CN1993128A

CN1993128A - N－取代的哌啶及它们作为药物的用途

Info

Publication number: CN1993128A
Application number: CN 200580021164
Authority: CN
Inventors: W·姚; M·徐; C·张; Y·李; J·卓; B·梅特卡夫
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2007-07-04
Also published as: NO20070371L; UA95769C2

Abstract

本发明涉及11－β羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的抑制剂、盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂及其药物组合物。本发明的化合物可以用于治疗与11－β羟基类固醇脱氢酶1型的表达或活性有关的多种疾病和/或与醛固酮过剩有关的疾病。

Description

N-取代的哌啶及它们作为药物的用途

发明领域

本发明涉及11-β羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂、其组合物以及使用其的方法。

发明背景

糖皮质激素是调节脂肪代谢、功能及分布的类固醇激素。在脊椎动物中，糖皮质激素对于生长、神经生物学、炎症、血压、代谢及细胞程序死亡也具有深刻且多样的生理影响。在人类中，主要的内源性糖皮质激素是皮质醇。皮质醇在肾上腺皮质的束状带中合成，受称为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的短期神经内分泌反馈回路的控制。皮质醇的肾上腺产生在促肾上腺皮质激素(ACTH)的控制下进行，该促肾上腺皮质激素是由垂体前叶产生且分泌的一种因子。在垂体前叶中的ACTH的产生本身被促肾上腺皮质素释放激素(CRH)高度调节、驱动，该促肾上腺皮质素释放激素由下丘脑的室旁核产生。所述HPA轴保持皮质醇浓度在限定的界限内循环，在每日最大量时或在应激周期期间具有正向驱动，以及被负反馈环路快速削弱，该负反馈环路是从皮质醇抑制ACTH在垂体前叶中的产生以及抑制CRH在下丘脑中的产生的能力所得到的。

醛固酮是另一种由肾上腺皮质产生的激素；醛固酮调节钠和钾的动态平衡。五十年前，在一篇原发性醛固酮增多症综合征的记载(Conn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.45：6-17)中报道了醛固酮过剩在人类疾病中的作用。目前已经清楚醛固酮升高的水平与对心脏及肾的有害影响有关，并且是在心力衰竭和高血压两者中发病及死亡的一个主要影响因素。

细胞核激素受体超家族的两个成员，糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)，在体内具有调节皮质醇功能，而对于醛固酮的主要细胞内受体则是MR。这些受体也称为“配体依赖型转录因子”，因为它们的功能依赖于结合到其配体(例如，皮质醇)上的受体；通过配体结合，这些受体借助于DNA-结合性锌指结构区域和转录激活区域直接调节转录。

历史上，糖皮质激素作用的主要决定因素归结于三个主要因素：1)糖皮质激素的循环水平(主要由所述HPA轴驱动)，2)在循环中糖皮质激素的蛋白质结合，以及3)靶组织内部的细胞内受体密度。最近，发现了第四个糖皮质激素作用的决定因素：通过糖皮质激素-激活及-灭活酶的组织特异性前受体代谢。这些11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)作为前受体控制酶发生作用，该前受体控制酶通过调节糖皮质激素来调节所述GR和MR的活化。迄今为止，已克隆并表征了两种不同的11-β-HSD同功酶：11βHSD1(亦称11-β-HSD 1型、11βHSD1、HSD11B1、HDL及HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1及11βHSD2催化激素活性的皮质醇(在啮齿类中的皮质酮)与非活性的可的松(在啮齿类中的11-脱氢皮质酮)的相互转化。11βHSD1广泛地分布于鼠类与人类的组织中；所述酶的表达及相应的mRNA已经在肺、睾丸组织中发现，而且在肝脏和脂肪组织中最为丰富。11βHSD1不仅催化11-β-脱氢作用而且催化相反的11-氧化还原反应(oxoreduction reaction)，虽然在完整的细胞和组织中11βHSD1主要作为NADPH-依赖型氧化还原酶，催化惰性的可的松活化为皮质醇(Low等人，(1994)J.Mol.Endocrin.13：167-174)并且已经报道了调节糖皮质激素对GR的进入。相反地，发现11βHSD2的表达主要在盐皮质激素靶组织例如肾脏、胎盘、结肠及唾液腺中，作为一种NAD-依赖型脱氢酶催化从皮质醇到可的松的灭活(Albiston等人，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105：R11-R17)，并且已经发现其保护MR免于糖皮质激素的过剩，例如受体活性的皮质醇的高水平(Blum等人，(2003)Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75：173-216)。

在体外，所述MR与皮质醇和醛固酮相结合具有相等的亲合力。但是，通过11βHSD2的表达给予所述醛固酮活性的组织特异性(Funder等人，(1988)Science 242：583-585)。在MR位点上的11βHSD2对从皮质醇到可的松的灭活使醛固酮能够在体内与该受体相结合。所述醛固酮对MR的结合导致配体-激活的MR从包含陪伴蛋白的多蛋白复合体解离、MR移位进入细胞核、以及在靶基因启动子的调节区域结合到激素响应单元。在肾的远端肾单位内，血清和糖皮质激素可诱导性激酶-1(sgk-1)表达的诱导导致Na⁺离子和水通过上皮细胞钠通道的吸收，以及伴随着后续的体积扩充及血压增高的钾排出(Bhargava等人，(2001)Endo 142：1587-1594)。

在人类中，升高的醛固酮浓度与内皮官能障碍、心肌梗塞、左心室萎缩以及死亡相关联。在对调节这些有害影响的尝试中，已经采用了许多干预策略来控制醛固酮过度活化以及削弱所致的高血压及其相关的心血管后果。血管紧张素转化酶(ACE)的抑制以及血管紧张素1型受体(AT1R)的阻断是直接影响所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的两项策略。但是，尽管ACE抑制和AT1R拮抗开始时降低了醛固酮浓度，但该激素的循环浓度随着治疗延续恢复到原来的水平(称为‘醛固酮逃逸’)。重要的是，所述MR拮抗剂安体舒通或依普利酮的共同给药直接阻断该逃逸机制的有害影响并且显著地降低患者死亡率(Pitt等人，New England J.Med.(1999)341：709-719；Pitt等人，New England J.Med.(2003)348：1309-1321)。因此，MR拮抗对于伴有高血压和心血管疾病的许多患者而言是一项重要的治疗策略，特别是那些处于靶器官损害危险中的高血压患者。

在任何一个编码所述11-β-HSD酶的基因中的突变都与人体病理学相关联。例如，11βHSD2表达在醛固酮敏感性组织例如远端肾单位、唾液腺及结肠粘膜中，在其中其皮质醇脱氢酶活性用于保护所述固有无选择性的MR免于被皮质醇非法占用(Edwards等人，(1988)Lancet2：986-989)。具有11βHSD2突变的个体缺乏这种皮质醇灭活活性从而，导致，患上以高血压、低血钾及钠滞留为特征的明显盐皮质激素过剩综合征(也称为‘SAME’)(Wilson等人，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：10200-10205)。同样地，11βHSD1的突变，该11βHSD1是一种组织特异性糖皮质激素生物利用度的主要调节剂，以及编码共局部化的NADPH-生成酶、己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因的突变，可导致脱氢皮质酮还原酶不足(CRD)，在其中由于可的松向皮质醇的活化不发生，导致促肾上腺皮质激素调节的雄性激素过剩。CRD患者事实上将所有糖皮质激素作为可的松代谢物(四氢可的松)与少量或不存在的皮质醇代谢物(四氢皮质醇)一起排出。当口服可的松尝试时，CRD患者显示异常低的血浆皮质醇浓度。这些个体体现为ACTH调节的雄性激素过剩(多毛症、月经不调、雄性激素过多症)，一种类似多囊卵巢综合征(PCOS)的表型(Draper等人，(2003)Nat.Genet.34：434-439)。

由过剩或缺乏分泌或作用而破坏在所述HPA轴中的动态平衡分别导致库兴氏综合征或阿狄森氏病的事实证明，在控制糖皮质激素变化范围方面所述HPA轴的重要性是明显的(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology and Metabolism，Felig及Frohman编辑(McGraw-Hill，New York)第四版：387-524)。患有库兴氏综合征(一种以源于肾上腺或垂体肿瘤的全身性糖皮质激素过剩为特征的罕见疾病)或接受糖皮质激素治疗的患者发展出可逆的内脏脂肪型肥胖症。有趣地是，库兴氏综合征患者的表型近似于Reaven′s代谢综合征(亦称X综合征或胰岛素抵抗综合征)的表型，其症状包括内脏型肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病以及高脂血症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：121-131)。但是，在人类肥胖症的一般形式中糖皮质激素的作用仍不清楚，因为在大部分代谢综合征患者中，循环糖皮质激素浓度没有升高。事实上，糖皮质激素对靶组织的作用不仅取决于循环水平而且取决于细胞内浓度，在代谢综合征中已经证明在脂肪组织及骨骼肌中糖皮质激素的局部增强作用。已经累积了11βHSD1的酶活性在来自肥胖个体的脂肪库中通常升高的证据，该11βHSD1从惰性形式再生活性糖皮质激素并且在调节细胞内糖皮质激素浓度中起着重要作用。这表示在肥胖症和代谢综合征中对于局部糖皮质激素再活化的作用。

考虑到11βHSD1从惰性的循环可的松再生皮质醇的能力，对其在糖皮质激素功能的加强中的作用已经给予相当多的注意力。11βHSD1表达在许多关键性富GR的组织中，这些组织包括具有相当代谢重要性的组织例如肝脏、脂肪以及骨骼肌，并且，因而，已经将其设定来在胰岛素功能的糖皮质激素调节性拮抗的组织特异性增强方面给予帮助。考虑到a)在糖皮质激素过剩(库兴氏综合征)与代谢综合征之间的表型类似性，在后者中具有正常循环糖皮质激素，以及b)11βHSD1以组织特异性方式从惰性的可的松生成活性的皮质醇的能力，已经提出在X综合征中的中枢性肥胖症及关联的代谢并发症由在脂肪组织内的11βHSD1活性升高引起，导致‘网膜的库兴氏病’(Bujalska等人，(1997)Lancet 349：1210-1213)。实际上，已经证明11βHSD1在肥胖的啮齿类和人类的脂肪组织中上调(Livingstone等人，(2000)Endocrinology131：560-563；Rask等人，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421；Lindsay等人，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：2738-2744；Wake等人，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3983-3988)。

对于这一想法的补充支持来自于在小鼠转基因模型中的研究。在小鼠中受aP2启动子控制的11βHSD1的脂肪特异性超表达产生明显使人想起人类代谢综合征的表型(Masuzaki等人，(2001)Science 294：2166-2170；Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。重要的是，这种表型是在总循环皮质酮没有增加的情况下发生的，而是由脂肪积存处内皮质酮的局部生成驱动的。在这些小鼠中11βHSD1所增强的活性(2-3倍)非常类似于在人类肥胖症中所观察到的(Rask等人，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421)。这表示局部11βHSD1调节的从惰性糖皮质激素到活性糖皮质激素的转化可对全身的胰岛素敏感性具有深刻的影响。

基于该数据，可以预见到11βHSD1的缺失将导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的增加，这归因于在活性糖皮质激素水平中组织特异性的不足。事实上，这是在研究通过同源重组培养的11βHSD1缺乏小鼠中所显示的情形(Kotelevstev等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人，J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人，(2004)Diabetes 53：931-938)。这些小鼠完全缺失11-酮还原酶活性，证实所述11βHSD1编码能够从惰性的11-脱氢皮质质酮生成活性的皮质酮的唯一活性。11βHSD1缺乏的小鼠耐受饮食致高血糖和应激致高血糖，显示削弱肝脏葡糖异生酶(PEPCK，G6P)的诱导，显示在脂肪内增加的胰岛素敏感性，以及具有改善的脂质分布(降低的甘油三酯及增加的心脏保护性HDL)。另外，这些动物显示出对高脂饮食引起的肥胖的抵抗。联系在一起，这些转基因小鼠研究证实在控制肝脏及外围胰岛素敏感性中对于糖皮质激素的局部再活化的作用，并提示11βHSD1活性的抑制可以证明在治疗许多糖皮质激素相关的病症，包括肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖及高脂血症中是有益的。

支持该假设的数据已经公开。近来，据报道11βHSD1在人类中枢性肥胖症的发病机理以及代谢综合征的出现中起作用。在肥胖妇女中11βHSD1基因的增加表达与代谢反常相关联，而且怀疑该基因的增加表达对增加在肥胖个体的脂肪组织中从可的松向皮质醇的局部转化有贡献(Engeli等人，(2004)Obes.Res.12：9-17)。

一种新类别的11βHSD1抑制剂，芳基亚磺酰氨基噻唑，显示在高血糖株小鼠中改善肝脏的胰岛素敏感性和降低的血糖水平(Barf等人，(2002)J.Med.Chem.45：3813-3815；Alberts等人，Endocrinology(2003)144：4755-4762)。此外，近来有报道说11βHSD1的选择性抑制剂能够在遗传糖尿病肥胖小鼠中改善严重的高血糖。因此，11βHSD1是一种治疗代谢综合征的有希望的药物靶(Masuzaki等人，(2003)Curr.DrugTargets Immune Endocr.Metabol.Disord.3：255-62)。

