ES2962315T3 - Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos - Google Patents

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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), o una sal de los mismos, en la que: X es CR4 o N; Y es CR4 o N, siempre que Y sea N sólo si X es N; R1 son las Fórmulas (A) o (B); cada W es independientemente NR1b u O; Z es un enlace o CHR1d; y R1, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b, R1c yn se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como inhibidores de ROMK y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos
La presente invención se refiere generalmente a compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos para su uso como inhibidores de la actividad del canal ROMK. En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son para su uso para el tratamiento de afecciones relacionadas con la actividad del canal ROMK, incluyendo enfermedades cardiovasculares.
El canal de potasio medular externo renal (ROMK, Kirl.1) es un canal de K+ rectificador interno débil con un papel clave en el reciclaje y la secreción de K+ renal (Hoet al.,Nature, 1993, 362, 31-38; Shucket al.,The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(39), 24261-24270; Lee y Hebert, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 1995, 268(6), F1124-F1131; Luet al.,The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; y Hebertet al.,Physiological Reviews, 2005, 85:319-371). En la rama ascendente gruesa (TAL) de una nefrona, la actividad del canal ROMK proporciona el gradiente de K+ necesario para la reabsorción de Na y Cl por parte del cotransportador Na+- K+-2Cl (NKCC2). En el túbulo contorneado distal (DCT) y el conducto colector cortical (CCD), Los canales ROMK forman la ruta secretora principal para K+ y como un resultado, juega un papel importante en la homeostasis del K+ en condiciones fisiológicas (Welling y Ho, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2009, 297(4): F849-F863).
Múltiples líneas de evidencia indican que la inhibición de la actividad del canal ROMK produce natriuresis, diuresis y presión arterial reducida. Por lo tanto, la inhibición de ROMK puede ofrecer un novedoso mecanismo de regulación de la presión arterial y diuresis en pacientes que padecen hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier otra enfermedad edematosa. La actividad del transportador NKCC2 está estrechamente relacionada con la actividad de ROMK en la región TAL y las mutaciones homocigotas de pérdida de función en ROMK en seres humanos dan como resultado un fenotipo de enfermedad (pérdida renal de sal, aumento de los niveles de aldosterona, alcalosis metabólica, reducción de la presión arterial) muy similar a la de las mutaciones homocigotas NKCC2 pero con una hipopotasemia más leve (Simonet al.,Nature Genetics, 1996, 14: 152-156). Además, los humanos identificados con mutaciones ROMK heterocigotas del Framingham Heart Study presentaron presión arterial reducida (Jiet al.,Nature Genetics, 2008, 40(5): 592-599). Al igual que la genética humana, la genética de ratones también respalda el papel de ROMK en la reabsorción de Na+ en el riñón y la regulación general de la presión arterial (Luet al.,The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; y Lorenzet al.,The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277: 37871 37880). Adicionalmente, se ha demostrado que el bloqueo farmacológico del canal ROMK induce natriuresis y diuresis en ratas con dosis agudas y en perros con dosis agudas y prolongadas (Tanget al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 2013, 23: 5829-5832; Garciaet al.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walshet al.,ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; y Dajeeet al.,Circulation, 2014, 130: A12397). Dado que el canal ROMK también está implicado en la regulación de la secreción neta de K+ en la parte distal de la nefrona, se cree que la inhibición de ROMK en esta región mitigará la emanación de K+ e hipopotasemia asociados a diuréticos de asa y tiazídicos. El antagonismo de ROMK agudo o prolongado (hasta 122 días) no da lugar a kaliuresis o hipopotasemia en perros (Garcíaet al.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walshet al.,ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; Dajeeet al.,Circulation, 2014, 130: A12397). Juntos, estos datos sugieren que la inhibición de ROMK puede producir una eficacia diurética equivalente o mejor que los diuréticos de asa actualmente disponibles y con una incidencia potencialmente menor de hipopotasemia.
El documento WO 2015/095097 desvela compuestos útiles como inhibidores de ROMK. Otras publicaciones que desvelan compuestos útiles como inhibidores de ROMK incluyen el documento WO 2010/129379, el documento W<o>2010/136144, el documento WO 2012/058116, el documento WO 2012/058134, el documento WO 2013/028474, el documento WO 2013/039802, el documento WO 2013/062892, el documento WO 2013/062900, el documento WO 2013/066714, el documento WO 2013/066717, el documento WO 2013/066718, el documento WO 2013/090271, el documento WO 2014/015495, el documento WO 2014/018764, el documento WO 2014/085210, el documento WO 2014/099633, el documento WO 2014/126944, el documento WO 2014/150132, el documento WO 2015/017305, el documento WO 2015/065866, el documento WO 2015/095097, el documento WO 2015/100147, el documento WO 2015/105736, el documento WO 2016/008064, el documento WO 2016/010801, el documento WO 2016/010802, el documento WO2016/060941, el documento WO2016/065582, el documento WO2016/065602, el documento WO2016/065603, el documento WO2016/069426, el documento WO2016/069427, el documento WO2016/069428, el documento WO2016/069430, el documento WO2016/091042, el documento WO2016/122994, el documento WO2016/127358, el documento WO2016/130444 y el documento CN105693706.
A la vista de las numerosas afecciones que se ha contemplado que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la inhibición de ROMK, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de inhibir ROMK y los métodos de uso de estos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de ROMK. Estos compuestos se proporcionan para su uso como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para que puedan emplearse como fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso como inhibidores de ROMK y para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y la profilaxis y/o tratamiento de diuresis o natriuresis.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. La presente invención también proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para inhibir ROMK que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad cardiovascular que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Una realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad cardiovascular. En particular, las enfermedades cardiovasculares incluyen hipertensión, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca aguda descompensada, sobrecarga de volumen posoperatoria, edema idiopático, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar arterial, insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda.
Una realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para promover la diuresis o la natriuresis.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica en un kit con instrucciones para usar el compuesto o la composición.
La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. Estas y otras características de la invención se explicarán de forma extendida conforme continúa la divulgación.Descripción detallada
En un primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
X es CR4 o N;
Y es CR4 o N, con la condición de que Y es N solamente si X es N;
Ri es:
cada W es independientemente NRib u O;
Z es un enlace o CHR1d;
cada R1a es independientemente H, F, Cl, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3;
cada R1b es independientemente H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, arilo o heteroarilo;
R1c es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R1d es H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-3;
n es cero, 1,2 o 3;
L1 es un enlace, -CHRb- o -CHRaCHRb-;
Ra es H, halo, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-
Rb es H, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3;
R2 es R2a o -L2-R2b;
L2 es -NRc- o -NRcCH2-;
Rc es H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o (alcoxi C1-3)-(alquilenilo C1-3);
R2aes un heterociclilo unido a nitrógeno seleccionado entre imidazolilo, indolinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinilo, benzo[d][1,2,3]triazolilo, benzo[d]imidazolilo, imidazo[4,5-b] piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]pirazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridinilo, 2,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, pirrolo[3,2-c] piridazinilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo y purinilo, en donde cada uno de dichos heterociclilos está sustituido con de cero a 4 Rd;
R2b es fenilo o un heterociclilo unido a carbono seleccionado entre pirrolilo, furano, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]imidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, indolilo, isobenzofuran-1(3H)-onilo, isocroman-1-onilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo y pirrolo[3,2-c]piridinilo; en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heterociclilo está sustituido con de cero a 4 Rd;
cada R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, (alcoxi C1-3)-(alquilenilo C1-3), -C(O)ORe o -C(O)NReRe;
cada R4 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, (alcoxi C1-3)-(alquilenilo C1-3), arilo, heteroarilo, -CO2H, -CO2Re, -CONHRe, -CONReReo -NR4aR4a en donde cada uno de dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd;
cada R4a es independientemente H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; o dos R4a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros;
cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, -S(O)2Re o tetrazolilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo; o dos Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros.
En otro aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
R1d es H, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe o -S(O)2Re.
El segundo aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CR4 e Y es CR4. Los compuestos de este aspecto tienen la estructura de fórmula (la):
en donde Ri, R2, R3, R4 y Li se definen en el primer aspecto.
El tercer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N e Y es CR4. Los compuestos de este aspecto tienen la estructura de fórmula (Ib):
en donde R1, R2, R3, R4 y L1 se definen en el primer aspecto.
