TW202321247A - 用於治療杭丁頓氏舞蹈症的雜芳基化合物 - Google Patents
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Abstract
本說明書涉及化合物、其形式和其藥物組合物,以及使用此類化合物、其形式或其組合物治療或改善杭丁頓氏舞蹈症的方法。
Description
本說明書的一個方面涉及化合物、其形式和其藥物組合物,以及使用此類化合物、其形式或其組合物治療或改善杭丁頓氏舞蹈症的方法。具體地,本說明書的另一方面涉及取代的雙環雜芳基化合物、其形式和其藥物組合物,以及使用此類化合物、其形式或其組合物治療或改善杭丁頓氏舞蹈症的方法。
本申請為國際申請,其要求2021年7月30日提交的美國臨時申請No.63/203,761的優先權,該美國臨時申請的全部內容通過引用併入本文。
杭丁頓氏舞蹈症(HD)是一種進行性、常染色體顯性的大腦神經退行性疾病,其具有以不自主運動、認知障礙和精神衰退為特徵的症狀。通常在症狀出現13至15年後,一般由肺炎或冠狀動脈疾病引起死亡。在西歐血統的人群中,HD的患病率為在每100,000人中有3至7人。在北美,估計有30,000人患有HD,而另外有200,000人具有從受影響的父母那裡遺傳疾病的風險。該疾病由「突變」杭丁頓蛋白(Htt)基因中不間斷的三核苷酸CAG重複的擴展引起,導致產生具有擴展的多聚穀氨醯胺(polyQ)延伸的HTT(Htt蛋白),該polyQ延伸也稱為「CAG重複」序列。目前沒有針對該疾病根本病因的小分子療法,所以對可用於治療或改善HD的藥物的極大需求尚未得到滿足。因此,仍然需要鑒定和提供用於治療或改善HD的小分子化合物。
本文提及的所有其他文件均通過引用併入本申請,如同在本文中對其進行完整闡述。
本說明書的一個方面還涉及使用式(I)化合物或其形式或其組合物用於在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的化合物或其形式或其組合物。
本說明書的一個方面還涉及式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途,其包括向受試者施用有效量的化合物或其形式。
本說明書的一個方面還涉及式(I)化合物或其形式在製備藥物中的用途,該藥物可用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括向受試者施用有效量的藥物。
本說明書的一個方面還涉及式(I)化合物或其形式與其他有用藥劑組合用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途,其包括向受試者施用有效量的組合產品用於治療或改善HD。
本說明書的一個方面涉及式(I)化合物:
或其形式,其中:
R
A為
其中,p和q各自獨立地為0或1;
X
1選自CH、C-鹵素和N;
X
2選自C-鹵素和CF;
R
1選自氫、羥基和C
1-4烷基;
R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、C
1-4烷氧基和鹵代-C
1-4烷氧基;或者
R
2和R
3與它們所連接的原子一起形成飽和的3-6元環,其包含0或1個選自N、O和S的雜原子環成員;或者
R
2和R
4與它們所連接的原子一起形成飽和的5-10元環系統;或者
R
2和R
7與它們所連接的原子一起形成飽和的5-10元環系統;或者
R
4和R
5與它們所連接的原子一起形成飽和的3-6元環,其包含0或1個選自N、O和S的雜原子環成員;
R
A1和R
A2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代-C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、氨基-C
1-4烷基和羥基-C
1-4烷基;和
R
B1和R
B2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、氘代-C
1-4烷氧基和鹵代-C
1-4烷氧基;
其中所述化合物的形式選自以下形式:其鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
說明書的方面
(I) |
本說明書的一個方面涉及式(I)化合物:
或其形式,其中:
R
A為
其中,p和q各自獨立地為0或1;
X
1選自CH、C-鹵素和N;
X
2選自CH和C-鹵素;
R
1選自氫、羥基和C
1-4烷基;
R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、C
1-4烷氧基和鹵代-C
1-4烷氧基;或者
R
2和R
3與它們所連接的原子一起形成飽和的3-6元環,其包含0或1個選自N、O和S的雜原子環成員;或者
R
2和R
4與它們所連接的原子一起形成飽和的5-10元環系統;或者
R
2和R
7與它們所連接的原子一起形成飽和的5-10元環系統;或者
R
4和R
5與它們所連接的原子一起形成飽和的3-6元環,其包含0或1個選自N、O和S的雜原子環成員;
R
A1和R
A2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代-C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、氨基-C
1-4烷基和羥基-C
1-4烷基;和
R
B1和R
B2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、氘代-C
1-4烷氧基和鹵代-C
1-4烷氧基;
其中所述化合物的形式選自以下形式:其鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
(I) |
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A選自:
及其任何立體異構體。
R A-1 | R A-2 |
R A-3 | R A-4 |
R A-5 | R A-6 |
R A-7 | R A-8 |
R A-9 | R A-10 |
R A-11 |
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A-2包括:
或其任何另外的立體異構體。
R A-2-a | R A-2-b | R A-2-c |
R A-2-d | R A-2-e | R A-2-f |
R A-2-g | R A-2-h | R A-2-i |
R A-2-j |
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A-7包括:
或其任何另外的立體異構體。
R A-7-a | R A-7-b | R A-7-c |
R A-7-d | R A-7-e | R A-7-f |
R A-7-g | R A-7-h | R A-7-i |
R A-7-j | R A-7-k | R A-7-l |
R A-7-m | R A-7-n |
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A-8包括:
或其任何另外的立體異構體。
R A-8-a | R A-8-b | R A-8-c |
R A-8-d | R A-8-e | R A-8-f |
R A-8-g | R A-8-h | R A-8-i |
R A-8-j |
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A-10包括:
或其任何另外的立體異構體。
R A-10-a | R A-10-b | R A-10-c |
R A-10-d | R A-10-e | R A-10-f |
R A-10-g | R A-10-h | R A-10-i |
R A-10-j | R A-10-k | R A-10-l |
R A-10-m | R A-10-n |
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A-11包括:
或其任何另外的立體異構體。
R A-11-a | R A-11-b | R A-11-c |
R A-11-d | R A-11-e | R A-11-f |
R A-11-g | R A-11-h | R A-11-i |
R A-11-j | R A-11-k | R A-11-l |
R A-11-m | R A-11-n |
一方面包括式(I)化合物,其中X
1選自CH、C-鹵素和N。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
1為CH。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
1為C-鹵素,其中鹵素選自溴、氯、氟和碘。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
1為C-F。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
1為N。
一方面包括式(I)化合物,其中X
2選自CH和C-鹵素。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
2為CH。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
2為C-鹵素,其中鹵素選自溴、氯、氟和碘。
另一方面包括式(I)化合物,其中X
2為CF。
一方面包括式(I)化合物,其中R
1選自氫、羥基和C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
1選自氫和C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
1為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
1為羥基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
1為C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
1選自以下C
1-4烷基:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
1為甲基。
