CN102596944B - 取代的哌啶 - Google Patents

取代的哌啶 Download PDF

Info

Publication number
CN102596944B
CN102596944B CN201080036227.1A CN201080036227A CN102596944B CN 102596944 B CN102596944 B CN 102596944B CN 201080036227 A CN201080036227 A CN 201080036227A CN 102596944 B CN102596944 B CN 102596944B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
base
phenyl
cis
enantiomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080036227.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102596944A (zh
Inventor
D·海姆巴赫
S·勒里希
Y·坎乔格兰德
E·本德
K·齐默曼
A·布希-米勒
C·格德斯
M·J·格诺特
K·M·格里克
M·耶斯克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to CN201510061018.7A priority Critical patent/CN104744452A/zh
Publication of CN102596944A publication Critical patent/CN102596944A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102596944B publication Critical patent/CN102596944B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及新的取代的哌啶，其制备方法，其对于治疗和/或预防疾病的应用和其对于产生治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病和肿瘤疾病的药物的应用。

Description

取代的哌啶
本发明涉及新的取代的哌啶，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的应用和其用于制备治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病和肿瘤疾病的药物的应用。
凝血细胞(血小板)是在生理止血法中和在血栓栓塞疾病中的重要因素。特别是在动脉系统中，血小板在血组分和血管壁之间的配合物相互作用中具有中心重要性。通过富血小板的血栓的形成，不需要的血小板活化可能导致血栓栓塞疾病和血栓形成并发症，伴随危急生命的状况。
一种最有效力的血小板活化剂是血液凝固蛋白酶凝血酶，其在损伤的血管壁形成并且其，除血纤维蛋白形成之外，导致血小板，内皮细胞和间充质细胞激活(Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR，Cell 1991，64，1057-1068)。在体外的血小板中和在动物模型中，凝血抑制剂抑制血小板聚集和富血小板的血栓症的形成。在人身上，动脉血栓形成可以用血小板功能抑制剂和凝血抑制剂成功地防止或者治疗(Bhatt DL，Topol EJ，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，15-28)。因此，存在凝血酶对血小板作用的拮抗剂减少血栓形成和出现临床后遗症例如心肌梗死和中风的高概率。凝血酶的其它的细胞作用，例如对血管的内皮细胞和平滑肌细胞，白血球和成纤维细胞，可能对炎性疾病和增生疾病负责。
至少一些凝血酶的细胞作用通过一类G蛋白-偶联的受体调节(Protease Activated Receptors，PARs)，其原型是PAR-1受体。PAR-1通过凝血酶和它的细胞外的N-末端的蛋白水解分裂的结合活化。蛋白水解暴露具有作为激动剂导致分子内受体激活和胞内信号传递的氨基酸序列SFLLRN的新的N-末端。衍生自拴系-配体序列的肽可以用作受体的激动剂和，对血小板导致激活和聚集。其它的蛋白酶同样能够活化PAR-1，这些蛋白酶例如包括胞浆素，因子VIIa，因子Xa，胰蛋白酶，活化的蛋白质C(aPC)，类胰蛋白酶，组织蛋白酶G，蛋白酶3，粒酶A，弹性酶和基质金属蛋白酶1(MMP-1)。
与抑制具有直接凝血抑制剂的凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-1的阻断将地产生血小板活化的抑制而没有减少血的凝结能力(抗凝)。
抗体和其它的选择性的PAR-1拮抗剂在低到中等凝血酶浓度下抑制体外血小板的凝血酶-诱导的聚集(Kahn ML，Nakanishi-Matsui M，Shapiro MJ，Ishihara H，Coughlin SR，J.Clin.Invest.1999，103，879-887)。对血栓形成的方法的病理生理学具有可能的重要性的进一步的凝血酶受体，PAR-4，对人和动物血小板识别。在具有类似于人的PAR表达模式的动物身上在试验性的血栓形成中，PAR-1拮抗剂减少富血小板的血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。
最近几年中，为了它们的血小板功能-抑制作用已经检查大量物质；然而实践中只有少数血小板功能抑制剂已经证明是有用的。因此，存在对于特定地抑制增加的血小板反应而没有显著地增加出血的危险，并且因而减少血栓栓塞并发症的危险的药物的需要。
通过受体PAR-1调节的凝血酶的作用影响在冠状动脉旁路移植术(CABG)和其它的外科手术和特别是伴随体外循环(例如心肺机)的外科手术期间和之后的疾病的进展。在手术期间，由于用凝血-抑制和/或血小板-抑制物质预先-或者手术中的药物处理可能存在出血并发症。为此，例如，用氯吡格列的药物处理必须在CABG前中断几天。此外，如提到的，可能产生弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病(DIC)(例如在体外循环或者输血期间由于在血和合成表面之间扩大的接触)，其又能导致出血并发症。随后，由于血栓形成，内膜纤维化，动脉硬化，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律不齐，暂时性缺血性发作(TIA)和/或中风经常存在静脉或者移植的动脉旁路的再狭窄(其甚至可能产生阻塞)。
在人身上，受体PAR-1还用其它的细胞包括例如内皮细胞，平滑肌细胞和肿瘤细胞表示。恶性肿瘤疾病(癌症)具有高发病率并且通常与高死亡率有关。电流治疗仅仅在一小部分病人中取得完全的症状缓解并且一般与严重的副作用有关。因此高度需要更有效的和更安全的治疗。PAR-1受体有助于癌症产生，生长，侵入和转移。此外，在内皮细胞上表达的PAR-1传递产生血管生成(“血管发生”)的信号， 一种对使肿瘤比大约1mm3更大生长至关重要的方法。血管发生还有助于其它的疾病包括例如血细胞生成癌症疾病，黄斑变性(其导致失明)，和糖尿病性视网膜病，炎性疾病，例如类风湿性关节炎和结肠炎的产生或者恶化。
脓毒症(或者败血病)是伴随高死亡率的常见疾病。脓毒症的最初症状一般是不确定的(例如发烧，全身的健康状况降低)；然而，之后可能存在伴随在各种器官中微血栓形成的凝血系统的全身活化(“弥漫性血管内凝血”或者“消耗性凝血病”(DIC))和继发性出血并发症。DIC还可以独立于脓毒症例如在外科手术期间或者与肿瘤疾病有关地发生。
脓毒症的治疗首先在于强力除去易传染的原因，例如通过手术除去病灶和抗生作用。其次，它在于临时的受感染的器官系统的强化的医学支持。例如，在以下出版物(Dellinger等，Crit Care Med.2004，32：858-873)中已经描述了该疾病不同阶段的治疗。用于DIC没有证明是奏效的治疗。
因此本发明的目的是提供新的用于治疗人和动物的疾病，例如心血管疾病和血栓栓塞疾病，和肿瘤疾病的PAR-1拮抗剂。
WO 2006/012226，WO 2006/020598，WO 2007/038138，WO2007/130898，WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了作为11-βHSD1抑制剂用于治疗特别是糖尿病，血栓栓塞疾病和中风的结构类似的哌啶。
本发明提供了下式化合物
其中
A是氧原子或者-NR4-，
其中
R4是氢或者C1-C3-烷基，
或者
R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成4-到6-元杂环，
其中杂环可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基氨基的取代基取代，
R1是苯基，
其中苯基可以被1到3个独立选自卤素，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基取代，
R2是C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基，4-到6-元杂环基，苯基或者5-或者6-元杂芳基，
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基和苯基的取代基取代，
其中苯基可以被1到3个独立选自卤素和三氟甲基的取代基取代，
和
其中C1-C6-烷基可以被一个选自羟基，三氟甲基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基磺酰基，C3-C6-环烷基和苯基的取代基取代，
其中环烷基和苯基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基取代，
R3是C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4-到7-元杂环基，苯基，5-或者6-元杂芳基，C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基氨基，4-到7-元杂环基氨基，苯基氨基或者5-或者6-元杂芳基氨基，
其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被一个选自卤素，羟基，氨基，氰基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C7-环烷基，4-到6-元杂环基，苯基和5-或者6-元杂芳基的取代基取代，
和
其中环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基氨基，苯基氨基和杂芳基氨基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基氨基羰基和环丙基的取代基取代，
其中烷基可以被一个羟基取代基取代，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
如果由式(I)包含的、以下提到的该化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，则根据本发明的化合物是式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，由式(I)包含的、以下提到的式的化合物和它们的盐和盐的溶剂化物和由式(I)包含的、以下作为实施例提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以立体异构的形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此本发明包括对映异构体或者非对映异构体和它们各自的混合物。从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物，可以以已知的方式分离立体异构一致的组分。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，还包括其本身不适合药用，但是其可以例如用于本发明的化合物的分离或者提纯的盐。
本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(钙盐和镁盐)和衍生自氨或者具有1到16个碳原子的有机胺的铵盐，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺， 二环己胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明的上下文中，溶剂化物是根据本发明的化合物的那些形式，其以固态或者液态，通过与溶剂分子配合形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配合是与水进行的。
另外，本发明还包括本发明的的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可能是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内停留期间转化成为本发明化合物的化合物(例如通过代谢或者水解)。
在本发明的上下文中，除非另外说明，取代基具有以下意思：
烷基本身和在烷氧基，烷基氨基，烷基羰基，烷基氨基羰基和烷基磺酰中“烷”和”烷基”是具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基，例如和优选甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，正-戊基和正-己基。
例如和优选，烷氧基是甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。
烷基氨基是具有一个或者二个(独立选择的)烷基取代基的烷基氨基基团，例如和优选甲氨基，乙氨基，正-丙氨基，异丙基氨基，叔-丁氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲氨基，N-甲基-N-正-丙氨基，N-异丙基-N-正-丙氨基和N-叔-丁基-N-甲氨基。C1-C4-烷基氨基是，例如，具有1至4个碳原子的一烷基氨基基团或者是在每一种情况下每个烷基取代基具有1至4个碳原子的二烷基氨基基团。
例如和优选，烷氧基羰基是甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
烷基氨基羰基是具有一个或者二个(独立选择的)烷基取代基的烷基氨基羰基基团，例如和优选甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正-丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔-丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正-丙基氨基羰基，N-异丙基-N-正-丙基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。C1-C4-烷基氨基羰基是，例如，具有1至4个碳原子的一烷基氨基羰基基团或者是在每一种情况下每个烷基取代基具有1至4个 碳原子的二烷基氨基羰基基团。
例如和优选，烷基磺酰基是甲基磺酰基，乙基磺酰基，正-丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正-丁基磺酰基和叔-丁基磺酰基。
环烷基是具有通常3到7个，优选5或者6个碳原子的单环环烷基基团；优选的环烷基的例子是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
环烷基氧基是具有通常3到7，优选5或者6个碳原子的单环环烷氧基基团；优选的环烷氧基的例子是环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。
环烷基氨基是具有通常3到7，优选3或者4个碳原子的单环环烷基氨基基团；优选的环烷基氨基的例子是环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基和环己基氨基。
杂环基是具有4到7个环原子和至多3个，优选至多2个选自N，O，S，SO，SO2的杂原子和/或杂基团的单环的或者二环的杂环基团，其中氮原子还可以形成N-氧化物。杂环基基团可以是饱和的或者部分不饱和的。优选具有至多两个选自O，N和S的杂原子的5-或者6-元单环的饱和的杂环基基团，例如和优选氧杂环丁基，氮杂环丁基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡喃基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，1，2，5，6-四氢吡啶-3-基，1，2，5，6-四氢吡啶-4-基，硫代吡喃基，吗啉-1-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，硫代吗啉-2-基，硫代吗啉-3-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基。
杂环基氨基是具有4到7个环原子和至多2个，优选至多2个选自N，O，S，SO，SO2的杂原子和/或杂基团的单环或者二环的杂环的杂环基氨基，其中一个氮原子还可以形成N-氧化物。杂环基基团可以是饱和的或者部分不饱和的。优选具有至多两个选自O，N和S的杂原子的5-或者6-元单环的饱和的杂环基基团，例如和优选氧杂环丁基氨基，氮杂环丁基氨基，吡咯烷-2-基氨基，吡咯烷-3-氨基，四氢呋喃基氨基，四氢噻吩基氨基，吡喃基氨基，哌啶-2-基氨基，哌啶-3-基氨基，哌啶-4-基-氨基，1，2，5，6-四氢吡啶-3-基氨基，1，2，5，6-四氢吡啶-4-基氨基，硫代吡喃基氨基，吗啉-2-基氨基，吗啉-3-基氨基，硫代吗啉-2-基氨基，硫代吗啉-3-基氨基，哌嗪-2-基氨基。
杂芳基是具有通常5或者6个环原子和至多4个选自S，O和N的杂原子的芳族的单环基团，其中一个氮原子还可以形成N-氧化物，例如和优选噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基， 唑基，异 唑基， 二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基。
杂芳基氨基是具有通常5或者6个环原子和至多4个选自S，O和N的杂原子的芳族的单环杂芳基氨基，其中一个氮原子还可以形成N-氧化物，例如和优选噻吩基氨基，呋喃基氨基，吡咯基氨基，噻唑基氨基， 唑基氨基，异 唑基氨基， 二唑基氨基，吡唑基氨基，咪唑基氨基，吡啶基氨基，嘧啶基氨基，哒嗪基氨基，吡嗪基氨基。
卤素是氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。
优选式(I)化合物，其中 
A是氧原子或者-NR4-，
其中
R4是氢或者C1-C3-烷基，
或者
R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成4-到6-元杂环，
其中杂环可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基氨基的取代基取代，
R1是苯基，
其中苯基被1到3个独立选自卤素，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基取代，
R2是C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基或者4-到6-元杂环基，
其中环烷基和杂环基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和
其中C1-C6-烷基可以被一个选自羟基，三氟甲基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3是C3-C7-环烷基，4-到7-元杂环基，苯基，5-或者6-元杂芳基，C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基氨基，4-到7-元杂环基氨基，苯基氨 基或者5-或者6-元杂芳基氨基，
其中环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基氨基，苯基氨基和杂芳基氨基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基羰基，氨基羰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二甲基氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，二甲基氨基羰基和环丙基的取代基取代，
其中甲基和乙基可以被一个羟基取代基取代，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
还优选式(I)化合物，其中 
A是氧原子或者-NR4-，
其中
R4是氢，甲基或者乙基，
或者
R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基或者哌啶-1-基，
其中氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶-1-基可以被1到2个独立选自羟基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R1是苯基，
其中苯基被1到2个独立选自氟，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基，甲基，乙基和甲氧基的取代基取代，
R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙-1-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或者氧杂环丁-3-基，
其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和
其中甲基和乙基可以被一个选自羟基，三氟甲基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-氰基哌啶-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
还优选式(I)化合物，其中 
A是氧原子或者-NR4-，
其中
R4是氢，甲基或者乙基，
或者
R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基或者哌啶-1-基，
其中氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶-1-基可以被一个羟基取代基取代，
R1是苯基，
其中苯基被一个选自三氟甲基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，
R2是甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基或者氧杂环丁-3-基，
其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基和乙基的取代基取代，
和
其中甲基可以被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中乙基可以被一个选自羟基和甲氧基的取代基取代，
R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基或者4-羟基哌啶-1-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
还优选式(I)化合物，其中 
A是氧原子， 
R1是苯基，
其中苯基被1到2个独立选自氟，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，
R2是甲基，乙基或者异丙基，
其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3是1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
还优选式(I)化合物，其中 
A是氧原子， 
R1是苯基，
其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，
和
其中苯基可以另外在与哌啶环连接的位置的间位或者邻位带有一个氟取代基，
R2是甲基，乙基或者异丙基，
其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3是1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
还优选式(I)化合物，其中 
A是氧原子， 
R1是苯基，
其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基和三氟甲氧基的取代基取代，
R2是乙基，
其中乙基可以被一个甲氧基取代基取代，
R3是1-氧代硫代吗啉-4-基或者1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
还优选其中-R1和1，2，4- 二唑-5-基取代基在彼此顺位的式(I)化合物。
还优选其中R1连接的碳原子具有S构型并且1，2，4- 二唑-5-基基连接的碳原子同样具有S构型的式(I)化合物。
还优选其中A是氧原子的式(I)化合物。
还优选式(I)化合物，其中 
A是-NR4-，
其中
R4是氢，甲基或者乙基，
或者
R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基或者哌啶-1-基，
其中氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶-1-基可以被一个羟基取代基取代。
还优选其中A是-NR4-的式(I)化合物，其中R4是氢，甲基或者乙基。
还优选其中A是-NR4-的式(I)化合物，其中R4是氢。
还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基可以被1到3个独立选自一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基取代。
还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基被1到3个独立选自三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基取代。
还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基被1到2个独立选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基和甲氧基的取代基取代。
还优选式R1是苯基的(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代。
还优选式其中R1是苯基的(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代。
还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个三氟甲基取代基取代。
还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个2，2，2-三氟乙基取代基取代。
还优选式(I)化合物，其中 
R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙-1-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或者氧杂环丁-3-基，
其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和
其中甲基和乙基可以被一个选自羟基，三氟甲基，甲氧基和乙氧 基的取代基取代。
还优选式(I)化合物，其中 
R2是甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基或者氧杂环丁-3-基，
其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基和乙基的取代基取代，
和
其中甲基可以被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中乙基可以被一个选自羟基和甲氧基的取代基取代。
还优选其中R2是甲基，乙基或者异丙基的式(I)化合物，其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代。
还优选其中R2是乙基的式(I)化合物，其中乙基可以被一个甲氧基取代基取代。
还优选式(I)化合物，其中R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-氰基哌啶-1-基或者4-羟基哌啶-1-基。
还优选式(I)化合物，其中R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-氰基哌啶-1-基或者4-羟基哌啶-1-基。
还优选式(I)化合物，其中R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基或者4-羟基哌啶-1-基。
还优选式(I)化合物，其中R3是1-氧代硫代吗啉-4-基或者1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
还优选式(I)化合物，其中R3是1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
在各个基团组合或者优选的基团组合中具体说明的基团定义，不依赖于各个说明的基团的组合，也按需要被其他组合的基团定义替换。
非常特别优选以上提到的两个或多个优选的范围的组合。
本发明进一步提供了制备式(I)化合物，或者它们的盐，它们的溶剂化物或者它们的盐的溶剂化物的方法，其中
[A]下式化合物 
其中
R1和R3每一个如以上定义
与下式化合物反应
其中
A和R2每一个如以上定义
或者
[B]下式化合物 
其中
R1和R3每一个如以上定义
与下式化合物反应
其中
A和R2每一个如以上定义
或者
[C]下式化合物 
其中
A，R1和R2每一个如以上定义
与0.8到1.1当量间-氯过苯甲酸反应以产生下式化合物
其中
A，R1和R2每一个如以上定义
或者
[D]式(Ia)化合物与2.0到3.0当量间-氯过苯甲酸反应以产生下式化合物
其中
A，R1和R2每一个如以上定义
或者
[E]下式化合物 
其中
A，R1和R2每一个如以上定义
与下式化合物反应
其中
R3如以上定义和 
X1是卤素，优选溴或者氯，或者羟基或者4-硝基苯氧基， 
或者
[F]式(XV)化合物在第一阶段中与氯甲酸4-硝苯酯反应和在第二阶段中与下式化合物反应
R3-H(XVI)，
其中
R3如以上定义。 
式(Ia)，(Ib)和(Ic)化合物是式(I)化合物的子集(Teilmenge)。
在A是氧原子情况下，根据方法[A]的该反应通常在惰性的溶剂中，任选在分子筛存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在由室温到100℃温度范围，在标准压力(Normaldruck)下进行。
惰性的溶剂是，例如，醚，例如乙醚，二 烷或者四氢呋喃，优选二 烷。
碱是，例如，磷腈P4碱，或者醇盐，例如甲醇钠或者乙醇钠，或者其它的碱，例如氢化钠，优选磷腈P4碱。
当醇盐用作碱时，该反应在相应的作为溶剂的醇中进行。
在A是-NR4-情况下，根据方法[A]该反应通常在惰性溶剂中，任选用过量式(III)化合物进行，以产生式(II)化合物，任选在微波中，优选在从50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下。
惰性溶剂是，例如，醇，例如乙醇或者甲醇，或者其它的溶剂，例如二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮，优选乙醇。
式(III)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。
根据方法[B]该反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在由室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，醚，例如二 烷，四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷，或者其它的溶剂，例如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或者乙腈。还可能使用溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺或者二 烷和二甲基甲酰胺的混合物。
在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如羰二咪唑，或者1，2- 唑 (oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异 唑 高氯酸盐，或者酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)，或者1-羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷并) 六氟磷酸盐(PYBOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混合物。
碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。
优选地，缩合在二异丙基乙胺存在的情况下用HATU或者仅仅用羰二咪唑进行。
式(V)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。
根据方法[C]该反应通常在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。
间-氯过氧苯甲酸优选以0.9到1.0当量的量使用。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷。优选二氯甲烷。
根据方法[D]该反应通常在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。
间-氯过氧苯甲酸优选以2.3到2.6当量的量，更加优选以2.5当量的量使用。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷。优选二氯甲烷。
当X1是卤素时，根据方法[E]该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二 烷或者二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。
碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
当X1是羟基时，根据方法[E]该反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷或者三氯甲烷，碳氢化合物，例如苯，硝基甲烷，二 烷，二甲基甲酰胺或者乙腈。同样可能使用溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或者二甲基甲酰胺。
在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如羰二咪唑，或者1，2- 唑 化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 3- 硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异 唑 高氯酸盐，或者酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)，或者1-羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混合物。
碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。
优选地，缩合在HOBt存在的情况下用HATU或者用EDC进行。
当X1是4-硝基苯氧基时，根据方法[E]该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。
惰性溶剂是，例如N-甲基吡咯烷酮，二 烷或者二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮。
碱是，例如三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
式(IX)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。
根据方法[F]第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在0℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
碱是，例如有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选三乙胺。
根据方法[F]第二阶段的该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。
惰性溶剂是，例如，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺。
碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，优选碳酸钾。
式(XVI)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的初始化合物合成。
式(II)化合物是已知的或者可以通过下式化合物
其中
R1和R3每一个如以上定义，
与氯化氢溶液和亚硝酸钠反应制备。
反应优选在0℃至溶剂的回流温度范围，在标准压力下完成。
式(VI)化合物是已知的或者可以通过式(IV)化合物与羟基胍半硫酸盐半水合物反应制备。
该反应如方法[B]描述，任选在分子筛存在的情况下进行。
优选在二异丙基乙胺和分子筛存在的情况下用PYBOP进行缩合。
式(IV)化合物是已知的或者可以通过下式化合物
其中
R1和R3每一个如以上定义和
R5是甲基或者乙基，
与碱反应制备。
该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室温至溶 剂的回流温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或者乙醇，醚，例如乙醚，甲基叔丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二 烷或者四氢呋喃，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或者吡啶，或者溶剂的混合物，或者溶剂与水的混合物，优选甲醇或者甲醇与一当量水，或者四氢呋喃和水的混合物。
碱是，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂或者氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯，碳酸钠或者碳酸钾，或者醇盐，例如叔-丁醇钾或者叔-丁醇钠，优选氢氧化锂或者叔丁醇钾。
式(VII)化合物是已知的或者可以通过下式化合物
其中
R1和R5每一个如以上定义
与下式化合物反应制备
其中
R3如以上定义和 
X1是卤素，优选溴或者氯，或者羟基或者4-硝基苯氧基。 
当X1是卤素时，该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二 烷或者二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。
碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
当X1是羟基时，该反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标 准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷或者三氯甲烷，碳氢化合物，例如苯，硝基甲烷，二 烷，二甲基甲酰胺或者乙腈。同样可能使用溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或者二甲基甲酰胺。
在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如羰二咪唑，或者1，2- 唑 化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异 唑 高氯酸盐，或者酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)，或者1-羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混合物。
碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。
优选地，缩合在HOBt存在的情况下用HATU或者用EDC进行。
当X1是4-硝基苯氧基时，该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。
惰性溶剂是，例如N-甲基吡咯烷酮，二 烷或者二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮。
碱是，例如三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
式(IX)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。
在其它的方法中，式(VII)化合物可以通过式(VIII)化合物在第一阶段中与氯甲酸4-硝基苯酯反应和在第二阶段中与下式化合物反应制备
R3-H(X)，
其中
R3如以上定义。 
第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在0℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
碱是，例如有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选三乙胺。
第二阶段的该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。
惰性溶剂是，例如，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺。
碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，优选碳酸钾。
式(X)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的初始化合物合成。
式(VIII)化合物是已知的或者可以通过氢化下式化合物制备
其中
R1和R5每一个如以上定义。
氢化通常在惰性溶剂中，任选伴随加入酸，例如无机酸和羧酸，优选乙酸，优选在室温至溶剂的回流温度范围和在标准压力到100巴压力范围，优选在标准压力下或者在50-80巴下用还原剂进行。
优选的还原剂是氢与在活性碳上的钯，与在活性碳上的铑，与在 活性碳上的钌或者其混合催化剂，或者氢与在矾土上的钯或者与在矾土上的铑，或者氢与在活性炭上的钯和氧化铂(IV)，优选氢与在活性碳上的钯或者与在活性碳上的铑或者氢与在活性炭上的钯和氧化铂(IV)。也可能在压力下用氢和单独的氧化铂(IV)氢化。
惰性溶剂是，例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，或者浓乙酸或者甲醇伴随加入浓盐酸，优选甲醇或者乙醇或者浓乙酸或者甲醇伴随加入浓盐酸。
式(XI)化合物是已知的或者可以通过下式化合物
其中
R5如以上定义 
与下式化合物反应制备
其中
R1如以上定义。 
该反应通常在惰性溶剂中，在催化剂存在的情况下，任选在另外的试剂存在的情况下，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如醚，例如二 烷，四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷，碳氢化合物，例如苯，二甲苯或者甲苯，或者其它的溶剂，例如硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者N-甲基吡咯烷酮；任选向这些溶剂中加入一点水。优选甲苯与水或者1，2-二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺和水的混合物。
催化剂是，例如，对于Suzuki反应条件常见的钯催化剂，优选催化剂，例如二氯双(三苯基膦)钯，四三苯基膦钯(0)，醋酸钯(II) 或者双(二苯基膦二茂铁)氯化钯(II)。
另外的试剂是，例如，乙酸钾，碳酸铯，碳酸钾或者碳酸钠，氢氧化钡，叔丁醇钾，氟化铯，氟化钾或者磷酸钾，或者其混合物，优选氟化钾或者碳酸钠，或者氟化钾和碳酸钾的混合物。
式(XII)，(XIII)和(XIV)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。
式(XV)化合物是已知的或者可以通过下式化合物
其中
R1如以上定义 
在第一阶段中与式(V)化合物和在第二阶段与酸反应制备。
第一阶段反应如方法[B]描述地进行。 
第二阶段反应通常在惰性溶剂中，优选在室温到60℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，或者醚，例如四氢呋喃或者二 烷，优选二氯甲烷。
碱是，例如三氟乙酸或者在二 烷中的氯化氢，优选三氟乙酸。
式(XVII)化合物是已知的或者可以通过式(XVIII)化合物在第一阶段中与二羧酸二-叔-丁酯和在第二阶段中与碱反应制备。
第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室温到50℃温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
第二阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或者乙醇，醚，例如乙醚，甲基叔丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二 烷或者四氢呋喃，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或者吡啶，或者溶剂的混合物，或者溶剂与水的混合物，优选甲醇或者甲醇与一当量水，或者四氢呋喃和水的混合物。
碱是，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂或者氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯，碳酸钠或者碳酸钾，或者醇盐，例如叔-丁醇钾或者叔-丁醇钠，优选氢氧化锂或者叔丁醇钾。
式(I)化合物的制备可以通过以下合成图解说明。
图解：
本发明的化合物显示一种不可预见的，有用的药理学和药物动力学作用谱。它们是PAR-1受体的选择性的拮抗剂，特别是作为血小板聚集抑制剂，作为内皮细胞活化的抑制剂，作为平滑肌细胞增殖的抑制剂和作为肿瘤生长的抑制剂。对于提到的一些疾病，例如伴随高血 栓栓塞风险的心血管疾病，PAR-1对抗作用的永久性保护同时伴随药物治疗的简单操作至关重要。本发明的PAR-1拮抗剂显示单独口服后持久的作用，即作用持续至少16小时。
它们因此适于用作用于治疗和/或预防人和动物的疾病的药物。
本发明进一步提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，优选血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并发症的应用。
在本发明的意义上“血栓栓塞疾病”特别地包括疾病，例如ST段抬高心肌梗死(STEMI)和非-ST段抬高心肌梗死(非-STEMI)，稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉介入，例如血管成形术，支架植入或者主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，外周动脉阻塞疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血性发作和血栓形成和血栓栓塞中风。
该物质因此还适于在患有急性，间歇性或者持久性贲门心律不齐的病人，例如心房纤颤，和进行心脏复律的那些，和患有心脏瓣膜疾病或者患有血管内物体，例如人造心脏瓣膜，导管，主动脉内气囊反搏和起搏器探针的病人中预防和治疗心原性血栓栓塞，例如脑局部缺血，中风和全身性血栓栓塞和局部缺血。
血栓栓塞并发症还与微血管病的溶血性贫血，体外循环，例如血液透析，血液滤过，心室辅助医疗装置和人工心脏，和人工心脏瓣膜有关。
此外，本发明的化合物还用于影响伤口愈合，用于该预防和/或治疗动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，例如运动系统的风湿病疾病，冠状动脉心脏病，心力衰竭，高血压，炎性疾病，例如哮喘，COPD，炎性肺疾病，肾小球性肾炎和炎性肠疾病，和另外对于预防和/或治疗阿尔茨海默病，自身免疫疾病，克罗恩病和溃疡性结肠炎。
此外，本发明的化合物可用于抑制肿瘤生长和转移，微血管病，与年龄-有关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性的肾病及其它微血管疾病，和预防和治疗血栓栓塞并发症，例如静脉血栓栓塞，用于肿瘤病人，特别是进行大的外科手术或者化疗或者放疗的那些。
本发明的化合物另外适于治疗癌。癌包括的：恶性肿瘤(包括乳腺癌，肝细胞癌，肺癌，结肠直肠癌，结肠的癌和黑素瘤)，淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤和蕈样真菌病)，白血病，肉瘤，间皮瘤，脑 癌(例如神经胶质瘤)，胚组织瘤(例如睾丸癌和卵巢癌)，绒毛膜癌，肾癌，胰癌，甲状腺癌，头和颈癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，胃癌和多重骨髓癌。
此外，在内皮细胞上表达的PAR-1调节导致血管生长(“血管生成”)的信号，该方法对于使肿瘤生长能够超过大约1mm3是重要的。血管生成的诱导还与其它的疾病，包括风湿病类型的疾病(例如类风湿性关节炎)，肺疾病(例如肺纤维化，肺动脉高压，特别是肺动脉高压，特征在于肺闭塞的疾病)，动脉硬化，血小板破裂，糖尿病性视网膜病和湿型黄斑变性有关。
