130745B (zh) * 2011-11-28 2017-03-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二芳基哌嗪类化合物及其医药用途
CN107525733A (zh) * 2017-08-09 2017-12-29 中国石油化工股份有限公司 井口井下腐蚀速率关联模型算法及使用此算法的井下腐蚀速率在线监测方法

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