El cuarto aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N e Y es N. Los compuestos de este aspecto tienen la estructura de fórmula (Ic):
en donde R1, R2, R3, R4y L1 se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
R1 es:
un W es NR1b y el otro W es O; cada
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6;
R1b es H, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-3; R1c es H, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6; n es cero, 1 o 2; Ra es H, F, -OH, alquilo C1-2, -CF3, -CH2OH, ciclopropilo, -OCH3 u -OCF3; Rb es H,
alquilo C1-2 o ciclopropilo; R2aes un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; cada R3 es independientemente H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6; cada R4 es independientemente H, -CH3, -CF3, ciclopropilo, fenilo o -NR4aR4a; cada R4a es independientemente H o -CH3; cada Rd es independientemente F, Cl, -Oh , -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-2, -OCF3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe o -S(O)2Re; cada Re es independientemente H, -CH3, -CF3 o cicloalquilo C3-6; y X, Y, L1, L2 y R2 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen los compuestos de fórmula (Ia) en los que X es CR4 e Y es CR4. También se incluyen en esta realización los compuestos de fórmula (Ib) en los que X es N e Y es CR4. Otros compuestos incluidos en esta realización son los compuestos de fórmula (Ic) en los que X es N e Y es N.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, W, R2, R3, R4, Li Ría y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, Z, R2, R3, R4, Li , Ria, R ic y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, R2, R3, R4, L1, R1a, R1cy n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R1a se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6; y R1c es H, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R1a es independientemente H o -CH3; y R1c es H o -CH3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es:
y X, Y, R2, R3, R4, L1, R1a, R1c, R1a y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R1a se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6; R1c es H, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6; y R1d es H, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R1a es independientemente H o -CH3; R1c es H o -CH3; y R1d es H, -CH3 u -OCH3. Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; y X, Y, R1, R2a, R3, R4, Rd y L1 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2a es un heterociclilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heterociclilos está sustituido con de cero a 3 Rd. También se incluyen compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilos está sustituido con de cero a 3 Rd.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; X, Y, R1, R2a, R3, R4, Rd y L1 se definen en el primer aspecto; y R2a es un heterociclilo seleccionado entre
en donde cada uno de dichos heterociclilos está sustituido con de cero a 4 Rd.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; X, Y, Ri, R2a, R3, R4, Rd y Li se definen en el primer aspecto; y R2a es un heterociclilo seleccionado entre:
y
en donde cada uno de dichos heterociclilos está sustituido con de cero a 3 Rd. También se incluyen compuestos de fórmula (I) en donde R2a es un heteroarilo seleccionado entre
y
en donde cada uno de dichos heteroarilos está sustituido con de cero a 3 Rd.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; y X, Y, R1, R2a, R3, R4 y L1 se definen en el segundo aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; y X, Y, R1, R2a, R3, R4 y L1 se definen en el tercer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; y X, Y, R1, R2a, R3, R4 y L1 se definen en el cuarto aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -L2-R2U y X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1 y L2 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -L2-R2U y X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1 y L2 se definen en el segundo aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -L2-R2U y X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1 y L2 se definen en el tercer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -L2-R2U y X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1 y L2 se definen en el cuarto aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -NRc-R2b; y X, Y, R1, R2b, R3, R4 y L1 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -NRcCH2-R2b; y X, Y, R1, Rc, R2b, R3, R4 y L1 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; y Rd se define en el primer aspecto. También se incluyen en esta realización compuestos en los que Rc es H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6 o (alcoxi C^Halquilenilo C1-2). Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que Rc es H, -CH3, -CF3 o -CH2OCH3. Otros compuestos incluidos en esta realización son compuestos en los que Rc es H o -CH3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es R2a; R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 4 Rd; y X, Y, R1, R3, R4, L1 y Rd se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es -L2-R2b; R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 4 Rd; y X, Y, R1, R3, R4, L1, L2 y Rd se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a] pirimidinilo, en donde cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C<n>.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R3 es independientemente H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, (alcoxi C^Halquilenilo C1-2), -C(O)ORe o -C(O)NReRe; cada Re es independientemente H o -CH3; y X, Y, R1, L1, R2 y R4 se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos los compuestos en los que cada R3 es independientemente H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R3 es independientemente H, -CH3, -CF3, -CH2OH o ciclopropilo. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que cada R3 es H.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R4 es independientemente H, alquilo C1-2, haloalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, (alcoxi C1-2)-(alquilenilo C1-2), fenilo, heteroarilo monocíclico, o -NR4aR4a, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; cada R4a es independientemente H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo o heteroarilo monocíclico, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; cada Rd es F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe o -S(O)2Re; cada Re es independientemente H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6; y X, Y, R1, L1, R2 y R3 se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos los compuestos en los que cada R4 es independientemente H, -Ch 3, -CF3, ciclopropilo, fenilo o -NR4aR4a; cada R4a es independientemente H o -CH3; cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-2, -OCF3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe o -S(O)2Re; y cada Re es independientemente H, -Ch 3, -CF3 o cicloalquilo C3-6. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R4 es H.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es
X es N; Y es N; y L1, R1a, R1c, R2, R3, R4 y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2 es R2a; y R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 2 Rd; y cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, -CH3 o -CF3. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R1c es H o -CH3; n es cero; y L1 es -CH2- o -CH(OH)CH2-.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es
X es N; Y es N; R2 es -L2-R2b; y L1, L2, R1a, R1c, R2b, R3, R4 y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, isobenzofuranonilo y benzo[d]oxazolonilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 2 Rd; y Rd es F, Cl, -OH, -CN, -CH3 o -CF3. También se incluyen en esta realización compuestos en los que L2 es -NH- o -NH(CH3)-.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: Ri es
X es CR4; Y es CR4; y L1, R1a, R1c, R2, R3, R4 y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2 es -L2-R2b; L2 es -NH- o -NHCH2-; y R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, benzo[d]oxazolonilo, isobenzofuranonilo y pirazolo[1,5-a] pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 2 Rd; y Rd es F, Cl, -OH, -CN, -CH3 o -CF3. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R2b es fenilo sustituido con F y -CN.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es
y X, Y, R2, R3, R4, L1, R1a, R1by n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1b es H o -CH3; n es cero; y L1 es -CH2- o -CH(OH)c H2-. También se incluyen en esta realización compuestos en los que X es N; Y es N; R2 es R2a; R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre indolilo e indazolilo, cada uno sustituido con -CN.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es
R1b es H o -CH3; L1 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)- o -CH(OH)CH2-; L2 es -NH-, -N(CH3)- o -NHCH2-; R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-bjpiridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN; R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CN y -CH3; cada R3 es H; cada R4 es H; y X, Y, y R2 se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (la) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es
2-fluoro-4-((2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (4); 2-fluoro-4-((2-(2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (6); 2- fluoro-4-(((2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)metil)benzonitrilo (10);
3- metil-5-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (14);
5-((6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona (15);
1- (2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-indol-4-carbonitrilo (24);
2- fluoro-4-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (30);
2-fluoro-4-((2-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (32);
2-fluoro-4-((2-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (33);
4- metil-6-((2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)nicotinonitrilo<(>34<);>
2-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (37);
4-metil-5-((6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona (38);
2-fluoro-6-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (39); o
2-fluoro-4-((2-((3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo (48).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (Ib) o una de sus sales, en donde dicho compuesto es 2-fluoro-4-((6-(2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino)benzonitrilo (7).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (Ic) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo (1);
2-fluoro-5-((6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (2);
1-(6-(2-hidroxi-2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo (3);
4-metil-5-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona (5);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (8);
1-(6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (9);
1-(6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo (11);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo (12);
1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo (13);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-5-carbonitrilo (16);
1-(6-(2-hidroxi-2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-5-carbonitrilo (17);
1-(6-(2-hidroxi-2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo (18);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo (19);
1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo (20);
1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-5-carbonitrilo (21);
1-(6-(2-hidroxi-2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo (22);
1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (23);
1- (6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (25);
2- fluoro-4-((6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (26);
2-fluoro-4-((6-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (27);
2-fluoro-4-((6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (28);
2-fluoro-4-((6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (29);
4- metil-6-((6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)nicotinonitrilo (31);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carbonitrilo (35);
5- (2-(2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(SH)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (36);
1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo (40);
5-(2-(2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(SH)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (41);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-carbonitrilo (42);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-carbonitrilo (43);
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (44);
1-(6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (45);
1- (6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (46);
2- fluoro-4-(metil(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (47);
3- metil-5-((6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (49); o
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo (50).
En otro aspecto, se divulgan compuestos de fórmula (I), o compuestos de fórmula (I) según se describen mediante cualquiera de los otros aspectos o realizaciones, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, en donde: los compuestos se seleccionan entre los ejemplos.
En otro aspecto, se divulga una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable cualquiera de uno o más compuestos de fórmula (I), o compuestos de fórmula (I) según se describen mediante cualquiera de los otros aspectos o realizaciones o ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en un método para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos que se pueden modular mediante la inhibición de ROMK, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I), o compuestos de fórmula (I) según se describen mediante cualquiera de los otros aspectos o realizaciones o ejemplos, en donde la enfermedad o trastorno se trata promocionando la diuresis o la natriuresis.
En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de una o más enfermedades o trastornos que se pueden modular mediante la inhibición de ROMK, en donde el compuesto de cualquiera de las realizaciones se administra junto con al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I), o compuestos de fórmula (I) según se describen mediante cualquiera de los otros aspectos o realizaciones, en donde la enfermedad o trastorno se trata promocionando la diuresis o la natriuresis, o para trastornos asociados a ROMK.
En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos, en donde el compuesto de cualquiera de las realizaciones se administra junto con al menos otro tipo de agente terapéutico. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos representados o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de los compuestos dentro del alcance de los ejemplos.
El tratamiento puede ser de hipertensión o insuficiencia cardíaca para pacientes que necesitan diuresis o natriuresis.
El tratamiento puede ser para el tratamiento de hipertensión.
El tratamiento puede ser para el tratamiento de hipertensión, hipertensión idiopática, hipertensión refractaria y/o hipertensión pulmonar.
El tratamiento puede ser para el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
El tratamiento puede ser para el tratamiento de edema, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética y/o insuficiencia cardíaca aguda descompensada.
La presente invención se puede realizar en otras formas específicas. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia podrán entender más fácilmente las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, por motivos de claridad, se describen anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en una única realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento a modo de ejemplo o preferidas, pretenden ser ilustrativas.
A menos que se indique específicamente de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en singular también incluyen el plural. Por ejemplo, "un" y "una" se pueden referir tanto a uno como a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I); y dos o más compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique de otro modo, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, el experto en el campo puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la materia,
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o la estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, de cadena tanto ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, y C4 sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CCh, -CFCh y -CH2CF3.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen -CF3 y -CH2CF3.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "cicloalquilo", como se usan en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa grupos cicloalquilo con de tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usan en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.
Los términos "haloalcoxi" y "-O(haloalquilo)" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "haloalcoxi C1-4" pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3 y C4.
Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3, y C4.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de átomos derivados de una molécula que contiene uno o varios anillos aromáticos mediante la eliminación de un hidrógeno que está unido al uno o más anillos aromáticos. Los grupos arilo que tienen dos o más anillos deben incluir solamente anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. El anillo arilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.
El término "bencilo", como se usan en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.
El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, saturados, parcialmente saturados y aromáticos, no sustituidos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo dicho anillo que contiene el heteroátomo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener otros heteroátomos o solamente átomos de carbono; y pueden estar saturados, parcialmente saturados o ser aromáticos. El grupo heterociclo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible en el grupo heterociclo. El término "heterociclilo" incluye grupos "heteroarilo". Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, este está opcionalmente sustituido con =O (oxo).
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros, sustituidos y no sustituidos, aromáticos, que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene el heteroátomo preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y que cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan el grupo bicíclico son aromáticos y pueden contener otros heteroátomos o solamente átomos de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Los grupos heteroarilo bicíclicos y tricíclicos deben incluir solamente anillos aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema anular heteroarilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes.
Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo y pirrolopiridilo.
La expresión "heterociclilo unido a nitrógeno" se refiere a grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos que incluyen al menos un heteroátomo de nitrógeno y están unidos por un enlace a un heteroátomo de nitrógeno en el grupo heterociclilo.
La expresión "heteroarilo unido a nitrógeno" se refiere a grupos heteroarilo sustituidos y no sustituidos que incluyen al menos un heteroátomo de nitrógeno y están unidos por un enlace a un heteroátomo de nitrógeno en el grupo heteroarilo.
La expresión "heterociclilo unido a carbono" se refiere a grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos que están unidos por un enlace a un átomo de carbono en el grupo heterociclilo.
La expresión "heteroarilo unido a carbono" se refiere a grupos heteroarilo sustituidos y no sustituidos que están unidos por un enlace a un átomo de carbono en el grupo heteroarilo.
En el presente documento la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o cristalinos. Se puede emplear liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
También debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención junto con otros principios activos eficaz para actuar como un inhibidor de ROMK, o eficaz para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular.
En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en un método para el tratamiento o profilaxis de una o más enfermedades o trastornos que se pueden modular inhibiendo ROMK, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I), o compuestos de fórmula (I) según se describen mediante cualquiera de los otros aspectos o realizaciones, en donde la enfermedad o trastorno se trata promoviendo la diuresis o la natriuresis. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) son para su uso en un método para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos que se pueden tratar promoviendo la diuresis o la natriuresis, en donde las enfermedades cardiovasculares incluyen hipertensión, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca aguda descompensada, sobrecarga de volumen posoperatoria, edema idiopático, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar arterial, hipertensión refractaria, insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, causar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados con isótopos generalmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
Los compuestos según la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección que se está tratando, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad del compuesto de fórmula (I) a administrar.