A.肥胖症和代谢综合征

如上所述，多种证据显示抑制11βHSD1活性能够在抗击肥胖症和/或代谢综合征候群的病况中起效，包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血压和/或高脂血症。糖皮质激素是已知的胰岛素作用拮抗剂，以及通过抑制细胞内可的松向皮质醇的转化局部糖皮质激素水平的减少将增加肝脏和/或外周胰岛素敏感性以及可降低内脏多脂。如上所述，11βHSD1剔除的小鼠是抗高血糖的，显示关键性肝脏葡糖异生酶的削弱诱导，显示在脂肪内显著增加的胰岛素敏感性，以及具有改善的脂质分布。另外，这些动物显示对高脂饮食致肥胖症的抵抗(Kotelevstev等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人，(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人，(2004)Diabetes 53：931-938)。因此，可预见对11βHSD1的抑制在肝脏、脂肪和/或骨骼肌中具有多种有益效果，特别是与代谢综合征和/或肥胖症的成分(component)的减轻相关联。

B.胰腺功能

已知糖皮质激素抑制胰岛素从胰腺β-细胞的葡萄糖激起的分泌(Billaudel和Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。在患有库兴氏综合征和糖尿病性Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖激起的胰岛素分泌都显著降低(Ogawa等人，(1992)J.Clin.Invest.90：497-504)。已报道在ob/ob小鼠胰岛细胞中的11βHSD1 mRNA和活性以及使用甘珀酸，一种11βHSD1抑制剂，对该活性的抑制改善葡萄糖激起的胰岛素释放(Davani等人，(2000)J.Biol.Chem.275：34841-34844)。因此，可预见抑制11βHSD1对胰腺具有有益效果，包括增强葡萄糖激起的胰岛素释放。

C.认知及痴呆症

轻度认知损害是衰老的共同特点，这可能最终与痴呆症的发展相关联。在老年的动物和人类两者中，在常规认知功能方面的个体间差异已经与在对糖皮质激素的长期暴露中的可变性相关联(Lupien等人，(1998)Nat.Neurosci.1：69-73)。进一步地，已经提出导致在某一大脑亚区域中对糖皮质激素过剩的慢性暴露的HPA轴调节障碍对认知功能的下降有贡献(McEwen和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5：205-216)。11βHSD1在大脑中丰富，并且表达在许多亚区域，包括海马区、额叶皮层以及小脑(Sandeep等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition：1-6)。使用11βHSD1抑制剂甘珀酸对初级海马细胞的治疗保护所述细胞免于兴奋性氨基酸神经毒性的糖皮质激素调节的恶化(Rajan等人，(1996)J.Neurosci.16：65-70)。另外，11βHSD1缺乏的小鼠被保护免于糖皮质激素相关的海马官能障碍，其与衰老相关联(Yau等人，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.98：4716-4721)。在两个随机化、双盲、安慰剂对照的交叉研究中，甘珀酸给药改善了言语流畅性以及言语记忆(Sandeep等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.EarlyEdition：1-6)。因此，可预见到对11βHSD1的抑制在大脑中减少对糖皮质激素的暴露并防止对神经元功能的有害糖皮质激素影响，包括认知损害、痴呆症和/或抑郁症。

D.眼内压

在临床眼科学中，可以将糖皮质激素局部地和全身地用于广泛的情形。使用这些治疗方法的一个具体并发症是皮质醇引起的青光眼。该病变的特征在于眼内压(IOP)显著增加。在其最高级和未经治疗的形式中，IOP可导致部分视野损失并最终致盲。IOP由水状液(aqueoushumour)产生与排泄之间的关系形成。水状液的产生发生在无色素上皮细胞(NPE)中以及其排泄是通过小梁网细胞。11βHSD1已经局部化至NPE细胞(Stokes等人，(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41：1629-1683；Rauz等人，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)以及其功能可能与在这些细胞内的糖皮质激素活性加强相关联。在水状液中游离皮质醇浓度大大超过可的松浓度(14∶1比例)的观察结果已经证实了这一见解。已在健康志愿者中使用抑制剂甘珀酸评价了在眼睛中的11βHSD1的功能重要性(Rauz等人，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)。在甘珀酸治疗七天之后，IOP减少了18％。固此，可预见到在眼睛中对11βHSD1的抑制减少局部糖皮质激素浓度和IOP，在青光眼和其他视力障碍的处理方面产生有益的效果。

E.高血压

已经提出脂肪细胞起源的高血压性物质例如瘦素(leptin)和血管紧张素原和与肥胖相关高血压的发病机理相关(Matsuzawa等人，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21：697-738)。瘦素，其在aP2-11βHSD1转基因小鼠中过度分泌(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)，能够激活多种交感神经系统通道，包括调节血压的那些(Matsuzawa等人，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154)。另外，已经证明所述肾素-血管紧张素系统(RAS)是血压的主要决定因素(Walker等人，(1979)Hypertension1：287-291)。血管紧张素原，其在肝脏和脂肪组织中产生，是肾素的关键性酶底物并且驱动RAS的活化。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中血浆血管紧张素原水平显著升高，血管紧张素II和醛固酮也升高(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。这些作用可能驱动在aP2-11βHSD1转基因小鼠中所观察到的升高的血压。使用小剂量的血管紧张素II受体拮抗剂对这些小鼠的治疗消除该高血压(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。该数据说明在脂肪组织和肝脏中局部糖皮质激素再活化的重要性，并且提示高血压可能由11βHSD1活性引起或加剧。因此，可预见到抑制11βHSD1以及减少脂肪和/或肝脏糖皮质激素水平对高血压及高血压相关的心血管病症具有有益的效果。

F.骨骼病症

糖皮质激素可对骨组织具有副作用。持续暴露于甚至中等的糖皮质激素剂量可导致骨质疏松症(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.81：3441-3447)和增加骨折的危险。体外试验证实糖皮质激素对骨骼再吸收性细胞(亦称破骨细胞)和造骨细胞(成骨细胞)二者均有有害影响。已经证明11βHSD1存在于人类初级成骨细胞以及来自成人骨骼的细胞的培养物中，所述来自成人骨骼的细胞可以是破骨细胞和成骨细胞的混合物(Cooper等人，(2000)Bone 27：375-381)，以及已经证明所述11βHSD1抑制剂甘珀酸削弱糖皮质激素在骨骼根瘤形成上的负面影响(Bellows等人，(1998)Bone 23：119-125)。因此，可预见到对11βHSD1的抑制降低在成骨细胞和破骨细胞内的局部糖皮质激素浓度，对多种形式的骨骼病产生有益的效果，包括骨质疏松症。

目前正在开发11βHSD1的小分子抑制剂来治疗或预防11βHSD1相关疾病，例如上面所述的那些。例如，在WO 2004/089470、WO2004/089896、WO 2004/056745以及WO 2004/065351中报道了一些基于酰胺的抑制剂。

11βHSD1拮抗剂已经在人类临床试验中加以评价(Kurukulasuriya等人，(2003)Curr.Med.Chem.10：123-53)。

根据表明11βHSD1在以下糖皮质激素相关病症中所起到的作用的试验数据：代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄性激素过剩(多毛症、月经不调、雄激素过多症)以及多囊卵巢综合征(PCOS)，通过在11βHSD1的水平调节糖皮质激素信号转导的针对这些代谢途径的强化或抑制的治疗剂，都是合乎需要的。

此外，因为MR与醛固酮(其天然配体)和皮质醇结合具有相等的亲合力，设计来与11βHSD1的活性部位(其与可的松/皮质醇结合)相互作用的化合物也可以与所述MR相互作用并且作为拮抗剂。因为所述MR与心力衰竭、高血压以及包括动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉病、血栓、绞痛(angina)、周围性血管疾病、血管壁损伤以及中风的相关病变有牵连，MR拮抗剂是合乎需要的而且也可以对治疗复杂的心血管的、肾的以及炎性的病变有用，其包括包含不良血脂症(dyslipidemia)或高脂蛋白血症的脂类代谢病症、糖尿病性不良血脂症、混合不良血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，以及与1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及胰岛素抵抗相关联的那些、以及一般性(general)醛固酮相关的靶器官损伤。

如同在此所证明的，存在对以11βHSD1和/或MR作为靶标的新的且改善了的药物的持续需要。在此所描述的化合物、组合物及方法帮助满足这些及其他需要。

发明概述

本发明特别地提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中，组成构件定义于此。

本发明进一步提供包含本发明的化合物及药学上可接受的载体的组合物。

本发明进一步提供调节11βHSD1或MR的方法，其通过以本发明的化合物接触所述11βHSD1或MR进行。

本发明进一步提供抑制11βHSD1或MR的方法，其通过以本发明的化合物接触所述11βHSD1或MR进行。

本发明进一步提供在细胞中抑制从可的松向皮质醇的转化的方法。

本发明进一步提供在细胞中抑制皮质醇产生的方法。

本发明进一步提供在细胞中增加胰岛素敏感性的方法。

本发明进一步提供治疗与11βHSD1或MR的活性或表达相关联的疾病的方法。

本发明进一步提供本发明的化合物及组合物供治疗之用。

本发明进一步提供本发明的化合物和组合物用于制备供治疗之用的药物。

详细说明

本发明特别地涉及式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

Cy为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；

L为不存在、SO₂、C(O)、C(O)O或C(O)NR^g；

Q为环烷基或杂环烷基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代；

或Q为-(CR^1aR^1b)_m-A；

A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代；

R^1a和R^1b每个独立地为H、卤素、OH、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或C_1-4羟基烷氧基；

m为1、2、3或4；

R^N为H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、(C_3-7环烷基)烷基或杂环烷基烷基；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹每个独立地为H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、OR^b’、SR^b’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴及R⁶与它们所连接的碳原子一起形成3-7元的稠合环烷基基团或3-7元的稠合杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁶及R⁸与它们所连接的碳原子一起形成3-7元的稠合环烷基基团或3-7元的稠合杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴和R¹⁰一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁷一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁶和R¹⁰一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁹和R¹⁰一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

R¹⁴为卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；

W、W′和W″每个独立地为不存在、C_1-6亚烷基(alkylenyl)、C_2-6亚烯基(alkenylenyl)、C_2-6亚炔基(alkynylenyl)、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基每个任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

X、X′和X″每个独立地为不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被一或多个卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

Y、Y′和Y″每个独立地为不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基每个任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

Z、Z′及Z″每个独立地为H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2或3个卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、S^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d取代；

其中连接到同一个原子的两个-W-X-Y-Z任选地形成3-1 4元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；

其中连接到同一个原子的两个-W′-X′-Y′-Z′任选地形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；

其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；

R^a及R^a’每个独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；杂环烷基、杂环烷基烷基任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^b及R^b’每个独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^c及R^d每个独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^c和R^d与它们所连接到的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的杂环烷基基团；

R^c’及R^d’每个独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^c’及R^d’与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的杂环烷基基团；

R^e及R^f每个独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^e和R^f与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的杂环烷基基团；以及

R^g为H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、(C_3-7环烷基)烷基或杂环烷基烷基。

在一些实施方案中，当Q为-(CR^1aR^1b)_m-A时，R^1a和R^1b的至少一个不是H；

在一些实施方案中，当Q是未取代的C_3-8环烷基、金刚烷基(adamantyl)、1，2，3，4-四氢-1-萘基(naphthanenyl)、双环[2.2.1]庚-2-基、2-甲基环己基或1-乙炔基(ethylnyl)环己基时，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹的至少一个不是H。

在一些实施方案中，当每个R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹都是H时，那么Q不是四氢噻吩基、S-氧代-四氢噻吩基、S，S-二氧代-四氢噻吩基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基、N-取代的吡咯烷-3-基、N-取代的哌啶-4-基或3，4，5，6-四-取代的四氢吡喃-2-基。

在一些实施方案中，Cy为芳基或杂芳基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。

在一些实施方案中，Cy为芳基或杂芳基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代，其中W为O或不存在，X为不存在以及Y为不存在。

在一些实施方案中，Cy为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。

在一些实施方案中，每个-W-X-Y-Z独立地为卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、COOH、C(O)O-C_1-4烷基、CONH-C_1-4烷基、NHC(O)C_1-4烷基、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基，其中所述C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基任选地被一或多个卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基取代。

在一些实施方案中，每个-W-X-Y-Z独立地是被芳基取代的芳基、被杂芳基取代的芳基、被芳基取代的杂芳基或被杂芳基取代的杂芳基，每个任选地被一或多个卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟烷基、COOH、C(O)O-C_1-4烷基、CONH-C_1-4烷基或NHC(O)C_1-4烷基取代。

在一些实施方案中，Cy为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每个任选地被1、2或3个卤素、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-6烷基或芳基取代，其中所述C_1-6烷基或芳基任选地被1、2或3个卤素、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^a或SR^a取代。

在一些实施方案中，Q为环烷基或杂环烷基，每个被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。

在一些实施方案中，每个-W′-X′-Y′-Z′独立地为卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、COOH、C(O)O-C_1-4烷基、CONH-C_1-4烷基、NHC(O)C_1-4烷基、NR^eSO₂(C_1-4烷基)、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基，其中所述C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基任选地被一或多个卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4代卤烷氧基、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基取代。

在一些实施方案中，Q为环烷基或杂环烷基，每个任选地被1、2、3、4或5个OH、C_1-4烷氧基、NR^eCOO(C_1-4烷基)、NR^eCO(C_1-4烷基)、NR^eSO₂(C_1-4烷基)、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或-(C_1-4烷基)-OH取代。