另外，本发明的化合物适于治疗败血症。败血症(或者败血病)是伴随高死亡率的常见疾病。败血症的最初症状一般是非特定性的(例如发烧，全身健康状况降低)，但是后来可能存在凝血系统的全身活化(“弥散性血管内凝血”或者“消耗性凝血病”；以下称“DIC”)，伴随在各种器官中微血栓症的形成和二次流血并发症。此外，可能有内皮损伤伴随导管的渗透性增加和液体和蛋白进入血管外空间。当疾病恶化时，可能存在器官功能障碍或者器官衰竭(例如肾衰竭，肝功能衰竭，呼吸衰竭，中枢神经系统的缺损和心/循环衰竭)和甚至多器官衰竭。原则上，这可能影响任何器官；大多数经常遇到的器官功能障碍和器官衰竭是肺，肾，心血管系统，凝血系统，中枢神经系统，内分泌腺和肝的功能障碍和衰竭。败血症可能与“急性呼吸困难综合征”(以下称ARDS)有关。ARDS还可以与败血症无关地发生。“败血病性休克”发生必须治疗并且促进进一步的器官损伤的低血压并且与病状的预断的恶化有关。
病原体可以是细菌(革兰氏阴性和革兰氏阳性)，真菌，病毒和/或真核生物。进入或者初次感染的位置可能是例如肺炎，尿路的感染或者腹膜炎。感染可能，但是未必，与菌血症有关。
败血症定义为存在感染和“全身炎性响应综合征”(以下称“SIRS”)。SIRS在感染期间发生，但是也在其它的情形，例如损伤，烧伤，休克，手术，局部缺血，胰腺炎，复苏或者肿瘤期间。ACCP/SCCM Consensus Conference Committee of 1992(Crit.Care Med.1992，20，864-874)的定义描述了诊断“SIRS”需要的症状和测定参数(包括体温变化，增加的心率，呼吸困难和血像的变化)。后者 (2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference基本上坚持该标准，但是细调了细节(Levy等，Crit.Care Med.2003，31，1250-1256)。
DIC和SIRS可能在败血症期间，和作为手术，肿瘤疾病，烧伤或者其它的损伤的结果发生。在DIC情况下，存在凝血系统在损伤的内皮细胞表面，异物或者损伤的血管外组织的表面大量活化。因此，存在在各种器官的小的导管中凝血伴随低氧和随后的器官功能障碍。副作用是凝血因子(例如凝血因子X，凝血酶原，纤维蛋白原)和血小板消耗，其降低血的凝结性并可能可能导致大量的流血。
另外，本发明的化合物还可以用于防止体外凝血，例如用于保存血并血浆产品，用于清洁/预处理导管及其它医疗设备和仪器，包括体外循环，用于涂覆体内或者体外使用的医疗设备和仪器的合成的表面或者用于包含血小板的生物试样。
本发明进一步提供了的本发明的化合物对于涂覆诊疗器械和植入物，例如导管，假肢，支架或者人造心脏瓣膜的应用。本发明的化合物可以坚固地附着于表面或者，对于局部作用，经过一段时间由载体涂层释放进入直接环境。
本发明进一步提供了本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是该以上提到的疾病的应用。
本发明进一步提供了本发明的化合物对于产生用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。
本发明进一步提供了使用治疗有效量的一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。
本发明进一步提供了包含本发明的化合物和一种或多种进一步的活性成分，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。适于结合的活性成分包括，例如和优选：
钙通道阻滞剂，例如苯磺酸氨氯地平(例如 )，非洛地平，地尔硫卓，异搏定，硝苯吡啶，硝吡胺甲酯，尼索地平和苄普地尔；
洛美利嗪； 
抑制素，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛弗斯特丁，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀；
胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米和AZD4121；
胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托彻普；
低分子量肝素，例如达肝素钠，阿地肝素钠，舍托肝素，依诺肝素，帕肝素钠，亭扎肝素，瑞肝素和那曲肝素钙；
进一步的抗凝剂，例如丙酮苄羟香豆素，类双香豆素，磺达肝素；
抗心律失常药，例如多非利特，伊布利特，美托洛尔，美托洛尔酒石酸盐，普萘洛尔，阿替洛尔，阿吗灵，达舒平，普拉马林，普鲁卡因酰胺，奎尼丁，金雀花碱，安搏律定，利多卡因，美西律，室安卡因，恩卡胺，氟卡胺，雷托巴胺，莫雷西嗪，丙胺苯丙酮，醋丁洛尔，吲哚洛尔，乙胺碘呋酮，托西溴苄铵，丁萘酰胺，索他洛尔，腺苷，阿托品和地高辛；
α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸多沙唑嗪，特拉唑嗪和哌唑嗪；
β-肾上腺素能阻滞剂，例如卡维地洛，普萘洛尔，噻吗咯尔，纳多洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，比索洛尔，奈必洛尔，倍他索洛尔，醋丁洛尔和比索洛尔；
醛甾酮拮抗剂，例如依普利酮和螺甾内酯；
血管紧张素-转化酶抑制剂(“ACE抑制剂”)，例如莫昔普利，喹那普利盐酸盐，雷米普利，赖诺普利，贝那普利盐酸盐，依那普利，卡托普利，螺普利，培哚普利，福辛普利和群多普利；
血管紧张素II受体阻滞剂(“ARBs”)，例如奥美沙坦酯，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦和依普罗沙坦；
内皮肽拮抗剂，例如替唑生坦，波生坦和司他生坦-钠；
中性肽链内切酶的抑制剂，例如坎沙曲和依卡曲尔；
磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农，茶碱，长春西汀，EHNA(赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)，西地那非，伐地那非和他达那非；
纤维蛋白溶解剂，例如瑞替普酶，阿替普酶和替奈替普酶；
GP IIb/IIIa拮抗剂，例如依替巴肽，阿昔单抗和替罗非班；
直接凝血抑制因子，例如AZD0837，阿加曲班，比伐卢定和达比加群；
间接凝血抑制因子，例如奥地帕西；
直接和间接因子Xa抑制剂，例如磺达肝素-钠，阿哌沙班，雷扎沙班，利伐沙班(BAY 59-7939)，KFA-1982，DX-9065a，AVE3247， 奥米沙班(XRP0673)，AVE6324，SAR377142，艾屈肝素，SSR126517，DB-772d，DT-831j，YM-150，813893，LY517717和DU-1766；
直接和间接因子Xa/IIa抑制剂，例如依诺肝素-钠，AVE5026，SSR128428，SSR128429和BIBT-986(他诺吉群)；
脂蛋白-相关磷脂酶A2(“LpPLA2”)调节剂；
利尿剂，例如氯噻酮，利尿酸，利尿磺胺，阿米洛利，氯噻嗪，双氢氯噻嗪，甲氯噻嗪和苄噻嗪；
硝酸酯，例如5-单硝酸异山梨醇酯；
血栓素拮抗剂，例如塞曲司特，吡考他胺和雷马曲班；
血小板聚集抑制剂，例如氯吡格列，噻氯匹定，西洛他唑，阿斯匹林，阿昔单抗，利马前列素，依非巴特和CT-50547；
环加氧酶抑制剂，例如美洛昔康，罗非昔布和塞来昔布；
B-型钠尿肽，例如奈西立肽，乌拉立肽；
NV1FGF调节剂，例如XRP0038；
HT1B/5-HT2A拮抗剂，例如SL65.0472；
鸟苷酸环化酶活化剂，例如阿他西呱(HMR1766)，HMR1069，riociguat和cinaciguat；
e-NOS转录增强因子，例如AVE9488和AVE3085；
抗动脉粥样硬化的物质，例如AGI-1067；
CPU抑制剂，例如AZD9684；
肾素抑制剂，例如阿利吉仑(aliskirin)和VNP489；
腺苷二磷酸-诱导的血小板凝聚的抑制剂，例如氯吡格列，噻氯匹定，普拉格雷，AZD6140，替卡格雷和依诺格雷；
NHE-1抑制剂，例如AVE4454和AVE4890。
抗生素疗法：当有计划的治疗时(微生物评价做出之前)或者当特定的治疗时，各种抗生素或者抗真菌的药物组合是合适的；液体治疗，例如晶体或者胶状液体；血管加压药，例如去甲肾上腺素，多巴胺或者血管升压素；肌力治疗，例如多巴酚丁胺；皮质甾类，例如氢化可的松，或者氟氢可的松；重组人体活化蛋白C，Xigris；血液制品，例如红血球浓缩物，血小板浓缩物，红细胞生成素或者新鲜冰冻血浆；在败血症-诱导的急性肺损伤(ALI)或者急性呼吸困难综合征(ARDS)中辅助通气，例如允许性高碳酸血症，低潮气量；镇静： 例如安定，氯羟去甲安定，咪达唑仑或者普鲁泊福。鸦片样物质：例如芬太尼，氢化吗啡酮，吗啡，派替啶或者瑞芬太尼。NSAIDs：例如酮咯酸，布洛芬或者退热净。神经肌肉阻滞：例如泮库溴铵；葡萄糖控制，例如胰岛素，葡萄糖；肾置换治疗，例如连续的静脉-静脉血液滤过或者间歇性血液透析。用于肾保护的低-剂量多巴胺；抗凝剂，例如用于血栓形成预防或者用于肾置换治疗，例如普通肝素，低分子量肝素，类肝素，水蛭素，比伐卢定或者阿加曲班；碳酸氢盐治疗；应激性溃疡预防，例如H2受体抑制剂，抗酸药。
用于增生病症的药物：尿嘧啶，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，双溴丙基哌嗪，三乙烯亚胺三嗪，三乙烯硫代磷酸胺，马利兰，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，氮烯唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟脱氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春花碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，争光霉素，放线菌素，道诺红菌素，亚德利亚霉素，表柔比星，伊达比星，紫杉醇，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素C，左旋门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，17α-乙炔基雌二醇，己烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟烃甲基睾丸素，屈他雄酮丙酸酯，睾内酯，甲地孕酮，三苯氧胺，甲基强的松龙，甲基睾甾酮，氢化泼尼松，氟羟脱氢皮醇，氯三芳乙烯，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他米特，托瑞米芬，戈舍瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，普鲁苄肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛昔芬，屈洛昔芬，六甲密胺，奥沙利铂 易瑞沙(吉非替尼，Zdl839)， (卡培他滨)， (厄洛替尼)，阿扎胞苷(5-氮胞苷；5-AzaC)，替莫唑胺 吉西他滨(例如 (盐酸吉西他滨))，或者以上的两个或多个的组合。
本发明进一步提供了用于防止血液体外凝固的方法，特别是在库血或者包含血小板的生物试样中，其特征在于加入抗凝有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方法，例如，通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直 肠，表皮，经皮，结膜，耳路径或者作为植入物或者支架服用。
根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。
对于口服合适的服用形式是根据现有技术作用并且迅速地和/或以改进的方式传递根据本发明的化合物，并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的那些，例如片剂(无涂层的或者例如具有不能溶解的或者延迟溶解和控制释放本发明的化合物的肠溶衣或者涂层的糖衣片剂)，在口中迅速地崩解的片剂，或者膜/薄膜，膜/冻干物，胶囊(例如硬的或者软的明胶胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳剂，悬浮液，气雾剂或者溶液。
肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内)或者同时包括吸收(例如皮下，皮内，经皮或者腹内)地进行。适合于肠胃外投药的服用形式包括用于注射的制剂和以溶液形式的浸剂，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌的粉末。
优选口服。 
适合于另一个给药途径的是，例如用于吸入(尤其是粉末吸入器，雾化器)的药物形式，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；用于舌，舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，用于耳和眼的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架。
根据本发明的化合物可以转变为提到的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩蔽香料和/或增味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种本发明的化合物，优选连同一种或多种惰性的，无毒的，药物可接受的赋形剂的药物，和它们对于以上提到的目的的应用。
在肠胃外投药法情况下，通常已经发现每24小时大约5到250mg 的服用量对取得有效的结果是有利的。在口服情况下，剂量是大约每24小时5到100mg。
然而如合适偏离所述的量，特别是根据体重，给药途径，个体对于活性成分反应，制剂的性质和服用发生的时间或者间隔可能是必要的。
在下面试验和实施例中的百分比是重量百分比，除非另外指明；份是重量份。对于液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在每一种情况下基于体积。“w/v”意思是“重量/体积”。例如“10％w/v”意思是：100ml溶液或者悬浮液包含10g物质。
A)实施例
缩写：
approx.            大约
CDI                羰二咪唑
d                  天，双峰(在NMR中)
TLC                薄层色谱
DCI                直接化学电离(在MS中)
dd                 双双峰(在NMR中)
DMAP               4-二甲基氨基吡啶
DMF                N，N-二甲基甲酰胺
DMSO               二甲基亚砜
DPPA               叠氮膦酸二苯酯(Diphenylphosphorazidat)
DSC                二琥珀酰亚胺基碳酸酯
eq.                当量
ESI                电喷射离子化(在MS中)
h                  小时
HATU               O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐
HPLC              高压高效液相色谱
LC-MS             液相色谱-质谱联用
LDA               二异丙基胺基锂
m                 多重峰(在NMR中)
min               分钟
MS            质谱
NMR           核磁共振谱
PYBOP         苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基) 
六氟磷
酸盐
q             四重峰(在NMR中)
RP            反相(在HPLC中)
RT            室温
Rt            保留时间(在HPLC中)
s             单峰(在NMR中)
t             三重峰(在NMR中)
THF           四氢呋喃。
HPLC方法：
方法1A：仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml高氯酸(70％)/l水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
LC-MS方法：
方法1B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm ×3.0mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法2B：仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mm×1mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV检测：210nm。
方法3B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury，20mm×4mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙 腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法4B：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C 18，100mm×3mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：210nm。
方法5B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A →4.01min 100％A→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法6B：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ 50×1mm；洗脱液A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min5％A→2.0min 5％A烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法7B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm。洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：208-400nm。
方法8B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50mm×3mm。洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法9B：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50mm×1mm；洗脱液A：11水+0.25ml99％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV 检测：210-400nm。
方法10B：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A，烘箱：55℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
非对映异构体的制备分离：
方法1C：相：Xbrdge C18，5μm OBD 19mm×150mm，洗脱液：乙腈/0.1％氨溶液55：45；流速：25ml/min，温度：28℃；UV检测：210nm。
对映异构体的制备分离：
方法1D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇/异己烷75∶25；流速：12ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法2D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇/异己烷75∶25；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm。
方法3D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇/异己烷70∶30；流速：15ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法4D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇/异己烷75∶25；流速：15ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法5D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法6D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇75∶25；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法7D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：35℃；UV检测：220nm。
方法8D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。
方法9D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇50∶50；流速：25ml/min，温度：25℃；UV检测：220nm。
方法10D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法11D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇/叔-丁基甲醚25∶25∶50；流速：25ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。
对映异构体的分析分离：
方法1E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法2E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：乙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法3E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法4E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：异丙醇/异己烷：70∶30+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法5E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：0.8ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法6E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法7E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法8E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇75∶25；流速：1ml/min，温度：25℃；UV检测：220nm。
方法9E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：25℃；UV检测：220nm。
方法10E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。
方法11E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇80∶20；流速：1ml/min，温度：25℃；UV检测：220nm。
方法12E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇/叔-丁基甲醚25∶25∶50；流速：1ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。
GC-MS方法：
方法1F：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；用氦恒流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。
使用的微波反应器是EmrysTM Optimizer类型的“单模”仪器。
初始化合物
一般方法1A：Suzuki偶联
在氩下，在RT下，适当的溴吡啶在甲苯(1.8ml/mmol)中的混合物与四(三苯基膦)钯(0.02当量)，适当的芳基硼酸(1.2当量)在乙醇(0.5ml/mmol)中的溶液和氟化钾(2.0当量)在水(0.2ml/mmol)中的溶液混合。反应混合物在回流下搅拌几个小时直到转化基本完全。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相用水洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速层析提纯(硅胶60，洗脱液：二氯甲烷/甲醇混合物)。
一般方法2A：吡啶的氢化 
在氩下，吡啶在乙醇(9ml/mmol)中的溶液与在活性碳上的钯(用大约50％水润湿，0.3g/mmol)混合，并且混合物在60℃下在50巴氢氛中氢化过夜。然后通过过滤层滤掉催化剂并且反复用乙醇洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。
一般方法3A：与氨甲酰氯反应
在氩下，在0℃下，哌啶在二氯甲烷(2.5ml/mmol)中的溶液与N，N-二异丙基乙胺(1.2当量)和适当的氨甲酰氯(1.2当量)一滴一滴地混合。反应混合物在RT下搅拌。添加水和相分离后，有机相用水洗涤三次和用饱和氯化钠水溶液一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。
一般方法4A：甲酯水解/差向异构化 
在RT下，向适当的甲酯(1.0当量)在甲醇(35-40ml/mmol)中的溶液中加入叔-丁醇钾(10当量)。混合物在60℃下搅拌过夜。如果转化不完全，加入水(1.0当量)并且混合物在60℃下搅拌直到转化完全。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N含水的盐酸溶液酸化(pH 1)。混合物用乙酸乙酯提取并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。
一般方法5A：尿素形成 
在RT下，氨基甲酸硝基苯酯(1.0当量)在二甲基甲酰胺(10ml/mmol)中的溶液与适当的胺(2.0-3.0当量)和碳酸钾(1.0当量)混合，并且混合物以15ml为一份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下搅拌0.5-1h。过滤反应溶液并且滤液通过制备HPLC提纯。
一般方法6A：甲酯水解/差向异构化 
在RT下，向适当的甲酯(1.0当量)在甲醇(35-40ml/mmol)中的溶液中加入叔-丁醇钾(10当量)。混合物在60℃下搅拌过夜。如果转化不完全，加入水(1.0当量)并且混合物在60℃下搅拌直到转化完全。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N盐酸调整到pH＝1。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。
一般方法7A：使用流动氢化装置氢化吡啶
吡啶在浓乙酸(大约35ml/mmol)中的溶液在流动型氢化装置(来 自ThalesNano的″H-Cube″，布达佩斯，匈牙利)中在氢氛下(条件：10％ Pd/C催化剂，“受控”模式，60巴，0.5ml/min，85℃)氢化。在旋转蒸发器上除去溶剂产生相应的任选通过制备HPLC提纯的粗产物。
一般方法8A： 二唑形成
在氩下，在RT下，适当的哌啶-3-羧酸在二甲基甲酰胺(10-20ml/mmol)中的溶液与HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙胺(2.2当量)和适当的N′-羟基脒(N′-hydroxyimidamide)(1.1当量)混合。反应混合物在RT下搅拌直到中间体已经完全形成，然后进一步在120℃下搅拌直到由该中间体形成想要的产物。反应混合物然后通过制备HPLC提纯。
实施例1A
5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯
根据一般方法1A，28g(132mmol)5-溴烟酸甲酯和30g(158mmol，1.2当量)4-三氟甲基苯基硼酸反应。产率：32g(理论的85％)
LC-MS(方法8B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]+。
实施例2A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法2A，氢化32g(112mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯。产率：26g(理论的82％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.35和1.41min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+。
实施例3A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法3A，9.25g(32.2mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯和9.63g(64.7mmol)吗啉-4-羰基氯反应。这产生16.3g纯度为76％(LC-MS)的粗产物，其没有更进一步提纯操作地反应。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.19和1.22min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例4A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4A，22.19g(39.90mmol)来自实施例3A的化合物和44.78g(399.0mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：18.29g(理论的100％)
LC-MS(方法7B)：Rt＝1.95min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
实施例5A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯
根据一般方法1A，28g(105mmol)5-溴烟酸甲酯和26g(126mmol，1.2当量)4-三氟甲氧基苯基硼酸反应。产率：14g(理论的41％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.44min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]+。
实施例6A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法2A，氢化14g(45mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯。产率：8g(理论的59％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.29min和1.33min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+。
实施例7A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
在0℃下，5.32g(26.4mmol)氯甲酸4-硝苯酯慢慢加入到在666ml二氯甲烷中的8.0g(26.4mmol)5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-羧酸甲酯和5.34g(26.3mmol)三乙胺中。混合物在RT下搅拌2h。为了后处理，反应混合物首先用饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤。有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上快速层析提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶2→1∶1)。产率：7.32g(理论的54％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例8A
1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
向180ml DMF中加入12.0g(25.1mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯，7.77g(75.3mmol)硫代吗啉和10.4g(75.3mmol)碳酸钾并分成12份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热2h。为了后处理，反应溶液合并并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：7.88g(理论的73％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.16和1.18min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+。
实施例9A
1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4A，7.85g(18.2mmol)来自实施例8A的化合物和20.4g(182mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：7.70g(理论的99％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]+。
实施例10A
5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯
根据一般方法1A，32g(148mmol)5-溴烟酸甲酯和27g(178mmol，1.2当量)4-乙基苯基硼酸反应。产率：24g(理论的64％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.03min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+。
实施例11A
5-(4-乙基苯基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法2A，氢化24g(94mmol)5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯。产率：20g(理论的77％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝248[M+H]+。
实施例12A
5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
开始在30ml二氯甲烷中加入3.0g(12.1mmol)来自实施例11A的化合物并冷却到0℃，并且与3.4ml(2.4g，12.1mmol)三乙胺和2.4g(12.1mmol)氯甲酸4-硝苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到RT和在RT下搅拌16h。混合物用水洗涤几次，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上柱层析提纯(洗脱液二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇100∶2)。产率：4.7g(理论的83％，纯度89％)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.94min和5.00min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。
实施例13A
5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
开始在6ml DMF中加入0.3g(0.7mmol)来自实施例12A的化合 物，0.2g(2.18mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和0.2g(1.4mmol)碳酸钾并且在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下反应30min。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：105mg(理论的40％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.76min和1.85[顺式/反式异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
实施例14A
5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
300mg(0.83mmol)来自实施例13A的化合物根据一般方法4A反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：250mg(理论的90％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(br s，COOH)，7.18-7.13(m，4H)，5.54(br s，OH)，4.39-4.33(m，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.68-3.62(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.68-2.54(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.08(br d，1H)，1.71(q，1H)，1.15(t，3H)。
实施例15A
5-(4-乙基苯基)]吡啶-3-羧酸乙酯
根据一般方法1A，29g(126mmol)5-溴烟酸乙酯和23g(152mmol，1.2当量)4-乙基苯基硼酸反应。产率：32g(理论的82％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝3.80min；MS(ESIpos)：m/z＝256[M+H]+。
实施例16A
5-(4-乙基苯基)]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法2A，氢化24g(71mmol)5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸乙酯。产率：15g(理论的81％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.78min和1.91min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。
实施例17A
5-(4-乙基苯基)]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的顺式异构体]
根据方法1C 15g来自实施例16A的化合物的非对映异构体分离产生2.5g顺式异构体(实施例17A)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。
实施例18A
5-(4-乙基苯基)]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的反式异构体]
根据方法1C 15g来自实施例16A的化合物的非对映异构体分离产生3.0g反式异构体(实施例18A)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。
实施例19A
5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-乙基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式异构体]
在0℃下，1.93g(9.57mmol)氯甲酸4-硝基苯酯慢慢加入到在292ml二氯甲烷中的2.5g(9.57mmol)5-(4-乙基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯，来自实施例17A的化合物，和1.94g(19.1mmol)三乙胺中。混合物在RT下搅拌2h。为了后处理，反应混合物首先用饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤。有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯。产率：2.66g(理论的64％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+。
实施例20A
5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的顺式异构体]
向9ml DMF中加入370mg(0.81mmol)5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-乙基-1-(4-硝基苯)酯，245mg(2.42mmol)4-羟基哌啶和112mg(0.81mmol)碳酸钾并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热15min。为了后处理，反应溶液与水混合并且用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC 提纯。产率：208mg(理论的66％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+。
实施例21A
5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
880mg(2.24mmol)5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸乙酯溶于15.5ml二 烷和7.7ml水的混合物，加入215mg(8.97mmol)氢氧化锂并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后处理，反应溶液在减压下浓缩，然后加入水并且混合物用1N盐酸酸化。滤掉形成的沉淀，洗涤并且在减压下干燥。滤液用乙酸乙酯提取。合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。两种固体产生764mg总产率(理论的95％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
实施例22A
{3-(3-氨基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在氩下，11.9g(30.7mmol)来自实施例4A的羧酸在150ml DMF 中的溶液在RT下与19.2g(36.8mmol)PYBOP和10.7ml(61.4mmol)N，N′-二异丙基乙胺混合。随后，混合物在RT下搅拌30min和然后溶液在1.5h内滴加到24.5g(92.1mmol)羟基胍半硫酸盐半水合物，16.1ml(92.1mmol)N，N′-二异丙基乙胺和 分子筛的悬浮液中。反应混合物在RT下搅拌1h和然后通过玻璃料过滤。残余物用200ml DMF洗涤和然后合并的有机相在130℃(预热的油浴)下搅拌1.5h。随后，溶剂在减压下除去并且残余物与300ml乙醚和300ml 1N氢氧化钠水溶液混合，并且剧烈搅拌24h。滤掉形成的固体，用水和乙醚洗涤和然后在高度真空下干燥。产率：8.80g(理论的66％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.27(s，2H)，3.95(d，1H)，3.63(d，1H)，3.56(d，4H)，3.19(br s，5H)，3.06-2.91(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例23A
{3-(3-氯-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在0℃下，2.59g(37.6mmol)亚硝酸钠在10ml水中的溶液滴加到8.00g(18.8mmol)来自实施例22A的胺在200ml浓氯化氢溶液中的溶液中。添加结束后，混合物在0℃下搅拌1h和然后在RT下搅拌2h。反应混合物用1N氯化氢水溶液稀释并且用二氯甲烷提取。有机相干燥通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：5.83g(理论的70％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.03(d，1H)，3.63(d，1H)，3.57(t，4H)，3.53-3.43(m，1H)，3.21(d，4H)，3.14-2.95(m，3H)，2.35(d，1H)，2.05(q，1H)。
实施例24A
[3-(3-氨基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在氩下，2.50g(6.31mmol)来自实施例21A的羧酸在50ml DMF中的溶液在RT下与3.94g(7.57mmol)PYBOP和2.20ml(12.6mmol)N，N′-二异丙基乙胺混合。随后，混合物在RT下搅拌30min和然后溶液在1.5h内滴加到5.04g(18.9mmol)羟基胍半硫酸盐半水合物，3.30ml(18.9mmol)N，N′-二异丙基乙胺和 分子筛的悬浮液中。反应混合物在RT下搅拌1h和然后通过玻璃料过滤。残余物用50ml DMF洗涤和然后合并的有机相在130℃(预热的油浴)下搅拌40min。随后，溶剂在减压下除去并且残余物与30ml乙醚和30ml 1N氢氧化钠水溶液混合，并且剧烈搅拌24h。除去有机相并且含水相用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：3.00g(理论的77％，纯度65％)
HPLC(方法9B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+。
实施例25A
[3-(3-氯-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)-甲酮[消旋的顺式异构体]
在0℃下，332mg(4.81mmol)亚硝酸钠在1.25ml水中的溶液滴加到1.60g(2.40mmol)来自实施例24A纯度为60％的胺在25ml浓氯化氢溶液中的溶液中。添加结束后，混合物在0℃下搅拌1h和然后在RT下搅拌45min。反应混合物用1N氯化氢水溶液稀释并用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：220mg(理论的22％)
HPLC(方法9B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]+。
实施例26A
硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1，1-二氧化物
开始在100ml二氯甲烷中加入17.0g(99.2mmol)硫代吗啉1，1-二氧化物盐酸盐并且，伴随用冰浴冷却，与20.7ml(15.1g，148.8mmol)三乙胺混合。分批加入10.0g(49.6mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。反应混合物在RT下搅拌30分钟，与水和乙酸乙酯混合和然后过滤。残余物在高度真空下干燥。产率：12.4g(理论的83％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝301[M+H]+。
实施例27A
硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯
开始在100ml二氯甲烷中加入7.7g(74.4mmol)硫代吗啉并且，伴随用冰浴冷却，与20.7ml(15.1g，148.8mmol)三乙胺混合。分批加入10.0g(49.6mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。反应混合物在RT下搅拌一小时，与水和乙酸乙酯混合。除去有机相，用1N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：13.2g(理论的99％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]+。
实施例28A
硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1-氧化物
开始在135ml二氯甲烷中加入13.1g(49.0mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯并在0℃下与7.6g(44.1mmol)分批的间-氯过氧苯甲酸混合。混合物在RT下搅拌两个小时，加入水并除去有机相。有机相迅速地用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：7.8g(理论的56％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+。
实施例29A
[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐
在氩下，开始在375ml DMF中加入17.6g(81.4mmol)5-溴烟酸甲酯并与26.9g(105.8mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，3.0g(3.6mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，1.8g(6.5mmol)三环己基膦和32.0mmol(325.9mmol)乙酸钾混合。反应混合物在100℃下搅拌20h。随后，在减压下除去溶剂，残余物与40ml水和140ml叔-丁基甲醚混合，并且除去有机相。含水相每次用80ml叔-丁基甲醚提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物在360ml甲醇中吸收并与36ml浓盐酸混合。反应混合物加热回流22h和然后在RT下搅拌12h。在减压下除去大约一半溶剂，并且溶液过滤和进一步在减压下浓缩。油状残余物由丙酮再结晶两次，并且在10ml丙酮中吸收和与100ml叔-丁基甲醚混合。16h后，由溶液除去形成的沉淀。该沉淀在50ml丙酮中搅拌并在RT下静止5周，并且再次除去溶液。溶液合并，浓缩并溶于50ml叔-丁基-甲醚。混合物在RT下静止5周和然后除去沉淀。沉淀用叔-丁基甲醚洗涤三次并在干燥箱中在减压下干燥。产率：9.0g(理论的51％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝182[M+H]+。