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados en su conjunto en el presente documento materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, mucosal o parenteral, que incluye por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma farmacéutica oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg, y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, se puede determinar usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a administración oral se pueden preparar según cualquiera de los métodos conocidos en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente de sabor agradable, una composición farmacéutica según la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar tanto sin recubrir como recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o para retardar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo de este modo los efectos del principio activo durante un periodo más prolongado. Los materiales enmascaradores del sabor solubles en agua a modo de ejemplo incluyen hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes a modo de ejemplo incluyen etil celulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y npropilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) en tanto un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; como en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, se pueden añadir al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saborizante, a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, que incluye, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como se han descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden los compuestos de fórmula (I) puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa la puede proporcionar, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, esta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el o los emulsionanes con o sin estabilizante o estabilizantes forman la denominada cera emulsionante y la cera, junto con el aceite y la grasa, forman la denominada base emulsionante de la pomada, que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la formulación para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y de manera extensa en la materia farmacéutica. El principio activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (es decir Captisol), solubilización en codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable, estéril, puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión estéril acuosa u oleosa según los métodos actualmente conocidos en la materia. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión estéril, no tóxico, aceptable, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden usar de forma ventajosa para mejorar la liberación de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que incluyen el compuesto de fórmula (I). El envase puede, por ejemplo, comprender láminas de metal o plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para su uso para tratar una patología con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, la pauta posológica puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos habituales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar en de una a cuatro veces al día. Otras pautas posológicas incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente otro agente seleccionado entre cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento y un vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes y sabores) según técnicas tales como las que se conocen bien en la materia de la formulación farmacéutica.
En el presente documento se describe un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, artículo de fabricación pretende incluir kits y paquetes. El artículo de fabricación puede comprender (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o promover la diuresis y/o la natriuresis. El prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o promover la diuresis, y/o natriuresis. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y el segundo recipiente se refiere a que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador u otra hoja escrita que proporciona información referente a la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información descrita normalmente la determinará el organismo de control gubernamental de la zona en que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con reverso adhesivo) sobre el cual se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, imprimido o aplicado).
UTILIDAD
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de ROMK. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad para tratar afecciones asociadas con la inhibición de ROMK.
Los compuestos descritos en el presente documento están destinados a su uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquier trastorno que se beneficie del aumento de excreción de agua y sodio del cuerpo, o para cualquier paciente que necesite diuresis o natriuresis. Los trastornos específicos podrían incluir cualquier forma de hipertensión o insuficiencia cardíaca (aguda-descompensada y crónica, diastólica y sistólica). Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, se podrían usar los compuestos para tratar la insuficiencia cardíaca descompensada aguda para reducir el edema y otros síntomas y/o superar la resistencia a otras clases de diuréticos o acortar la estancia hospitalaria. Los compuestos también se podrían usar en la insuficiencia cardíaca después del alta hospitalaria o durante la terapia prolongada, para tratar los síntomas y reducir las recurrencias de descompensaciones agudas e ingresos hospitalarios. Otros trastornos para los que un diurético o natriurético o ambos podrían tener un beneficio terapéutico o profiláctico incluyen la sobrecarga de volumen posoperatoria, cualquier estado edematoso, que incluye edema idiopático, hipertensión pulmonar, que incluye hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda.
Los compuestos según la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos ya sea como terapia independiente o en combinación con otras terapias que terapéuticamente podrían proporcionar un beneficio mayor. Las dolencias para las que los compuestos de la presente invención podrían ser beneficiosas incluyen enfermedad cardiovascular; y profilaxis y/o tratamiento de diuresis o natriuresis.
Una realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad cardiovascular. En particular, las enfermedades cardiovasculares incluyen hipertensión, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca aguda descompensada, sobrecarga de volumen posoperatoria, edema idiopático, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar arterial, insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda. Por ejemplo, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar un trastorno.
Una realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para la promoción de la diuresis o natriuresis.
Se pueden administrar uno o más agentes farmacológicamente activos adicionales en combinación con los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo otros diuréticos de cualquier otra clase de diuréticos (tiazidas, bucles, ahorradores de potasio, osmóticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides), inhibidores de acetilcolinesterasa, bloqueantes del receptor de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas del receptor de angiotensina e inhibidores de endopentidasa neutra duales, antagonistas de aldosterona, péptidos natriuréticos, bloqueantes de los canales de calcio, relaxina o miméticos de la relaxina, agentes inotrópicos, vasodilatadores periféricos o antagonistas del receptor mineralocorticoide. Una realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia. En la presente realización, el uso en terapia puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En una realización, los compuestos de fórmula (I) inhiben la actividad de ROMK con valores CI50 de menos de 10 pM, por ejemplo, de 0,001 a menos de 10 pM, medido mediante el ensayo de fluyo de talio. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) inhiben la actividad de ROMK con valores CI50 de menos de 1 pM, por ejemplo, de 0,001 a menos de 1 pM. Otros compuestos preferidos inhiben la actividad de ROMK con valores CI50 de 100 nM y menores, por ejemplo, de 1 a 100 nM.
Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I), como los especificados en la sección de "Ejemplos" a continuación, se han probado en uno o más de los ensayos descritos a continuación.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. Se puede encontrar un compendio de los métodos de síntesis que se pueden aplicar a la preparación de los compuestos de la presente invención en Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York (1989). A continuación se describen los esquemas de síntesis generales para preparar los compuestos de la presente invención. Estos esquemas son para ilustrar las técnicas posibles que puede usar un experto en la materia para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia. En la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, normalmente se seleccionan para ser las condiciones habituales para esa reacción, que deberían ser fácilmente reconocibles por un experto en la materia. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse métodos alternativos. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos. Un informe autorizado que describe las numerosas alternativas es Greeneet al.(Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)). Además, las diferentes etapas en la síntesis se pueden llevar a cabo en una secuencia de orden alternativa para dar el compuesto o compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse mediante técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos.
Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser las condiciones habituales para esa reacción, que deberían ser fácilmente reconocibles por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica debe entender que la funcionalidad presente en las diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y entonces se deben usar métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la esta invención. Una fuente autorizada que describe las numerosas alternativas para el experto capacitado es Greeneet al.(Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley and Sons (1999)).
Los compuestos de fórmula general D, E, F se pueden sintetizar según el esquema 1.
El compuesto A se puede sintetizar según los procedimientos bibliográficos. El compuesto A se somete a reacciones de acoplamiento de Buchwald para instalar varios grupos unidos a nitrógeno sustituidos para proporcionar B. El compuesto B se desprotege usando cloroetilcloroformiato o TFA para producir el compuesto C. El compuesto C se trata con epóxidos, aldehídos o compuestos de halometilcarbonilo, seguido de reducción para generar los compuestos de fórmula general D, E y F.
Los compuestos de fórmula general J se pueden sintetizar según el esquema 2.
ESQUEMA 2
El acetaldehído (G) sustituido se puede convertir en (I) mediante aminación reductora con el compuesto H y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto I se somete a reacciones de acoplamiento de Buchwald para instalar diversos grupos unidos a nitrógeno sustituidos de forma apropiada, para generar compuestos de fórmula general J.
ABREVIATURAS
Ar arilo
CAN acetonitrilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
CH2Cl2 diclorometano
CHCl3 cloroformo
CDCl3 cloroformo deuterado
CD3OD metanol deuterado
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-da dimetilsulfóxido deuterado
Et etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HCOOH ácido fórmico
IPA alcohol isopropílico
K2CO3 carbonato potásico
Me metilo
MeOH metanol
NaHCO3 bicarbonato sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NBS W-bromosuccinimida
NH4Oac acetato amónico
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PdCh(dppf)CH2Cl2 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano
POCl3 oxicloruro de fósforo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
XANTPHOS 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
HPLC/MS cromatografía líquida de alta presión-espectroscopía de masas
LC cromatografía líquida
min minuto o minutos
mmol milimol o milimoles
RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares y preferidas de la presente invención que se definen en las reivindicaciones. Las abreviaturas y símbolos químicos así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. Otras abreviaturas empleadas en los ejemplos y en cualquier otro lugar en la presente solicitud se han definido anteriormente. Los productos intermedios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un ejemplo y se identifican secuencialmente (por ejemplo, producto intermedio 1, producto intermedio 2, etc.) y se abrevian como Int. 1, Int. 2, etc. Los compuestos de los ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en que se prepararon (por ejemplo, "1-A" indica el ejemplo 1, etapa A), o solamente por el ejemplo donde el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "1" representa el compuesto del título del ejemplo 1). En algunos casos, se describen preparaciones alternas de productos intermedios o ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la materia de la síntesis pueden concebir preparaciones alternativas que pueden basarse deseablemente en una o más consideraciones tales como tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación, susceptibilidad a catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad de la instrumentación especializada y disminución del número de etapas lineales. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir adicionalmente la preparación de los ejemplos de la presente invención. En algunos casos algunos grupos funcionales en los ejemplos descritos y las reivindicaciones se pueden reemplazar por reemplazos bioisósteros bien conocidos en la materia, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico con un resto tetrazol o fosfato.
Métodos generales:
En los ejemplos de trabajo se usaron los métodos siguientes, excepto cuando se indique lo contrario.
Métodos analíticos de HPLC y HPLC/MS empleados en la caracterización de los ejemplos:
La HPLC/MS analítica de fase inversa se realizó en sistemas Shimadzu LC10AS acoplados con espectrómetros de masa Waters ZMD o en un sistema Waters Aquity acoplado con un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ. La LC analítica quiral se realizó en un instrumento Berger Analytical SFC.
Método A: Ascentis Express C18 (2,1 * 50 mm) partículas de 2,7 pm; Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 1 minuto al 100 % de B; Caudal: 1,1 ml/min.
Método B: Ascentis Express C18 (2,1 * 50 mm) partículas de 2,7 pm; Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 % con acetato amónico 10 mM; Disolvente B: acetonitrilo al 95%, agua al 5% con acetato amónico al 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 1 minuto al 100 % de B; Caudal: 1,1 ml/min. UV 220 nm.
Método C: columna SunFire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 pm. Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 12 min y después al 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm. UV 220 nm.
Método D: columna XBridge Phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 pm. Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 12 min y después al 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método E: Kinetex, XB C18 (2,6 pm x 75,3 mm). Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 20-100 % de disolvente B durante 4 min y después al 100 % de disolvente B durante 0,6 min. El disolvente A es NH4CO2H 10 mM en agua al 98 %, acetonitrilo al 2 % y el disolvente B es NH4CO2H 10 mM en agua al 2 %, acetonitrilo al 98 %, UV 220 nm.