在一些实施方案中，Q为环烷基或杂环烷基，每个被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少两个-W′-X′-Y′-Z′中的两个连接到同一个原子并与它们所连接的原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代。

在一些实施方案中，Q为环烷基或杂环烷基，每个被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少两个-W′-X′-Y′-Z′中的两个连接到同一个原子并与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代的3-14元杂环烷基基团。

在一些实施方案中，每个-W″-X″-Y″-Z″独立地为卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、COOH、C(O)O-C_1-4烷基、CONH-C_1-4烷基、NHC(O)C_1-4烷基、NR^eSO₂(C_1-4烷基)、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基，其中所述C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基任选地被一或多个卤素、硝基、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基或杂环烷氧基取代。

在一些实施方案中，Q为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基(indanyl)或1，2，3，4-四氢萘-2-基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。

在一些实施方案中，Q为包含至少一个形成环的O原子的3-14元的杂环烷基基团，其中所述3-14元的杂环烷基基团任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。

在一些实施方案中，Q为在4-位被至少一个-W′-X′-Y′-Z′取代的环己基。

在一些实施方案中，Q为在4-位被至少一个OH取代的环己基。

在一些实施方案中，L为SO₂。

在一些实施方案中，L是不存在的。

在一些实施方案中，L为C(O)、C(O)O或C(O)NR^g。

在一些实施方案中，L为C(O)NR^g以及R^g为H或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，L为C(O)NH。

在一些实施方案中，R^N为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或(C_3-7环烷基)烷基。

在一些实施方案中，R^N为H。

在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹每个独立地为H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、OR^b’、SR^b’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。

在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹每个独立地为H、C_1-10烷基或C_1-10卤代烷基。

在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹每个为H。

在一些实施方案中，R³为C_1-10烷基。

在一些实施方案中：

R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-14元的环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3-14元的环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成3-14元的环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的碳原子一起形成3-14元的环烷基或杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴和R⁶与它们所连接的碳原子一起形成3-7元的稠合环烷基基团或3-7元的稠合杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁶和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成3-7元的稠合环烷基基团或3-7元的稠合杂环烷基基团，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁷一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R⁹和R¹⁰一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代。

在本说明书的许多地方，本发明化合物的取代基以组或范围的方式公开。这具体是指本发明包括这些组和范围的成员的单个及每个独立的再组合。例如，术语“C_1-6烷基”具体是指分别地公开甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

可进一步理解的是本发明的一些特性，为清楚起见，其在单独的实施方案的上下文中描述，也可以在单个实施方案中以组合方式提供。相反地，本发明的许多特性，为简便起见，其在单个实施方案的上下文中描述，也可以单独地或以任何适宜的再组合的方式提供。

术语“n-元的”中的n为整数，其一般描述在某部分中形成环的原子的数目，其中形成环的原子的数目为n。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的例子以及1，2，3，4-四氢-萘为10-元环烷基基团的例子。

当在此使用时，术语“取代的”或“取代”是指用除H以外的取代基替换氢原子。例如，“N-取代的哌啶-4-基”是指用非氢取代基例如烷基替换来自哌啶基的NH的H原子。

当在此使用时，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。示例性烷基基团包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)，等等。烷基基团可以包含1到大约20、2到大约20、1到大约10、1到大约8、1到大约6、1到大约4或1到大约3个碳原子。术语“亚烷基”或“亚烷基桥”是指二价烷基连接性或桥连性基团。

当在此使用时，“烯基”是指具有一或多个碳-碳双键的烷基基团。示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基，等等。术语“亚烯基”是指二价连接性烯基基团。

当在此使用时，“炔基”是指具有一或多个碳-碳三键的烷基基团。示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基，等等。术语“亚炔基”是指二价连接性炔基基团。

当在此使用时，“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的烷基基团。示例性卤代烷基基团包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅，等等。

当在此使用时，“芳基”是指单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合环)芳香族烃例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基，等等。在一些实施方案中，芳基基团具有6到大约20个碳原子。

当在此使用时，“环烷基”是指非芳香族环烃包括环化烷基、烯基和炔基基团。环烷基基团可以包括单-或多环的(例如，具有2、3或4个稠合环)环系以及螺环系。环烷基基团的形成环的碳原子可以任选地被氧代或硫代(sulfido)取代。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、norpinyl、norcarnyl、金刚烷基，等等。在环烷基定义中也包括具有一或多个稠合(即，具有共同的键)至所述环烷基环的芳香环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等等的苯并或噻吩基衍生物。

当在此使用时，“杂芳基”基团是指具有至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的芳香族杂环。杂芳基基团包含单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合环)体系。杂芳基基团的例子包含但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基，等等。在一些实施方案中，所述杂芳基基团具有1到大约20个碳原子，而且在进一步的实施方案中具有大约3到大约20个碳原子。在一些实施方案中，所述杂芳基基团含有3到大约14、3到大约7或者5到6个形成环的原子。在一些实施方案中，所述杂芳基基团具有1到大约4、1到大约3或者1到2个杂原子。

当在此使用时，“杂环烷基”是指非芳香族杂环，包括环化烷基、烯基及炔基基团，其中一或多个形成环的碳原子被杂原子替代，杂原子例如是O、N或S原子。杂环烷基基团可以是单或多环的(例如，具有2、3、4或更多个稠合环或具有2环、3环、4环螺环系(例如，具有8到20个形成环的原子))。杂环烷基基团包括单环的及多环的基团。示例性“杂环烷基”基团包括吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧杂环己烷、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基，等等。杂环烷基基团的形成环的碳原子及杂原子可以任选地被氧代或硫代取代。在杂环烷基的定义中也包括具有一或多个稠合(即，具有共同的键)至所述非芳香性杂环的芳香环的部分，例如苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基和杂环的苯并衍生物例如indolene和isoindolene基团。在一些实施方案中，所述杂环烷基基团具有1到大约20个碳原子，以及在进一步的实施方案中具有大约3到大约20个碳原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基基团含有3到大约14、3到大约7或5到6个形成环的原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基基团具有1到大约4、1到大约3或1到2个杂原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基基团含有0到3个双键。在一些实施方案中，所述杂环烷基基团含有0到2个三键。

当在此使用时，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。

当在此使用时，“烷氧基”是指-O-烷基基团。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基以及异丙氧基)、叔丁氧基，等等。

当在此使用时，“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基基团。一个示例性卤代烷氧基基团为OCF₃。

当在此使用时，“芳氧基”是指-O-芳基。

当在此使用时，“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。

当在此使用时，“环烷氧基”是指-O-环烷基。

当在此使用时，“杂环烷氧基”是指-O-杂环烷基。

当在此使用时，“芳烷基”是指被芳基取代的烷基以及“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。一个示例性芳烷基基团为苄基。

当在此使用时，“氨基”是指NH₂。

当在此使用时，“烷基氨基”是指被烷基基团取代的氨基。

当在此使用时，“二烷基氨基”是指被两个烷基取代的氨基。

描述于此的化合物可以是不对称的(例如，具有一或多个立构中心)。这意味着包括所有的立体异构体，例如对映异构体及非对映异构体，除非另有说明。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以以旋光活性或外消旋的形式分离。关于如何从旋光活性起始原料制备旋光活性形式的方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃，C＝N双键，等等的许多几何异构体也可以存在于在此所描述的化合物中，所有这些稳定异构体都被认为处在本发明的范围内。描述了本发明所述化合物的顺式及反式几何异构体并且可以作为异构体的混合物或作为单独的同分异构形式分离。

可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行化合物外消旋混合物的拆分。一种示例性方法包括使用“手性拆分酸”的分级重结晶，所述“手性拆分酸”是一种旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜拆分试剂为，例如，旋光活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性的樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸。适于分级结晶方法的其他拆分试剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S及R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇(glycinol)、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-双氨基环己烷，等等。

还可以通过在装填有旋光活性拆分试剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。可以由本领域技术人员来确定适宜的洗脱溶剂组成。

本发明的化合物还包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。

本发明的化合物还可以包括存在于所述中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚及氘。

短语“药学上可接受的”在此使用来指那些在合理药物评价的范围内，适用于与人类及动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的，相称于合理利益风险比的化合物、材料、组合物和/或剂量形式。

本发明还包括在此所描述化合物的药学上可接受的盐。当在此使用时，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式来改性所述母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱或有机盐，等等。本发明所述药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或母体化合物的季铵盐，例如，从无毒的无机或有机酸形成。可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明所述药学上可接受的盐。通常，可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与按化学式计算的量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中反应来制备这种盐；通常，优选如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质。适宜的盐的目录列于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版社，Easton，Pa.，1985，p.1418以及Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中，它们每个在此以整体的形式引入作为参考。

本发明还包括在此所描述的化合物的前药。当在此使用时，“前药”是指当给药给哺乳动物受试者时释放所述活性母体药物的任何共价结合的载体。可以通过改性存在于所述化合物中的官能团来制备前药，以这样一种方法进行改性以致所述改性以常规的操作或在体内分解为所述母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基基团结合到任何基团的化合物，其当将其给药给哺乳动物受试者时，分解从而分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的例子包括，但不限于，在本发明的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，中讨论了前药的制备及应用，它们两者在此以整体的形式引入作为参考。

合成

可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方法制备本发明的新颖化合物。可以使用在下文中所描述的方法，与合成有机化学领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来合成本发明化合物。

可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时；还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。

在此所描述的方法可以根据本领域已知的任何适宜的方法加以监控。例如，可以通过光谱方法，例如核磁共振谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱分析法、分光光度测定法(例如，紫外-可见光的)或质谱分析法，或通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监控产物形成。

化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易地加以确定。保护基的化学过程可以在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley & Sons，1991，中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。

可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的方法的反应，有机合成领域技术人员可以容易地选择该溶剂。适宜的溶剂可以是基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物在所述反应进行的温度下起反应的，所述反应进行的温度即可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度。所给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适宜于具体反应步骤的溶剂。

可以，例如，使用如下所述的反应路线及工艺制备本发明的化合物。

通过流程图1所概述的方法制备一系列式4的哌啶-3-羧酰胺(carboxamides)。使用偶联试剂例如BOP将1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸1偶联到胺R^NQNH(其中，Q可以是环烷基(cycloalky)、杂环烷基(heterocycloalky)、芳烷基(arylalky)、杂芳烷基(heteroarylalky)或类似的基团，以及R^N可以是多种取代基，例如H、(C_3-7环烷基)烷基或类似的基团)从而提供所需的产物2。用在二氯甲烷中的TFA去除2的Boc保护基从而提供氨基盐3，将其与多种酰卤CyC(O)Cl、氯甲酸酯CyOC(O)Cl或磺酰氯CySO₂Cl直接偶联，其中Cy为环状部分例如芳基，从而得到具有式4的最终化合物。可以通过用相应的异氰酸酯Cy(R^g)N＝C＝O或相应的胺碳酰氯Cy(R^g)NHC(O)Cl在有碱参与的情况下处理所述哌啶衍生物3制备一系列通式4′的脲。可选地，可以通过用氯甲酸对-硝基苯基酯在有碱参与的情况下处理所述哌啶衍生物3从而生成随后与适宜的胺R^gNHCy反应的活化氨基甲酸酯物质3′来制备一系列通式4′的脲。

流程图1

通过流程图2所概述的方法制备一系列式5的哌啶-3-羧酰胺。用(Boc)₂O处理哌啶-3-羰酸乙酯6从而得到Boc-保护的化合物7。然后用LiHMDS处理化合物7，接着通过用有机卤化物R³X(X为卤素，R³可以为C_1-10烷基，C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基或类似的基团)烷基化从而提供偶联产物8。将所述8的乙基酯直接转化为相应的酰胺9。(其中Q可以是环烷基(cycloalky)、杂环烷基(heterocycloalky)、芳烷基(arylalky)、杂芳烷基(heteroarylalky)或类似的基团，以及R^N可以是多种取代基，例如H、(C_3-7环烷基)烷基或类似的基团)用TFA去除化合物9的Boc基团从而提供所述TFA盐10，其可以与多种酰卤CyC(O)Cl、氯甲酸酯CyOC(O)Cl或磺酰氯CySO₂Cl偶联，其中Cy为环状部分例如芳基，从而提供所需的偶联产物5。可以通过用相应的异氰酸酯Cy(R^g)N＝C＝O或相应的胺碳酰氯Cy(R^g)NHC(O)Cl在有碱参与的情况下处理所述哌啶衍生物10来制备一系列通式5′的脲。可选地，可以通过用氯甲酸对-硝基苯基酯在有碱参与的情况下处理所述哌啶衍生物10从而形成随后与适宜的胺R^gNHCy反应的活化的氨基甲酸酯物质10′来制备一系列通式5′的脲。

流程图2

可以由适当的环酮12在多种流程下制备式11的伯胺，所述流程的其中之一示于流程图3(其中，R^x为，例如，H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基，等等；X为CH₂、O、S、SO₂、NH、N-烷基、N-Boc，等等；p为1或2；以及n为1或2)中。

流程图3

可选地，可以由适当的醇13通过甲磺酰化，接着将所述甲磺酸酯14转化为相应的叠氮化物15，其当还原时得到所需要的伯胺11，这样来制备伯胺11，如流程图4所示(R^x，X，n及p如流程图3中所定义的)。