实施例30A
4-溴-2-氟-1-乙烯基苯
10.0g(49.3mmol)4-溴-2-氟苯甲醛溶于40ml二氯甲烷，与9.6ml(9.7g，64.0mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]癸-7-烯和19.4g(54.2mmol)甲基三苯基溴化 混合和在RT下搅拌3h。反应混合物在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷)。合并产物级分，在减压下浓缩和在高度真空 下干燥。产率：4.5g(理论的41％)
GC-MS(方法1F)：Rt＝2.95min；MS(ESIpos)：m/z＝201[M+H]+。
实施例31A
5-(3-氟-4-乙烯基苯基)烟酸甲酯
2.5g(11.2mmol)4-溴-2-氟-1-乙烯基苯根据一般方法1A与3.2g(14.5mmol)[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐反应。通过另外添加1.70g(12.3mmol)碳酸钾获得盐酸盐的释放。产率：1.9g(理论的61％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+。
实施例32A
5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-甲酰哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
1.9g(7.5mmol)5-(3-氟-4-乙烯基苯基)烟酸甲酯根据一般方法7A反应。产率：1.6g(理论的72％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.00min和1.02min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+。
实施例33A
5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐[消旋的顺式/反式异构体混合物]
1.6g(5.3mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-甲酰哌啶-3-羧酸甲酯在10ml甲醇中吸收，并且与1ml水和0.5ml浓盐酸加热回流三个小时。反应混合物浓缩和在减压下干燥。产率：1.5g(理论的63％；纯度68％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.71min和0.74min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝266[M+H]+。
实施例34A
5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法3A，1.5g(4.8mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-3-羧酸甲酯和1.3g(6.3mmol)氯甲酸4-硝基苯酯反应。产率：2.1g(理论的92％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.30min和1.32min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
实施例35A
5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯 [消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法5A，2.2g(5.0mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯和2.8ml(3.1g，30.0mmol)硫代吗啉反应。产率：1.2g(理论的57％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.17min和1.20min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+。
实施例36A
5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体混合物]
根据一般方法4A，1.2g(3.0mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯与3.4g(30.4mmol)叔丁醇钾反应。产率：599mg(理论的50％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+。
实施例37A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯
10.0g(44.8mmol)4-(二氟甲氧基)溴苯根据一般方法1A与14.6g(67.3mmol)[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐反应。通过另外添加6.80g(49.3mmol)碳酸钾获得盐酸盐的释放。产率：8.6g(理论的67％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+。
实施例38A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
8.6g(30.9mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯在浓乙酸(112ml)中的溶液与841mg钯/碳(10％钯)和1.12g氧化铂(IV)混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化24h。反应溶液在减压下浓缩。残余物在水中吸收，用1N盐酸酸化(pH＝1)，用乙醚提取，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化(pH＞10)并多次用乙酸乙酯提取。合并的滤液通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.6g(理论的74％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.65min和0.66min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+。
实施例39A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌 啶-3-羧酸甲酯[顺式/反式异构体混合物]
2.2g(7.7mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于14ml N-甲基-2-吡咯烷酮，并且与4.0ml(3.0g，23.0mmol)N，N-二异丙基乙胺和3.5g(11.5mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1，1-二氧化物混合。反应混合物在微波中在180℃下反应七分钟。随后，加入水和乙酸乙酯，并且除去含水相和多次用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和/减压浓缩。残余物在乙醚中吸收并过滤，并且滤液通过制备HPLC提纯。产率：2.0g(理论的51％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.92min和0.94min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]+。
实施例40A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋顺式异构体混合物]
根据一般方法4A，2.7g(6.1mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯与6.9g(61.3mmol)叔-丁醇钾反应。产率：2.1g(理论的77％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+。
实施例41A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯[顺式/反式异构体混合物]
2.2g(7.7mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于14ml N-甲基-2-吡咯烷酮，并且与4.0ml(3.0g，23.0mmol)N，N-二异丙基乙胺和3.3g(11.5mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1-氧化物混合。反应混合物在微波中在180℃下反应七分钟。随后，加入水和乙酸乙酯，并且除去含水相和多次用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：2.2g(理论的59％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.90min和0.92min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
实施例42A
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋顺式异构体混合物]
根据一般方法4A，2.7g(6.3mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯与7.1g(63.3mmol)叔-丁醇钾反应。反应混合物在减压下浓缩，并且残余物悬浮在水中和用浓盐酸酸化。滤掉沉淀，用水洗涤和在减压下干燥。产率：1.1g(理论的34％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例43A
亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯甲磺酸盐
在RT下，7.61g(181mmol)氨基氰在甲基乙二醇(171ml)中的溶液一滴一滴地与17.4g(181mmol)甲烷磺酸混合和然后搅拌24h。在减压下除去溶剂并且残余物与乙醚混合。随后，溶液在大约10℃下在冰箱中静止过夜，滗析掉溶剂并且产生的油在高度真空下干燥。产率：33.8g(理论的79％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(br.s.，3H)，6.73(br.s.，1H)，4.43-4.32(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.29(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例44A
N′-羟基亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯
在0℃下，827mg(11.9mmol)羟基氯化铵在甲醇(76ml)中的溶液与1.29g(23.8mmol)甲醇钠混合。混合物暖到RT和然后加入2.00g(7.94mmol，纯度85％)来自实施例43A的甲磺酸盐。混合物在回流下搅拌过夜，冷却反应溶液并且滤掉形成的固体。滤液在减压下浓缩，并且在乙醇中吸收和再次过滤。滤液在减压下浓缩并且残余物随后通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)。产率：340mg(理论的29％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.21(br.s.，1H)，5.38(br.s.，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.25(s，3H)。
实施例45A
5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋顺/反异构体混合物]
开始在30ml二氯甲烷中加入3.0g(12.1mmol)来自实施例11A的化合物并冷却到0℃，并且与3.4ml(2.4g，12.1mmol)三乙胺和2.4g(12.1mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。使反应混合物能够慢慢地暖到RT并在RT下搅拌16h。混合物用水洗涤若干次，通过硫酸钠干燥，过滤和减压干燥。并且残余物通过在硅胶上柱层析提纯(洗脱液二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇100∶2)。产率：4.7g(理论的83％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.30min和1.32min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。
实施例46A
5-(4-乙基苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋顺式/反式异构体混合物]
向76mlDMF中加入5.00g(12.1mmol)来自实施例45A的化合物，3.57g(36.4mmol)硫代吗啉和5.03g(36.4mmol)碳酸钾和分成5份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1.5h。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：3.07g(理论的67％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16和1.18min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+。
实施例47A
5-(4-乙基苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋顺式异构体]
根据一般方法4A，3.00g(7.97mmol)来自实施例46A的化合物和8.94g(79.7mmol)叔-丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构 体。产率：2.74g(理论的93％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+。
实施例48A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋顺式/反式异构体混合物]
20.0g(69.6mmol)来自实施例2A的化合物溶于1.01二氯甲烷并在0℃下与14.1g(139mmol)三乙胺混合。随后，滴加14.0g(69.6mmol)氯碳酸4-硝基苯酯。反应混合物在0℃下搅拌2h和然后在RT下搅拌16h。为了后处理，混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。这产生31.3g粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.44min和2.48min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。
实施例49A
1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋顺式/反式异构体混合物]
向150ml DMF中加入10.0g(22.1mmol)来自实施例48A的化合物，6.84g(66.3mmol)硫代吗啉和9.17g(66.3mmol)碳酸钾并分成10份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：5.16g(理论的55％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.13和1.16min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例50A
1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4A，5.16g(12.4mmol)来自实施例49A的化合物和13.9g(124mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：4.90g(理论的98％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。
实施例51A
1-溴-4-(2，2，2-三氟乙基)苯
在RT下，25.0g(100mmol)4-溴苄基溴在1-甲基-2-吡咯烷酮(121ml)中的溶液与4.95g(26.0mmol)碘化铜(I)和37.5g(195mmol)2，2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯混合。混合物加热到80℃和然后搅拌过夜。向水中加入反应溶液并用乙醚提取，并且有机相通过硫酸钠干燥。在真空中过滤和浓缩有机相后，残余物通过柱层析提纯(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1)。产率：16.1g(理论的67％)
GC-MS(方法1F)：Rt＝2.66min；MS(ESIpos)：m/z＝240[M+H]+。
实施例52A
5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]烟酸甲酯
在氩下，在RT下，8.00g(33.5mmol)来自实施例51A的化合物在甲苯(304ml)中的溶液与10.9g(50.2mmol)在乙醇(100ml)中的来自实施例29A的化合物和5.10g(36.8mmol)碳酸钾混合。搅拌10min后，加入3.87g(3.35mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(64ml)中的5.83g(100mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却反应溶液和用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇100∶1→80∶1)。产率：9.20g(理论的69％，纯度75％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+。
实施例53A
5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式 异构体混合物]
9.20g(23.4mmol，纯度75％)来自实施例52A的化合物在浓乙酸(192ml)中的溶液与1.94g钯/碳(10％钯)和2.23g氧化铂(IV)混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化6h，然后再添加1.00g钯/碳(10％钯)和2.00g氧化铂(IV)，并且在氢气氛下在标准压力下氢化过夜。随后，进一步加入1.00g钯/碳(10％钯)和3.00g氧化铂(IV)，并且在氢气氛下在标准压力下再进行氢化24h。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收和然后用1N碳酸钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.64g(理论的85％，纯度90％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.83和0.84min[顺式/反式异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+。
实施例54A
5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
6.62g(19.8mmol，纯度90％)来自实施例53A的化合物在二氯甲烷(211ml)中的溶液与9.65ml(7.00g，69.2mmol)三乙胺混合和然后在0℃下与3.99g(19.8mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合物暖至RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：10.3g(理论的91％，纯度81％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40和1.42min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+。
实施例55A
1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
10.3g(17.9mmol，纯度81％)来自实施例54A的化合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(65ml)中的溶液与12.6ml(13.7g，132mmol)硫代吗 啉和11.5ml(8.56g，66.2mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成5份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后处理，合并反应溶液并直接通过制备HPLC提纯。产率：5.63g(理论的71％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13和1.16min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
实施例56A
1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
在RT下，向2.97g(6.90mmol)来自实施例55A的化合物在甲醇(83ml)中的溶液中加入7.74g(69.0mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.61g(理论的76％，纯度84％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例57A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
向14ml DMF中加入1.20g(2.57mmol)来自实施例54A的化合物，781mg(7.72mmol)4-羟基哌啶和533mg(3.86mmol)碳酸钾并且在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：733mg(理论的66％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08和1.10min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+。
实施例58A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
在RT下，向733mg(1.71mmol)来自实施例57A的化合物在甲醇(32ml)中的溶液中加入7.74g(17.1mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌5h。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：735mg(理 论的99％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+。
实施例59A
1-(叔-丁氧基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式/反式异构体混合物]
在RT下，在二氯甲烷(56ml)中的1.50g(3.71mmol，纯度75％)来自实施例53A的化合物与0.52ml(375mg，3.71mmol)三乙胺和809mg(3.71mmol)二碳酸二-叔-丁酯混合并搅拌30min。随后，反应溶液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并且有机相通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。因此获得的中间体(1.98g，纯度85％)在甲醇(30ml)中吸收，在RT下与5.35g(47.7mmol)叔丁醇钾混合并搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.54g(理论的75％，纯度75％，2：1顺式/反式异构体混合物)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10和1.12min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝388[M+H]+。
实施例60A
3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶[消旋的顺式异构体混合物]
开始在30ml二氯甲烷中加入387mg(0.50mmol)3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯并与0.38ml(567mg，4.97mmol)三氟乙酸混合。反应混合物在RT下搅拌16小时，与相同量的三氟乙酸混合并在RT下再搅拌3.5小时。反应混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯中吸收并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：195mg(理论的96％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+。
实施例61A
3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶[消旋的顺式异构体]
在RT下，向123mg(0.271mmol)来自实施例116的化合物在8.6ml二氯甲烷中的溶液中加入0.29ml(432mg，3.8ommol)三氟乙酸，并且混合物搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N碳酸钠水溶液洗涤，和然后有机相通过硫酸钠干燥。过滤并在减压下除去溶剂后，获得101mg目标化合物，其没有进一步提纯地用于下一步骤。
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝356[M+H]+。
实施例62A
3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体]
52mg(0.14mmol)来自实施例61A的化合物在二氯甲烷(1.6ml)中的溶液与0.07ml(49.7mg，0.49mmol)三乙胺混合和然后，在0℃下，加入28mg(0.14mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。混合物在0℃下搅拌2h，然后暖至RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：75.8mg(理论的95％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+。
实施例63A
1-乙酰基-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
7.00g(23.4mol)来自实施例62A的化合物在浓乙酸(150ml)中的溶液与3.00g钯/碳(10％钯)和5.50g氧化铂(IV)混合和然后在 氢气氛下在标准压力下氢化直到转化完全。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物(10.5g)在二氯甲烷(315ml)中吸收和然后与18.2ml(13.2g，131mmol)三乙胺混合，和然后在0℃下与5.86g(29.1mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合物在0℃下搅拌2h，然后暖至RT并搅拌过夜。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯并因此获得作为副产物的标题化合物。产量：1.32g(理论的14％，纯度85％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.11和1.13min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+。
实施例64A
1-乙酰基-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式/反式异构体混合物]
在RT下，向1.32g(3.27mmol)来自实施例63A的化合物在甲醇(73ml)中的溶液中加入3.67g(32.7mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.19g(理论99％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+。
实施例65A
3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体混合物]
开始在4.5ml二氯甲烷中加入195mg(0.48mmol)3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶，冷却到0℃并与0.27ml(193mg，1.91mmol)三乙胺和96mg(0.48mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。反应混合物在RT下搅拌1小时，与水混合并且除去有机相。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：290mg(理论的94％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝541[M+H]+。
实施例66A
3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶[消旋的顺式异构体]
在乙醇(1.4ml)中的73.0mg(0.171mmol)来自实施例117的化合物与6N含水的氯化氢溶液混合和然后在80℃下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释和然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：31.5mg(理论的46％) LC-MS(方法6B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+。
实施例67A
3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体]
32mg(0.08mmol)来自实施例66A的化合物在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液与0.04ml(29mg，0.29mmol)三乙胺混合和然后，在0℃下，加入17mg(0.08mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。混合物在0℃下搅拌2h，然后暖至RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：50.5mg(理论的79％，纯度70％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.64min；MS(ESIpos)：m/z＝551[M+H]+。
实施例68A
1-溴-4-(1，1-二氟乙基)苯
10.0g(50.2mmol)4-溴苯乙酮在四氢呋喃(20ml)中的溶液与50.0ml(151mmol，在四氢呋喃中50％)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)和3滴甲醇混合，和然后在回流下搅拌四天。反应混合物小心地滴加到饱和的碳酸氢钠水溶液和冰(1∶1)的混合 物中和然后用乙醚提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，石油醚/二氯甲烷3∶1)。产率：8.46g(理论的76％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.52(d，2H)，1.96(t，3H)。
实施例69A
5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]烟酸甲酯
在氩下，在RT下，2.98g(13.3mmol)来自实施例68A的化合物在甲苯(25.0ml)中的溶液与在乙醇(8.4ml)中的3.62g(16.7mmol)来自实施例29A的化合物和2.03g(14.7mmol)碳酸钾混合。搅拌10min后，加入1.54g(1.34mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(5.8ml)中的2.33g(40.0mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却反应溶液和用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇100∶1→80∶1)。产率：2.62g(理论的69％，甲酯和乙酯的4∶1混合物)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min(甲酯)和1.28min(乙酯)；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+(甲酯)和292[M+H]+(乙酯)。
实施例70A
5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
2.30g(8.30mmol)来自实施例69A的化合物在甲醇(52ml)和浓盐酸溶液(6.5ml)中的溶液与1.05g钯/碳(10％钯)和1.92g氧化铂(IV)混合和然后在氢气氛下在标准压力下氢化过夜。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收和然后用1N碳酸钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.30g(理论的81％，纯度82％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.80min和0.81min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝284[M+H]+。
实施例71A
5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
1.30g(3.78mmol，纯度82％)来自实施例70A的化合物在二氯甲烷(44ml)中的溶液与1.84ml(1.34g，13.2mmol)三乙胺混合和然后，在0℃下，与762mg(3.78mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合物暖至RT并搅拌2天。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.93g(理论的92％，纯度81％，甲酯和乙酯的2∶1混合物)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.58min和2.61min(甲酯，顺式/反式异构体)和2.68min和2.70min(乙酯，顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+(甲酯)和292[M+H]+(乙酯)。
实施例72A
5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
1.94g(3.50mmol，纯度81％)来自实施例71A的化合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(18ml)中的溶液与1.99ml(2.17g，21.0mmol)硫代吗啉和1.83ml(1.36g，10.5mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成3份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了后处理，合并反应溶液和直接通过制备HPLC提纯。产率：530mg(理论的34％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.28min和2.35min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。
实施例73A
5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式/反式异构体混合物]
在RT下，向528mg(1.28mmol)来自实施例72A的化合物在15ml甲醇中的溶液中加入1.44g(12.8mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下 搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：471mg(理论的91％，2∶1顺式/反式异构体混合物)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.99和1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+。
实施例74A
4-溴-2-氟-1-(2，2，2-三氟乙基)苯
在RT下，10.4g(38.8mmol)4-溴-2-氟苄溴在1-甲基-2-吡咯烷酮(47ml)中的溶液与1.92g(10.1mmol)碘化铜(I)和14.5g(75.7mmol)2，2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯混合。混合物加热到80℃和然后搅拌过夜。向水中加入反应溶液并用乙醚提取，并且有机相通过硫酸钠干燥。有机相在减压下过滤和浓缩后，残余物通过柱层析提纯(硅胶，环己烷/乙酸乙酯15∶1)。产率：7.80g(理论的66％)
GC-MS(方法1F)：Rt＝2.42min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+。
实施例75A
5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]烟酸甲酯
在氩下，在RT下，6.78g(23.7mmol)来自实施例74A的化合物在甲苯(339ml)中的溶液与7.74g(35.6mmol)在乙醇(112ml)中的来自实施例29A的化合物和3.61g(26.1mmol)碳酸钾混合。搅拌10min后，加入2.74g(2.37mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(71ml) 中的4.14g(71.2mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却反应溶液并用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇150∶1→100∶1)。产物级分在减压下浓缩并且获得的固体通过与乙醚搅拌提纯。产率：6.00g(理论的50％，纯度62％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝314[M+H]+。
实施例76A
5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
7.75g(17.1mmol，纯度69％)来自实施例75A的化合物在甲醇(107ml)中的溶液与1.50g氧化铂(IV)和浓盐酸溶液(13.4ml)混合。这继之以在氢气氛下在3.5巴下氢化过夜，然后再添加800mg氧化铂(IV)和再次在氢气氛下在3.5巴下氢化过夜。随后，再加入1.00g氧化铂(IV)，继之以在氢气氛下在3.5巴下氢化过夜。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物在在水中吸收，然后用1N氢氧化钠水溶液调整到pH＝9并随后用乙酸乙酯提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.01g(理论的86％，纯度78％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.73min和0.74min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝320[M+H]+。
实施例77A
5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
4.00g(9.52mmol，纯度76％)来自实施例76A的化合物在二氯甲烷(111ml)中的溶液与4.65ml(3.37g，33.3mmol)三乙胺混合和然后，在0℃下，与1.92g(9.52mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合物暖至RT并搅拌2h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：5.42g(理论的94％，纯度80％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min和1.44min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
实施例78A
5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
5.85g(9.54mmol，纯度80％)来自实施例77A的化合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的溶液与5.43ml(5.91g，57.2mmol)硫代 吗啉和4.99ml(3.70g，28.6mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成4份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了后处理，合并反应溶液并直接通过制备HPLC提纯。产率：4.29g(理论的93％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.15min和1.17min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+。
实施例79A
5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
在RT下，向4.29g(9.57mmol)来自实施例78A的化合物在甲醇(190ml)中的溶液中加入10.7g(112mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：3.94g(理论的76％，纯度80％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。
实施例80A
2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
在氩下，在RT下，25g(99.8mmol)4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯在500ml二 烷中的混合物与27.8g(109.8mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，2.91g(3.99mmol)1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷配合物和与29.38g(299.4mmol)乙酸钾混合。反应混合物100℃以下搅拌几个小时直到转化基本完全。混合物通过硅藻土过滤并与水混合。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速层析提纯(硅胶-60，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯3∶1)。这产生18.22g 73％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.82(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，1.32(s，12H)。
实施例81A
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯
根据一般方法1A，18.2g(大约62.81mmol)来自实施例80A的化合物和和5.4g(25.1mmol)5-溴烟酸甲酯反应。产率：7.0g(理论的36％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+。
实施例82A
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯乙酸盐 (Hydroacetate)[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法7A，氢化7g(23mmol)来自实施例81A的化合物。产率：8.5g(理论的99％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.87和0.89min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H-AcOH]+。
实施例83A
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
开始在83ml二氯甲烷中加入2.3g(6.3mmol)来自实施例82A的化合物并冷却到0℃，并且加入3.5ml(2.55g，25.2mmol)三乙胺和1.27g(6.30mmol)氯甲酸4-硝苯酯。使反应混合物慢慢暖到RT并在RT下搅拌1h。其多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过通过制备HPLC提纯。产率：651mg(理论的22％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
实施例84A
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
向9ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中加入651mg(1.38mmol)来自实施例83A的化合物，0.99g(9.69mmol)硫代吗啉和0.84ml(0.63g，4.84mmol)N，N-二异丙基乙胺并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后处理，反应溶液与水混合。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相用1N盐酸水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。这产生550mg 80％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.15min和1.17min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。
实施例85A
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4A，0.55g(1.01mmol)来自实施例84A的化合物与1.14g(10.1mmol)叔丁醇钾反应。这产生455mg78％纯度(LC-MS) 的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。产率：550mg(理论的73％)
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+。
实施例86A
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯
根据一般方法1A，5.0g(20.6mmol)1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯和13.53g(51.44mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)烟酸甲酯反应。产率：3.6g(理论的58％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+。
实施例87A
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
根据一般方法7A，氢化3.6g(12.0mmol)来自实施例86A的化合物。产率：3.0g(理论的82％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.85min和0.87min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H]+。
实施例88A
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
开始在40ml二氯甲烷中加入938mg(3.07mmol)来自实施例87A的化合物并冷却到0℃，并且与1.28ml(0.93g，9.22mmol)三乙胺和0.62g(3.07mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到RT和在RT下搅拌16h。其多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。这产生1.21g 85％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.28min和1.30min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
实施例89A
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