Método F: Ascentis Express C18 (2,1 * 50 mm) partículas de 2,7 pm; Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 4 minutos, después una parada de 1 minuto al 100 % de B; Caudal: 1,1 ml/min. UV 220 nm
Método G: Ascentis Express C18 (2,1 * 50 mm) partículas de 2,7 pm; Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 % con acetato amónico 10 mM; Disolvente B: acetonitrilo al 95%, agua al 5% con acetato amónico al 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 4 minutos, después una parada de 1 minuto al 100 % de B; Caudal: 1,1 ml/min. UV 220 nm.
Método H: Sunfire C18 (3,0 x 150 mm) 3,5 pm. Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 12 min y después al 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05%y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método I: XBridge Phenyl C18 (3,0 x 150 mm) 3,5 |jm. Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 12 min y después al 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método J: Sunfire C18 (3,0 x 150 mm) 3,5 jm . Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 25 min y después al 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método K: XBridge C18 (3,0 x 150 mm) 3,5 jm . Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente
B durante 25 min y después al 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método L: Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 jm . Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 25 min y después al 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método M: XBridge Phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 jm . Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente
B durante 25 min y después al 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm
Método N: Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 jm . Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente
B durante 18 min y después al 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método O: XBridge Phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 jm . Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente
B durante 18 min y después al 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método P: Sunfire C18 (3,5 jm , 4,6 x 250 mm). Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente
B durante 12 min y después al 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método Q: columna Eclipse XDB-C18 (4,6 x 150 mm). Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 7 min y después al 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05%, UV 220 nm.
Método R: Acquity BEH C8 (2,1 * 50 mm) 1,7 micrómetros. Se usó elución en gradiente (0,5 ml/min) del 20-90 % de disolvente B durante 1,1 min, después al 90 % de disolvente B durante 0,7 min. Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 % con acetato amónico 10 mM; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 % con acetato amónico al 10 mM; UV
220 nm.
Método S: Sunfire OBD (30 x 250 mm) 5 micrómetros. Elución en gradiente (28 ml/min) del 30-100 % de disolvente B durante 55 min. Disolvente A: acetato de amonio 10 mM en H2O, Disolvente B: acetonitrilo. UV 220 nm.
Método T: Acquity BEH C8 (2,1 * 50 mm) 1,7 micrómetros. Se usó elución en gradiente (0,5 ml/min) del 10-90 % de disolvente B durante 1,1 min, después al 90 % de disolvente B durante 0,6 min. Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 % con TFA al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 % con TFA al 0,1 %; UV 220 nm.
Métodos de pureza quiral y SFC:
Método I: Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % {DEA al 0,2% en IPA:<a>C<n>(1:1)}, Caudal total: 4,0 ml/min, contrapresión: 10000 KPa (100 bar), Temperatura: 25 °C, UV:
218 nm.
Método II: Chiralpak OD-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % {DEA al 0,2 % en IPA:ACN (1:1)}, Caudal total: 4,0 ml/min, contrapresión: 10400 KPa (104 bar), Temperatura: 24,9 °C, UV:
287 nm.
Método III: Chiralpak OJ-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 30 % (DEA al 0,3 % en MeOH), Caudal total: 4,0 ml/min, contrapresión: 10100 KPa (101 bar), Temperatura: 23,6 °C, UV: 272 nm.
Método IV: Chiralpak AS-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,3 % en MeOH), Caudal total: 4,0 ml/min, contrapresión: 10200 KPa (102 bar), Temperatura: 25,4 °C, UV: 272 nm.
Método V: Chiralcel OJ-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 |jm;%de CO2: 60 %,%de codisolvente: 40%(DEA al 0,2 % en MeOH), Caudal total: 4,0 ml/min, contrapresión: 10200 KPa (102 bar), Temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm. Método VI: Luxcelulosa-2 (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 35 % (DEA al 0,2 % en MeOH), Caudal total: 3,0 ml/min, contrapresión: 10100 KPa (101 bar), Temperatura: 23,6 °C, UV: 260 nm. Método VII: Chiralcel AS-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en MeOH), Caudal total: 4,0 ml/min, contrapresión: 10100 KPa (101 bar), Temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm. Método VIII: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en EtOH), Caudal total: 4,0 ml/min, Contrapresión: 10100 KPa (101 bar), Temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm. Método IX: Chiralpak IF (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,2% en n-hexano:EtOH:MeOH: 1:1:1, caudal: 1.0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 270 nm.
Método X: Lux Amylose 2 (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,2 % en n-hexano:EtOH: 5:95 Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 270 nm.
Método XI: Chiralcel OD-H (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,2 % en n-hexano:EtOH: 70:30 Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 260 nm.
Método XII: Chiralpack ID (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,1 % en MeOH, Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 270 nm.
Método XIII: Chiralpack AD-H (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,1 % en n-hexano:EtOH: 70:30, Caudal: 1.0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 270 nm.
Método XIV: Luxcelulosa-2 (250 x 4,6 mm) 5,0 micrómetros; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en n-hexano:EtOH: 80:20), Caudal total: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 260 nm
Método XV: Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) 5,0 micrómetros. % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en MeOH) Caudal total: 4,0 ml/min, Contrapresión: 10000 KPa (100 bar), Temperatura: 30 °C, UV: 218 nm.
Método XVI: Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) 5,0 micrómetros. % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en EtOH) Caudal total: 2,5 ml/min, contrapresión: 9800 KPa (98 bar), Temperatura: 15 °C, UV: 218 nm.
Método XVII: Chiralpak ID (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,1 % en EtOH, Caudal: 1,0 ml/min. Temperatura: 25 °C, UV: 254 nm
Método XVIII: Chiralcell ADH (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,2% en n-hexano:EtOH: 10:90, Caudal: 1.0 ml\min, Temperatura: 25 °C, UV: 272 nm
Método XIX: Chiralcel OJ-H (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en n-hexano:EtOH), Caudal total: 1,0 ml/min, contrapresión: 10200 KPa (102 bar), Temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm.
Método XX: Chiralpak IE (250 x 4,6 mm) partículas de 5,0 jm ; DEA al 0,2% en EtOH, Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 220 nm
Método XXI: Luxcelulosa-4 (250 x 4,6 mm) 5,0 micrómetros; % de CO2: 50 %, % de codisolvente: 50 % (DEA al 0,2 % en IPA:ACN: 1:1), Caudal total: 4 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 260 nm
Método XXII: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,1 % en EtOH, Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 254 nm
Método XXIII: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,1 % en n-hexano:EtOH (50:50) Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 260 nm
Método XXIV: Chiralpak ID (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; TEA al 0,2 % en n-hexano:EtOH (10:90) Caudal: 1,0 ml/min, Temperatura: 25 °C, UV: 254 nm
Método XXV: Chiralpak IA (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,2 % en n-hexano:IPA (5:95) Caudal: 1,0 ml/min. Temperatura: 25 °C, UV: 254 nm
Método XXVI: Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm) 5 micrómetros; DEA al 0,2% en n-hexano:EtOH (5:95) Caudal: 1.0 ml/min. Temperatura: 25 °C, UV: 254 nm
Método XXVII: Chiralpak IA (250 x 4,6 mm) 5; DEA al 0,2% en n-hexano:EtOH (10:90) Caudal: 1,0ml/min. Temperatura: 25 °C, UV: 254 nm
RMN empleada en la caracterización de los ejemplos:
Los espectros de RMN 1H se obtuvieron con espectrómetros de transformada de Bruker o Fourier de JEOL funcionando a las frecuencias siguientes: RMN 1H: 400 MHz o 300 MHz (Bruker). RMN 13C: 100 MHz o 75 MHz (Bruker). Los datos espectrales se indican en el formato: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm con respecto a un patrón interno de tetrametilsilano (unidades 5, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o con referencia a picos de disolvente, que en los espectros de RMN 1H aparecen a 2,49 ppm para CD2HSO<c>D3, 3,30 ppm para CD2HOD y 7,24 ppm para CHCl3, y que en los espectros de RMN 13C aparecen a 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD y 77,0 ppm para CDCl3. Todos los espectros de RMN 13C fueron desacoplados de protones.
PRODUCTOS INTERMEDIOS I-1-I Y 1-1-11
4-metil-5-(oxiran-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona
Los dos enantiómeros se sintetizaron según procedimientos divulgados en el documento WO 2010/129379.
PRODUCTO INTERMEDIO I-2
2-amino-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de tere-butilo
El producto intermedio I-2 se sintetizó según procedimientos divulgados en el documento WO 2014/089324.
PRODUCTO INTERMEDIO I-3
1 -oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído
Producto intermedio I-3A: 5-vinilisobenzofuran-1(3H)-ona
Se combinó 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (5,00 g, 23,5 mmol) con viniltrifluoroborato de potasio (4,72 g, 35,2 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1,91 g, 2,35 mmol) y TEA (6,54 ml, 46,9 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando CombiFlash (Redisep-40 g, EtOAc al 15 % en n-hexano) para dar el producto intermedio I-3A (3,60 g, 83,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5,41 (s, 2H), 5,49 (d,J =10,9 Hz, 1H), 6,07 (d,J =17,4 Hz, 1H), 6,90 (dd,J =17,8, 10,9 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 1H). LCMS(MétodoR), tiempo de retención: 0,64 min, (M+H) 161,1.
Producto intermedio I-3:
El producto intermedio I-3A (3,60 g, 22,5 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH:THF/1:1 (60 ml) y se enfrió a -78 °C. Se burbujeó gas ozono a través de la solución hasta que el color de la mezcla de reacción cambió a naranja. El ozono residual se eliminó burbujeando gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente un minuto. Se añadió sulfuro de dimetilo (4,99 ml, 67,4 mmol) a la mezcla de reacción, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando CombiFlash (Redisep-40 g, 40 % de EtOAc en n-hexano) para dar el producto intermedio I-3 (1,70 g, 46,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5,52 (s, 2H), 8,04 8,12 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). LCMS(MétodoE), tiempo de retención = 0,92 min), [M+H] 162,9.
PRODUCTO INTERMEDIO I-4
5-bromo-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
El producto intermedio I-4 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2010/130773. PRODUCTO INTERMEDIO I-5
1H-indazol-5-carbonitrilo
El producto intermedio I-5 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2014/0171432. PRODUCTO INTERMEDIO I-6
1H-indazol-4-carbonitrilo
El producto intermedio I-6 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2013/026914. PRODUCTO INTERMEDIO I-7
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo
El producto intermedio I-7 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2014073904. PRODUCTO INTERMEDIO I-8
1H-pirazolo[4,3-b]piridina
El producto intermedio I-8 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2008/071451. PRODUCTO INTERMEDIO I-9
1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-carbonitrilo
El producto intermedio I-9 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2013/092940. PRODUCTO INTERMEDIO I-10
1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-carbonitrilo
A una solución en agitación de 4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (0,320 g, 1,62 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Zn(CN)2 (0,190 g, 1,62 mmol) y ZnCh (0,110 g, 0,808 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,373 g, 0,323 mmol) y se volvió a desgasificar con nitrógeno durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por CombiFlash (Redisep-24 g, 70 % de EtOAc/nhexanos), para obtener el producto intermedio 1-10 (0,14 g, 60 %). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (s, 1 H), 8,75 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 14,32 (a, s, 1H). LCMS(MétodoE), tiempo de retención = 0,647 min), [M+H] 145,0.