流程图4

可以从适当的环胺11与适宜的醛R¹CHO(其中，R¹可以是H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或类似的基团)的反应来制备式16的仲胺，如流程图5所示(R^x、X、n及p如流程图3中所定义的)。

流程图5

可以使用BOP或任何其他适宜的偶联剂如流程图6(X、R^x、n及p如流程图3中所定义的；以及R^P为H或氨基保护基)所示来制备式18的羧酰胺。

流程图6

可以根据流程图7中所概述的方法制备式23的伯胺和式20的仲胺。可以首先将适宜的溴化物例如21(A可以是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或类似的基团，R²可以是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalyl)等等)转化为相应的叠氮化物22，然后通过氢化得到所需要的伯胺23。最后，还原性胺化适当的醛R¹CHO(其中，R¹可以是H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或类似的基团)得到式20的仲胺。

流程图7

可以根据流程图8中所概述的方法制备伯胺24和仲胺25(Rⁱⁱⁱ和Rⁱⁱⁱ为，例如，卤素、烷基、卤代烷基、OH、烷氧基、芳基、杂芳基，等等)。取代的吲哚26与Fmoc保护的氨基酸氯化物27(其中，R^vi为，例如，H、卤素、烷基、卤代烷基、OH、烷氧基、芳基、杂芳基，等等)的反应提供28，接着用在DMF中的哌啶解离Fmoc基团。用NaBH₄还原28的羰基得到24，其当用适当的醛R¹CHO(其中，R¹可以是H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或类似的基团)在还原性胺化条件下加以处理时提供25。

流程图8

通过流程图9所概述的方法制备一系列式29的哌啶-3-羧酰胺。在溶剂例如二甲亚砜中，在有碱例如叔丁醇金属(tert-butoxide)参与的情况下，将哌啶-3-羧酰胺10偶联到具有式ArX(其中X可以是离去基团例如卤素，以及其中Ar可以是环状部分例如芳基或杂芳基，以及Ar可以任选地被一或多个例如烷基、烷氧基或类似的适宜取代基取代)的化合物，例如溴苯，从而提供式29的化合物。可选地，所述偶联反应在钯催化条件下进行，例如Hartwig′s条件。

流程图9

方法

本发明的化合物可以调节11βHSD1和/或MR的活性。术语“调节”是指增加或降低酶或受体的活性的能力。因此，本发明的化合物可用于调节11βHSD1和/或MR的方法中，其通过用任一种或多种在此所描述的化合物或组合物接触所述酶或受体实现。在一些实施方案中，本发明的化合物可以作为11βHSD1和/或MR的抑制剂。在进一步的实施方案中，可以在需要调节所述酶或受体的个体中通过给予调节量的本发明化合物而将本发明的化合物用于调节11βHSD1和/或MR的活性。

本发明进一步提供抑制在细胞中可的松向皮质醇的转化的方法，或抑制在细胞中的皮质醇的产生的方法，其中通过11βHSD1活性，至少部分地调节皮质醇的产生或向皮质醇的转化。测定可的松向皮质醇转化率及相反转化率的方法，以及测定在细胞中的可的松和皮质醇水平的方法在本领域是常规的。

本发明进一步提供增加细胞的胰岛素敏感性的方法，其通过以本发明的化合物接触所述细胞实现。测定胰岛素敏感性的方法在本领域是常规的。

本发明进一步提供在个体(例如，患者)中治疗与11βHSD1和/或MR的活性或表达，包括异常活性和超表达相关联的疾病的方法，其通过给药给需要这种治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物实现。示例性疾病可以包括直接或间接地与所述酶或受体的表达或活性有关的任何疾病、失调或病况。与11βHSD1相关的疾病还可以包括可以通过调节所述酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、失调或病况。与MR相关的疾病还可以包括可以通过调节所述受体活性或结合到内源配体的所述受体来预防、改善或治愈的任何疾病、失调或病况。

与11βHSD1相关的疾病的例子包括肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知缺损、痴呆病、抑郁症、青光眼、心血管病症、骨质疏松症及炎症。与11βHSD1相关疾病的进一步例子包括代谢综合征、2型糖尿病、雄性激素过剩(多毛症、月经不调、雄激素过多症)及多囊卵巢综合征(PCOS)。

本发明进一步提供调节MR活性的方法，其通过用本发明的化合物、药学上可接受的盐、前药或其组合物接触所述MR实现。在一些实施方案中，所述调节可以是抑制。在进一步的实施方案中，提供抑制醛固酮结合到所述MR(任选地在细胞中)的方法。测定MR活性及测定醛固酮结合的抑制的方法是本领域常规的知识。

本发明进一步地提供治疗与所述MR的活性或表达相关的疾病的方法。与所述MR的活性或表达相关的疾病的例子包括，但不限于高血压，以及心血管、肾脏及炎症性病症例如心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉病、血栓、绞痛、周围性血管疾病、血管壁损伤、中风、不良血脂症、高脂蛋白血症、糖尿病性不良血脂症、混合不良血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，以及与糖尿病1型、糖尿病2型、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗以及一般性醛固酮相关的靶器官损伤相关的那些。

当在此使用时，术语“细胞”是指体外的、离体的(ex vivo)或体内的细胞。在一些实施方案中，离体的细胞可以是从例如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是在细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是存活于例如哺乳动物的生物体中的细胞。在一些实施方案中，所述细胞是脂肪细胞、胰腺细胞、肝细胞、神经元或包含在眼睛中的细胞。

当在此使用时，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将所标明的部分连在一起。例如，用本发明的化合物“接触”所述11βHSD1酶包括对个体或患者，例如具有11βHSD1的人类，给予本发明的化合物，以及，例如，将本发明的化合物引入包含含有所述11βHSD1酶的细胞制品或纯化制品的样品中。

当在此使用时，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，以及最优选人类。

当在此使用时，短语“治疗有效量”是指引起生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该生物学或医学反应是研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的，其包括以下一个或多个：

(1)预防所述疾病；例如，在个体中预防疾病、病况或病症，该个体可能易感染所述疾病、病况或病症但没有既往经历或显示出所述疾病的病变或症状(非限定性的例子为预防代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄性激素过剩(多毛症、月经不调、雄激素过多症)以及多囊卵巢综合征(PCOS))；

(2)抑制所述疾病；例如，在个体中抑制疾病、病况或病症，该个体正在经历或显示所述疾病、病况或病症的病变或症状(即，抑制所述病变和/或症状的进一步发展)例如抑制代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄性激素过剩(多毛症、月经不调、雄激素过多症)或多囊卵巢综合征(PCOS)的发展，在病毒感染的情况下稳定病毒载量；以及

(3)改善所述疾病；例如，在个体中改善疾病、病况或病症，该个体正在经历或显示所述疾病、病况和/或病症的病变或症状(即，逆转所述病变和/或症状)例如降低代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄性激素过剩(多毛症、月经不调、雄激素过多症)或多囊卵巢综合征(PCOS)的严重性，或者在病毒感染的情况下降低病毒载量。

药物制剂和剂量形式

当用作药物时，式I的化合物可以以药物组合物的形式给药。可以用制药领域众所周知的方法制备这些组合物，而且可以通过多种途径给药，取决于所需要的是局部性还是全身性的治疗以及所治疗的部位。给药方式可以是局部的(包括眼用的以及施用到粘膜的包括鼻内的、阴道的及直肠输送)、肺的(例如，通过粉末或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内的、鼻内的、表皮的以及真皮的)、眼的、口服的或肠胃外的。用于眼部输送的方法可以包括局部性给药(滴眼剂)、结膜下的、眼周的或玻璃体内的注射或通过球囊导管(balloon catheter)导入或在结膜囊中手术植入眼用植入剂。肠胃外给药包括静脉内的、动脉内的、皮下的、腹膜内或肌肉内的注射或输液；或颅内的，例如鞘内的或心室内的给药。肠胃外给药可以以单次剂量的形式，或可以是，例如，通过连续灌注泵。用于局部给药的药物组合物和制剂可以包括透过皮肤起作用的贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂及粉剂。常规的药物载体、含水基、粉末或油基、增稠剂等等可以是必要的或合乎需要的。

本发明还包括药物组合物，其包含一或多种本发明上述的化合物作为活性成分与一或多种药学上可接受的载体。在制造本发明的组合物的过程中，所述活性成分一般与赋形剂混合，通过赋形剂加以稀释或者封装在例如胶囊、小药囊(sachet)、纸张或其他容器形式的载体之内。当所述赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液态材料，其用作所述活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，所述组合物可以是含有，例如，至多按重量计10％的所述活性化合物的片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂，软和硬胶囊、栓剂、无菌注射溶液，以及无菌包装的粉剂的形式。

在制备制剂的过程中，可以在与其他组分混合之前研磨所述活性化合物从而提供适当的颗粒尺寸。如果所述活性化合物基本上不可溶，可以将其研磨到小于200目的颗粒尺寸。如果所述活性化合物是基本上可溶于水的，可以通过研磨调整所述颗粒尺寸从而在所述制剂中提供基本上均匀的分布，例如大约40目。

一些适宜赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆及甲基纤维素。所述制剂可以另外包括：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁及矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基-苯甲酸甲基-及丙基酯；甜味剂；以及调味剂。可以通过使用本领域已知的方法配制本发明的组合物以使得在对患者给药之后提供所述活性成分的快速、持续或延迟的释放。

可以以单位剂量形式配制所述组合物，每一剂量包含大约5到大约100mg，更一般为大约10到大约30mg的所述活性成分。术语“单位剂量形式”是指适宜作为用于人类受试者及其他哺乳动物的单位剂量的物理上独立的单位，每个单位包含预定量的活性物质，其经计算来产生所希望的治疗效果，并与适宜的药物赋形剂相结合。

所述活性化合物可以在一个宽的剂量范围有效并且一般按药学有效量给药。然而，可以理解的是实际所给药的所述化合物的量一般将由医师根据相关情况，包括所治疗的病况、所选择的给药途径、所给药的实际化合物、年龄、体重以及患者个体的反应、患者症状的严重程度等等，加以确定。

为了制备固体组合物例如片剂，将所述主要活性成分与药物赋形剂混合从而形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物是均匀的时，所述活性成分一般均匀地散布于整个组合物中使得可以容易地将所述组合物再分成等同的有效单位剂量形式例如药片、药丸以及胶囊。然后，将该固体预制剂再分成如上所述类型的单位剂量形式，包含例如，0.1到大约500mg的本发明所述的活性成分。

可以将本发明所述片剂或丸剂包衣或另外复合从而得到提供延长作用优点的剂量形式。例如，所述片剂或丸剂可以包括内部剂量以及外部剂量组分，后者是覆盖前者的外壳形式的。可以通过肠溶层来分隔所述两个组分，该肠溶层用来抵抗在胃中的崩解并且允许所述内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸(polymeric acid)和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。

其中可以将本发明的化合物和组合物引入用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油混悬液、以及使用例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油、以及酏剂和类似的药物赋形剂的调味乳状液。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液以及混悬液，以及粉末。所述液体或固体组合物可以包含如上所述的适宜的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过口服或鼻呼吸途径给药，用于局部的或全身性作用。可以通过使用惰性气体雾化组合物。雾化了的溶液可以直接从所述雾化装置吸入或者所述雾化装置可以连接到面罩、帐状物(tent)或者间歇性正压呼吸机器。可以将溶液、混悬液或粉末组合物从以适当方式输送制剂的装置经口或经鼻给药。

对患者所给药的化合物或组合物的量将根据所给的什么药、所述给药的目的，例如预防或治疗、患者的状态、给药的方法等等而变化。在治疗性应用中，可以以足够治疗的量或至少部分地抑制所述疾病及其并发症的症状的量将组合物给药给已经患病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及由值班临床医师依赖诸如疾病的严重程度、年龄、体重及患者的一般情况等等因素做出的判断。

对患者给药的所述组合物可以是如上所述的药物组合物的形式。可以通过常规的灭菌工艺将这些组合物灭菌或可以将其无菌过滤。可以将水溶液包装直接使用，或冻干，在给药之前将所述冻干制剂与无菌含水载体相混合。所述化合物制剂的pH值一般将在3到11之间，更优选5到9以及最优选7到8。将理解的是某种上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药用盐的形成。

本发明化合物的治疗剂量可以根据，例如，进行治疗的具体用途、所述化合物的给药方式、患者的健康状态及状况以及处方医师的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)及给药途径而改变。例如，对于肠胃外给药，可以以含有大约0.1到大约10％w/v所述化合物的含水生理缓冲溶液来提供本发明的化合物。一些一般的剂量范围为每天大约1μg/kg体重到大约1g/kg体重。在一些实施方案中，所述剂量范围为每天大约0.01mg/kg体重到大约100mg/kg体重。所述剂量可能取决于例如所述疾病或病症进展的类型及程度、具体患者的总体健康状态、所选择的化合物的相关生物学效果、赋形剂的配方及其给药途径的变量。有效剂量可以从得自于体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线加以推断。