向18ml DMF中加入1.28g(2.73mmol)来自实施例88A的化合物，1.41g(13.6mmol)硫代吗啉和1.13g(8.18mmol)碳酸钾，并且 在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热40分钟。为了后处理，反应溶液通过旋转蒸发浓缩，并且残余物与水混合。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相用1N盐酸水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。这产生946mg 72％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.32和1.36min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。
实施例90A
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4A，945mg(1.56mmol)来自实施例89A的化合物与1.74g(15.5mmol)叔丁醇钾反应。这产生762mg 69％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+。
实施例91A
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯
根据一般方法1A，8.0g(30.9mmol)4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯和20.13g(77.22mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2- 基)烟酸甲酯反应。产率：8.02g(理论的69％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+。
实施例92A
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
5.73g(18.2mmol)来自实施例91A的化合物在116ml乙醇中的溶液与1.11g(0.27mmol)氧化铂混合，并且用14.3ml浓盐酸溶液和在RT下在3.5巴氢气氛中过夜氢化。然后通过过滤层滤掉催化剂并多次用乙醇洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。产率：5.95g(理论的100％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.53min和1.56min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]+。
实施例93A
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
开始在80ml二氯甲烷中加入1.74g(5.42mmol)来自实施例92A 的化合物并冷却到0℃，并且与1.5ml(1.09g，10.8mmol)三乙胺和1.09g(5.42mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到RT并在RT下搅拌16h。其多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.4g(理论的87％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.74和2.77min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+。
实施例94A
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
向28ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中加入2.40g(4.93mmol)来自实施例93A的化合物，3.56g(34.5mmol)硫代吗啉和3.0ml(2.32g，17.3mmol)N，N-二异丙基乙胺并分成2份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后处理，合并反应溶液并与水混合。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。产率：1.97g(理论的89％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.35和1.38min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝451[M+H]+。
实施例95A
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4A，1.95g(4.329mmol)来自实施例94A的化合物与4.86g(43.3mmol)叔丁醇钾反应。产率：1.66g(理论的83％)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝437[M+H]+。
实施例96A
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸1-叔-丁基-3-甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]
1.02g(3.17mmol)5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于43ml二氯甲烷，并同时用冰浴冷却，与0.88ml(0.64g，6.34mmol)三乙胺混合。加入溶于20ml二氯甲烷的0.69g(3.17mmol)二碳酸二-叔-丁酯，一小时的反应时间后，混合物与50ml二氯甲烷混合并每次用100ml水洗涤三次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.25g(理论的93％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.51min和1.53min(顺式/反式异构体)；MS(ESIneg)：m/z＝406[M-CH3-H]+。
实施例97A
1-(1-叔-丁氧基羰基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体混合物]
3.72g(8.82mmol)5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸1-叔-丁基-3-甲酯溶于65ml甲醇并在RT下与9.90g(88.2mmol)叔丁醇钾混合。19小时的反应时间后，混合物在减压下浓缩，在50ml水中吸收并用1N盐酸调整到pH＝5。含水相每次用50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：3.11g(理论的85％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.57min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+。
操作实施例
一般方法1： 二唑形成
在氩下，在RT下，合适的哌啶-3-羧酸在二甲基甲酰胺(10-20ml/mmol)中的溶液与HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙胺(2.2当量)和合适的N′-羟基亚氨基氨基甲酸烷基酯(1.1当量)混合。反应混合物在RT下搅拌直到中间体的形成完全和然后进一步在120℃下搅拌直到想要的产物由该中间体形成。反应混合物然后通过制备HPLC提纯。
一般方法2：亚砜形成 
在室温下，合适的硫醚在二氯甲烷(40-50ml/mmol)中的溶液与间-氯过氧苯甲酸(0.9-1.0当量，50％)混合和然后搅拌30min。为了后处理，反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有 机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。如需要化合物通过制备HPLC提纯。
一般方法3：砜形成
在室温下，合适的硫醚在二氯甲烷(40-50ml/mmol)中的溶液与间-氯过氧苯甲酸(2.5当量，50％)混合和然后搅拌30min。为了后处理，反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。如需要化合物通过制备HPLC提纯。
一般方法4： 二唑形成
羧酸溶于二 烷/二甲基甲酰胺(3∶1，1ml/mmol)并加热到60℃。添加溶于二 烷/二甲基甲酰胺(4∶1，1.6ml/mmol)的N，N′-羰二咪唑(1.5当量)后，混合物在60℃下搅拌3h。冷却到RT后，滴加溶于二 烷/二甲基甲酰胺1∶1的N′-羟基亚氨基氨基甲酸烷基酯(1.5当量)，并在40℃下搅拌过夜。然后在减压下除去二 烷。溶于二甲基甲酰胺的残余物然后在115℃下搅拌1h。冷却后，反应混合物用水稀释。用二氯甲烷提取后，有机相通过硫酸钠干燥并且粗产物通过制备HPLC提纯。
实施例1
(3-{3-[环丙基(甲基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向109mg(0.245mmol)来自实施例23A的 二唑在2.0ml乙醇中的溶液中加入523mg(7.35mmol)环丙基甲胺，和然后反应混合物在微波中在90℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：42.0mg(理论的36％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.30-3.23(m，1H)，3.20(d，4H)，3.07-2.96(m，3H)，2.93(s，3H)，2.29(d，1H)，1.97(q，1H)，0.77-0.69(m，2H)，0.65-0.57(m，2H)；一个隐藏的质子。
实施例2
{3-[3-(异丙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇中的溶液中加入266mg(4.50mmol)异丙胺，并且反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入266mg(4.50mmol)异丙胺并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：69.0mg(理论的66％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.75(d，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50(dd，1H)，3.19(t，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，1.13(d，6H)。
实施例3
{3-[3-(异丙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法1D 53.0mg来自实施例2的化合物的对映异构体分离产生15.0mg实施例3(对映异构体1)和17.0mg实施例4(对映异构体2)。
HPLC(方法1E)：Rt＝8.96min，＞99.5％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.75(d，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50(dd，1H)，3.19(t，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，1.13(d，6H)。
实施例4
{3-[3-(异丙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法1D 53.0mg来自实施例2的化合物的对映异构体分离产生15.0mg实施例3(对映异构体1)和17.0mg实施例4(对映异构体2)。
HPLC(方法1E)：Rt＝23.24min，＞99.5％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.75(d，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50(dd，1H)，3.19(t，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，1.13(d，6H)。
实施例5
吗啉-4-基{3-[3-(哌啶-1-基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇中的溶液中加入195mg(2.25mmol)哌啶，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：90.0mg(理论的80％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.54(d，2H)，3.98(d，1H)，3.64-3.46(m，5H)，3.42(br s，1H)，3.22-3.12(m，3H)，3.07-2.98(m，3H)，2.33(d，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.61-1.49(m，6H)；五个隐藏的质子。
实施例6
{3-[3-(二乙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇中的溶液中加入163mg(2.25mmol)二乙胺，并且反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入163mg(2.25mmol)二乙胺并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h。进一步加入704mg(9.63mmol)二乙胺后，混合物再次在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。根据方法2D 51.8mg获得的消旋物的对映异构体分离产生25.0mg实施例6(对映异构体1)和24.0mg实施例7(对映异构体2)。
HPLC(方法2E)：Rt＝8.92min，＞99.0％ee；(对映异构体1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.19(br s，4H)，3.08-2.96(m，3H)，2.29(d，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.09(t，6H)；五个隐藏的质子。
实施例7
{3-[3-(二乙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入163mg(2.25mmol)二乙胺，并且反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入163mg(2.25mmol)二乙胺并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h。进一步加入704mg(9.63mmol)二乙胺后，混合物再次在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。根据方法2D 51.8mg获得的消旋物的对映异构体分离产生25.0mg实施例6(对映异构体1)和24.0mg实施例7(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝14.64min，＞99.0％ee；(对映异构体2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.19(br s，4H)，3.08-2.96(m，3H)，2.29(d，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.09(t，6H)；五个隐藏的质子。
实施例8
{3-[3-(二甲基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向158mg(0.355mmol)来自实施例23A的 二唑在2.5ml乙醇中的溶液中加入2.50ml(19.7mmol，在水中40％)二甲胺溶液，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：94.0mg(理论的58％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(d，1H)，3.61(br s，1H)，3.56(br s，4H)，3.26(br s，1H)，3.19(br s，4H)，3.08-2.97(m，3H)，2.92(s，6H)，2.28(d，1H)，2.04-1.88(m，1H)。
实施例9
{3-[3-(环丙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇中的溶液中加入385mg(6.74mmol)环丙胺，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入385mg(6.74mmol)环丙胺并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h。这继之以在微波中在90℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：95.3mg(理论的61％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，7.17(d，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.27-3.14(m，5H)，3.07-2.92(m，3H)，2.44(dt，1H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，0.68-0.58(m，2H)，0.49-0.40(m，6H)。
实施例10
{3-[3-(环丙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法1D 95.3mg来自实施例9的化合物的对映异构体分离产 生36.0mg实施例10(对映异构体1)和17.0mg实施例11(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝8.74min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，7.17(d，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.27-3.14(m，5H)，3.07-2.92(m，3H)，2.44(dt，1H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，0.68-0.58(m，2H)，0.49-0.40(m，6H)。
实施例11
{3-[3-(环丙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法1D 95.3mg来自实施例9的化合物的对映异构体分离产生36.0mg实施例10(对映异构体1)和43.0mg实施例11(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝23.26min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，7.17(d，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.27-3.14(m，5H)，3.07-2.92(m，3H)，2.44(dt，1H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，0.68-0.58(m，2H)，0.49-0.40(m，6H)。
实施例12
(3-{3-[(1-甲基环丁基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇中的溶液中加入383mg(4.50mmol)1-甲基环丁胺，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h和然后在90℃下搅拌2h。再加入383mg(4.50mmol)1-甲基环丁胺并且混合物在微波中在90℃下再搅拌6h和然后在100℃下搅拌6h。随后，再加入383mg(4.50mmol)1-甲基环丁胺并且混合物在微波中在100℃下再搅拌20h.。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：27.2mg(理论的24％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.56(d，2H)，7.04(s，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.56(d，4H)，3.27-3.14(m，5H)，3.08-2.90(m，3H)，2.35-2.22(m，3H)，1.96(q，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.39(s，3H)。
实施例13
(3-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在3.0ml乙醇 中的溶液中加入25.6mg(0.337mmol)2-甲氧基乙胺，和然后反应混合物在60℃下搅拌3h。再加入51.2mg(0.674mmol)2-甲氧基乙胺，并且混合物在60℃下再搅拌12h。这继之以在80℃下再搅拌24h和然后在120℃下搅拌45min.。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：15.3mg(理论的12％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.89(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.47-3.40(m，2H)，3.26-3.16(m，10H)，3.06-2.93(m，3H)，2.28(d，1H)，1.95(m，1H)。
实施例14
吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在1.5ml乙醇中的溶液中加入335mg(4.50mmol)氧杂环丁-3-胺，和然后反应混合物在80℃下搅拌3天。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：59.7mg(理论的55％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.66(m，3H)，7.56(d，2H)，4.73(t，2H)，4.60-4.50(m，1H)，4.51-4.45(m，2H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.29-3.16(m，5H)，3.06-2.93(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例15
(3-{3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的 二唑在2.25ml乙醇中的溶液中加入588mg(6.74mmol)(3S)-吡咯烷-3-醇，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：84.9mg(理论的51％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.98(d，1H)，4.35(br s，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.44-3.35(m，3H)，3.29-3.14(m，6H)，3.09-2.96(m，3H)，2.28(d，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)。
实施例16
(3-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的 二唑在2.25ml乙醇中的溶液中加入601mg(6.74mmol)2-(乙氨基)乙醇，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入601mg(6.74mmol)2-(乙氨基)乙醇并且混合物在微波中在100℃下再搅拌7h。在减压下除去 溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：28.3mg(理论的17％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.48(m，6H)，3.28-3.16(m，5H)，3.07-2.95(m，3H)，2.28(d，1H)，1.97(q，1H)，1.09(t，3H)。
实施例17
(3-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的 二唑在2.25ml乙醇中的溶液中加入507mg(6.74mmol)2-(甲氨基)乙醇，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入507mg(6.74mmol)2-(甲氨基)乙醇并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h和然后在100℃下搅拌30min。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：53.7mg(理论的33％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.70(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.51(m，6H)，3.37(t，2H)，3.28-3.15(m，5H)，3.07-2.98(m，3H)，2.96(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)，1.97(q，1H)。
实施例18
(3-{3-[(2-羟乙基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的 二唑在2.25ml乙醇中的溶液中加入412mg(6.74mmol)2-氨基乙醇，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：82.2mg(理论的52％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.76(t，1H)，4.65(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.49(q，2H)，3.27-3.16(m，5H)，3.12(q，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.28(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例19
(3-{3-[(2-羟乙基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法3D 82.2mg来自实施例18的化合物的对映异构体分离产生27.0mg实施例19(对映异构体1)和38.0mg实施例20(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝9.34min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.76(t，1H)，4.65(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.49(q，2H)，3.27-3.16(m，5H)，3.12(q，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.28(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例20
(3-{3-[(2-羟乙基)氨基]-1，2，4- 二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法3D 82.2mg来自实施例18的化合物的对映异构体分离产生36.0mg实施例19(对映异构体1)和43.0mg实施例20(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝26.05min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.76(t，1H)，4.65(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.49(q，2H)，3.27-3.16(m，5H)，3.12(q，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.28(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例21
{3-[3-(二乙基氨基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向45.0mg(0.098mmol)来自实施例25A的 二唑在0.61ml乙醇中的溶液中加入143mg(1.96mmol)二乙胺，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌5h。再加入143mg(1.96mmol)二乙胺并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：35.6mg(理论的80％)
HPLC(方法9B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝456[M+H]+。
实施例22
[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2，4- 二唑-5-基}哌啶-1-基(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向80.0mg(0.191mmol)来自实施例25A的 二唑在1.20ml乙醇中的溶液中加入333mg(3.82mmol)(3R)-吡咯烷-3-醇，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂，加入二氯甲烷并且混合物用水洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：64.8mg(理论的70％)
HPLC(方法6B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+。
实施例23
{3-[3-(氮杂环丁-1-基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌 啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向80.0mg(0.174mmol)来自实施例25A的 二唑在1.10ml乙醇中的溶液中加入198mg(3.48mmol)氮杂环丁烷，和然后反应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：46.9mg(理论的61％)
HPLC(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝440[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.16(d，2H)，4.66(d，1H)，3.95(dd 4H)，3.88(d，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.55-3.42(m，3H)，3.23(tt，1H)，3.06-2.76(m，5H)，2.57(q，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.22(d，1H)，1.90(q，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.32-1.22(m，2H)，1.16(t，3H)。
实施例24
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，向684mg(8.99mmol)乙二醇一甲醚在8.00ml 1，4-二 烷中的溶液中加入 分子筛和0.90ml(0.90mmol；在正己烷中的1M溶液)磷腈P4碱。随后，加入200mg(0.450mmol)在2.0ml 1，4-
二 烷中的来自实施例23A的 二唑并且反应混合物在RT下搅拌2h。反应混合物与水混合，过滤并用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：89.8mg(理论的41％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
实施例25
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法3D 89.8mg来自实施例24的化合物的对映异构体分离产生36.0mg实施例25(对映异构体1)和34.0mg实施例26(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝9.08min，＞99.5％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.37(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.56(t，4H)，3.20(d，4H)，3.10-2.94(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)；四个隐藏的质子。
实施例26
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法3D 89.8mg来自实施例24的化合物的对映异构体分离产生36.0mg实施例25(对映异构体1)和34.0mg实施例26(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝27.36min，＞99.5％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.37(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.56(t，4H)，3.20(d，4H)，3.10-2.94(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)；四个隐藏的质子。
实施例27
吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氧)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，向83.3mg(1.12mmol)3-羟基氧杂环丁烷在4.00ml 1，4-   二 烷中的溶液中加入 分子筛和0.23ml(0.45mmol；在THF中的2M溶液)磷腈P4碱。随后，加入100mg(0.225mmol)在2.0ml 1，4-  二 烷中的来自实施例23A的 二唑并且反应混合物在RT下搅拌2h。反应混合物过滤，用二氯甲烷稀释和用1N氯化氢水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC 提纯。产率：18.6mg(理论的17％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，5.53-5.43(m，1H)，4.86(t，2H)，4.61(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)，2.31(d，1H)，2.06-1.91(m，1H)。
实施例28
吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氧)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 54.7mg来自实施例27的化合物的对映异构体分离产生23.0mg实施例28(对映异构体1)和20.0mg实施例29(对映异构体2)。
HPLC(方法5E)：Rt＝14.49min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，5.53-5.43(m，1H)，4.86(t，2H)，4.61(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)，2.31(d，1H)，2.06-1.91(m，1H)。
实施例29
吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氧)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 54.7mg来自实施例27的化合物的对映异构体分离产生23.0mg实施例28(对映异构体1)和20.0mg实施例29(对映异构体2)。
HPLC(方法5E)：Rt＝8.81min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，5.53-5.43(m，1H)，4.86(t，2H)，4.61(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)，2.31(d，1H)，2.06-1.91(m，1H)。
实施例30
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的 二唑在6.25ml乙醇中的溶液中加入229mg(3.37mmol)乙醇钠，和然后反应混合物反应混合物在RT下搅拌3天和在40℃下搅拌2天。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：16.8mg(理论的11％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(d，4H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)，1.35(t，3H)；一个隐藏的质子。
实施例31
{3-(3-甲氧基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的 二唑在8.0ml甲醇中的溶液中加入60.79mg(1.124mmol)甲醇钠，和然后反应混合物在回流下搅拌18h。反应混合物与水混合并用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：32.0mg(理论的31％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.97(s，4H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.39-3.33(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.97(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)。
实施例32
吗啉-4-基{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，向112mg(1.12mmol)2，2，2-三氟乙醇在4.00ml 1，4-二 烷中的溶液中加入 分子筛和0.23ml(0.45mmol；在THF中的2M溶液)磷腈P4碱。随后，加入100mg(0.225mmol)在2.0ml 1，4-二 烷中的来自实施例23A的 二唑并且反应混合物在RT下搅拌2h。反应混合物过滤，用二氯甲烷稀释并用1N氯化氢水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：12.4mg(理论的11％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝509[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，5.06(q，2H)，4.00(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.46-3.35(m，1H)，3.20(d，4H)，3.11-2.97(m，3H)，2.33(d，1H)，2.01(q，1H)。
实施例33
{3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，向500mg(1.20mmol)来自实施例9A的羧酸在15.0mlDMF中的溶液中加入545mg(1.43mmol)HATU和0.46ml(2.63mmol) N，N′-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与565mg(3.56mmol；75％纯度)N′-羟基亚氨基氨基甲酸异丙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在RT下搅拌2h和在120℃下2h。反应溶液在减压下浓缩并直接通过制备HPLC提纯。产率：344mg(理论的58％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)7.33(d，2H)4.83(sept，1H)3.93(d，1H)3.55(d，1H)3.45(br s，4H)3.32-3.25(m，1H)3.06-2.88(m，3H)2.59(br s，4H)2.29(d，1H)2.02-1.86(m，1H)1.35(d，6H)。
实施例34
[3-(4-乙基苯基)-5-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在60℃下，向80.0mg(0.222mmol)来自实施例21A的羧酸在0.89ml DMF和1.78ml 1，4-二 烷中的溶液中加入108mg(0.666mmol)1，1′-羰二咪唑，并且混合物搅拌3h。随后，混合物与52.4mg(0.333mmol；75％纯度)N′-羟基亚氨基氨基甲酸异丙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在RT下搅拌2h和在120℃下搅拌2h。反应溶液在减压下浓缩并直接通过制备HPLC提纯。产率：22.6mg(理论的22％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.15(d，2H)，4.82(sept，1H)，4.67(d，1H)，3.92(d，1H)，3.66-3.41(m，4H)，3.01-2.77(m，4H)，2.62-2.54(m，4H)，2.26(d，1H)，1.92(q，1H)，1.71(d，2H)，1.35(d，6H)，1.32-1.25(m，2H)，1.16(t，3H)。
实施例35
[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在60℃下，向80.0mg(0.241mmol)来自实施例14A的羧酸在0.97ml DMF中和1.93ml 1，4-二 烷的溶液中加入99.8mg(0.615mmol)1，1′-羰二咪唑，并且混合物搅拌3h。随后，混合物与50.1mg(0.481mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在RT下搅拌2h和然后在120℃下搅拌2.5h。反应溶液在减压下浓缩并直接通过制备HPLC提纯。产率：33.1mg(理论的33％)
HPLC(方法6B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，5.56(d，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.30(q，2H)；4.17-4.04(m，3H)，3.75-3.65(m，3H)，3.25-3.15(m，1H)，3.01-2.72(m，3H)，1.35(t，3H)，1.17(t，3H)。
实施例36
3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯[消旋的顺式异构体混合物]
442mg(1.09mmol)1-(叔-丁氧基羰基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-3-羧酸溶于11.8ml二 烷和5.9ml DMF，加热到60℃并与264mg(1.63mmol)1，1′-羰二咪唑混合。反应混合物在该温度下搅拌三个小时和然后与170mg(1.63mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合。混合物在50℃下搅拌一小时并此后在115℃下搅拌九个小时。反应混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤三次。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：387mg(理论的75％，纯度61％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝476[M+H]+。
实施例37
{3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法2170mg(0.340mmol)来自实施例33的化合物与117mg(0.340mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：44.8mg(理论的26％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.32min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.83(dt，1H)，3.97(d，1H)，3.69-3.57(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)。
实施例38
{3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 44.8mg来自实施例37的消旋物的对映异构体分离产生11.4mg来自实施例38的标题化合物(对映异构体1)和14.4mg来自实施例39的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝6.49min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.83(dt，1H)，3.97(d，1H)，3.69-3.57(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)。
实施例39
{3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 44.8mg来自实施例37的消旋物的对映异构体分离产生11.4mg来自实施例38的标题化合物(对映异构体1)和14.4mg来自实施例39的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝17.6min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.83(dt，1H)，3.97(d，1H)，3.69-3.57(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)。
实施例40
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法3170mg(0.340mmol)来自实施例33的化合物与293mg(0.340mmol)间-氯过苯甲酸反应。根据方法4D该消旋物的对映异构体分离产生50.6mg来自实施例40的标题化合物(对映异构体 1)和49.2mg来自实施例41的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝11.4min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.83(dt，1H)，4.00(d，1H)，3.73-3.54(m，5H)，3.17(br.s.，4H)，3.10-2.92(m，3H)，2.30(d，1H)，2.02-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)，一个隐藏的质子。
实施例41
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法3170mg(0.340mmol)来自实施例33的化合物与293mg(0.340mmol)间-氯过苯甲酸反应。根据方法4D该消旋物的对映异构体分离产生50.6mg来自实施例40的标题化合物(对映异构体1)和49.2mg来自实施例41的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝27.4min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.83(dt，1H)，4.00(d，1H)，3.73-3.54(m，5H)，3.17(br.s.，4H)，3.10-2.92(m，3H)，2.30(d，1H)，2.02-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)，一个隐藏的质子。
实施例42
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋顺式异构体]
根据一般方法1，300mg(0.717mmol)来自实施例9A的化合物和480mg(2.15mmol，纯度60％)来自实施例44A的N′-羟基亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯反应。产率：65mg(理论的17％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，4.40-4.33(m，2H)，3.93(d，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.55(d，1H)，3.45(br.s.，4H)，3.35(br.s.，1H)，3.06-2.90(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，三个隐藏的质子。
实施例43