PRODUCTO INTERMEDIO I-11
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
El producto intermedio I-11 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2014/074657. PRODUCTO INTERMEDIO I-12
4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído
El producto intermedio I-12 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2015/095097. PRODUCTO INTERMEDIO I-13
2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)acetaldehído
El producto intermedio I-13 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2012/058134 A1, 2012.
Producto intermedio I-14
1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carbonitrilo
El producto intermedio I-14 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2007/48070 A2, 2007.
PRODUCTO INTERMEDIO I-15
1H-indol-3-carbonitrilo
El producto intermedio I-15 se sintetizó según los procedimientos divulgados en Tetrahedron 69 (2013) 4236-4240. PRODUCTO INTERMEDIO I-16
6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
El producto intermedio I-16 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2007/52124. PRODUCTO INTERMEDIO I-17
4-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo
El producto intermedio I-18 se sintetizó según los procedimientos divulgados en Organic and Biomolecular Chemistry, 2, (2004) 1339-1352.
PRODUCTO INTERMEDIO I-19
6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Producto intermedio I-19A: 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diol
Se disolvieron 1-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo (10,0 g, 40,4 mmol) y urea (4,86 g, 81,0 mmol) en etanol (35 ml) y se añadió gota a gota una solución 1 M de metóxido sódico (20 ml, 20,0 mmol) en metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C durante 15 min y los cristales resultantes se aislaron mediante filtración por succión. Los cristales se suspendieron en agua y se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 6,0. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y los cristales resultantes se aislaron mediante filtración por succión y se secaron al vacío para obtener el producto intermedio I-19A (5,20 g, 50,1 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 52,27 (t,J= 5,5 Hz, 2H), 2,53-2,59 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,42 (s a, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H). LCMS(MétodoR): tiempo de retención = 0,67 min), [M+H] 258,4.
Producto intermedio I-19B: 6-bencil-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Se añadió POCh (25 ml, 268 mmol) lentamente durante un periodo de 15 min en un matraz que contenía el producto intermedio 19A (5,00 g, 19,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h, después se concentró completamente. El residuo se inactivó con agua enfriada con hielo y se basificó a pH 8 con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 ml) y la capa combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CombiFlash (columna Redisep-40 g y 25-30 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el producto intermedio I-19B (3,20 g, 56,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 52,77-2,84 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 3,02 min), [M+H] 294,0.
Producto intermedio 1-19:
A una solución del producto intermedio I-19B (3,00 g, 10,20 mmol) en etanol (60 ml) se le añadió cinc (3,33 g, 51,0 mmol) e hidróxido de amonio (2,00 ml, 51,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 15 h, después se enfrió, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CombiFlash (Redisep-24 g, 40-50% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar el producto intermedio I-19 (1,30 g, 49,1 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz,CDC3)52,80-2,90 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,58 (d,J= 1,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,28-7,42 (m, 5H), 8,23 (s, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 2,24 min), [M+H] 260,1.
PRODUCTO INTERMEDIO I-20
2-bromo-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución en agitación de CuBr2 (6,69 g, 30,0 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 0 °C, se le añadió nitrito de isoamilo (26,9 ml, 200 mmol) y la agitación continuó durante 20 min. A esta mezcla de reacción resultante se le añadió el producto intermedio I-2 (5,00 g, 19,9 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (Redisep-40 g, 35 % de EtOAc/n-hexanos) para obtener el producto intermedio I-20 (1,50 g, 23,9 %), en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,43 (s, 9H) 2,87 (t,J= 6,0 Hz, 2H) 3,64 (t,J= 6,0 Hz, 2H) 4,53 (s, 2H) 8,56 (s, 1H). LC<m>S(MétodoE): tiempo de retención = 2,08 min), [<m>+H] 316,2.
PRODUCTO INTERMEDIO I-21
5-(2-bromoacetil)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
Producto intermedio I-21A: 5-(1-etoxivinil)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
Una solución del producto intermedio I-4 (4,00 g, 17,4 mmol), tributil(1-etoxivinil)estaño (7,05 ml, 20,8 mmol) y LiCl (1,47 g, 34,8 mmol) en tolueno (30 ml), se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,603 g, 0,522 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante otros 5 minutos y se calentó a 100 °C durante 16 h. Después se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto intermedio I-21A (5,50 g, 70,0 %). LCMS(MétodoE): Tiempo de retención 2,50 min, [M+H] 221. El compuesto se llevó directamente a la etapa siguiente sin más purificación ni caracterización.
Producto intermedio 1-21:
A una solución del producto intermedio I-21A (5,50 g, 12,5 mmol) en dioxano (50 ml) y H2O (15 ml) a 0 °C se le añadió NBS (2,68 g, 15,0 mmol) en porciones. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (Redisep-40 g, 50% de EtOAc/n-Hexanos), para proporcionar el producto intermedio I-21 (5,00 g, 73,8 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz,CDCh)5 ppm 3,45 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,28 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd,J= 8,0 Hz,J= 1,6 Hz, 1H). LCMS(MétodoR): tiempo de retención = 0,99 min), [M-H] 268.
PRODUCTO INTERMEDIO I-22
6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,00 g, 4,72 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TEA (1,314 ml, 9,43 mmol) seguido de dicarbonato de di-tercbutilo (1,31 ml, 5,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CombiFlash (Redisep-12 g, 15 % de EtOAc/n-hexanos) para obtener el producto intermedio I-22 (1,10 g, 74,7 %), en forma de un líquido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,42 (s, 9H), 2,77 (t,J= 5,85 Hz, 2H), 3,52 (t,J= 5,85 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,14 (d,J= 7,93 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 3,41 min), [M+H] 316,0.
PRODUCTO INTERMEDIO I-23
2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
Una mezcla del producto intermedio I-16 (0,475 g, 1,84 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (0,240 ml, 2,203 mmol) se disolvió en<d>C<e>(20 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en MeOH (20 ml) y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en agua y se lavó con EtOAc (3 x 30 ml). La capa acuosa se basificó con solución al 10 % de bicarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa de DCM combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CombiFlash (Redisep-12 g, 2 % de MeOH en cloroformo) para obtener el producto intermedio I-23 (0,300 g, 79 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 3,07 (t,J=6,2 Hz, 2H), 3,47 (s a, 2H), 4,31 (s a, 2H), 7,44 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 9,46 (s a, 1H). LCMS(MétodoB): tiempo de retención = 0,57 min), [M-1] 174,9.
PRODUCTO INTERMEDIO I-25
5-bromo-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
El producto intermedio I-25 se sintetizó según los procedimientos divulgados en el documento WO 2015/095097. PRODUCTO INTERMEDIO I-26
3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-carbaldehído
Producto intermedio I-26A: 3-metil-5-vinilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
El producto intermedio I-26A se preparó (1,60 g, 89,0 %) en forma de un sólido de color pardo según el protocolo de síntesis general del producto intermedio I-3A y partiendo del producto intermedio I-4 (2,00 g, 8,77 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3,41 (s, 3H), 5,26 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 5,71 (d,J= 16,8 Hz, 1H), 6,72 (dd,J= 16,8, 10,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7013 (s, 2H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 2,013 min), (M+H) 175,0.
Producto intermedio I-26:
El producto intermedio I-26 se preparó (1,10 g, 80,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino según el protocolo de síntesis general del producto intermedio I-3 y partiendo del producto intermedio I-26A (1,60 g, 7,76 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3,45 (s, 3H), 7,34 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,67 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H). Los números de ejemplo seguidos por un -I o -II se refieren a los enantiómeros diferenciados. El enantiómero se determina basándose en la selección de cualquiera de los enantiómeros del producto intermedio I-1 (I-1-I o I-1-II). Si se usa el producto intermedio I-1-I, entonces los productos se designan como "-I". Si se usa el producto intermedio I-1-II, entonces los productos se designan como "-II".
EJEMPLOS 1-I Y 1-II
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo (Enantiómero I y II)
Producto intermedio 1A:
1 -(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-M)-1H-indol-4-carbonitrilo
A una solución en agitación del producto intermedio I-19 (0,500 g, 1,92 mmol) y 1H-indol-4-carbonitrilo (0,328 g, 2,31 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió K2CO3 (0,798 g, 5,78 mmol) y XANTPHOS (0,223 g, 0,385 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, después se añadió Pd2(dba)3 (0,176 g, 0,193 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 16 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido en bruto se lavó con éter dietílico (50 ml) para dar el producto intermedio 1A (0,600 g, 81,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 2,85 (t,J=5,6 Hz, 2H), 3,02 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,90 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 4H), 7,48 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,48 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,04 (d,J =8,4 Hz, 1H). LCMS(MétodoR): tiempo de retención = 1,60 min), [M+H] 366,4.
Producto intermedio 1B:
1 -(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo
El producto intermedio 1B se preparó (0,380 g, 58,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino según el protocolo de síntesis general del producto intermedio I-23 y partiendo del producto intermedio 1A (0,600 g, 1,64 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,88 (t,J= 8,0 Hz, 3H), 3,07 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 6,90 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 10,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,06 (d,J =11,8 Hz, 1H). LCMS(MétodoR): tiempo de retención = 1,59 min), [M+H] 276,2.
Ejemplo 1-I: (Enantiómero I)
El producto intermedio 1B (0,0950 g, 0,345 mmol) y el producto intermedio I-1-I (0,0980 g, 0,518 mmol) se disolvieron en etanol (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción resultante se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Sunfire (250 x 30 ID) 5 micrómetros, fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en agua, fase móvil B: ACN, Gradiente:10-45 % de B durante 7 minutos, Caudal: 25 ml/min, tiempo de retención 12,05, UV 254 nm] para dar el ejemplo 1-I (Enantiómero I) (0,0800 g, 48,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,33 (s, 3H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,00 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 3,84 (c,J= 8,4 Hz, 2H), 5,22 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 5,40 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 5,44 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 0,4 Hz,J= 3,2 Hz, 1H), 7,49 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,06 (d,J =8,4 Hz, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención 2,85, [M+H] 466,2. HPLC(Método N):tiempo de retención = 6,71 min), pureza 95,4%.(Método O):tiempo de retención = 8,39 min), pureza 97,4%. Pureza quiral(Método XVI):tiempo de retención = 14,67 min), 100 % deee.
Ejemplo 1-II: (Enantiómero II)
El ejemplo 1-II (Enantiómero II) se preparó (0,010 g, 6,28 %) en forma de un sólido de color blanquecino según el protocolo de síntesis general del ejemplo 1-I y partiendo del producto intermedio 1B (0,095 g, 0,345 mmol) y el producto intermedio I-1-II. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,33 (s, 3H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,00 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 3,84 (c,J= 8,4 Hz, 2H), 5,22 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 5,40 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 5,44 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 0,4 Hz,J= 3,2 Hz, 1H), 7,49 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,06 (d,J =8,4 Hz, 1H). LCMS/HPLC(Método A):tiempo de retención 2,18, [M+1] 466,1, pureza: 96,3 %.(Método B):tiempo de retención 1,39, [M+1] 466,1, pureza: 94,5%. Pureza quiral(Método XVI):tiempo de retención = 11,37 min), 98,4 % deee.