还可以将本发明的化合物与一或多种另外的活性成分结合配制，该另外的活性成分可以包括任何药物试剂例如抗病毒剂、抗体、免疫抑制剂、消炎药，等等。可以共同给药(例如，同时、分别或顺序)的示例性药剂包括胰岛素及胰岛素类似物；胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类(例如，格列本脲或格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如，瑞格列奈或那格列奈)、胰高血糖素样肽1拮抗剂(GLP1拮抗剂)(例如，依克那肽(exenatide)或liraglutide)以及二肽肽激酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)；胰岛素增敏剂包括PPARγ拮抗剂(例如，吡格列酮或罗格列酮)；抑制肝葡萄糖排出的药剂(例如，二甲双胍)；设计为减少从肠道吸收葡萄糖的药剂(例如，阿卡波糖)；设计为治疗长期高血糖(prolongedhyperglycemia)并发症的药剂(例如，醛糖还原酶抑制剂)；抗糖尿病的药剂包括磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡萄糖6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶(glycogenphosphorylase)抑制剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺：6-磷酸-果糖酰胺转移酶抑制剂；抗肥胖药剂(例如，西布曲明或奥列司他)；抗不良血脂症药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类如普伐他汀)、PPARα拮抗剂(例如，贝特类如吉非罗齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如，考来烯胺(chloestyramine))、胆固醇吸收抑制剂(例如，植物甾烷醇(plant stanols)或合成抑制剂)、回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、烟酸及其类似物(例如，尼亚新)；抗高血压药包括β阻断剂(例如，氨酰心安或心得安)、ACE抑制剂(例如，赖诺普利)、钙拮抗剂(例如，硝苯地平)、血管紧张素受体拮抗剂(例如，坎地沙坦)、α拮抗剂、利尿剂(例如，呋塞米或苄噻嗪)；止血调节剂包括抗血栓形成剂、纤维蛋白溶解活化剂、凝血酶拮抗剂、Xa因子抑制剂、VIIa因子抑制剂、抗血小板药剂(例如，阿斯匹林或氯吡格雷)、抗凝血剂(例如，肝素、水蛭素及其类似物)以及苄丙酮香豆素；以及消炎药包括非甾体类消炎药物(例如，阿斯匹林)以及甾体类消炎药物(例如，可的松)。

标记的化合物及测定方法

本发明的另一个方面涉及本发明的放射性标记的化合物，其不仅将在放射成像中是有用的而且在测定中也是有用的，这些应用既可在体外又可在体内进行，用于在包括人类的组织样品中定位和测定所述酶，以及通过抑制放射性标记的化合物的结合用于识别配体。因此，本发明包括含有这种放射性标记化合物的酶测定法。

本发明进一步包括本发明的同位素标记化合物。“同位素”或“放射性标记的”化合物是其中一或多个原子被具有不同于一般在自然界中所发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换或取代的本发明化合物。可以引入本发明化合物中的适宜的放射性核素包括但不局限于²H(氘，也记为D)、³H(氚，也记为T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。引入到所述当前放射性标记化合物中的放射性核素将依赖于那些放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，引入³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常将是最有用的。对于放射成像应用¹¹C、¹⁸F、¹⁸I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常将最为有用。

可理解的是“放射性标记的”或“标记化合物”是一种已经引入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中所述放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

用于将放射性同位素引入有机化合物的合成方法适用于本发明的化合物并且在本领域为大家所熟知。

可在筛检中使用本发明的放射性标记化合物从而鉴别/评价化合物。大体上，可以评价新近合成或确认的化合物(即，试验化合物)减少本发明所述放射性标记化合物到所述酶的结合的能力。因此，试验化合物与所述放射性标记的化合物竞争结合至所述酶的能力与其结合亲合力直接相关联。

试剂盒

本发明还包括例如，在与11βHSD1相关疾病或病症、肥胖症、糖尿病及其他在此提到的疾病的治疗或预防中有用的药物试剂盒，其包括了一或多个含有包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物的容器。如果需要，这种试剂盒可以进一步包括一或多个多样的常规药物试剂盒组件，例如，装有一或多种药学上可接受载体的容器、另外的容器，等等，这对于本领域技术人员而言将是显而易见的。还可以在述试剂盒中包括使用说明(或作为插入物或作为标签)，标明将给药的一些组分的数量、对给药的指导和/或对混合所述组分的指导。

通过具体实施例的方式，将更详细地描述本发明。以下实施例以说明性目的给出，并且不意味着以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地意识到可以改变或更改许多的非关键参数而得到基本上相同的结果。根据一或多个在此所提供的检定法，发现所述实施例部分的化合物是11βHSD1或MR的抑制剂或拮抗剂。

实施例

实施例1

N-环己基-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

向1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(69mg，0.3mmol)、环己胺(cyclohexanamine)(30mg，0.3)和BOP(140mg)在1.0mL二氯甲烷中的溶液中加入68.5μL的N，N-二异丙基乙胺。在室温下搅拌该反应混合物过夜并直接用以EtOAc/己烷洗脱的Combi-Flash加以纯化从而提供70mg所需的产物。

步骤2.

向3-(环己基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg)在4.5mL二氯甲烷和0.5mL水中的溶液中加入5mLTFA。在室温下搅拌该反应混合物50min，然后减压浓缩从而得到残余物。

步骤3.

向2-硝基苯-1-磺酰氯(12.3mg)和来自步骤2的N-环己基哌啶-3-羧酰胺(TFA盐，18mg)在0.2mL乙腈中的溶液中加入三乙胺(19.3μL)。在室温下搅拌该反应混合物2小时并直接用HPLC纯化从而得到13.2mg所需的产物。LCMS：m/z 396.1(M+H)+；813.3(2M+Na)+。

实施例2

N-环己基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 351.1(M+H)+；373.0(M+Na)+；723.2(2M+Na)+。

实施例3

N-环己基-N-环丙基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

向哌啶-3-羧酸苄基酯(TFA盐，1.5g)和碳酸钾(2.2g)在10mL乙腈中的溶液中加入0.409mL苯磺酰氯。在室温下搅拌该反应混合物2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物以及用水、盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。在过滤后，浓缩所述滤液从而得到残余物。

步骤2.

使用Pd/C作为催化剂氢化来自步骤1的残余物。

步骤3.

向1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酸(20mg)、N-环丙基环己胺(10mg)和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)-六氟磷酸盐(36mg)在DMF(200μL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(26μL)。在室温下搅拌所得到的溶液2小时并用制备型HPLC直接纯化。LCMS m/z 391.1(M+H)+；803.2(2M+Na)+。

实施例4

N-环戊基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 337.1(M+H)+；359.0(M+Na)+；695.2(2M+Na)+。

实施例5

N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 373.1(M+H)+；395.0(M+Na)+；767.5(2M+Na)+。

实施例6

N-(1-甲基-3-苯基丙基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 401.0(M+H)+；423.1(M+Na)+。

实施例7

N-(4-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 367.0(M+H)+；755.0(2M+Na)+。

实施例8

(3R)-N-(4-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 367.1(M+H)+；755.2(M+Na)+。

实施例9

1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：385.1(M+H)+；387.1(M+Na)+；791.2(2M+Na)+

实施例10

1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 403.1(M+H)+；425.1(M+Na)+；827.2(2M+Na)+。

实施例11

1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 385.1(M+H)+；791.2(2M+Na)+。

实施例12

N-环己基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 369.1(M+H)+；391.1(M+Na)+；759.2(2M+Na)+。

实施例13

1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 399.1(M+H)+；819.2(2M+Na)+。

实施例14

N-环己基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 419.1(M+H)+；441.1(M+Na)+；859.3(2M+Na)+。

实施例15

(3S)-N-环己基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

根据实施例1所描述的过程从(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸起始制备此化合物。LCMS：m/z 369.1(M+H)+

实施例16

(3S)-N-环己基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 365.1(M+H)+

实施例17

(3S)-N-环己基-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 383.1(M+H)+

实施例1 8

(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 385.1(M+H)+

实施例19

(3S)-N-环己基-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 387.1(M+H)+

实施例20

(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 403.1(M+H)+

实施例21

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 399.1(M+H)+

实施例22

(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

实施例23

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

实施例24

(3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1 5所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 403.1(M+H)+

实施例25

N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 373.0(M+H)+；395.0(M+Na)+。

实施例27

(3S)-N-环己基-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 352.1(M+H)+；725.3(2M+Na)。

实施例28

(3S)-N-环己基-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 443.2(M+H)+。

实施例29

(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 376.1(M+H)+；773.2(2M+Na)+。

实施例30

(3S)-N-环己基-1-[(2-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

实施例31

(3S)-N-环己基-1-{[3-(吡啶-4-基氧)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸盐

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 444.1(M+H)+；466.1(M+Na)+。

实施例32

(3S)-N-环己基-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸盐

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 444.1(M+H)+。

实施例33

(3S)-N-环己基-1-{[3-(2-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 457.1(M+H)+。

实施例34

(3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 477.1(M+H)+。

实施例35

(3S)-1-{[3-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

实施例36

(3S)-N-环己基-1-[(3-甲氧苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 381.1(M+H)+；783.3(2M+Na)+。

实施例37

(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 41 9.0(M+H)+；441.1(M+Na)+。

实施例38

(3S)-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 403.1(M+H)+；425.1(M+Na)+；827.2(2M+Na)+。

实施例39

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 415.0(M+H)+；851.2(2M+Na)+。

实施例40

(3S)-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 385.1(M+H)+；791.3(2M+Na)+。

实施例41

(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 419.1(M+H)+；859.2(2M+Na)+。

实施例42

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 401.0(M+H)+；823.2(2M+Na)+。

实施例43

(3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 419.1(M+H)+。

实施例44

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

实施例45

(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 399.1(M+H)+；819.3(2M+Na)+。

实施例46

(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例47

(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 392.1(M+H)+；414.0(M+Na)+。

实施例48

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 459.1(M+H)+。

实施例49

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[4-(吡啶-3-基氧)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 460.1(M+H)+。

实施例50

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[3-(2-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}-哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 473.2(M+H)+。

实施例51

(3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-(反-4-羟基环己基)-哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 493.1(M+H)+。

实施例52

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-甲氧苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 397.2(M+H)+；81 5.3(2M+Na)+。

实施例53

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

实施例54

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1 5所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 460.1(M+H)+。

实施例55

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(3-异丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 409.2(M+H)+；839.4(2M+Na)+。

实施例56

(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 427.1(M+H)+。

实施例57

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 412.1(M+H)+；845.2(2M+Na)+。

实施例58

(3S)-N-环戊基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 337.1(M+H)+。

实施例59

(3S)-N-环戊基-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 373.1(M+H)+。

实施例60

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环戊基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 385.1(M+H)+。

实施例61

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环戊基哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1 5所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 371.1(M+H)+；763.1(2M+Na)+。

实施例62

(3S)-N-[反-4-(乙酰氨基)环己基]-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

在室温下，向反-环己烷-1，4-二胺(0.0261g，0.23mmol)在乙腈(0.2mL)中的溶液中缓慢加入乙酰氯(16.4μL，0.23mmol)在乙腈(0.3mL)中的溶液，随后加入二异丙基乙胺。在室温下搅拌该混合物30min。

步骤2.

在室温下，伴随搅拌，向上述混合物中缓慢加入(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(50mg，0.22mmol)和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐(101mg，0.23mmol)在乙腈(0.5mL)中的混合物，随后加入二异丙基乙胺(55μL)。在室温下搅拌2小时后，浓缩该反应混合物。将所述残余物用于下一步骤。

步骤3.

在室温下，将在4N NCl二氧杂环己烷(1.5mL)溶液中的来自步骤2的残余物搅拌1小时。在除去溶剂后，将所述残余物用于以下步骤。

步骤4.