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法260.0mg(0.116mmol)来自实施例42的化合物与36.1mg(0.105mmol)间-氯过苯甲酸反应。根据方法2D该消旋物的对映异构体分离产生10.0mg来自实施例43的标题化合物(对映异构 体1)。
HPLC(方法6E)：Rt＝9.19min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.41-4.31(m，2H)，3.97(d，1H)，3.71-3.47(m，7H)，3.11-2.83(m，5H)，2.77-2.64(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.87(m，1H)，四个隐藏的质子。
实施例44
{3-[3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋顺式异构体]
根据一般方法1，300mg(0.745mmol)来自实施例50A的化合物和123mg(1.12mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.(Weinheim)1970，303，385-390]反应。产率：149mg(理论的43％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.30(q，2H)，3.93(d，1H)，3.57(d，1H)，3.45(br.s.，4H)，3.38-3.32(m，1H)，3.08-2.93(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例45
{3-[3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋顺式异构体]
根据一般方法265.0mg(0.138mmol)来自实施例44的化合物与42.9mg(0.124mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：50.8mg(理论的72％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)，3.10-2.98(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.31(d，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例46
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 42.0mg来自实施例45的消旋物的对映异构体分离产生18.1mg来自实施例46的标题化合物(对映异构体1)和，再次通过制备HPLC提纯后，15.6mg来自实施例47的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
HPLC(方法6E)：Rt＝6.88min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)，3.10-2.98(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.31(d，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例47
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 42.0mg来自实施例45的消旋物的对映异构体分离产生18.1mg来自实施例46的标题化合物(对映异构体1)和，进一步通过制备HPLC提纯后，15.6mg来自实施例47的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
HPLC(方法6E)：Rt＝23.65min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)，3.10-2.98(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.31(d，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例48
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法365.0mg(0.138mmol)来自实施例44的化合物与119mg(0.345mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：62.3mg(理论的89％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.31(q，2H)，4.01(d，1H)，3.71-3.56(m，5H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例49
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 52.0mg来自实施例48的消旋物的对映异构体分离产生22.8mg来自实施例49的标题化合物(对映异构体1)和26.6mg来自实施例50的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝14.97min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.31(q，2H)，4.01(d，1H)，3.71-3.56(m，5H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例50
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法4D 52.0mg来自实施例48的消旋物的对映异构体分离产生22.8mg来自实施例49的标题化合物(对映异构体1)和26.6mg来自实施例50的标题化合物(对映异构体1)。
HPLC(方法6E)：Rt＝56.68min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.31(q，2H)，4.01(d，1H)，3.71-3.56(m，5H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例51
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法1，300mg(0.717mmol)来自实施例9A的化合物和235mg(2.15mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.(Weinheim)1970，303，385-390]反应。产率：139mg(理论的39％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.55(d，1H)，3.48-3.41(m，4H)，3.35(br.s.，1H)，3.05-2.89(m，3H)，2.63-2.57(m，4H)，2.29(d，1H)，1.94(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例52
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，37.1mg(0.123mmol)来自实施例51的化合物与38.3mg(0.111mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 37.7mg消旋物的对映异构体分离产生16.1mg来自实施例52的标题化合物 (对映异构体1)和16.5mg来自实施例53的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝6.44min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.36(br.s.，1H)，3.07-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例53
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，37.1mg(0.123mmol)来自实施例51的化合物与38.3mg(0.111mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 37.7mg消旋物的对映异构体分离产生16.1mg来自实施例52的标题化合物(对映异构体1)和16.5mg来自实施例53的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝16.56min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.36(br.s.，1H)，3.07-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例54
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，65.0mg(0.134mmol)来自实施例51的化合物与115mg(0.334mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：58.0mg(理论的83％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.57(m，5H)，3.38-3.32(m，1H)，3.18(d，4H)，3.09-2.95(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，135(t，3H)。
实施例55
[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法1，300mg(0.828mmol)来自实施例47A的化合物和272mg(2.48mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.(Weinheim)1970，303，385-390]反应。产率：130mg(理论的36％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.64min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，4.30(q，2H)，3.93(d，1H)，3.53(d，1H)，3.44(br.s.，4H)，3.03-2.79(m，3H)，2.55-2.62(m，6H)，2.26(d，1H)，1.92(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例56
[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，55.0mg(0.128mmol)来自实施例55的化合物与39.7mg(0.115mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 50.7mg消旋物的对映异构体分离产生22.1mg来自实施例56的标题化合物(对映异构体1)和21.4mg来自实施例57的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝6.07min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.46(m，5H)，3.37-3.31(m，1H)，3.07-2.81(m，5H)，2.76-2.66(m，2H)，2.62-2.55(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t，3H)。
实施例57
[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，55.0mg(0.128mmol)来自实施例55的化合物与39.7mg(0.115mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 50.7mg消旋物的对映异构体分离产生22.1mg来自实施例56的标题化合物(对映异构体1)和21.4mg来自实施例57的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法6E)：Rt＝8.96min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.46(m，5H)，3.37-3.31(m，1H)，3.07-2.81(m，5H)，2.76-2.66(m，2H)，2.62-2.55(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t，3H)。
实施例58
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基]甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，55.0mg(0.128mmol)来自实施例55的化合物与110mg(0.319mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：53.8mg(理论的90％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.66-3.56(m，5H)，3.17(br.s.，4H)，3.09-2.81(m，3H)，2.61-2.55(m，2H)，2.26(d，1H)，1.93(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例59
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法1，250mg(0.690mmol)来自实施例47A的化合物和139mg(1.03mmol)来自实施例44A的N′-羟基亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯反应。产率：96.4mg(理论的29％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.20(d，2H)，7.16(d，2H)，4.39-4.33(m，2H)，3.93(d，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.53(d，1H)，3.44(br.s.，4H)，3.29(s，3H)，3.03-2.79(m，3H)，2.55-2.62(t，7H)，2.26(d，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例60
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，60.0mg(0.122mmol)来自实施例59的化合物与38.0mg(0.110mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 33.9mg消旋物的对映异构体分离产生15.6mg来自实施例60的标题化合物(对映异构体1)和13.4mg来自实施例61的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法9E)：Rt＝7.29min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.69-3.46(m，7H)，3.29(s，3H)，3.06-2.82(m，5H)，2.71(d，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例61
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，60.0mg(0.122mmol)来自实施例59的化合物与38.0mg(0.110mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 33.9mg消旋物的对映异构体分离产生15.6mg来自实施例60的标题化合物 (对映异构体1)和13.4mg来自实施例61的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法9E)：Rt＝10.26min，＞93.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.69-3.46(m，7H)，3.29(s，3H)，3.06-2.82(m，5H)，2.71(d，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例62
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法3，30.0mg(0.061mmol)来自实施例59的化合物与52.8mg(0.153mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 26.3mg消旋物的对映异构体分离产生11.7mg来自实施例62的标题化合物(对映异构体1)和11.8mg来自实施例63的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法9E)：Rt＝5.89min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.01(d，1H)，3.69-3.62(m，3H)，3.60(br.s.，4H)，3.29(s，3H)，3.17(br.s.，4H)，3.09-2.81(m，3H)，2.62-2.56(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例63
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法3，30.0mg(0.061mmol)来自实施例59的化合物与52.8mg(0.153mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 26.3mg消旋物的对映异构体分离产生11.7mg来自实施例62的标题化合物(对映异构体1)和11.8mg来自实施例63的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法9E)：Rt＝8.90min，＞96.5％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.01(d，1H)，3.69-3.62(m，3H)，3.60(br.s.，4H)，3.29(s，3H)，3.17(br.s.，4H)，3.09-2.81(m，3H)，2.62-2.56(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例64
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，向600mg(1.08mmol，纯度75％)来自实施例56A的羧酸在20.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入657mg(1.73mmol) HATU和0.57ml(419mg，3.24mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与225mg(1.84mmol，纯度85％)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在室温下搅拌2h。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产生的中间体在甲苯(68ml)中吸收，与 分子筛混合并在回流下搅拌2天。过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：320mg(理论的61％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
实施例65
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，129mg(0.266mmol)来自实施例64的化合物与82.7mg(0.240mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法8D 132mg消旋物的对映异构体分离产生51.0mg来自实施例65的标题化合物(对映异构体1)和53.0mg来自实施例66的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝5.12min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36-7.30(m，4H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.70-3.46(m，7H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.67(m，2H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例66
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据一般方法2，129mg(0.266mmol)来自实施例64的化合物与82.7mg(0.240mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法8D 132mg消旋物的对映异构体分离产生51.0mg来自实施例65的标题化合物(对映异构体1)和53.0mg来自实施例66的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝7.27min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36-7.30(m，4H)，4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.70-3.46(m，7H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.67(m，2H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例67
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，在二氯甲烷(6.3ml)中的72.0mg(0.149mmol)来自实施例64的化合物与128mg(0.371mmol)间-氯过氧苯甲酸混合和然后搅拌45min。反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：75.3mg(理论的92％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+。
实施例68
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 75.3mg来自实施例67的消旋物的对映异构体分离产生31.4mg来自实施例68的标题化合物(对映异构体1)和31.4mg来自实施例69的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝4.44min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.30(q，2H)，4.01(d，1H)，3.68-3.56(q，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.86(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例69
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 75.3mg来自实施例67的消旋物的对映异构体分离产生31.4mg来自实施例68的标题化合物(对映异构体1)和31.4mg来自实施例69的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝6.60min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.30(q，2H)，4.01(d，1H)，3.68-3.56(q，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.86(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例70
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在室温下，向300mg(0.783mmol)来自实施例56A的羧酸在10.0mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入329mg(0.864mmol)HATU和0.28ml(205g，1.59mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与106mg(0.792mmol)来自实施例44A的N′-羟基亚氨 基氨基甲酸2-甲氧基乙酯混合并在室温下搅拌过夜。反应溶液随后在120℃下搅拌2h。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产率：98.0mg(理论的26％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(s，4H)，4.37(dd，2H)，3.93(d，1H)，3.69-3.52(m，5H)，3.45(br.s.，4H)，3.04-2.85(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.29(d，1H)，1.94(q，1H)，四个隐藏的质子。
实施例71
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法2，46.7mg(0.091mmol)来自实施例70的化合物与28.2mg(0.082mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：52.8mg(理论的100％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+。
实施例72
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据方法8D 52.8mg来自实施例71的消旋物的对映异构体分离产生23.6mg来自实施例72的标题化合物(对映异构体1)和21.2mg来自实施例73的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+；
HPLC(Method 10E)：Rt＝5.80min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.70-3.46(m，9H)，3.07-2.85(m，5H)，2.71(d，2H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。
实施例73
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据方法8D 52.8mg来自实施例71的消旋物的对映异构体分离产生23.6mg来自实施例72的标题化合物(对映异构体1)和21.2mg来自实施例73的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(Method 6B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝8，939min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.70-3.46(m，9H)，3.07-2.85(m，5H)，2.71(d，2H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。
实施例74
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，46.7mg(0.091mmol)来自实施例70的化合物与78.3mg(0.227mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：41.8mg(理论的82％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+。
实施例75
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 41.8mg来自实施例74的消旋物的对映异构体分离产生18.8mg来自实施例75的标题化合物(对映异构体1)和18.3mg来自实施例76的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝4.89min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.，2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.72-3.54(m，9H)，3.18(br.s.，4H)，3.10-2.85(m，3H)，2.29(br.d.，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。
实施例76
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 41.8mg来自实施例74的消旋物的对映异构体分离产生18.8mg来自实施例75的标题化合物(对映异构体1)和18.3mg 来自实施例76的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝7.82min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.，2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.72-3.54(m，9H)，3.18(br.s.，4H)，3.10-2.85(m，3H)，2.29(br.d.，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。
实施例77
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在室温下，向400mg(0.783mmol，纯度85％)来自实施例79A的羧酸在10.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入357mg(0.939mmol)HATU和0.30ml(1.72mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与118mg(1.02mmol，纯度90％)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合并在室温下搅拌过夜。反应溶液用11ml N，N-二甲基甲酰胺稀释和然后在140℃下搅拌3h。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产率：111mg(理论的28％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.27(d，1H)，7.20(d，1H)，4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.67(q，2H)，3.55(d，1H)，3.45(br.s.，4H)，3.05-2.90(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.29(d，1H)，2.02-1.88(m，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例78
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基) 苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法2，76.0mg(0.151mmol)来自实施例77的化合物与47.0mg(0.136mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：60.5mg(理论的77％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.76-3.45(m，7H)，3.08-2.83(m，5H)，2.77-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例79
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 60.5mg来自实施例78的消旋物的对映异构体分离产生23.0mg来自实施例79的标题化合物(对映异构体1)和24.0mg 来自实施例80的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
HPLC(方法12E)：Rt＝4.78min，99.5％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.76-3.45(m，7H)，3.08-2.83(m，5H)，2.77-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例80
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 60.5mg来自实施例78的消旋物的对映异构体分离产生23.0mg来自实施例79的标题化合物(对映异构体1)和24.0mg来自实施例80的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
HPLC(方法12E)：Rt＝8.35min，99.4％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.76-3.45(m，7H)，3.08-2.83(m，5H)，2.77-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例81
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，117mg(0.233mmol)来自实施例77的化合物与201mg(0.582mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：69.8mg(理论的56％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(t，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.74-3.54(m，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.90(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例82
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 142mg来自实施例81的消旋物的对映异构体分离产生54.5mg来自实施例82的标题化合物(对映异构体1)和60.3mg 来自实施例83的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
HPLC(方法9E)：Rt＝4.45min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(t，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.74-3.54(m，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.90(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例83
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 142mg来自实施例81的消旋物的对映异构体分离产生54.5mg来自实施例82的标题化合物(对映异构体1)和60.3mg来自实施例83的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
HPLC(方法9E)：Rt＝7.83min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(t，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.74-3.54(m，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.90(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例84
{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
在RT下，向150mg(0.376mmol，2∶1顺式/反式异构体混合物)来自实施例73A的羧酸在5.2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入172mg(0.452mmol)HATU和0.14ml(0.83mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与43.1mg(0.414mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在室温下搅拌2h。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产生的中间体(118mg)在甲苯(24ml)中吸收，与 分子筛混合并在回流下搅拌过夜。过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：55.4mg(理论的32％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，4.30(q，2H)，3.93(d，1H)，3.55(d，1H)，3.49-3.40(m，4H)，3.07-2.91(m，3H)，2.63-2.56(m，4H)，2.29(d，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例85
{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，50.0mg(0.107mmol)来自实施例84的化合物与92.5mg(0.268mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：52.5mg(理论的96％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.55(m，5H)，3.18(br.s.，4H)，3.11-2.96(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例86
{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 45.0mg来自实施例85的消旋物的对映异构体分离产生21.0mg来自实施例86的标题化合物(对映异构体1)和21.0mg来自实施例87的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝5.07min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.55(m，5H)，3.18(br.s.，4H)，3.11-2.96(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例87
{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 45.0mg来自实施例85的消旋物的对映异构体分离产生21.0mg来自实施例86的标题化合物(对映异构体1)和21.0mg来自实施例87的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
HPLC(方法10E)：Rt＝8.74min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.55(m，5H)，3.18(br.s.，4H)，3.11-2.96(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例88
{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
在RT下，向157mg(0.394mmol，2∶1顺式/反式并构体混合物)来自实施例73A的羧酸在5.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入180mg(0.473mmol)HATU和0.15ml(0.87mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与64.6mg(0.433mmol，纯度90％)来自实施例44A的化合物混合和然后在室温下搅拌过夜。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产生的中间体(37mg)在甲苯(25ml)中吸收，与 分子筛混合并在回流下搅拌过夜。过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。根据一般方法3，因此获得的 二唑(15.8mg，理论的85％)与27.5mg(0.080mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法10D 17.0mg消旋物的对映异构体分离产生5.4mg来自实施例88的标题化合物(对映异构体1)和6.8mg来自实施例89的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+；
HPLC(方法7E)：Rt＝4.87min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.01(d，1H)，3.70-3.63(m，3H)，3.61(br.s.，4H)，3.29(s，3H)，3.18(br.s.，4H)，3.06(t，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.90(m，4H)，一个隐藏的质子
实施例89
{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 17.0mg来自实施例88的消旋物的对映异构体分离产生5.4mg来自实施例88的标题化合物(对映异构体1)和6.8mg来自实施例89的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+；
HPLC(方法7E)：Rt＝8.54min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.01(d，1H)，3.70-3.63(m，3H)，3.61(br.s.，4H)，3.29(s，3H)，3.18(br.s.，4H)，3.06(t，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.90(m，4H)，一个隐藏的质子。
实施例90
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法1，150mg(0.362mmol)来自实施例58A的化合物和41.5mg(0.398mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：58.4mg(理论 的33％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.66(d，1H)，4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.68-3.43(m，6H)，3.02-2.83(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93(q，1H)，1.71(d，2H)，1.39-1.25(m，5H)，一个隐藏的质子。
实施例91
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法7D 58.4mg来自实施例90的消旋物的对映异构体分离产生20.6mg来自实施例91的标题化合物(对映异构体1)和23.1mg来自实施例92的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
HPLC(方法9E)：Rt＝5.08min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.66(d，1H)，4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.68-3.43(m，6H)，3.02-2.83(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93(q，1H)，1.71(d，2H)，1.39-1.25(m，5H)，一个隐藏的质子。
实施例92
{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法7D 58.4mg来自实施例90的消旋物的对映异构体分离产生20.6mg来自实施例91的标题化合物(对映异构体1)和23.1mg来自实施例92的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
HPLC(方法9E)：Rt＝11.05min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.66(d，1H)，4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.68-3.43(m，6H)，3.02-2.83(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93(q，1H)，1.71(d，2H)，1.39-1.25(m，5H)，一个隐藏的质子。
实施例93
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法1，150mg(0.362mmol)来自实施例58A的化合物和62.7mg(0.398mmol，纯度75％)N′-羟基亚氨基氨基甲酸异丙酯[G.zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：41.6mg (理论的23％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.82(quin，1H)，3.92(d，1H)，3.69-3.43(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93(q，1H)，1.72(d，2H)，1.39-1.24(m，9H)，一个隐藏的质子。
实施例94
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法7D 41.6mg来自实施例93的消旋物的对映异构体分离产生15.1mg来自实施例94的标题化合物(对映异构体1)和15.9mg来自实施例95的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
HPLC(方法9E)：Rt＝5.05min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.82(quin，1H)，3.92(d，1H)，3.69-3.43(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93(q，1H)，1.72(d，2H)，1.39-1.24(m，9H)，一个隐藏的质子。
实施例95
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法7D 41.6mg来自实施例93的消旋物的对映异构体分离产生15.1mg来自实施例94的标题化合物(对映异构体1)和15.9mg来自实施例95的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
HPLC(方法9E)：Rt＝11.06min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.82(quin，1H)，3.92(d，1H)，3.69-3.43(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93(q，1H)，1.72(d，2H)，1.39-1.24(m，9H)，一个隐藏的质子。
实施例96
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
向3.5ml DMF中加入110mg(0.211mmol)来自实施例67A的化合物，69.3mg(0.633mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和72.9mg(0.527mmol)碳酸钾并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热20min。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通 过制备HPLC提纯。根据方法8D 47.7mg消旋物的对映异构体分离产生14.7mg来自实施例96的标题化合物(对映异构体1)和17.1mg来自实施例97的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；
HPLC(方法11E)：Rt＝4.09min，99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.30(q，2H)，4.17-4.04(m，3H)，3.78-3.55(m，5H)，3.27-3.16(m，1H)，3.02-2.87(m，2H)，2.87-2.77(m，1H)，2.27(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例97