EJEMPLO 2
2-fluoro-5-((6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo
Producto intermedio 2A: 2-((4-ciano-3-fluorofenil)amino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato deterc-butilo
A una solución del producto intermedio I-20 (0,500 g, 1,59 mmol) y 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (0,260 g, 1,91 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió K2CO3 (0,440 g, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,146 g, 0,159 mmol) y XANTPHOS (0,0460 g, 0,0800 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite y después se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (Redisep-12 g, 40 % de EtoAc/n-hexanos), para obtener el producto intermedio 2A (0,350 g, 59,5 %). RMN 1H (400<m>H<z>, DMSO-d6) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 2,83 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 3,67 (t,J= 5,8 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,62 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,71-7,84 (m, 1H), 8,11 (dd,J= 13,3, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 3,01 min), [M-H] 370,2.
Producto intermedio 2B: 2-fluoro-4-((5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo
A una solución en agitación del producto intermedio 2A (0,350 g, 0,948 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (0,730 ml, 9,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se basificó con solución 10 % de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el producto intermedio 2B (0,200 g, 78,0 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3,04 (t,J=6,3 Hz, 2H), 3,40 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 4,28 (s a, 2H), 7,63 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 8,11 (dd,J =13,3, 1,76 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,07 (s a, 1H), 10,5 (s, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 1,55 min), [M+H] 270,2.
Ejemplo 2:
A una solución en agitación del producto intermedio 2B (0,0500 g, 0,186 mmol) en MeOH (3ml), se le añadió el producto intermedio I-3 (0,0360 g, 0,223 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, tras lo cual se añadió NaCNBH4 (0,0180 g, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa [XBridge C18 (19 x 10 mm) 5 ^m; Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; Fase móvil B: ACN; Gradiente:10-35 % de B durante 25 min, seguido de una parada de 10 minutos al 35 % de B y una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 15 ml/min.
UV 220 nm] para obtener el ejemplo 2 (0,009 g, 11,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,81-2,92 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,83 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,10 (dd,J= 13,3, 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). RMN 19F (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 107,4. LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 1,34 min), [M+H] 416,2, pureza: 98,5 %,(MétodoB): tiempo de retención = 1,98 min), [M+H] 416,2, pureza: 100%.
EJEMPLOS 3-I Y 3-II
1-(6-(2-hidroxi-2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo (Enantiómero I y II)
Producto intermedio 3A:
1-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo
El producto intermedio 3A se preparó (0,300 g, 34 %) en forma de un sólido de color amarillo según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1A y partiendo del producto intermedio I-19 (0,500 g, 1,92 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,85-2,91 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,23-7,41 (m, 5H), 7,75 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 8,96 (d,J =8,8 Hz, 1H). LCMS(Método E):tiempo de retención = 2,95 min), [M+H] 367,2.
Producto intermedio 3B:
1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo
El producto intermedio 3B se preparó (0,160 g, 83,0 %) en forma de un sólido de color amarillo claro según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1B y partiendo del producto intermedio 3A (0,300 g, 0,657 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,85-2,92 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,24-7,38 (m, 1H), 7,74 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 8,64 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 8,97 (d,J =7,6 Hz, 1H). LCMS(Método E):tiempo de retención = 1,24 min), [M+H] 277,2.
Producto intermedio 3C:
1-(6-(2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo
A una solución del producto intermedio 3B (0,150 g, 0,432 mmol) en THF (20 ml) se le añadió DIPEA (0,167 g, 1,29 mmol) y el producto intermedio I-21 (0,280 g, 0,518 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporó a sequedad a presión reducida para obtener el producto intermedio 3C (0,400 g 85,0%). LCMS(Método R): tiempo de retención = 1,11 min), [M+H] 466,3. El compuesto se llevó directamente a la etapa siguiente sin más purificación ni caracterización.
Ejemplos 3-I y 3-II: (Enantiómeros I y II)
A una solución del producto intermedio 3C (0,400 g, 0,378 mmol) en THF (20 ml) se le añadió MeOH (5 ml) seguido de NaBH4 (0,0430 g, 1,13 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con 10 % de MeOH/DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por Hp Lc prep. [Sunfire C18 (250 x 30 ID) 5 micrómetros, A: HCOOH al 0,1 % en H2O, B: acetonitrilo, % de B: 0-100 en 16 min, Caudal: 17 ml/min, tiempo de retención = 14,5 min), UV 220 nm] para obtener un racemato (0,0600 g, 33,6 %). El racemato se separó quiralmente mediante SFC [Luxcelulosa-4 (250 x 21,5 mm) 5 micrómetros, fase móvil DEA al 50% en MeOH, caudal total: 80,0 g/min, contrapresión: 10000 KPa (100 bar), temperatura: 30 °C, UV: 251 nm]. El primer compuesto en eluir (tiempo de retención 21,00 min) se denominó ejemplo 3-I (Enantiómero I), (0,0080 g, 13,0 %). RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 5 ppm 2,55-2,70 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,85-4,93 (m, 1H), 5,33 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,17 (dd,J= 8,0 Hz,J= 1,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,95 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,68 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 9,0 (d,J =8,8 Hz, 1H). LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 1,28 min), [M+H] 468,1, pureza: 100 %.(MétodoB): tiempo de retención = 1,70 min), [M+H] 468,2, pureza: 98,5 %, Pureza quiral(Método IX):tiempo de retención = 39,0 min), 100 % deee.
El compuesto más lento en eluir (tiempo de retención 27,0 min) se denominó ejemplo 3-II (Enantiómero II) (0,0070 g, 12,0 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 52,55-2,7 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,85-4,93 (m, 1H), 5,33 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,17 (dd,J= 8,0 Hz,J= 1,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,95 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,68 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 9,0 (d,J =8,8 Hz, 1H). LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 1,28 min), [M+H] 468,1, pureza: 100 %.(MétodoB): tiempo de retención = 1,70 min), [M+H] 468,2, pureza: 98,6 %. Pureza quiral(Método IX):tiempo de retención = 47,14 min), 95 % deee.
EJEMPLO 4
2-fluoro-4-((2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo
Producto intermedio 4A: 6-((4-ciano-3-fluorofenil)amino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución del producto intermedio I-22 (0,100 g, 0,320 mmol) y 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (0,0520 g, 0,384 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió K2CO3 (0,0890 g, 0,641 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno durante 10 min y Pd2(dba)3 (0,0290 g, 0,0320 mmol), seguido de la adición de XANTPHOS (9,27 mg, 0,0160 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente y se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (Redisep-12 g, 40% de EtOAc/n-hexanos), para obtener el producto intermedio 4A (0,0700 g, 59,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 2,77 (t,J= 6,04 Hz, 2H), 3,54 (t,J= 5,85 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,79-6,82 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,17 (d,J= 8,69 Hz, 1H), 7,54-7,66 (m, 1H), 9,14 (s, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 3,36 min), [M-H] 366,0.
Producto intermedio 4B: 2-fluoro-4-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo
El producto intermedio 4B se preparó (0,0200 g, 55,0 %) en forma de un sólido de color amarillo claro según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 2B y partiendo del producto intermedio 4A (0,05 g, 0,136 mmol). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,62-2,77 (m, 2H), 2,93 (s a, 2H), 3,81 (s a, 2H), 6,70-6,84 (m, 3H), 6,87-7,07 (m, 3H), 7,58 (t,J= 8,50 Hz, 1H), 9,07 (s a, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 1,50 min), [M+H] 268,0.
Ejemplo 4:
El ejemplo 4 se preparó (0,0110 g, 14,2 %) en forma de un sólido de color amarillo según el protocolo de síntesis general del ejemplo 2 y partiendo del producto intermedio 4B (0,0800 g, 0,215 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,68-2,76 (m, 2H), 2,84 (d,J= 5,52 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,91 6,98 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (d,J= 8,03 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). RMN 19F (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 107,84. L<c>M<s>/H<p>LC(MétodoA): tiempo de retención = 1,14 min), [M+H] 414,3, pureza: 99,2.(MétodoB): tiempo de retención = 1,80 min), [M+H] 414,3, pureza: 100 %.
EJEMPLO 5
4-metil-5-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona
Producto intermedio 5A: 2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(SH)-carboxilato de tere-butilo
A una solución en agitación del producto intermedio 2 (0,500 g, 1,92 mmol) y 5-bromo-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (0,454 g, 1,99 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió K2CO3 (0,552 g, 4,00 mmol) y XANTPHOS (0,0580 g, 0,100 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos seguido de la adición de Pd2(dba)3 (0,183 g, 0,200 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó 100 °C durante 1 h usando un reactor de microondas, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto sólido se purificó por CombiFlash (Redisep-24 g, 65 % de EtoAc/n-hexanos), para obtener el producto intermedio 5A (0,380 g, 48,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,40-1,48 (m, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,74 (t,J= 6,02 Hz, 2H), 3,64 (t,J= 6,02 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,63 (d,J= 8,03 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 8,03 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,12 (s, 1H). LCMS(Método E):tiempo de retención = 2,42 min), [M+H] 397,2.
Producto intermedio 5B: 4-metil-5-((5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)isobenzofuran-1(3H)-ona
El producto intermedio 5B se sintetizó (0,130 g, 69,6 %) en forma de un sólido de color amarillo según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 4B y partiendo del producto intermedio 5A (0,250 g, 0,631 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,18 (s, 3H), 2,93 (t,J= 6,27 Hz, 2H), 3,46 (d,J= 6,53 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,64 (d,J= 8,53 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,53 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,14 (s a, 1H), 9,32 (s, 1H). LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 0,97 min), [M+H] 297,2.
Ejemplo 5:
El ejemplo 5 se sintetizó (12,9 mg, 16,8 %) en forma de un sólido de color amarillo según el protocolo de síntesis general del ejemplo 2 y partiendo del producto intermedio 5B (0,0500 g, 0,169 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 2,32 (s, 3H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,99 (t,J= 4,8 Hz, 4H), 3,83 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,23 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 5,40 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 5,44 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 6,90 (dd,J= 3,6 Hz,J= 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 8,20 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,88 (d,J =8,8 Hz, 1H). LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 0,96 min), [M+H] 457,2, pureza: 100 %.(MétodoB): tiempo de retención = 1,62 min), [M+H] 457,2, pureza: 100%.