在室温下，将来自步骤3的上述残余物、K₂CO₃(90mg，0.65mmol)及苯磺酰氯(41.7μL，0.33mmol)在乙腈(0.3mL)中的混合物搅拌过夜。在用制备型HPLC纯化后，得到5.1mg(5.7％)最终产物。LCMS：m/z408.1(M+H)+。

实施例63

(3S)-N-{反-4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例63相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 444.1(M+H)+；466.0(M+Na)+。

实施例64

[反-4-({[(3S)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸甲酯

根据与实施例63相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 424.1(M+H)+；446.1(M+Na)+。

实施例65

(3S)-N-(3-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 367.1(M+H)+；755.3(2M+Na)+。

实施例66

(3S)-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 385.1(M+H)+；791.2(2M+Na)+。

实施例67

(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 419.0(M+H)+；859.0(2M+Na)+。

实施例68

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 415.1(M+H)+；437.0(M+Na)+。

实施例69

(3S)-N-(3-羟基环己基)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例1 5相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 397.1(M+H)+；815.3(2M+Na)+。

实施例70

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 401.0(M+H)+；823.0(2M+Na)+。

实施例71

(3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 445.0(M+H)+。

实施例72

(3S)-N-(3-羟基环己基)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 381.1(M+H)+；783.2(2M+Na)+。

实施例73

(3S)-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例74

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 435.0(M+H)+。

实施例75

(3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 395.1(M+H)+；811.2(2M+Na)+。

实施例76

(3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例77

(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例1相似的方法制备此化合物。LCMS：m/z 435.0(M+H)+；893.0(2M+Na)+。

实施例78

(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 403.1(M+H)+；827.2(2M+Na)+。

实施例79

(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 435.0(M+H)+；893.0(2M+Na)+。

实施例80

(3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例81

(3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例82

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 381.1(M+H)+；783.3(2M+Na)+。

实施例83

(3S)-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例84

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 435.1(M+H)+。

实施例85

(3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 395.1(M+H)+；811.3(2M+Na)+。

实施例86

(3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例87

(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例1 5相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 435.0(M+H)+。

实施例88

(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例89

(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例90

(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15所描述的相似过程制备此化合物。LCMS：m/z435.0(M+H)+。

实施例91

(3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例92

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 373.1(M+H)+；767.2(2M+Na)+。

实施例93

(3S)-N-环庚基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 365.1(M+H)+；751.3(2M+Na)+。

实施例94

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环庚基哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 413.1(M+H)+；847.2(2M+Na)+。

实施例95

(3S)-N-环庚基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 383.1(M+H)+；787.3(2M+Na)+。

实施例96

(3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-环庚基哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 443.1(M+H)+。

实施例97

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环庚基哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 399.1(M+H)+；819.3(2M+Na)+。

实施例98

(3S)-N-环庚基-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 379.1(M+H)+；779.3(2M+Na)+。

实施例99

(3S)-1-(苯磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 353.1(M+H)+；727.2(2M+Na)+。

实施例100

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 401.1(M+H)+；423.0(M+Na)+。

实施例101

(3S)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺

根据与实施例15相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 383.1(M+H)+；787.3(M+Na)+。

实施例102

(3S)-1-(苯磺酰基)-N-[4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺

在氮气氛下，向(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺(25mg，0.068mmol)、4-羟基吡啶(pyridinol)(9.7mg，0.10mmol)和三苯基膦(26.8mg，0.10mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(16μL，0.10mmol)在四氢呋喃(0.1mL)中的溶液。在室温下，搅拌该混合物过夜。用制备型HPLC纯化所述产物。得到1.9mg产物，收率：6.3％。LCMS：m/z 444.2(M+H)+；887.2(2M+Na)+。

实施例103

N-环己基-3-甲基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

在室温下，将哌啶-3-羧酸乙酯(1.00g，6.36mmol)、苯磺酰氯(0.812mL，6.36mmol)和三乙胺(2.66mL，19.1mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的混合物搅拌2小时。用水猝灭该混合物，然后用乙酸乙酯萃取。先后用1N HCl溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤所述萃取液。然后，用硫酸钠(无水)干燥该萃取液。在过滤后，浓缩所述滤液从而得到1.79g(94％)的1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯。

步骤2.

在室温下，伴随搅拌，向1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.50g，2.0mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中缓慢加入在己烷(2.5mL，2.5mmol)中的1.0M六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)。在搅拌30min后，向该混合物中加入甲基碘(157μl，2.5mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜并用10％柠檬酸猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。先后用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤所述萃取液。然后，用硫酸钠(无水)干燥该萃取液。在过滤后，浓缩所述滤液从而得到200mg(40％)的3-甲基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯。

步骤3.

在室温下，向环己胺(19.1mg，0.19mmol)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液中加入在甲苯(96μl，0.19mmol)中的2.0M三甲基铝。在搅拌30min后，向该溶液中加入3-甲基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(35mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液。在室温下，搅拌所述混合物10min，然后，在40℃下搅拌过夜。在冷却到室温后，用combi-flash纯化所述混合物。用制备型HPLC进一步纯化所述产物。得到1.3mg最终产品。收率：3.2％。

LCMS：m/z 365.1(M+H)+；751.3(2M+Na)+。

实施例104

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

在氮气氛下，伴随搅拌，将在庚烷(2.6mL，2.6mmol)中的1.0M二丁基镁溶液缓慢加入到冷却至-15℃以下的2-溴苯甲酸(1.0g，4.97mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。然后，在-15℃以下，在20min内，在有效搅拌下，向所述混合物中加入在己烷(3.40mL，5.44mmol)中的1.60M正丁基锂溶液。在-15℃以下搅拌1小时后，在-15℃，将1，4-环己二酮单乙缩酮(1，4-cyclohexanedione mono-ethlene ketal)(0.932g，5.97mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入到该反应混合物中。在-15℃搅拌1小时后，用2N HCl溶液(10mL)猝灭该反应混合物。在室温下将所得到的混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取。先后用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤所述萃取液。在用无水硫酸钠干燥后，滤出所述固体。浓缩所述滤液。将所得到的残余物在丙酮(5mL)及3N HCl溶液(6mL)中加热回流4小时。在冷却后，将其浓缩。将所述产物置入乙酸乙酯中。用水、1N HCl溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤该有机溶液；用无水硫酸钠干燥。在过滤后，浓缩所述滤液。用快速柱(flash column)纯化所得到的残余物。得到3H，4′H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3，4′-二酮0.486g(收率：45％)。

步骤2.

在搅拌下，向3H，4′H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3，4′-二酮(100mg，0.46mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(35mg，0.92mmol)。在室温下，搅拌所述混合物2小时，然后用水猝灭。然后，浓缩该混合物并用乙酸乙酯萃取。先后用10％柠檬酸、水及盐水洗涤所述萃取液；然后用无水硫酸钠干燥。在过滤后，浓缩所述滤液从而得到101mg的4′-羟基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3-酮(收率：99％)。

步骤3.

在室温下，伴随搅拌，向4′-羟基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3-酮(100mg，0.46mmol)和三乙胺(192μL，1.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(42.6μL，0.55mmol)。在室温下，将所得到的混合物搅拌过夜，然后用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所述萃取液，然后用盐水洗涤一次；以及用无水硫酸钠干燥。在除去固体后，浓缩所述溶液从而得到120mg的甲磺酸3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基酯(收率：88％)。

步骤4.

将甲磺酸3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基酯(120mg，0.40mmol)和叠氮化钠(263mg，4.05mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在80℃保温过夜。在冷却后，用饱和NH₄Cl溶液将其猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤该萃取液两次，用盐水洗涤一次，并且无水硫酸钠干燥。在过滤后，浓缩该滤液从而得到90mg的4′-叠氮基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3-酮(收率：91％)。

步骤5.

在氢气氛(气球)下，将4′-叠氮基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3-酮(90mg，0.36mmol)与10％碳载钯(30mg)在甲醇(5mL)中的混合物搅拌1小时。在过滤后，浓缩该溶液从而得到88mg的4′-氨基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3-酮(收率：90％)。

步骤6.

在室温下，将4′-氨基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-3-酮(11mg，0.03mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(6.8mg，0.03mmol)及三乙胺(10.5μL，0.075mmol)在乙腈(0.2mL)中的混合物搅拌2小时。用快速柱纯化所述混合物从而得到10.2mg最终产物。收率：65％。

LCMS：517.0(M+H)+；539.1(M+Na)+。

实施例105

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例105所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 537.0(M+H)+；559.0(M+Na)+。

实施例106

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(环丙基甲基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

在搅拌20min后，伴随强烈搅拌，向反-4-氨基环己醇盐酸盐(1.0g，6.6mmol)及三乙胺(1.84mL，13.2mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混悬液中缓慢加入环丙烷甲醛(0.49mL，6.6mmol)。在搅拌另外30min后，向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.8g，13.2mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所述萃取液。

步骤2.

向该萃取液中加入氢氧化钠(0.79g，20mmol)，接着加入1当量的二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.44g，6.6mmol)。在室温下搅拌所述混合物一个周末，然后用1N HCl溶液酸化到大约7的pH值。用乙酸乙酯萃取所述产物。先后用1N HCl溶液、水及盐水洗涤所述有机溶液。然后，用无水硫酸钠干燥所述萃取液。在过滤后，浓缩所述滤液从而得到(环丙基甲基)(反-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯0.857g(收率：48％，2-步)。

步骤3.

在室温下，将(环丙基甲基)(反-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.857g，3.2mmol)在二氯甲烷(6mL)和1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的4.0M氯化氢的溶液中的混合物搅拌2小时。浓缩得到反-4-[(环丙基甲基)氨基]环己醇盐酸盐0.658g(100％)。

步骤4.

在室温下，将反-4-[(环丙基甲基)氨基]环己醇盐酸盐(90mg，0.44mmol)、(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.44mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐(193mg，0.44mmol)及N，N-二异丙基乙胺(190μL，1.09mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。用10％柠檬酸猝灭该混合物，用乙酸乙酯萃取。先后用10％棕檬酸溶液、水及盐水洗涤所述萃取液；然后，用无水硫酸钠干燥。在过滤后，浓缩所述滤液。

步骤5.

在室温下，将以上浓缩物在二氯甲烷(3.0mL)和1，4-二氧杂环己烷(6mL)中的4.0M氯化氢中的混合物搅拌3小时。然后，浓缩所述混合物从而得到(3S)-N-(环丙基甲基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺盐酸盐0.34g(98％，2步，粗的)。

步骤6.

在室温下，将(3S)-N-(环丙基甲基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺盐酸盐(1 0mg，0.03mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(7.1mg，0.03mmol)、三乙胺(11μL，0.08mmol)在乙腈(0.2mL)中的混合物搅拌1小时，然后用快速柱纯化。得到5.1mg(收率：34％)最终产物。LCMS：m/z 468.9(M+H)+。

实施例107

(3S)-N-(环丙基甲基)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例107的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z468.9(M+H)+。

实施例108

(3S)-N-环庚基-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1所描述的相似的过程制备该化合物。LCMS：m/z433.1(M+H)+；889.2(2M+Na)+。

实施例109

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[反-4-(羟甲基)环己基]哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

在室温下，将[反-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.2mg，0.87mmol)在二氯甲烷(1mL)和1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的4.0M氯化氢中的混合物搅拌2小时。然后浓缩该混合物从而得到定量产物：(反-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐。

步骤2.

在室温下，将(反-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐(0.144克，0.87mmol)、(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(0.219克，0.96mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐(0.423g，0.96mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.17mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌过夜。用10％柠檬酸猝灭所述混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用柠檬酸洗涤所述萃取液两次、用水和盐水洗涤一次。然后，用无水硫酸钠干燥该萃取液。在过滤后浓缩该滤液并且用快速柱纯化所得到的残余物。

步骤3.

将以上来自步骤2的中间体溶解于二氯甲烷(3.0mL)中并且与在1，4-二氧杂环己烷(6mL)中的4.0M氯化氢相混合。在室温下搅拌所述混合物2小时。在浓缩后，得到(3S)-N-[反-4-(羟甲基)环己基]哌啶-3-羧酰胺盐酸盐0.42g(收率：55％)。

步骤4.

在室温下，将(3S)-N-[反-4-(羟甲基)环己基]哌啶-3-羧酰胺盐酸盐(170mg，0.61mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(138mg，0.61mmol)及三乙胺(0.21mL，1.54mmol)在乙腈(3mL)中的混合物搅拌2小时。在除去溶剂后，用二氯甲烷将所述残余物加载到快速柱上并用乙酸乙酯-己烷洗脱。得到110mg最终产物。(收率：41％)。LCMS：m/z 429.0(M+H)+；879.2(2M+Na)+。

实施例110

(3R)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z418.1(M+H)+；440.0(M+Na)+；857.2(2M+Na)+。

实施例111

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(1-萘基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z41 7.1(M+H)+；855.2(2M+Na)+。

实施例112

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(2-萘基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z41 7.1(M+H)+；439.1(M+Na)+；855.3(2M+Na)+。

实施例113

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z447.1(M+H)+；469.0(M+Na)+。

实施例115

(3S)-1-苯甲酰基-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z331.1(M+H)+；353.0(M+Na)+。

实施例116

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(顺-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z415.2(M+H)+；851.2(2M+Na)+。

实施例117

(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(顺-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z401.1(M+H)+；823.3(2M+Na)+。

实施例118

(3S)-1-(联苯基-4-基磺酰基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z443.2(M+H)+。

实施例119

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z435.1(M+H)+；891.3(2M+Na)+。

实施例120

(3S)-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例1 5的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z433.0(M+H)+；887.2(2M+Na)+。

实施例121

(3S)-1-{[3-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}-N-(反4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z477.1(M+H)+。

实施例122

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z451.0(M+H)+。

实施例123

(3S)-1-(联苯基-3-基磺酰基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例124

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z447.0(M+H)+；469.0(M+Na)+。

实施例125

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例15的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z467.0(M+H)+。

实施例126

(3S)-1-(苯磺酰基)-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺

步骤1.

在0℃，伴随搅拌，向(顺-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.5mmol)、4-羟基吡啶(106mg，1.11mmol)及三苯基膦(292mg，1.11mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(176μL，1.11mmol)。在室温下，将该混合物搅拌过夜，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所述萃取液两次，用盐水洗涤一次。然后，用Na₂SO₄干燥该萃取液。在过滤后，浓缩所述滤液从而得到[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。

步骤2.

在室温下，将[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(1mL)和1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的4.0M氯化氢的溶液中的混合物搅拌2小时。浓缩该混合物从而得到45％的反-4-(吡啶-4-基氧基)环己胺二盐酸盐(2-步)。

步骤3.

在室温下，将反-4-(吡啶-4-基氧基)环己胺二盐酸盐(70mg，0.3mmol)、反-4-(吡啶-4-基氧基)环己胺二盐酸盐(180mg，45％，0.3mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐(142mg，0.32mmol)及N，N-二异丙基乙胺(186μL，1.07mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。用水猝灭所述混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤所述萃取液两次，用水和盐水洗涤一次。然后，用Na₂SO₄干燥所述萃取液。在过滤后，浓缩所述滤液。

步骤4.