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 47.7mg来自实施例96的消旋物的对映异构体分离产生14.7mg来自实施例96的标题化合物(对映异构体1)和17.1mg来自实施例97的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；
HPLC(方法11E)：Rt＝6.68min，96.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.30(q，2H)，4.17-4.04(m，3H)，3.78-3.55(m，5H)，3.27-3.16(m，1H)，3.02-2.87(m，2H)，2.87-2.77(m，1H)，2.27(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例98
(3-羟基氮杂环丁-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式 异构体]
向2.1ml DMF中加入50.5mg(0.064mmol，纯度70％)来自实施例67A的化合物，30.2mg(0.275mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和31.7mg(0.229mmol)碳酸钾并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热20min。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。根据方法8D 100mg消旋粗产物的对映异构体分离产生7.8mg来自实施例98的标题化合物(对映异构体1)和8.0mg来自实施例99的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
HPLC(方法11E)：Rt＝5.07min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)，4.44-4.33(m，3H)，4.18-4.03(m，3H)，3.79-3.56(m，7H)，3.29(s，3H)，3.26-3.17(m，1H)，3.04-2.78(m，3H)，2.27(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例99
(3-羟基氮杂环丁-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法8D 100mg来自实施例98的消旋粗产物的对映异构体分离产生7.8mg来自实施例98的标题化合物(对映异构体1)和8.0mg来自实施例99的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.09min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
HPLC(方法11E)：Rt＝7.66min，＞98.6％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)，4.44-4.33(m，3H)，4.18-4.03(m，3H)，3.79-3.56(m，7H)，3.29(s，3H)，3.26-3.17(m，1H)，3.04-2.78(m，3H)，2.27(d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例100
[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-1-基](硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
开始在3.1ml DMF中加入309mg(0.81mmol)来自实施例36A的化合物和169mg(1.62mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]并与463mg(1.22mmol)HATU和0.42ml(315mg，2.44mmol)N，N--二异丙基乙胺反应。混合 物在RT下搅拌15分钟；反应混合物在水和乙酸乙酯之间分开。有机相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在3.0mlDMF中吸收并在180℃下在微波(Emrys Optimizer)中转化两分钟。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：108mg(理论的30％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.25(t，1H)，7.17-7.01(m，2H)，4.36-4.26(m，2H)，4.09(q，2H)，3.97-3.86(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，3.47-3.40(m，3H)，3.29-3.20(m，1H)，3.05-2.80(m，3H)，2.64-2.55(m，5H)，2.26(d，1H)，1.97-1.81(m，1H)，1.40-1.28(m，2H)，1.20-1.08(m，2H)，隐藏的2H.
实施例101
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-哌啶-1-基]甲酮[消旋的顺式异构体]
98mg(0.22mmol)来自实施例100的化合物根据一般方法3转化。为了后处理，反应混合物通过StratoSphere筒并用二氯甲烷洗涤，并且洗脱液在减压下浓缩。产率：99mg(理论的87％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.29-7.21(m，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.30(q，2H)，4.09(q，2H)，3.99(d，1H)，3.63(d，1H)，3.35-3.22(m，4H)，3.17(br.s，1H)，3.12-2.84(m，3H)，2.62-2.52(m，5H)，2.34-2.24(m，1H)，2.01-1.86(m，1H)，1.40-1.32(m，2H)，1.26-1.12(m，2H)，一个隐藏的质子。
实施例102
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-哌啶-1-基]甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 53.6mg来自实施例101的消旋物的对映异构体分离产生16mg来自实施例102的化合物(对映异构体1)和15mg来自实施例103的化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法7E)：Rt＝4.65min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。
实施例103
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-哌啶-1-基]甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 53.6mg来自实施例101的消旋物的对映异构体分离产生16mg来自实施例102的化合物(对映异构体1)和15mg来自实施例103的化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法7E)：Rt＝6.79min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。
实施例104
{3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
开始在2.0ml DMF中加入226mg(0.52mmol)来自实施例40A的化合物和109mg(1.05mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]并与298mg(0.8mmol)HATU和0.27ml(203mg，1.6mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。混合物在RT下搅拌15分钟和然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相反复用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在5.0ml   二 烷中吸收并与大约 分子筛混合。混合物加热回流16h，并且反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：86mg(理论的30％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42-7.32(m，2H)，7.15(d，2H)，4.35-4.26(m，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.66-3.53(m，5H)，3.37-3.27(m，1H)，3.22-3.14(m，4H)，3.12-2.88(m，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)，一个隐藏的质子。
实施例105
{3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
开始在1.0ml DMF中加入185mg(0.37mmol)来自实施例42A的化合物和50mg(0.48mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]并与210mg(0.55mmol)HATU和0.19ml(143mg，1.1mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。混合物在RT下搅拌15分钟和然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物溶于2.0ml乙酸并加热回流1h。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：62mg(理论的33％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.43-7.35(m，2H)，7.15(d，2H)，4.30(q，2H)，4.03-3.91(br.d，1H)，3.68-3.46(m，4H)，3.41-3.35(m，1H)，3.08-2.84(m，4H)，2.71(br.d，2H)，2.57-2.52(m，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例106
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4，151mg(0.280mmol)来自实施例85A的化合物和43mg(0.420mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：38mg(理论的25％)。
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.66min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(t，1H)，7.53(d，1H)，7.39(d，1H)，4.30(q，2H)，3.91(dm，1H)，3.56(d，1H)，3.50-3.40(m，4H)，3.07-2.97(m，3H)，2.62-2.56(m，4H)，2.31(dm，1H)，1.98(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例107
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法2，19mg(0.040mmol)来自实施例106的化合物反应。产率：12mg(理论的57％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(t，1H)，7.54(d，1H)，7.40 (d，1H)，4.30(q，2H)，3.95(dm，1H)，3.66-3.50(m，5H)，3.10-3.02(m，3H)，2.95-2.856(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例108
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，15mg(0.031mmol)来自实施例106的化合物反应。产率：9mg(理论的51％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(t，1H)，7.54(d，1H)，7.40(d，1H)，4.30(q，2H)，3.99(dm，1H)，3.70-3.55(m，5H)，3.22-3.13(m，3H)，3.10-3.00(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)，1.35(t，3H)，1.09(t，1H)。
实施例109
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法4，254mg(0.405mmol)来自实施例90A的化合物和63mg(0.607mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：70mg(理论的35％)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71-7.66(m，2H)，7.59(d，1H)，4.30(q，2H)，3.93(dm，1H)，3.59(dm，1H)，3.49-3.35(m，5H)，3.24(dm，1H)，3.05-2.93(m，2H)，2.62-2.58(m，4H)，2.29(d，1H)，2.08(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例110
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法3，58.5mg(0.120mmol)来自实施例109的化合物与103mg(0.299mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：49.2mg(理论的79％)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.64(m，2H)，7.59(d，1H)，4.31(q，2H)，4.00(d，1H)，3.70(d，1H)，3.61(br.s.，4H)，3.45-3.35(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.95(m，2H)，2.29(d，1H)，2.07(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例111
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法11D 39.0mg来自实施例110的消旋物的对映异构体分离产生14.0mg来自实施例111的标题化合物(对映异构体1)和15.6mg来自实施例112的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
HPLC(方法12E)：Rt＝4.25min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.64(m，2H)，7.59(d，1H)，4.31(q，2H)，4.00(d，1H)，3.70(d，1H)，3.61(br.s.，4H)，3.45-3.35(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.95(m，2H)，2.29(d，1H)，2.07(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例112
(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法11D 39.0mg来自实施例110的消旋物的对映异构体分离产生14.0mg来自实施例111的标题化合物(对映异构体1)和15.6mg来自实施例112的标题化合物(对映异构体2)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
HPLC(方法12E)：Rt＝6.98min，＞99.0％ee；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.64(m，2H)，7.59(d，1H)，4.31(q，2H)，4.00(d，1H)，3.70(d，1H)，3.61(br.s.，4H)，3.45-3.35(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.95(m，2H)，2.29(d，1H)，2.07(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。
实施例113
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]
开始在4.5ml DMF中加入145mg(0.23mmol)来自实施例65A的化合物，76mg(0.68mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和62mg(0.45mmol)碳酸钾并在微波中在150℃下反应15分钟。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：41mg(理论的36％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.57-7.47(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，5.57(d，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.30(q，2H)，4.15-4.05(m，3H)，3.77-3.64(m，3H)，3.25-3.16(m，1H)，3.03-2.87(m，3H)，2.27(br.d，1H)，1.97(q，1H)，1.35(t，3H)。
实施例114
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 30mg来自实施例113的消旋物的对映异构体分离产生12mg来自实施例114的化合物(对映异构体1)和11mg来自实施例115的化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法7E)：Rt＝3.55min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+。
实施例115
{3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]
根据方法10D 117mg来自实施例113的消旋物的对映异构体分离产生43mg来自实施例114的化合物(对映异构体1)和38mg来自实施例115的化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法7E)：Rt＝5.64min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+。
实施例116
3-(3-乙氧基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯[消旋的顺式异构体]
在RT下，向459mg(0.889mmol，纯度75％，2∶1顺式/反式异构体混合物)来自实施例59A的羧酸在19ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入541mg(1.42mmol)HATU和0.45ml(337mg，2.61mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与136mg(1.30mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在室温下搅拌过夜。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产生的中间体在甲苯(50ml)中吸收，与 分子筛混合并在回流下搅拌过夜。过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：124mg(理论的31％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M-C4H8]+。
实施例117
1-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮[消旋的顺式异构体]
根据一般方法8A，240mg(0.729mmol)来自实施例64A的化合物和108mg(0.802mmol)来自实施例44A的N′-羟基亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯反应。产率：80mg(理论的24％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+。
R)生理活性的评价
缩写：
BSA          牛血清白蛋白
DMEM         Dulbecco改良Eagle培养基
EGTA         乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸
FCS          胎牛血清
HEPES        4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
[3H]haTRAP   氚化高亲合力凝血酶受体活化肽
PRP          富血小板血浆。
本发明化合物治疗血栓栓塞疾病的适合性可以在以下试验体系中显示：
1.)体外试验
1.a)在体外试验中细胞的功能
重组细胞系用于鉴定人蛋白酶活化受体1(PAR-1)的拮抗剂和量化在这里描述的物质的活性。该细胞最初衍生自人胚胎肾细胞(HEK293；ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA20108，美国)。试验细胞系组成性地表达钙敏感发光蛋白水母素的改良型，其，与辅助因子腔肠素重组后，当在内线粒体区室(compartment)中的游离钙的浓度增加时发光(Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T.；Nature 1992，358，325-327)。另外，该 细胞稳定地表达内生性人PAR-1受体和内生性嘌呤能受体P2Y2。伴随细胞内钙离子的释放，产生的PAR-1试验细胞响应内生性PAR-1或者P2Y2受体的刺激，其可以通过产生的水母素荧光用合适的光度计量化(Milligan G，Marshall F，Rees S，Trends in Pharmacological Sciences 1996，17，235-237)。
为了试验物质特异性，内生性的PAR-1受体活化后其效果与使用相同细胞内信号通道的内生性的嘌呤P2Y2受体活化后的效果比较。
试验步骤：试验前细胞在384-孔微量滴定板中在培养基(DMEM F12，用10％FCS补充，2mM谷氨酰胺，20mm HEPES，1.4mM丙酮酸盐，0.1mg/ml庆大霉素，0.15％碳酸氢钠；BioWhittaker Cat.#BE04-687Q；B-4800Verviers，比利时)中平皿留痕两天(48h)并在细胞培养箱(96％大气湿度，5％v/v CO2，37℃)中保存。试验当天，培养基被蒂罗德溶液(以mM为单位：140氯化钠，5氯化钾，1氯化镁，2氯化钙，20葡萄糖，20HEPES)替换，该溶液另外包含辅助因子腔肠素(25μM)和谷胱甘肽(4mM)，并且微量滴定板然后再培养3-4小时。试验物质然后移液到微量滴定板上，试验物质转移到微量滴定板的孔中后5分钟，板转移到光度计中，加入对应于EC50的PAR-1激动剂浓缩物并且在光度计中立刻测定产生的光信号。为了区分拮抗剂物质作用和毒性作用，内生性嘌呤能受体随后立即用激动剂(ATP，最终浓度10μM)活化并且测定产生的光信号。结果在表A中显示：
表A：
  实施例号   IC50[nM]
  6   8.7
  9   14.3
  16   69.4
  33   1.7
  35   35.3
  63   20.6
  66   64.5
  67   12.0
  69   21.1
  80   5.1
  101   6.3
1.b)PAR-1受体结合试验 
血小板膜用12nM[3H]haTRAP和试验物质在缓冲液(50mM Tris pH 7.5，10mM氯化镁，1mM EGTA，0.1％BSA)中以不同的浓度在室温下培养80min。然后混合物转入过滤板并且用缓冲液洗涤两次。添加闪烁液后，在β计数管中测定在过滤器上的放射性。
1.c)在血浆中的血小板凝聚
为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。
为了测定凝聚，等分的具有增加浓度的试验物质的富血小板的血浆在37℃下培养10min。随后，通过在血小板凝集计中添加凝血酶受体激动剂(TRAP6，SFLLRN)引起凝聚并在37℃下根据Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)通过浊度测定法测定。产生最大凝聚的SFLLRN浓度，如合适，对于每一个供体分别测定。
为了计算抑制效果，在存在和没有试验物质的情况下添加激动剂后在5分钟内测定透光性的最大增加值(凝聚曲线的振幅以％为单 位)，并且计算抑制。抑制曲线用于计算抑制凝聚50％的浓度。结果显示在表B中：
表B：
实施例号 IC50[μM]
6 0.67
63 0.24
66 0.54
69 0.25
101 0.30
1.d)在缓冲液中的血小板凝聚
为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)体积的四分之一，并且在1000g下离心10分钟。血小板小球用洗涤缓冲液再悬浮并在1000g下离心10分钟。血小板在培养缓冲液中再悬浮并调整到200000细胞/μl。试验开始前，加入氯化钙和氯化镁，在每一种情况下最终浓度2mM(2M储备溶液，稀释液1∶1000)。注意：就ADP-诱导的凝聚而言，仅加入氯化钙。可以使用以下激动剂：TRAP6-三氟醋酸盐，胶原蛋白，人α-凝血酶和U-46619。对于每一个供体，试验激动剂的浓度。
试验步骤：使用96-孔微量滴定板。试验物质在DMSO中稀释，并且开始每孔加入2μl。加入178μl血小板悬浮液，并且混合物在室温下预培养10分钟。加入20μl激动剂，并且在Spectramax，OD405nm中立刻开始测定。在1分钟11个测定中每一个测定动力学。在测定之间，混合物振荡55秒钟。
1.e)在消耗纤维蛋白原的血浆中的血小板凝聚
为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠 檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。
消耗纤维蛋白原的血浆的制备：为了获得的低-血小板血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。低-血小板血浆以1∶25的比率与蛇毒凝血酶(Roche Diagnostic，德国)混合并且小心地转化。这继之以在37℃下在水浴中培养10min，接着直接在冰上培养10min。血浆/蛇毒凝血酶混合物在1300g下离心15min，并且获得上清液(消耗纤维蛋白原的血浆)。
血小板分离：为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)体积的四分之一，并且在1300g下离心10分钟。血小板小球用洗涤缓冲液再悬浮并在1300g下离心10分钟。血小板在培养缓冲液中再悬浮并调整到400 000细胞/μl，并且加入具有最终浓度5mM(1/200稀释)的氯化钙溶液。
为了测定凝聚，具有增加浓度的试验物质的等分试样(98μl消耗纤维蛋白原的血浆和80μl血小板悬浮液)在RT下培养10min。随后，通过在血小板凝集计中添加人α凝血酶引起凝聚并在37℃下根据Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)通过浊度测定法测定。对于每一个供体分别测定刚好产生最大凝聚值的α凝血酶浓度。
为了计算抑制效果，在存在和没有试验物质的情况下添加激动剂后，在5分钟内测定最大透光性(凝聚曲线的振幅以％为单位)的增加值，并且计算抑制。抑制曲线用于计算抑制凝聚50％的浓度。
1.f)洗涤的血小板的刺激和在流式细胞计中的分析
洗涤的血小板的分离：人全血由志愿供体通过静脉穿刺获得并转入包含作为抗凝剂的柠檬酸钠(1份柠檬酸钠3.8％+9份全血)的monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)。monovette在每分钟900转和4℃下离心20分钟(Heraeus Instruments，德国；Megafuge 1.0RS)。小心除去富血小板的血浆并转入50ml Falcon试管。然后向该血浆中加入ACD缓冲液(44mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖)。ACD缓冲液的体积对应于血浆体积的四分之一。在2500rpm和4℃下离心十分钟沉淀血小板。此后，小心地倾析掉上清液并丢弃。沉淀的血小板首先小心地在一毫升洗涤缓冲液(113mM氯化钠，4mM 磷酸氢二钠，24mM磷酸二氢钠，4mM氯化钾，0.2mM乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N′N′-四乙酸，0.1％葡萄糖)中再悬浮和然后补充洗涤缓冲液到与对应血浆的量的体积的体积。重复洗涤步骤。通过在2500rpm和4℃下再离心十分钟沉淀血小板和然后小心地在一毫升培养缓冲液(134mM氯化钠沉淀，12mM碳酸氢钠，2.9mM氯化钾，0.34mM磷酸二氢钠，5mM HEPES，5mM葡萄糖，2mM氯化钙和2mM氯化镁)中再悬浮并用培养缓冲液调整到每μl 300 000血小板的浓度。
在存在或者没有PAR-1拮抗剂的情况下用人α-凝血酶染色和刺激人血小板：血小板悬液用要试验的物质或者合适的溶剂在37℃下预培养10分钟(Eppendorf，德国；Thermomixer Comfort)。在37℃下和伴随在500rpm下振荡通过添加激动剂(0.5μM或者1μM α-凝血酶；Kordia，荷兰，3281NIH单位/mg；或者30μg/ml凝血酶受体活化肽(TRAP6)；Bachem，瑞士)引起血小板活化。一50μl等分试样在0，1，2.5，5，10和15分钟每种情况下除去，并转移进入一毫升单独浓缩的CellFixTM溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)。为了固定细胞，它们在黑暗中在4℃下培养30分钟。通过在600g和4℃下离心十分钟沉淀血小板。丢弃上清液并且血小板在400μl CellWashTM(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)中再悬浮。一100μl等分试样转入新的FACS试管。用CellWashTM 1μl血小板-鉴定抗体和1μl激活状态-检测抗体补充到100μl体积。然后向血小板悬液中加入该抗体溶液并在黑暗中在4℃下培养20分钟。染色后，该反应体积通过进一步添加400μlCellWashTM增加。
人糖蛋白IIb(CD41)(Immunotech Coulter，法国；商品目录编号0649)的异硫氰酸荧光素-共轭的抗体用于鉴别血小板。借助于方向对准人糖蛋白P-选择素(Immunotech Coulter，法国；商品目录编号1759)的藻红素-共轭的抗体，可以测定血小板的激活状态。P-选择素(CD62P)在休止的血小板的α-颗粒中定位。然而，随着体外或者体内刺激，其跨越定位(translocalized)到外部等离子体膜。
流式细胞计和数据评价：样品在来自Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA的FACSCaliburTM Flow Cytometry System instrument中分析，并评价和借助CellQuest软件，版本3.3(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)图解呈现。血小板活化的程度通过CD62P-阳性血小板(CD41-阳性情况)的百分率测定。由每一个样品，计算10000个CD41-阳性的情况。
要试验的物质的抑制效果通过在血小板活化中的减少计算，其涉及通过激动剂的活化。
1.g)使用平行平板流动腔测定血小板凝聚
为了测定血小板活化，使用两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入四分之一体积的ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)，并且混合物在1000g下离心10分钟。血小板小球再悬浮于洗涤缓冲液并在1000g下离心10分钟。为了灌注研究，制备40％红血球和60％洗涤血小板(200000/μl)的混合物并悬浮于HEPES-蒂罗德缓冲液。在流动条件下使用平行平板流动腔测定血小板凝聚(B.Nieswandt等，EMBO J.2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998，92，43-46)。在4℃下载玻片用100μl人α-凝血酶(溶于Tris缓冲液)的溶液润湿过夜(α-凝血酶以不同的浓度，例如10到50μg/ml)和然后使用2％BSA封闭。
重新构成的血在恒定流速(例如300/秒钟的剪切速率)下通过凝血酶-润湿的载玻片5分钟并使用显微镜视频系统观察和记录。要试验的物质的抑制活性通过血小板团聚体形成作用的减少形态性测定。或者，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。
1.h)使用平行平板流动腔(抗凝血，胶原蛋白)测定血小板凝聚和活化
为了在流动条件下测定血小板活化，使用两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)。其作为抗凝 剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。
使用平行平板流动腔测定血小板活化(B.Nieswandt等，EMBO J.2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998，92，43-46)。在4℃下载玻片用20μl胶原蛋白悬浮液(胶原蛋白试剂：Horm，Nycomed)润湿过夜(以不同的浓度的类型I胶原蛋白，例如1-10μg/载玻片)并最后使用2％BSA封闭。
为了防止纤维蛋白凝结形成，含柠檬酸盐的全血与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mM)混合，并且，通过添加CaCl2溶液(最后的Ca++浓度5mM)，在恒定流速下通过胶原蛋白-涂覆的载玻片(例如1000/秒的剪切速率)5分钟并使用显微镜视频系统观察和记录。要试验的物质的抑制效果通过血小板团聚体形成作用的减少形态性测定。或者，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。
1.i)使用平行平板流动腔(非-抗凝血，胶原蛋白)测定血小板凝聚和活化
为了在流动条件下测定血小板活化，使用两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收到中性monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其不包含任何抗凝剂，并且立刻与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mM)混合以防止纤维蛋白凝结形成。与Pefablock FG同时加入溶于DMSO的试验物质并没有进一步培养加入到平行平板流动腔中。血小板活化的测定通过形态测定法或者流式细胞计在胶原蛋白-涂覆的平行板流动室中进行，如在方法1.h)中描述。
2.)体外试验
2.a)血小板凝聚(灵长类动物，豚鼠)
清醒的或者的麻醉的豚鼠或者灵长类动物用试验物质以合适的制剂经口，静脉内或者腹腔内治疗。作为对照，其它的豚鼠或者灵长类动物以相同的方式用相应的赋形剂治疗。取决于服用的方式，深度麻醉的动物的血通过不同的时间段穿刺心或者主动脉获得。血吸收到monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血)。为了获得富血小板的血浆， 柠檬酸盐全血在140g下离心20min。
通过添加凝血酶受体激动剂在血小板凝集计中引起凝聚(TRAP6，SFLLRN，50μg/ml；在每一个实验中，对每一个动物种类测定浓度)并在37℃下通过浊度测定法根据Born测定(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)。
为了测定凝聚，加入激动剂后在5分钟内测定透光性的最大增加值(以％为单位的凝聚曲线的振幅)。在治疗动物中服用的试验物质的抑制效果通过凝聚的减少计算，基于对照动物该平均值。
除了测定凝聚，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。
2.b)在平行平板流动腔中测定血小板凝聚和活化(灵长类动物)
清醒的或者麻醉的灵长类动物用试验物质以合适的制剂经口，静脉内或者腹腔内治疗。作为对照，其它的动物以相同的方式用相应的赋形剂治疗。取决于服用的方式，血通过不同的时间段由静脉穿刺从该动物获得。血转移到monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血)。或者，非-抗凝血可以用中性monovettes(Sarstedt)采集。在两种情况中，血与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mm)混合以防止纤维蛋白凝结形成。
含柠檬酸盐的全血测定前通过加入CaCl2溶液(最后的Ca++浓度5mM)再钙化(recalcify)。为了测定，非-抗凝血直接加入到平行平板流动腔中。血小板活化的测定通过形态测量学或者流式细胞计在胶原蛋白-涂覆的平行平板流动腔中进行，如在方法1.h)中描述。
3.)体内试验
3.a)血栓形成模型 
本发明化合物可以在血栓形成模型中在合适的动物种类中研究，其中凝血酶-诱导的血小板凝聚通过PAR-1受体调节。合适的动物种类是豚鼠和，特别是，灵长类动物(参看：Lindahl，A.K.，Scarborough，R.M.，Naughton，M.A.，Harker，L.A.，Hanson，S.R.，Thromb Haemost1993，69，1196；Cook JJ，Sitko GR，Bednar B，Condra C，Mellott MJ，Feng D-M，Nutt RF，Shager JA，Gould RJ，Connolly TM，Circulation 1995，91，2961-2971；Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kaj iwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108 Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff B E，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。或者，可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预先处理的豚鼠(Leger AJ等，Circulation 2006，113，1244-1254)，或者转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。
3.b)在弥漫性血管内凝血情况(DIC)下损伤性凝血和器官功能障碍
本发明化合物可以在DIC和/或败血症的模型中在合适的动物种类中试验。合适的动物种类是豚鼠和特别是灵长类动物，和为了研究内皮-调节的效果和小鼠和大鼠(参看：Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kai iwara A，Hishinuma I，Circulation2003，108Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861；Kaneider NC等，Nat Immunol，2007，8，1303-12；Camerer E等，Blood，2006，107，3912-21；Riewald M等，J Biol Chem，2005，280，19808-14)。或者，可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预先处理的豚鼠(Leger AJ等，Circulation 2006，113，1244-1254)，或者转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。
3.b.1)凝血酶-抗凝血酶配合物
凝血酶-抗凝血酶配合物(以下称为“TAT”)是通过凝血活化内源性形成凝血酶的尺度。TAT通过ELISA试验测定(Enzygnost TAT micro，Dade-Behring)。血浆由柠檬酸盐血通过离心获得。向50μl血浆中加入50μlTAT样品缓冲液，简短振荡并在室温下培养15min。样品用抽吸过滤，并且孔用洗涤缓冲液(300μL/孔)洗涤3次。在洗涤步骤之间，轻拍板以除去任何残余的洗涤缓冲液。加入共轭溶液(100μL)并且混合物在室温下培养15min。样品用抽吸过滤，并且孔用洗涤缓冲液(300μL/孔)洗涤3次。然后加入显色底物(100μL/孔)，混合物在黑暗中在室温下培养30min，加入终止溶液(100 μL/孔)，并且在492nm下测定颜色的显影(Safire板读数器)。
3.b.2)器官功能障碍的参数
测定各种参数，其考虑到由于服用LPS各种内脏的功能的限制使得能够得出结论，和能够估计试验物质的治疗效果。离心柠檬酸盐血或者，如合适，锂肝素血，并且血浆用于测定参数。一般地，测定以下参数：肌酐，脲，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)，总胆红素，乳酸脱氢酶(LDH)，总蛋白，总白蛋白和纤维蛋白原。该值给出与肾功能，肝功能，心血管功能和血管功能有关的信息。
3.b.3)炎症的参数
通过内毒素引起的炎症反应的程度可以通过在血浆中炎症介质，例如白介素(1，6，8和10)，肿瘤坏死因子α或者单核细胞趋化蛋白-1的上升显示。ELISA或者Luminex体系可以用于该目的。
3.c)抗肿瘤活性 
本发明化合物可以在癌的模型中，例如在人乳腺癌模型中在免疫不全的小鼠中试验(参看：S.Even-Ram等，Nature Medicine，1988，4，909-914)。
3.d)抗血管生成活性
本发明化合物可以在血管生成的体外和体内模型中试验(参看：Caunt等，Journal of Thrombosis and Haemostasis，2003，10，2097-2102；Haralabopoulos等，Am J Physiol，1997，C239-C245；Tsopanoglou等，JBC，1999，274，23969-23976；Zania等，JPET，2006，318，246-254)。
3.e)血压-和脉搏-调节的活性 
本发明化合物可以在体内模型中试验它们对于动脉血压和心率的影响。为此目的，大鼠(例如成斯塔)配带植入式无线电遥测装置，并且使用由结合填充液体的导管的长期植入式传感器/发射装置组成的电子数据采集和存储系统(Data Sciences，MN，美国)。发射器植入腹膜腔，并且传感器导管在降主动脉中定位。本发明化合物可以服用(例如经口或者静脉内)。治疗前，测定未经治疗的和治疗的动物的平均动脉血压和心率，并且保证它们在大约131-142mmHg和279-321拍/分钟范围。静脉内服用PAR-1-活化肽(SFLLRN；例如剂量在0.1-5mg/kg)。在各种时间间隔和持续时间下在有和没有PAR-1- 活化肽和有和没有一种本发明化合物情况下测定血压和心率(参看：Cicala C等，The FASEB Journal，2001，15，1433-5；Stasch JP等，British Journal of Pharmacology 2002，135，344-355)。
3.f)血栓形成模型 
进一步地适于测定本发明的化合物的效力的体内血栓形成试验在Tucker EI，Marzec UM，White TC，Hurst S，Rugonyi S，McCarty OJT，Gailani D，Gruber A，Hanson SR：Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI.Blood 2009，113，936-944中描述。
4.)溶解性的测定
起始溶液(原始溶液)的制备：
至少1.5mg试验物质被精确称量到配有螺帽和隔膜的广口10mm螺旋V-瓶(来自Glastechnik  GmbH，物品编号8004-WM-H/V15μ)中，DMSO加到50mg/ml的浓度并且瓶旋转30分钟。
校准溶液的制备：
必需的移液步骤在1.2ml 96-孔深孔板(DWP)中借助于操作液体的机器人进行。使用的溶剂是乙腈/水8∶2的混合物。
校准溶液(储备溶液)的起始溶液的制备：向10μl原始溶液(浓度＝600μg/ml)中加入833μl溶剂混合物，并且混合物均化。在分开的DWP中由每一个试验物质制备1∶100稀释液，并且这些依次均化。
校准溶液5(600ng/ml)：向30μl储备溶液中加入270μl溶剂混合物，并且混合物均化。
校准溶液4(60ng/ml)：向30μl校准溶液5中加入270μl溶剂混合物，并且混合物均化。
校准溶液3(12ng/ml)：向100μl校准溶液4中加入400μl溶剂混合物，并且混合物均化。
校准溶液2(1.2ng/ml)：向30μl校准溶液3中加入270μl溶剂混合物，并且混合物均化。
校准溶液1(0.6ng/ml)：向150μl校准溶液2中加入150μl溶剂混合物，并且混合物均化。
样品溶液的制备：
必需的移液步骤在1.2ml 96-孔DWP中借助于操作液体的机器人进行。向10.1μl储备溶液中加入1000μl PBS缓冲液pH 6.5。(PBS缓冲液pH 6.5：61.86g氯化钠，39.54g磷酸二氢钠和83.35g 1N氢氧化钠溶液称量进入1升标准瓶并用水补充到标记，并且混合物搅拌大约1小时。向5升标准瓶中加入500ml该溶液并用水补充到标记。使用1N氢氧化钠溶液pH调整到6.5)
步骤：
必需的移液步骤在1.2ml 96-孔DWP中借助于操作液体的机器人进行。以这种方式制备的样品溶液在1400rpm下和在20℃下使用温度可变的振荡器振荡24小时。由每一个这些溶液采集180μl并转移进入Beckman Polyallomer离心管。这些溶液在大约223 000×g离心1小时。由每一个样品溶液，除去100μl上清液并用PBS缓冲液6.5以1∶10和1∶1000稀释。
分析：
样品通过HPLC/MS-MS分析。试验化合物通过五点校准曲线量化。溶解性用mg/l表示。分析顺序：1)空白(溶剂混合物)；2)校准溶液0.6ng/ml；3)校准溶液1.2ng/ml；4)校准溶液12ng/ml；5)校准溶液60ng/ml；6)校准溶液600ng/ml；7)空白(溶剂混合物)；8)样品溶液1∶1000；9)样品溶液1∶10。
HPLC/MS-MS方法：
HPLC：Agilent 1100，定量泵(G1311A)，自动取样器CTC HTS PAL，脱气装置(G1322A)和柱恒温箱(G1316A)；柱：Oasis HLB20mm×2.1mm，25μ；温度：40℃；洗脱液A：水+0.5ml甲酸/L；洗脱液B：乙腈+0.5ml甲酸/L；流速：2.5ml/min；停止时间1.5min；梯度：0min 95％A，5％B；坡度：0-0.5min 5％A，95％B；0.5-0.84min5％A，95％B；坡度：0.84-0.85min 95％A，5％B；0.85-1.5min 95％A，5％B。MS/MS：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-Spray API界面；HPLC-MS进口分离器1∶20；以ESI模式测定。
5.)体内药物代谢动力学的测定
为了测定体内药物动力学，试验物质溶于不同的制剂介质(例如血浆，乙醇，DMSO，PEG400，等)或者这些增溶剂的混合物，并给小鼠，大鼠，狗或者猴子静脉内或者经口服用。作为bole或者作为注 剂进行静脉内服用。服用剂量在从0.1到5mg/kg范围。血样在不同的时期经过至多26h通过导管或者作为牺牲血浆采集。另外，还获得一些器官，组织和尿样品。在试样中通过在特别的基质中形成的校准试样定量测定该物质。通过用乙腈或者甲醇沉淀除去在样品中存在的蛋白。随后，样品通过HPLC在2300HTLC体系(Cohesive Technologies，Franklin，MA，美国)或者Agilent 1200( ，德国)上使用反-相柱分离。HPLC体系通过连接到API 3000或者4000三重四极质谱仪(Applied Biosystems，Darmstadt，德国)的涡轮离子喷射偶联。使用确认有效的动力学评价程序评价血浆浓度相对于时间的曲线。
C)药物组合物的操作实施例
本发明的物质可以转化为如下药物制剂：
片剂：
组合物：
100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(一水化物)，50mg玉米淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
实施例1的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓度溶液(m/m)造粒。颗粒干燥并且与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩(对于片剂的形式参见上面)。
口服悬浮液：
组合物：
1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(黄原胶)(来自FMC，美国)和99g水。
100mg本发明的化合物的单剂量相当于10ml口服悬浮液。 
生产：
Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入实施例1的化合物。添加水同时搅拌。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel结束膨胀。
可静脉内服用的溶液：
组合物：
1mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g用于注射的水。
生产：
实施例1的化合物连同聚乙二醇400通过在水中搅拌溶解。溶液无菌过滤(孔隙直径0.22μm)并且在无菌条件下配制进入热杀菌的输液瓶。后者用输液塞子和卷拉盖密封。