EJEMPLO 6
2-fluoro-4-((2-(2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo
Producto intermedio 6A:
5-(2-(6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,700 g, 3,30 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió el producto intermedio I-13 (0,640 g, 3,63 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (1,40 g, 6,60 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml) para proporcionar el producto intermedio 6A (1,05 g, 73,5 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 2,70-2,80 (m, 6H), 2,99 (t,J= 10 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,03 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (d,J =10,4 Hz, 1H). LCMS(MétodoR): tiempo de retención = 1,03 min), (M+H) 374,2.
Ejemplo 6:
Ejemplo 6 se preparó (0,00500 g, 5,44 %) en forma de un sólido de color amarillo según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1A y partiendo del producto intermedio 6A (0,0800 g, 0,215 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)5 ppm 2,69-2,83 (m, 6H), 3,01 (t,J= 7,53 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,06 (d,J= 8,53 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,03 Hz, 1H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,76 (d,J= 8,03 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). RMN 19F (400 MHz, DMsO-de) 5 ppm -107,85. LCMS/Hp lC(MétodoA): tiempo de retención = 1,22 min), [M+H] 428,3, pureza: 94,0 %.(MétodoB): tiempo de retención = 1,84 min), [M+H] 428,3, pureza: 95,0 %.
EJEMPLO 7
2-fluoro-4-((6-(2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino)benzonitrilo
Producto intermedio 7A: 5-(2-(2-cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(SH)-il)etil)isobenzofuran-1(3H)-ona
El producto intermedio 7A se preparó (0,300 g, 79,0 %) en forma de un sólido de color pardo según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 6A y partiendo del producto intermedio I-23 (0,350 g, 2,08 mmol). El compuesto se llevó directamente a la etapa siguiente sin más purificación ni caracterización. LCMS(MétodoB): tiempo de retención = 0,90 min), [M+1] 329,1.
Ejemplo 7:
El ejemplo 7 se preparó (0,0090 g, 13,8 %) en forma de un sólido de color amarillo según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1A y partiendo del producto intermedio 7A (0,0500 g, 0,152 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,74-2,89 (m, 6H), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,75 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,51 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,14 (dd,J= 13,5, 1,5 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H). RMN 19F (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 107,29. LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 1,17 min), pureza: 97,0 % [M+H] 429,3.(MétodoB): tiempo de retención = 1,13 min), pureza: 96,0 %, [M+H] 429,3.
EJEMPLOS 8-I Y 9-I
1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (8-I) y 1-(6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (9-I)
Producto intermedio 8A: 2-(3-ciano-1-indol-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de tere-butilo
El producto intermedio 8A se preparó (0,450 g, 90,0 %) en forma de un sólido de color amarillo claro según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1A y partiendo del producto intermedio I-20 (0,200 g, 0,637 mmol). LCMS(MétodoB): tiempo de retención = 1,55 min), [M+1] 376,3. El compuesto se llevó directamente a la etapa siguiente sin más purificación ni caracterización.
Producto intermedio 8B:
1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo
El producto intermedio 8B se preparó (0,150 g, 53,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 4B y partiendo del producto intermedio 8A (0,650 g, 0,831 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,90 (t,J=5,8 Hz, 2H), 3,03-3,14 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 1H), 7,75 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,75-8,85 (m, 1H), 9,06 (s, 1H). LCMS(MétodoB): tiempo de retención = 0,71 min), [M+H] 276,1.
Ejemplos 8-I y 9-I:
El ejemplo 8-I (Enantiómero I) se preparó (0,0390 g, 38,8 %) en forma de un sólido de color blanco según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1-I y partiendo del producto intermedio 8B (0,0600 g, 0,218 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,31 (s, 3H), 2,66-2,77 (m, 2H), 2,99-3,03 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H), 5,20-5,23 (m, 1H), 5,40 (d,J= 3,2 Hz, 2H), 5,45 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 7,43 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,81 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H). LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 1,49 min), [M+H] 466,2, pureza: 96,7 %.(MétodoB): tiempo de retención = 2,26 min), [M+H] 466,2, pureza: 100 %. Pureza quiral(MétodoXX): tiempo de retención = 13,08 min), 100 % deee.
Ejemplo 9-I (Enantiómero II) obtenido como producto secundario, en forma de un sólido de color blanquecino (0,0100 g, 9,76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,32 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,93-4,02 (m, 3H), 4,91 (t,J= 1,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,42 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,79 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H). LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 1,52 min), [M+H] 466,0, pureza: 98,5%, LCMS(MétodoB): tiempo de retención = 2,21 min), [M+H] 466,0, pureza: 97,9%. Pureza quiral:(Método XVIII):tiempo de retención = 13,60 min), 100 % deee.
EJEMPLO 10
2-fluoro-4-(((2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)metil)benzonitrilo
Producto intermedio 10A: 6-((4-ciano-3-fluorobencil)amino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (0,250 g, 1,01 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,417 g, 3,02 mmol) y KI (0,016 g, 0,101 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. El producto intermedio I-18 (0,259 g, 1,21 mmol) se añadió a la mezcla resultante y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando CombiFlash (Redisep-12 g, 30 % de EtOAc/nhexano) para proporcionar el producto intermedio 10A (0,300 g, 78,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,35-1,47 (m, 9H), 2,60 (s, 2H), 3,46 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,37 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 6,26-6,37 (m, 2H), 6,40 (dd,J= 8,3, 2,8 Hz, 1H), 6,84 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,51 (m, 2H), 7,80-7,95 (m, 1H). LCMS(Método T):tiempo de retención = 1,19 min), [M+H] 382,1.
Producto intermedio 10B: 2-fluoro-4-(((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)metil)benzonitrilo
El producto intermedio 10B se preparó (0,150 g, 67,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 4B y partiendo del producto intermedio 10A (0,300 g, 0,786 mmol). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,84 (t,J= 5,8 Hz, 2H), 3,36 (t,J= 5,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,34 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,15 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,31 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,51 (m, 2H), 7,86 (t,J= 7,5 Hz, 1H), LCMS(MétodoE): tiempo de retención = 1,86 min), [M+H] 282,2.
Ejemplo 10:
El ejemplo 10 se preparó (0,0013 g, 0,90 %) en forma de un sólido de color blanquecino según el protocolo de síntesis general del producto intermedio 1A y partiendo del producto intermedio 10B (0,100 g, 0,355 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,21 (s, 3H), 2,82 (t,J= 5,5 Hz, 2H), 3,23 (t,J= 5,7 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,39 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,30 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 6,35-6,45 (m, 2H), 6,86 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd,J= 8,1,6,8 Hz, 1H). RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 109,04.
LCMS/HPLC(MétodoA): tiempo de retención = 2,25 min), [M+H] 428,1, pureza: 96,4%.(Método E):tiempo de retención = 2,23 min), [M+H] 428,2, pureza: 100 %.
Los ejemplos de la tabla 1 se sintetizaron según los procedimientos de síntesis generales descritos en los ejemplos 1 a 10.
TABLA 1
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TABLA 2
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ENSAYOS BIOLOGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han llevado a cabo con los compuestos de la invención.
Ensayo de flujo de talio
Soluciones y reactivos: el ensayo de flujo de talio se realizó usando un kit FluxOR (F10017, Life Technologies). El tampón de carga, tampón de ensayo y tampón de estímulo se prepararon usando los componentes del kit. Se adquirió HBSS (solución de sal equilibrada de Hank, n.° cat. 14025-092) por separado en Life Technologies.
Para preparar 10 ml de tampón de carga: primero se añadieron 10 pl de colorante FluxOR (reconstituido en DMSO) a 100 pl de concentrado Powerload y esta mezcla, junto con 100 pl de probenicid (100X), se añadió después a 9,79 ml de HBSS. Se preparó tampón de ensayo (10 ml) mediante la adición de 2 ml de tampón libre de cloruro de FluxOR (5X), 100 pl de probenicid (100X) y 0,2 ml de ouabaína (13,77 mM) a 7,7 ml de agua desionizada. El tampón de estímulo estaba compuesto por ThSO415 mM, K2SO40,75 mM en tampón libre de cloruro de FluxOR (diluido a 1X usando agua desionizada). La concentración final de ThSO4 y K2SO4 en la placa de ensayo fue 3 mM y 0,15 mM, respectivamente.
Siembra en placas e inducción de células: La estirpe celular estable T-Rex hROMK de CHO (Kir1.1 humana) se mantuvo en medio F12 de Ham suplementado con FBS al 10%, 1 % de penicilina-estreptomicina, 500 pg/ml de zeocina y 10 pg/ ml de blasticidina a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 %. Un día antes del experimento, las células se disociaron incubándolas con solución Versene (15040-066, Life Technologies) durante 10 minutos a 37 °C seguido de la adición de medio de cultivo. La suspensión celular se centrifugó a 1200 rpm durante 5 min. Después de descartar el sobrenadante, las células se volvieron a suspender en medio de crecimiento nuevo y se determinó la concentración celular usando un hemocitómetro. Después, se añadieron 0,5 pg/ml de doxiciclina a la suspensión celular para inducir la expresión del canal hROMK y se añadieron 50 pl (10.000 células/pocillo) de suspensión celular a cada pocillo de una placa de fondo ópticamente transparente, negra, de 384 pocillos, recubierta de poli-D lisina (6007718, Perkin Elmer). La placa de ensayo se mantuvo a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 %.
Protocolo del ensayo: El día del experimento, se eliminó el medio y se añadió tampón de carga (30 pl/pocillo) a la placa de ensayo. Las células se incubaron en el tampón de carga durante 30 minutos a 37 °C. Después se sustituyó el tampón de carga por tampón de ensayo (30 pl/pocillo) seguido de la adición de los compuestos de ensayo o los controles. Las células se incubaron con los compuestos durante 30 minutos y después la placa se montó en un FlexStation (Molecular Devices) para la lectura de fluorescencia con longitudes de onda de excitación y emisión a 488 y 525 nm, respectivamente. Cada pocillo se leyó durante 90 s a intervalos de 2 s y se añadió tampón de estímulo 20 segundos después de la lectura inicial. La concentración final de DMSO fue del 0,5 o del 1 % en la placa de ensayo. Los controles positivos y negativos se definieron mediante la adición de DMSO o 3 pM de un inhibidor habitual de ROMK, respectivamente, a los pocillos en lugar de un compuesto de ensayo.
Análisis de los datos: La pendiente (durante un periodo de 15 segundos) del aumento de la fluorescencia después de la adición del tampón de estímulo se exportó desde SoftMax Pro a un programa informático personalizado, donde se convirtió en el % de inhibición. Se usó una curva de concentración-respuesta de 10 puntos para estimar el valor CI50 de los compuestos ensayados.
Los datos de la tabla 3 se indican con dos cifras significativas.
Tabla 3
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Ensayo de pinzamiento zonal manual a través de ROMK
Condiciones de los cultivos celulares: Las células se mantuvieron en condiciones similares a las del ensayo de flujo de talio. La expresión del canal hROMK se indujo añadiendo 0 ,6 |jg /m l de doxiciclina 16-24 h antes de los experimentos. El día del experimento, las células se disociaron usando Versene, se volvieron a suspender en medio de cultivo y se sembraron en los cubreobjetos 15 minutos antes de usarse.