在室温下，将(3S)-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺二盐酸盐(28mg，纯度：40％，0.03mmol)、苯磺酰氯(6.3mg，0.036mmol)、三乙胺(16μL，0.12mmol)在乙腈(1mL)中的混合物搅拌过夜。用制备型HPLC纯化所述混合物。得到5.9mg(45％)最终产物。LCMS：m/z 444.1(M+H)+；466.1(M+Na)+。

实施例127

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例126的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z492.1(M+H)+。

实施例128

(3S)-N-环己基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

步骤1.(3S)-N-环己基哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸盐

采用与用于实施例1，步骤1-2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。

步骤2.(3S)-N-环己基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

将溴苯(13μL，0.00012mol)、(3S)-N-环己基哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸盐(40mg，0.0001mol)、叔丁醇钠(28mg，0.00030mol)、乙酸钯(0.8mg，0.000004mol)及2-(二-叔丁基膦基)联苯(1mg，0.000004mol)的混合物抽真空并充入氮。向所述混合物中加入1，4-二氧杂环己烷(1mL，0.01mol)并将所得到的混合物回流过夜。在冷却所述混合物到环境温度后，过滤所述无机物并用TFA将所述滤液调到pH值＝7.0。用combiflash(在己烷中的乙酸乙酯：60％)色谱分离所述粗产物从而提供所需的产物。LCMS：m/z 287.3(M+H)+。

实施例129

(3S)-N-1-金刚烷基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

步骤1.(3S)-哌啶-3-羧酸盐酸盐

在室温下，将(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(4.0g 0.017mol)在二氯甲烷(10mL，0.2mol)和1，4-二氧杂环己烷(30mL)中的4.0M氯化氢中的混合物搅拌2小时。在真空下去除所述挥发物从而以定量收率提供所需的产物。不进一步纯化而将所述粗产物用于下面的步骤。LCMS：m/z 166.2(M+H)+。

步骤2.(3S)-1-苯基哌啶-3-羧酸

将溴苯(0.82mL，0.0078mol)、(3S)-哌啶-3-羧酸盐酸盐(6.5mmol，0.0065mol)、叔丁醇钠(1.2 g，0.013mol)、乙酸钯(40mg，0.0002mol)及2-(二-叔丁基膦基)联苯(2-(di-tert-butylphosphino)biphenyl)(60mg，0.0002mol)的混合物在真空下脱气并充入氮。向该混合物中加入1，4-二氧杂环己烷(20mL，0.2mol)并将所得到的混合物回流过夜。在冷却所述反应混合物到环境温度后，过滤所述混合物并用TFA将所述滤液调到pH值＝3.0并用EtOAc萃取。不进一步纯化而将所述粗产物用于下面的步骤。

步骤3.(3S)-N-1-金刚烷基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

将4-甲基吗啉(43μL，0.00039mol)加入到(3S)-1-苯基哌啶-3-羧酸(20mg，0.0001mol)、三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-胺(18mg，0.00012mol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(53.2mg，0.000102mol)或苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐(45.2mg，0.000102mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物中。在室温下搅拌该反应混合物2小时并用制备型LCMS纯化所述粗反应混合物从而提供所需的产物。LCMS：m/z 339.3(M+H)+。

实施例130

(3S)-N-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例139，步骤1-3的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 355.3(M+H)+。

实施例131

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例129，步骤1-3的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 303.3(M+H)+。

实施例132

(3S)-N-环己基-1-(3-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 301.3(M+H)+。

实施例133

(3S)-N-环己基-1-(2-氟苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 305.3(M+H)+。

实施例134

(3S)-N-环己基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 317.3(M+H)+。

实施例135

(3S)-N-环己基-1-[(2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 355.3(M+H)+。

实施例136

(3S)-N-环己基-1-(2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺

实施例137

(3S)-N-环己基-1-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 317.2(M+H)+。

实施例138

(3S)-N-环己基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 355.2(M+H)+。

实施例139

(3S)-N-环己基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺

实施例140

(3S)-N-环己基-1-(4-苯氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 379.3(M+H)+。

实施例141

(3S)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 326.3(M+H)+。

实施例142

(3S)-N-环己基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 319.2(M+H)+。

实施例143

(3S)-N-环庚基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例129，步骤1-3的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 301.2(M+H)+。

实施例144

(3S)-N-环己基-1-吡啶-2-基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 388.3(M+H)+。

实施例145

(3S)-N-环己基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 356.3(M+H)+。

实施例146

(3S)-N-环己基-1-吡嗪-2-基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 289.2(M+H)+。

实施例147

(3S)-N-环己基-1-嘧啶-2-基哌啶-3-羧酰胺

实施例148

(3S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-N-环己基哌啶-3-羧酰胺

采用与用于实施例128，步骤1和2的合成方法的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 328.2(M+H)+。

实施例149

6-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸甲酯

在200℃下，将(3S)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺盐酸盐(19.7mg，0.0000750mol，采用与对实施例1，步骤1和2的合成方法所描述的过程相似的过程加以制备)、6-氯烟酸甲酯(15.4mg，0.0000900mol)及N，N-二异丙基乙胺(37.5μL，0.000216mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL，0.0097mol)中的混合物在微波下照射15min。用TFA将所述混合物调至pH＝2.0并用甲醇(0.8mL)稀释。用制备型HPLC纯化所得到的溶液从而得到所需的产物。LCMS：m/z 362.2(M+H)⁺。

实施例150

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-喹啉-4-基哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例149的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 354.2(M+H)⁺。

实施例151

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(2-甲基喹啉-4-基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例149的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 368.2(M+H)⁺。

实施例152

6-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸

采用与对实施例149的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 348.2(M+H)⁺。

实施例153

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(6-苯基哒嗪-3-基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例149的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 381.2(M+H)⁺。

实施例154

(3S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例1 49的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 382.1/384.2(M+H)⁺。

实施例155

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酰胺

将在水(0.10mL)中的碳酸钠(21.2mg，0.000200mol)加入到(3S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺(38.2mg，0.000100mol，按实施例154制备)、苯基硼酸(phenylboronic acid)(14.6mg，0.000120mol)及四(三苯基膦)钯(0)(3.5mg，0.0000030mol)在甲苯(200.0μL，0.001878mol)和乙醇(100.0μL，0.001713mol)中的混合物中。在150℃下将所得到的混合物用微波照射20min。加入乙酸乙酯(5mL)并用水和盐水洗涤所述混合物。用Na₂SO₄干燥所述有机层、过滤并将其在减压下浓缩。将所述残余物溶于DMF并用制备型HPLC纯化从而得到所需的产物。LCMS：m/z 380.2(M+H)⁺。

实施例156

(3S)-1-[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例155的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 414.2/416.2(M+H)⁺。

实施例157

(3S)-1-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例155的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 416.2(M+H)⁺。

实施例158

(3S)-1-{2-溴-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 439.1(M+H)⁺。

实施例159

6-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 485.3(M+H)⁺。

实施例160

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 410.2(M+H)⁺。

实施例161

(3S)-1-[5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 398.2(M+H)⁺。

实施例162

(3S)-1-{5-[4-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 437.2(M+H)⁺。

实施例163

(3S)-1-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例164

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-6-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 411.2(M+H)⁺。

实施例165

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-羧酰胺

实施例166

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 384.2(M+H)⁺。

实施例167

(3S)-1-联苯-4-基-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 379.2(M+H)⁺。

实施例168

4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸甲酯

采用与对实施例128的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 442.2(M+H)⁺。

实施例169

(3S)-N-环己基-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酰胺

步骤1.4-(4-溴-3-氟苯基)吡啶

将在水(3.0mL，0.17mol)中的碳酸钠(0.86g，0.0081mol)加入到4-吡啶硼酸(0.5g，0.004mol)、1-溴-2-氟-4-碘苯(1.5g，0.0049mol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.02g，0.00002mol)在甲苯(6.0mL，0.056mol)及乙醇(3.0mL，0.051mol)中的混合物中。在120℃下，将所得到的混合物用微波照射30mmin。用EtOAc萃取该反应混合物并用Na₂SO₄干燥所述合并的有机层、过滤以及将其在真空浓缩。用CombiFlash(在己烷中的EtOAc：40％)纯化所述残余物从而提供所需的产物。

步骤2.(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯

将4-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(190mg，0.00075mol)、(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(180mg，0.00090mol)，叔丁醇钠(140mg，0.0015mol)、乙酸钯(5mg，0.00002mol)及2-(二-叔丁基膦基)联苯(7mg，0.00002mol)的混合物抽真空并充入氮和1，4-二氧杂环己烷(5mL，0.06mol)。将所得到的混合物回流过夜。在冷却到环境温度后，过滤所述混合物并将所述滤液用TFA调节至pH＝7.0以及用CombiFlash(在己烷中的乙酸乙酯：60％)纯化从而提供所需的产物。LCMS：m/z 329.2(M+H)+。

步骤3.(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酸

将氢氧化锂一水合物(0.013g，0.00030mol)加入到在甲醇(0.5mL，0.01mol)、四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)及水(0.5mL，0.03mol)中的(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.050g，0.00015mol)中。在100℃下，将该混合物在微波下照射30min。用水稀释该反应混合物并加入1N HCl调节至pH＝5。在真空中去除挥发物从而提供所需的产物和LiCl，其作为混合物用于下一步骤。

步骤4.(3S)-N-环己基-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酰胺

采用与实施例129，步骤3的合成方法所描述的过程相似的过程制备此标题化合物。LCMS：m/z 382.2(M+H)⁺。

实施例170

(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例169，步骤1-4的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 398.2(M+H)⁺。

实施例171

(3S)-N-(4-氧代环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

在200℃、微波照射下，将(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(0.1g，0.0005mol)、溴苯(0.16g，0.0010mol)和叔丁醇钾(0.12g，0.0010mol)在二甲亚砜(4mL，0.06mol)中的溶液加热10min。采用与对实施例129，步骤3的合成方法所描述的过程相似的过程，使所述粗(3S)-1-苯基哌啶-3-羧酸进行BOP调节的偶联。LCMS：m/z 301.2(M+H)⁺。

实施例172

(3S)-1-[3-(苄氧基)苯基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128，步骤1和2的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 409.2(M+H)⁺。

实施例173

(3S)-1-乙酰基-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基哌啶-3-羧酰胺

步骤1.{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，将3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.75g，0.0033mol)在5mL乙腈中的溶液加入到(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.67g，0.0033mol)在5毫升乙腈中的溶液中。在室温下搅拌1.5 h后，过滤该反应混合物并浓缩从而提供所需的产物，不进一步纯化而将其用于下一步骤。

步骤2.(3S)-3-[({(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下，将{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(58.34mg，0.0001500mol)用在1，4-二氧杂环己烷(1.0mL)中的4.0M氯化氢处理30min。将所述溶剂减压蒸发并将所述残余物溶于DMF(1.0mL)中以及在室温下向其加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)六氟磷酸盐(69.6mg，0.000157mol)、4-甲基吗啉(100.0μL，0.0009096mol及(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(34.4mg，0.000150mol)。在搅拌1h后，用乙酸乙酯(5mL)稀释所述反应混合物并用NaHCO₃(7.5％，3×2mL)和盐水(3×20mL)加以洗涤。用Na₂SO₄干燥所述有机层、过滤并减压浓缩从而得到所需的产物，不进一步纯化而将其直接用于下一步骤。

步骤3.(3S)-1-乙酰基-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-3-羧酰胺

在室温下，将(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mg，200μmol)用在1，4-二氧杂环己烷(0.5mL)中的4.0M氯化氢处理1h。在真空去除挥发物并将残余物溶于乙腈(0.8mL)中，并用二异丙基乙胺(20.0μL)和乙酰氯(5.0μL)加以处理。将所述粗反应混合物用MeOH(1.3mL)稀释并用TFA调节到pH值为2，并用制备型HPLC纯化从而得到所需的产物。LCMS：(M+H)⁺＝442.1/444.1。

实施例174

(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸甲酯

采用与对实施例173的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：(M+H)⁺＝458.1/460.1。

实施例175

(3S)-1-(环己基羰基)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例1的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：(M+H)⁺＝337.2；(M+Na)⁺＝359.2。

实施例176

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例1的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：(M+H)⁺＝338.1；(M+Na)⁺＝360.1。

实施例177

(3S)-N(1)-环己基-N(3)-(4-羟基环己基)哌啶-1，3-二羧酰胺

采用与对实施例1的合成方法所描述的过程相似的过程从异氰酸环己酯(cyclohexylisocyantate)和(3S)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺开始而制备此化合物。LCMS：(M+H)⁺＝352.2；(M+Na)⁺＝374.2。

实施例178

(3S)-N(3)-(4-羟基环己基)-N(1)-苯基哌啶-1，3-二羧酰胺

采用与对实施例177的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：(M+H)⁺＝346.1；(M+Na)⁺＝368.1。

实施例179

(3S)-N-(7-氧代氮杂环庚烷-4-基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

在3分钟内，伴随缓慢搅拌，向(3S)-N-(4-氧代环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺(10mg，0.00003mol，按实施例171制备)在浓HCl水溶液(0.5mL)中的溶液中以小份加入叠氮化钠(2.27mg，0.0000350mol)。缓慢升温到50℃。将反应温度维持在50℃持续8.5h，然后倾倒入50g碎冰和水中。用冷的50％NaOH碱化所述溶液，并用EtOAc(×3)萃取所得到的溶液。将EtOAc萃取液合并、用MgSO4干燥、过滤并蒸发从而得到粗产物，用制备型HPLC将其纯化。LCMS：(M+H)⁺＝316.2。