Claims (13)

1.下式化合物
其中
A是氧原子或者-NR4，
其中
R4是氢或者C1-C3-烷基，
R1是苯基，
其中苯基可以被1到3个独立选自三氟甲基，三氟甲氧基和C1-C4-烷基的取代基取代，
R2是C1-C6-烷基或者环丙基，
其中C1-C6-烷基可以被一个选自羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代，
R3是4-到7-元杂环基，
其中4-到7-元杂环基可以被1到3个独立选自氧代和羟基的取代基取代，
或者一种它的盐。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于
A是氧原子，
R1是苯基，
其中苯基被1到2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，
R2是甲基，乙基或者异丙基，
其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3是1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，
或者一种它的盐。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于
A是氧原子，
R1是苯基，
其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，
R2是乙基，
其中乙基可以被一个甲氧基取代基取代，
R3是1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
或者一种它的盐。
4.根据权利要求1-3的任何一项的化合物，特征在于-R1和1，2，4-噁二唑-5-基取代基在彼此的顺位。
5.根据权利要求1的化合物，特征在于
A是氧原子，
R1是苯基，
其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，
R2是乙基，
其中乙基可以被甲氧基取代基取代，
R3是1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
6.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1连接的碳原子具有S构型并且1，2，4-噁二唑-5-基连接的碳原子同样具有S构型。
7.制备根据权利要求1的式(I)化合物或者一种它的盐的方法，特征在于
[A]下式化合物
其中
R1和R3每一个如在权利要求1中定义
与下式化合物反应
其中
A和R2每一个如在权利要求1中定义
或者
[B]下式化合物
其中
R1和R3每一个如在权利要求1中定义
与下式化合物反应
其中
A和R2每一个如在权利要求1中定义
或者
[C]下式化合物
其中
A，R1和R2每一个如在权利要求1中定义
与0.8到1.1当量的间-氯过氧苯甲酸反应以产生下式化合物
其中
A，R1和R2每一个如在权利要求1中定义
或者
[D]式(Ia)化合物与2.0到3.0当量的间-氯过氧苯甲酸反应以产生下式化合物
其中
A，R1和R2每一个如在权利要求1中定义
或者
[E]下式化合物
其中
A，R1和R2每一个如在权利要求1中定义
与下式化合物反应
其中
R3如在权利要求1中定义和
X1是卤素，或者羟基或者4-硝基苯氧基，
或者
[F]式(XV)化合物在第一阶段中与氯甲酸4-硝苯酯反应和在第二阶段中与下式化合物反应
R3-H(XVI)，
其中
R3如在权利要求1中定义。
8.根据权利要求7的方法，其中式(IX)中的X1是溴或者氯。
9.根据权利要求1到6的任何一项的化合物用于制备治疗和/或预防动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，血栓栓塞疾病和/或肿瘤疾病的药物的应用。
10.权利要求1到6的任何一项的化合物用于生产防止体外血液凝固的药物的应用。
11.包含与惰性的，无毒的，药物可接受的赋形剂结合的根据权利要求1-6之任何一项的化合物的药物。
12.包含与进一步的活性成分结合的根据权利要求1-6之任何一项的化合物的药物。
13.权利要求11或者12的药物用于生产治疗和/或预防动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，血栓栓塞疾病和/或肿瘤疾病的组合物的应用。
CN201080036227.1A 2009-05-27 2010-05-19 取代的哌啶 Expired - Fee Related CN102596944B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510061018.7A CN104744452A (zh) 2009-05-27 2010-05-19 取代的哌啶