Electrofisiología: El cubreobjetos sembrado con las células se colocó en la cámara experimental perfundida con una solución de baño compuesta por (en mM): NaCl 135, KCl 5, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10, glucosa 5 (pH 7,4). Las pipetas zonales con resistencia entre 2-5 Megaohms, cuando se llenan con una solución que contiene (en mM): KCl 135, EGTA 1, MgCl21, HEPES 10, Na2ATP 2 (pH 7,3), se usaron para formar gigasellos. El voltaje de las células se fijó a t -75 mV en una configuración de celda completa usando un amplificador Axopatch 200b o Multiclamp 700b (Molecular Devices) controlado por el programa informático pClamp (Molecular Devices). La corriente se registró aplicando un paso de voltaje a -120 mV cada 10 segundos. Para cada compuesto, se aplicaron 4-6 concentraciones durante 3-8 minutos de manera sucesiva, comenzando con la concentración más baja. Al final del experimento, las células se perfundieron con una solución de baño que contenía Ba2+ 2 mM para aislar la contribución de la corriente de hROMK.
Análisis de los datos: Los valores de la corriente sin procesar (5 trazas cada uno por control, diferente concentración de compuesto y grupos de tratamiento de Ba2+) se exportaron desde Clampfit a Microsoft Excel, donde la corriente restante después de la aplicación de Ba2+ se restó de la corriente sin procesar para obtener la corriente específica de hROMK. Estos valores de corriente de hROMK (media de 5 trazas por cada grupo) se importaron después a una plantilla personalizada para generar una curva de concentración-respuesta, que posteriormente se ajustó a una ecuación de cuatro parámetros para calcular el valor CI50 del compuesto de prueba.
Los datos de la tabla 4 se indican con dos cifras significativas.
Tabla 4
Ensayo de pinzamiento zonal manual a través de hERG
Ensayo electrofisiológico de hERG: Los compuestos experimentales se evaluaron para determinar la actividad de hERG en células HEK 293 que expresaban de forma estable canales hERG usando la técnica de pinzamiento zonal. Se colocaron en la cámara experimental cubreobjetos con células que expresaban hERG y se perfundieron con una solución compuesta por (en mM): NaCl 140, KCl 4, CaCh 1,8, MgCh 1, glucosa 10, HEPES 10 (pH 7,4, NaOH) a temperatura ambiente. Las pipetas zonales de borosilicato tenían resistencias de punta de 2-4 Mohm cuando se cargaban con una solución interna que contenía: KCl 130, MgCh 1, CaCh 1, EGTA 10, HEPES 10, ATP-K25 (pH 7,2, KOH). Las células se fijaron a -80 mV en una configuración de celda completa usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon instruments, Union City, CA) controlado por el programa informático pClamp (Axon instruments) software. Tras la formación de un gigasello, se aplicó repetidamente el protocolo de voltaje siguiente (0,05 Hz) para registrar las corrientes de cola: etapa de despolarización de -80 mV a 20 mV durante 2 segundos seguido de una etapa de hiperpolarización a -65 mV (3 segundos) para producir las corrientes de cola. Los compuestos se aplicaron después de la estabilización de la corriente de cola. En primer lugar, se registraron las corrientes de cola en presencia de solución extracelular sola (control) y, posteriormente, en solución extracelular que contenía concentraciones crecientes de compuesto. Cada concentración de compuesto se aplicó durante 2-5 minutos. El porcentaje de inhibición en cada concentración se calculó como reducción de la corriente de cola máxima con respecto a la corriente de cola máxima registrada en presencia de solución de control. El análisis de los datos se realizó en una plantilla personalizada. Los porcentajes de inhibición a diferentes concentraciones se trazaron para obtener una curva de concentración-respuesta, que después se ajustó a una ecuación de cuatro parámetros para calcular el valore CI50 de HERG.
Un valor de % de inhibición de hERG menor indica menor inhibición de la corriente de hERG
Tabla 5
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I)
    o una sal del mismo, en donde: X es CR4 o N; Y es CR4 o N, con la condición de que Y es N solamente si X es N; Ri es:
    cada W es independientemente NRib u O; Z es un enlace o CHRid; cada Ría es independientemente H, F, Cl, -OH, alquilo Ci-3, fluoroalquilo C i-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C i-3 o fluoroalcoxi C i-3; cada Rib es independientemente H, alquilo C i-3, fluoroalquilo C i-3, arilo o heteroarilo; Ric es H, alquilo Ci-4 o cicloalquilo C3-6; Rid es H, alquilo C i-3, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C i-3; n es cero, i , 2 o 3; Li es un enlace, -CHRb- o -CHRaCHRb-; Ra es H, halo, -OH, alquilo Ci-4, fluoroalquilo C i-3, hidroxialquilo C i-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C i-3 o fluoroalcoxi Ci_ 3; Rb es H, alquilo Ci-4, fluoroalquilo C i-3, hidroxialquilo C i-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C i-3 o fluoroalcoxi C i-3; R2 es R2a o -L2-R2b; L2 es -NRc- o -NRcCH2-; Rc es H, alquilo C i-3, fluoroalquilo C i-3, cicloalquilo C3-6 o (alcoxi C i-3)-(alquilenilo C i-3); R2aes un heterociclilo unido a nitrógeno seleccionado entre imidazolilo, indolinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, pirrolilo, triazolilo, i,2,3,4-tetrahidro-i,5-naftiridinilo, i,2,3,4-tetrahidro-i,7-naftiridinilo, i,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, i,2,3-triazolo[4,5-b]piridinilo, benzo[d][i,2,3]triazolilo, benzo[d]imidazolilo, imidazo[4,5-b] piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]pirazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridinilo, 2,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 3,4-dihidrobenzo[b][i,4]oxazinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, pirrolo[3,2-c] piridazinilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo y purinilo, en donde cada uno de dichos heterociclilo está sustituido con de cero a 4 Rd; R2b es fenilo o un heterociclilo unido a carbono seleccionado entre pirrolilo, furano, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, i,2,3-triazolilo, i,2,3-tiadiazolilo, i,3,4-tiadiazolilo, i,2,3-oxadiazolilo, i,3,4-oxadiazolilo, i,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, i,2,4-triazinilo, benzo[c][i,2,5]oxadiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]imidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, indolilo, isobenzofuran-i(3H)-onilo, isocroman-i-onilo, pirazolo[i,5-a]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo y pirrolo[3,2-c]piridinilo; en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heterociclilo está sustituido con de cero a 4 Rd; cada R3 es independientemente H, alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, hidroxialquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, (alcoxi C i-3)-(alquilenilo Ci-3), -C(O)ORe o -C(O)NReRe; cada R4 es independientemente H, alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, hidroxialquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, (alcoxi Ci-3)-(alquilenilo Ci-3), arilo, heteroarilo, -CO2H, -CO2Re, -CoNHRe, -CONReRe o -NR4aR4a, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; cada R4a es independientemente H, alquilo Ci-3, fluoroalquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; o dos R4a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros; 6 i cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, -S(O)2Re o tetrazolilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo o heteroarilo; o dos Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe o -S(O)2Re.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 que tiene la estructura de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero 4 Rd; y R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 4 Rd.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 que tiene la estructura de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es:
    un W es NR1b y el otro W es O; cada R1a se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6; R1b es H, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-3; R1c es H, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6; n es cero, 1 o 2; Ra es H, F, -OH, alquilo C1-2, -CF3, -CH2OH, ciclopropilo, -OCH3 u -OCF3; Rb es H, alquilo C1-2 o ciclopropilo; Rc es H o -CH3; R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero 3 Rd; R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dicho fenilo y dicho heteroarilo está sustituido con de cero a 3 Rd; cada R3 es independientemente H, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2 o cicloalquilo C3-6; cada R4 es independientemente H, -CH3, -CF3, ciclopropilo, fenilo o -NR4aR4a; cada R4a es independientemente H o -CH3; cada Rd es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-2, -OCF3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe o -S(O)2Re; y cada Re es independientemente H, -CH3, -CF3 o cicloalquilo C3-6.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ib) o (Ic):
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, que tienen la estructura de fórmula (Ia):
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1 es R2a.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en donde R2 es -L2-R2b.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en donde: R1 es
    R ib es H o -CH3; L1 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)- o -CH(OH)CH2-; L2 es -NH-, -N(CH3)- o -NHCH2-; R2a es un heteroarilo unido a nitrógeno seleccionado entre benzo[d]imidazolilo, indazolilo, indolilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo y pirrolo[3,2-b]piridinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilo está sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CN; R2b es fenilo o un heteroarilo unido a carbono seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, isobenzofuranonilo, benzo[d]oxazolonilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, en donde cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CN y -CH3; cada R3 es H; y cada R4 es H.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: 1- (6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo; 2- fluoro-5-((6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 1- (6-(2-hidroxi-2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo; 2- fluoro-4-((2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 4- metil-5-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona; 2-fluoro-4-((2-(2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((6-(2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)amino)benzonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo; 1- (6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo; 2- fluoro-4-(((2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)metil)benzonitrilo; 1-(6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahdropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo; 1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo; 3- metil-5-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 5- ((6-((1 -oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-5carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo; 1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo; 1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carbonitrilo; 1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo; 1-(2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-indol-4-carbonitrilo; 1- (6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-6-carbonitrilo; 2- fluoro-4-((6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((6-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 4-metil-6-((6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)nicotinonitrilo; 2-fluoro-4-((2-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((2-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 4- metil-6-((2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)nicotinonitrilo; 1- (6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carbonitrilo; 5- (2-(2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 2- ((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo; 4- metil-5-((6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)isobenzofuran-1(3H)-ona; 2-fluoro-6-((2-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 1-(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo; 5- (2-(2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo; 1- (6-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo; 2- fluoro-4-(metil(6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2- fluoro-4-((2-((3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino)benzonitrilo; 3- metil-5-((6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de etilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo; 5-(2-(2-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 5-(1-hidroxi-2-(2-(piridin-3-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 5-(2-(2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 1- (6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 2- fluoro-4-((7-(hidroximetil)-6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((7-(hidroximetil)-6-((4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo; 5-(1-hidroxi-2-(2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 5-(1-hidroxi-2-(2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-3-carbonitrilo; 5-((6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)nicotinonitrilo; 5-((6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 5- (2-(2-((5-(1H-tetrazol-1-il)piridin-2-il)amino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 6- ((6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)-4-metoxinicotinonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)indolin-4-carbonitrilo; 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)indolin-4-carbonitrilo; 5-(2-(2-(1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; 5-(2-(2-(lH-benzo[d]imidazol-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona; o 1-(6-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-carbonitrilo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
  13. 13. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, en donde dicha enfermedad cardiovascular se selecciona entre hipertensión, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca aguda descompensada, sobrecarga de volumen posoperatoria, edema idiopático, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar arterial, insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda.
  14. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la promoción de la diuresis o la natriuresis.
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