实施例180

(3S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺

实施例181

(3S)-N-(1-甲基环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128，步骤1和2的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 301.1(M+H)⁺。

实施例182

(3S)-N-(1-甲基-1-苯乙基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128，步骤1和2的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 323.2(M+H)⁺。

实施例183

(3S)-N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-苯基哌啶-3-羧酰胺

采用与对实施例128，步骤1和2的合成方法所描述的过程相似的过程制备此化合物。LCMS：m/z 357.2/359.2(M+H)⁺。

实施例A

11βHSD1的酶检测

使用澄清溶解液(lysates)作为11βHSD1活性源进行所有体外检测。通过离心采集表达表位标记形式(epitope-tagged version)的全长人类11βHSD1的HEK-293瞬时转染子。将大约2×10⁷个细胞再悬浮于40mL溶解缓冲液(lysis buffer)中(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl₂及250mM蔗糖)并在微流化器中溶解。通过离心使溶解液澄清，并将上清液等分并冷冻。

用闪烁迫近检测法(SPA)体外评价试验化合物对11βHSD1的抑制。在DMSO中按5mM溶解干燥的试验化合物。将这些溶液在DMSO中稀释到适宜SPA检测的浓度。将2倍系列化合物稀释液0.8μL点样在DMSO中的384孔孔板上使得覆盖化合物浓度的3logs。每孔加入20μL澄清溶解液。通过加入20μL混合于检测缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl₂)中的底物辅助因子至400μM NADPH，25nM ³H-可的松和0.007％Triton X-100的最终浓度而引发反应。将孔板在37℃培养1小时。通过加入40μL的包被了抗小鼠抗体的SPA珠粒猝灭反应，该包被了抗小鼠抗体的SPA珠粒已用10μM甘珀酸和皮质醇特异的单克隆抗体预培养。在送到Topcount闪烁计数器上读数前，在室温下将猝灭了的孔板培养最少30分钟。按常规操作，进行无溶解液、抑制了的溶解液以及无mAb的对照组检测。在这些条件下，在无抑制的反应中，11βHSD1减少了大约30％输入的可的松。

根据该检测，认为具有小于大约20μM的IC₅₀值的试验化合物是有活性的。

实施例B

基于细胞的HSD活性检测

通过Ficoll密度离心从正常人类志愿者分离外周血单核细胞(PBMCs)。按4×10⁵个细胞/孔将细胞置入96孔孔板中的200μL AIMV(Gibco-BRL)培养基中。用50ng/mL重组人类IL-4(R&D系统)激化所述细胞过夜。次日早晨，在存在或不存在多种浓度的化合物的情况下加入200nM可的松(Sigma)。培养所述细胞48小时，然后收集上清液。用市场上可买到的ELISA(Assay Design)确定可的松向皮质醇的转化率。

实施例C

评价MR拮抗作用的细胞检测

基本上按(Jausons-Loffreda等人，J Biolumin and Chemilumin，1994，9：217-221)所描述的进行对MR拮抗作用的检测。简要地，用三种质粒共转染HEK293/MSR细胞(Invitrogen Corp.)，所述三种质粒1)第一种设计成表达GAL4 DNA结合区域及盐皮质激素受体配体结合区域的融合蛋白，2)第二种含有位于萤火虫荧光素酶报道基因上游的GAL4上游激活序列，以及3)第三种含有在胸苷激酶启动子(Promega)下游克隆的Renilla荧光素酶报道基因。使用FuGENE6试剂(Roche)进行转染。转染24小时后，用于后续检测的转染细胞准备就绪。

为了评价化合物对MR的拮抗能力，在补充有1nM醛固酮的细胞培养基(E-MEM，10％经活性碳处理的FBS(charcoal-stripped FBS)，2mM L-谷氨酰胺)中稀释试验化合物，并施用到所述转染细胞16-18小时。在用所述试验化合物及醛固酮培养所述细胞之后，用Dual-GloLuciferae检测系统(Promega)确定荧光虫荧光素酶(由醛固酮表示的MR拮抗)及Renilla荧光素酶(正常对照)的活性。通过监控试验化合物削弱所述醛固酮引起的荧光虫荧光素酶活性的能力来确定所述盐皮质激素受体的拮抗。

认为具有100μM或更小的IC₅₀的化合物是有活性的。

除在此所描述的那些之外，根据以上描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这样的修改也落入所附的权利要求的范围内。在本申请引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请以及出版物，在此以整体的形式引入作为参考。

Claims

1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

L为不存在、SO₂、C(O)、C(O)O或C(O)NR^g；

或Q为-(CR^1aR^1b)_m-A；

其中至少R^1a和R^1b之一不是H；

m为1、2、3或4；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹每个独立地为H、OC(0)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、OR^b’、SR^b’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被R¹⁴取代；

或者R⁴和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁷一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

W、W′和W″每个独立地为不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基每个任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；

Z、Z′及Z″每个独立地为H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2或3个卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d取代；

其中连接到同一个原子的两个-W-X-Y-Z任选地形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；

其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；

R^g为H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、C_3-7环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、(C_3-7环烷基)烷基或杂环烷基烷基；

条件是：

a)当Q是未取代的C_3-8环烷基、金刚烷基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、双环[2.2.1]庚-2-基、2-甲基环己基或1-乙炔基环己基时，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中至少一个不是H；以及

b)当每个R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹都是H时，那么Q不是四氢噻吩基、S-氧代-四氢噻吩基、S，S-二氧代-四氢噻吩基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基、N-取代的吡咯烷-3-基、N-取代的哌啶-4-基或3，4，5，6-四-取代的四氢吡喃-2-基。

2.权利要求1的化合物，其中Cy为芳基或杂芳基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。

3.权利要求1的化合物，其中Cy为芳基或杂芳基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代，其中W为O或不存在，X不存在以及Y不存在。

4.权利要求1的化合物，其中Cy为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。

5.权利要求1的化合物，其中Cy为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，每个任选地被1、2或3个卤素、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-6烷基或芳基取代，其中所述C_1-6烷基或芳基任选地被1、2或3个卤素、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^a或SR^a取代。

6.权利要求1的化合物，其中Q为环烷基或杂环烷基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。

7.权利要求1的化合物，其中Q为环烷基或杂环烷基，每个任选地被1、2、3、4或5个OH、C_1-4烷氧基、NR^eCOO(C_1-4烷基)、NR^eCO(C_1-4烷基)、NR^eSO₂(C_1-4烷基)、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或-(C_1-4烷基)-OH取代。

8.权利要求1的化合物，其中Q为环烷基或杂环烷基，每个被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少两个-W′-X′-Y′-Z′中的两个连接到同一个原子并与它们所连接的原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代。

9.权利要求1的化合物，其中Q为环烷基或杂环烷基，每个被至少两个-W′-X′-Y′-Z′取代，其中所述至少两个-W′-X′-Y′-Z′中的两个连接到同一个原子并与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代的3-14元杂环烷基基团。

10.权利要求1的化合物，其中Q为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘-2-基，每个任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。

11.权利要求1的化合物，其中Q为含有至少一个形成环的O原子的3-14元的杂环烷基基团，其中所述3-14元的杂环烷基基团任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代。

12.权利要求1的化合物，其中Q为在4-位被至少一个-W′-X′-Y′-Z′取代的环己基。

13.权利要求1的化合物，其中Q为在4-位被至少一个-OH取代的环己基。

14.权利要求1的化合物，其中L为SO₂。

15.权利要求1的化合物，其中L不存在。

16.权利要求1的化合物，其中L为C(O)、C(O)O或C(O)NR^g。

17.权利要求1的化合物，其中R^N为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或(C_3-7环烷基)烷基。

18.权利要求1的化合物，其中R^N为H。

19.权利要求1的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹每个独立地为H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、OR^b’、SR^b’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。

20.权利要求1的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹每个独立地为H、C_1-10烷基或C_1-10卤代烷基。

21.权利要求1的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及R¹¹每个为H。

22.权利要求1的化合物，其中R³为C_1-10烷基。

23.一种化合物，其选自：

N-环己基-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

N-环己基-N-环丙基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

N-(1-甲基-3-苯丙基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

N-(4-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3R)-N-(4-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

N-环己基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

N-环己基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(2-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-{[3-(吡啶-4-基氧)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸盐；

(3S)-N-环己基-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺三氟醋酸盐；

(3S)-N-环己基-1-{[3-(2-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{[3-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-磺酰基}-哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[3-(2-甲基苯氧基)-苯基]磺酰基}-哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{[3-(2-氯苯氧基)-苯基]磺酰基}-N-(反-4-羟基环己基)-哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(3-异丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环戊基-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环戊基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环戊基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-[(反-4-(乙酰氨基)环己基]-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-{反-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

[反-4-({[(3S)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸甲酯；

(3S)-N-(3-羟基环己基)-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(5-氯-2-氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(3-羟基环己基)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(3-羟基环己基)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(3-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-溴苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-环庚基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环庚基-1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-溴苯基)磺酰基]-N-环庚基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-环庚基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环庚基-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(苯磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(苯磺酰基)-N-[4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺；

N-环己基-3-甲基-1-(苯磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(环丙基甲基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(环丙基甲基)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环庚基-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[反-4-(羟甲基)环己基]哌啶-3-羧酰胺；

(3R)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(1-萘基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-(2-萘基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-苯甲酰基-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(顺-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-N-(顺-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-(反-4-羟基环己基)-哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{[3-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}-N-(反-4-羟基环己基)-哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(联苯-3-基磺酰基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(苯磺酰基)-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-[反-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-1-金刚烷基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(反-4-羟基环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(3-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(2-氟苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(4-苯氧基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环庚基-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-吡啶-2-基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-环己基-1-吡嗪-2-基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(1，3-苯并唑-2-基)-N-环己基哌啶-3-羧酰胺；

6-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸甲酯；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-喹啉-4-基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(2-甲基喹啉-4-基)哌啶-3-羧酰胺；

6-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)烟酸；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(6-苯基哒嗪-3-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{2-溴-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

6-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{5-[4-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-{5-[3-(乙酰氨基)苯基]吡啶-2-基}-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(5′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-联苯-4-基-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]羰基}哌啶-1-基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸甲酯，或其药学上可接受的盐。

(3S)-N-环己基-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-氧代环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[3-(苄氧基)苯基]-N-(反-4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-乙酰基-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸甲酯；

(3S)-1-(环己基羰基)-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(4-羟基环己基)-1-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N(1)-环己基-N(3)-(4-羟基环己基)哌啶-1，3-二羧酰胺；

(3S)-N(3)-(4-羟基环己基)-N(1)-苯基哌啶-1，3-二羧酰胺；

(3S)-N-(7-氧代氮杂环庚烷-4-基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-N-(4-羟基环己基)哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(1-甲基环己基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；

(3S)-N-(1-甲基-1-苯乙基)-1-苯基哌啶-3-羧酰胺；以及

(3S)-N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-苯基哌啶-3-羧酰胺，或其药学上可接受的盐。

24.一种组合物，其包含权利要求1或23的化合物以及药学上可接受的载体。

25.一种调节11βHSD1或MR的方法，其包括用式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药接触所述11βHSD1或MR，其中：

L为不存在、SO₂、C(O)、C(O)O或C(O)NR^g；

或Q为-(CR^1aR^1b)_m-A；

其中至少R^1a和R^1b之一不是H；

m为1、2、3或4；

或者R⁴和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁷一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

其中连接到同一原子的两个-W-X-Y-Z任选地形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；

其中连接到同一原子的两个-W′-X′-Y′-Z′任选地形成3-14元环烷基或杂环烷基基团，每个任选地被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；

其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；

26.权利要求25的方法，其中所述调节为抑制。

27.一种在细胞中抑制可的松向皮质醇转化的方法，其包括用式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药接触所述细胞，其中：

L为不存在、SO₂、C(O)、C(O)O或C(O)NR^g；

或Q为-(CR^1aR^1b)_m-A；

其中至少R^1a和R^1b之一不是H；

m为1、2、3或4；

或者R⁴和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁷一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；

其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；

或者R^c’及R^d’与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元的杂环烷基基团；以及

28.一种治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与11βHSD1或MR的表达或活性有关，包括对所述患者给药治疗有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

L为不存在、SO₂、C(O)、C(O)O或C(O)NR^g；

或Q为-(CR^1aR^1b)_m-A；

其中至少R^1a和R^1b之一不是H；

m为1、2、3或4；

或者R⁴和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁷一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

或者R³和R⁹一起形成C_1-3亚烷基桥，其任选地被R¹⁴取代；

其中-W-X-Y-Z不是H；

其中-W′-X′-Y′-Z′不是H；

其中-W″-X″-Y″-Z″不是H；

29.权利要求28的方法，其中所述疾病为肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知缺损、抑郁症、痴呆病、青光眼、心血管病症、骨质疏松症、炎症、心血管的、肾的或炎性疾病、心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉病、血栓、绞痛、外周性血管疾病、血管壁损伤、中风、不良血脂症、高脂蛋白血症、糖尿病性不良血脂症、混合不良血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、代谢综合征或一般性醛固酮相关的靶器官损伤。