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009022896.9 2009-05-27
DE102009022896A DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2009-05-27 Substituierte Piperidine
PCT/EP2010/003059 WO2010136144A1 (de) 2009-05-27 2010-05-19 Substituierte piperidine

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510061018.7A Division CN104744452A (zh) 2009-05-27 2010-05-19 取代的哌啶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102596944A CN102596944A (zh) 2012-07-18
CN102596944B true CN102596944B (zh) 2015-08-26

Family

ID=42543057

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080036227.1A Expired - Fee Related CN102596944B (zh) 2009-05-27 2010-05-19 取代的哌啶
CN201510061018.7A Pending CN104744452A (zh) 2009-05-27 2010-05-19 取代的哌啶

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510061018.7A Pending CN104744452A (zh) 2009-05-27 2010-05-19 取代的哌啶

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20120220563A1 (zh)
EP (1) EP2435427A1 (zh)
JP (1) JP5718320B2 (zh)
KR (1) KR20120044289A (zh)
CN (2) CN102596944B (zh)
AR (1) AR076692A1 (zh)
AU (1) AU2010252345A1 (zh)
BR (1) BRPI1012055A2 (zh)
CA (1) CA2763400A1 (zh)
CL (1) CL2011002965A1 (zh)
CO (1) CO6470823A2 (zh)
CR (1) CR20110628A (zh)
CU (1) CU20110215A7 (zh)
DE (1) DE102009022896A1 (zh)
DO (1) DOP2011000364A (zh)
EA (1) EA201190312A1 (zh)
EC (2) ECSP11011483A (zh)
GT (1) GT201100300A (zh)
IL (1) IL215901A0 (zh)
MA (1) MA33290B1 (zh)
MX (1) MX2011012505A (zh)
PE (1) PE20120934A1 (zh)
SG (1) SG175753A1 (zh)
TN (1) TN2011000595A1 (zh)
TW (1) TW201109326A (zh)
UY (2) UY32636A (zh)
WO (1) WO2010136144A1 (zh)
ZA (1) ZA201108565B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009014484A1 (de) 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022892A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
RS58470B1 (sr) 2011-10-07 2019-04-30 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenja 1-arilkarbonil-4-oksipiperidina korisna za tretman neurodegenerativnih bolesti
JP6905993B2 (ja) 2016-04-20 2021-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換された二環式ヘテロ環化合物
KR102530512B1 (ko) 2016-11-03 2023-05-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Romk 채널 억제제로서 유용한 치환된 비사이클 헤테로시클릭 유도체
BR112019024950A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Compostos contendo nitrogênio substituído
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993128A (zh) * 2004-06-24 2007-07-04 因塞特公司 N－取代的哌啶及它们作为药物的用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
AU2722297A (en) 1996-04-03 1997-10-22 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6403612B2 (en) * 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
BR0213325A (pt) 2001-10-15 2004-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-fenil-4-[1h-imidazol-2-il]-piperidina substituìda para a redução de dano isquêmico
JP4383177B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＰＰＡＲ活性化剤
JP2008504278A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
JP2008504279A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
US8071624B2 (en) * 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EA200700251A1 (ru) 2004-08-10 2007-08-31 Инсайт Корпорейшн Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств
JP2007008913A (ja) * 2004-09-17 2007-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピペリジン化合物およびその製法
DE102004045796A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004061750A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Heteroaryl-substituierte Pyrazoline
WO2007038138A2 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TW200804341A (en) 2006-01-31 2008-01-16 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007101270A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP2013163A1 (en) 2006-05-01 2009-01-14 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PT2227466E (pt) * 2007-11-30 2011-07-01 Bayer Schering Pharma Ag Piperidinas com substituição heteroarilo
DE102009014484A1 (de) * 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022897A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993128A (zh) * 2004-06-24 2007-07-04 因塞特公司 N－取代的哌啶及它们作为药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
GT201100300A (es) 2013-08-21
SG175753A1 (en) 2011-12-29
WO2010136144A1 (de) 2010-12-02
CL2011002965A1 (es) 2012-07-06
MX2011012505A (es) 2011-12-14
US20120220563A1 (en) 2012-08-30
DE102009022896A1 (de) 2010-12-02
ZA201108565B (en) 2013-01-30
BRPI1012055A2 (pt) 2016-05-17
EP2435427A1 (de) 2012-04-04
CN102596944A (zh) 2012-07-18
JP2012528090A (ja) 2012-11-12
US8084469B2 (en) 2011-12-27
AR076692A1 (es) 2011-06-29
UY32638A (es) 2010-10-29
CA2763400A1 (en) 2010-12-02
IL215901A0 (en) 2012-01-31
JP5718320B2 (ja) 2015-05-13
KR20120044289A (ko) 2012-05-07
UY32636A (es) 2010-12-31
ECSP11011482A (es) 2011-12-30
AU2010252345A1 (en) 2011-12-08
CO6470823A2 (es) 2012-06-29
CU20110215A7 (es) 2012-03-15
DOP2011000364A (es) 2012-02-29
EA201190312A1 (ru) 2012-05-30
ECSP11011483A (es) 2011-12-30
MA33290B1 (fr) 2012-05-02
US20110021489A1 (en) 2011-01-27
PE20120934A1 (es) 2012-08-01
CR20110628A (es) 2012-03-22
TN2011000595A1 (en) 2013-05-24
CN104744452A (zh) 2015-07-01
TW201109326A (en) 2011-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102596944B (zh) 取代的哌啶
CN101932577B (zh) 杂芳基取代的哌啶
CN103204815B (zh) 4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用
CN104619709B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN108164513B (zh) 取代的氧代吡啶衍生物及其在治疗心血管病症方面的用途
CN102405211B (zh) 作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物
CN101631785B (zh) 用于治疗心血管和血液病的取代的二氢吡唑啉酮
CN103429585B (zh) 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物
CN106661035B (zh) 用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
CN113292539A (zh) 取代的氧代吡啶衍生物
TW201620893A (zh) 磺醯胺基吡咯醯胺衍生物及其用作治療ｂ型肝炎之醫藥品的用途
KR20150092232A (ko) Cb2 작용제로 유용한 피리딘-2-아마이드
CN106232587A (zh) 新型二取代1，2，4‑三嗪化合物
CN102482270B (zh) 取代的哌啶
TW201605828A (zh) 經取代苯丙胺酸衍生物（三）
CN105980381A (zh) 取代的尿嘧啶及其用途
CN114929694A (zh) 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
CN102438985B (zh) 作为par-1拮抗剂的经取代的哌啶
CN107108638A (zh) 哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途
WO2002096892A1 (fr) Composes derives d'oxadiazole et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif
US20120142690A1 (en) Substituted piperidines
CN105408331A (zh) 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的三唑并吡啶
CN105431428A (zh) 取代的苯并噁唑
CN107922347A (zh) 新型酰亚胺衍生物及其作为药物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMACEUTICALS AG

Effective date: 20130328

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130328

Address after: German Monheim

Applicant after: Bayer Pharma Aktiengesellschaft

Address before: Berlin

Applicant before: Bayer Pharmaceuticals AG

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1173445

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150826

Termination date: 20160519

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1173445

Country of ref document: HK