一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地選自:氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、C
1-4烷氧基和鹵代-C
1-4烷氧基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地選自:氫、鹵素和C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地選自以下C
1-4烷基:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
3各自獨立地選自以下C
1-4烷基:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
3為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
3各自為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
4和R
5各自獨立地選自以下C
1-4烷基:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
4為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
5為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
4和R
5各自為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地選自以下鹵素:溴、氯、氟和碘。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10和R
11各自獨立地為氟。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
7、R
8、R
10和R
11各自獨立地選自以下鹵素:溴、氯、氟和碘。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
7、R
8、R
10和R
11各自獨立地為氟。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
7為氟。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
8為氟。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
10為氟。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
11為氟。
一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
3與它們所連接的原子一起形成飽和的3-6元環,其包含0或1個選自N、O和S的雜原子環成員。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
3形成環丙烷環。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
3形成環丁烷環。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
3形成環戊烷環。
一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
4與它們所連接的原子一起形成飽和的5-10元環系統。
一方面包括式(I)化合物,其中R
2和R
7與它們所連接的原子一起形成飽和的5-10元環系統。
一方面包括式(I)化合物,其中R
4和R
5與它們所連接的原子一起形成飽和的3-6元環,其包含0或1個選自N、O和S的雜原子環成員。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
4和R
5形成環丙烷環。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
4和R
5形成環丁烷環。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
4和R
5形成環戊烷環。
一方面包括式(I)化合物,其中R
A1和R
A2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代-C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、氨基-C
1-4烷基和羥基-C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1和R
A2各自獨立地選自氫和C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1和R
A2各自獨立地為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1和R
A2各自獨立地選自以下C
1-4烷基:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1和R
A2各自獨立地為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代-C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、氨基-C
1-4烷基和羥基-C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1選自氫、氘、鹵素、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基和鹵代-C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A1為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A2選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代-C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基、氨基、C
1-4烷基-氨基、(C
1-4烷基)
2-氨基、氨基-C
1-4烷基和羥基-C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A2選自氫和C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A2為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A2選自以下C
1-4烷基:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
A2為甲基。
一個方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C
1-4烷基、氘代-C
1-4烷基、鹵代-C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、氘代-C
1-4烷氧基和鹵代-C
1-4烷氧基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地選自氫、鹵素和C
1-4烷基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B2為氫。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地為C
1-4烷基,其中C
1-4烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和三級丁基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B2為甲基。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地為鹵素,其中鹵素選自溴、氯、氟和碘。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1和R
B2各自獨立地為氯。
另一方面包括式(I)化合物,其中R
B1為氯。
式(I)化合物或其形式的一個方面包括選自以下的化合物,其中「
#」表示該化合物為對映異構體的外消旋混合物:
其中化合物的形式選自以下形式:其鹽、水合物、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
1 | 2 # | 3 # | 4 | 5 # |
6 # | 7 | 8 | 9 | 10 # |
11 | 12 # | 13 | 14 | 15 |
16 | 17 | 18 | 19 | 20 # |
21 # | 22 | 23 # | 24 | 25 # |
26,和 | 27; |
式(I)化合物或其形式的一個方面包括選自以下的化合物(其中化合物編號(#
^)表示該鹽的形式是分離的):
其中化合物的形式選自以下形式:其鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
Cpd | 名稱 |
1 ^ | 2-[7-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
2 ^ | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
3 ^ | 2-{7-[(3R,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(3S,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
4 ^ | 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
5 ^ | 2-{7-[(4RS)-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
6 ^ | 5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(4RS)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚 |
7 ^ | 2-[7-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
8 ^ | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚) |
9 ^ | 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
10 ^ | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
11 | 2-{7-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
12 ^ | 2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(4R,5S)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
13 ^ | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
14 ^ | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-醇 |
15 ^ | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
16 ^ | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
17 ^ | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
18 ^ | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
19 ^ | 5-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚 |
20 | 2-{7-[(1S,2S,3R,5R)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(1R,2R,3S,5S)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
21 | 2-{7-[(1S,2R,3R,5R)-2-氟-1,5-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(1R,2S,3S,5S)-2-氟-1,5-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
22 | 2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
23 | 2-{7-[(8R,9R)-9-氟-5-氮雜螺[3.5]壬烷-8-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(8S,9S)-9-氟-5-氮雜螺[3.5]壬烷-8-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
24 | 2-[7-(4-氮雜二螺[2.1.2 5.3 3]癸烷-9-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
25 | 2-{7-[(8S,9R)-8-氟-6-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚和 2-{7-[(8R,9S)-8-氟-6-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚 |
26 | 4-氟-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚,和 |
27 | 3-氟-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; |
式(I)化合物或其形式的另一方面是選自以下的化合物鹽:
其中化合物鹽的形式選自以下形式:其外消旋體、對映體、非對映體、立體異構體和互變異構體形式。
Cpd | 名稱 |
1 | 2-[7-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽 |
2 | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽和 2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽 |
3 | 2-{7-[(3R,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽和 2-{7-[(3S,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽 |
4 | 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽 |
5 | 2-{7-[(4RS)-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽 |
6 | 5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(4RS)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚鹽酸鹽 |
7 | 2-[7-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽 |
8 | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽 |
9 | 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二甲酸鹽 |
10 | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二甲酸鹽 |
12 | 2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽和 2-{7-[(4R,5S)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽 |
13 | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚三氟乙酸鹽 |
14 | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-醇三氟乙酸鹽 |
15 | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽 |
16 | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽 |
17 | 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽 |
18 | 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽,和 |
19 | 5-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚甲酸鹽; |
本說明書的一個方面包括使用式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的式(I)化合物或其形式。
本說明書的另一方面包括使用式(I)化合物鹽或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的式(I)化合物鹽或其形式。
本說明書的一個方面包括式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途,其包括向受試者施用有效量的式(I)化合物或其形式。
本說明書的另一方面包括式(I)化合物鹽或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途,其包括向受試者施用有效量的式(I)化合物鹽或其形式。
化學定義
除非另外明確定義,否則本發明所屬技術領域具有通常知識者應理解以上和本說明書全文中使用的化學術語具有以下指示的含義。
如本文所用,術語「C
1-4烷基」通常是指在直鏈或支鏈構型中具有一至四個碳原子的飽和烴基,包括但不限於甲基、乙基、正丙基(也稱為丙基或丙烷基)、異丙基、正丁基(也稱為丁基或丁烷基)、異丁基、二級丁基、三級丁基等。在某些方面,C
1-4烷基包括但不限於C
1-4烷基等。在可用價數允許的情況下,C
1-4烷基任選地被如本文所描述的取代基種類取代。
如本文所用,術語「C
2-4烯基」通常是指在直鏈或支鏈構型中具有二至四個碳原子和其中具有一個或多個碳-碳雙鍵的部分不飽和烴基,包括但不限於乙烯基(ethenyl)(也稱為乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基和丁烯基。在某些方面,C
2-4烯基包括但不限於C
2-3烯基和C
2-4烯基。在可用價數允許的情況下,C
2-4烯基任選地被如本文所描述的取代基種類取代。
如本文所用,術語「C
2-4炔基」通常是指在直鏈或支鏈構型中具有二至四個碳原子和其中具有一個或多個碳-碳三鍵的部分不飽和烴基,包括但不限於乙炔基、丙炔基和丁炔基。在某些方面,C
2-4炔基包括但不限於C
2-3炔基和C
2-4炔基。在可用價數允許的情況下,C
2-4炔基任選地被如本文所描述的取代基種類取代。
如本文所用,術語「C
1-4烷氧基」通常是指在式「-O-C
1-4烷基」的直鏈或支鏈構型中具有1至4個碳原子的飽和烴基,包括但不限於甲氧基,乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。在某些方面,C
1-4烷氧基包括但不限於C
1-4烷氧基等。在可用價數允許的情況下,C
1-4烷氧基任選地被如本文所描述的取代基種類取代。
如本文所用,術語「C
3-10環烷基」通常是指飽和或部分不飽和的單環、雙環或多環烴基,包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、1H
-茚滿基、茚基、四氫萘基等。在某些方面,C
3-10環烷基包括但不限於C
3-8環烷基、C
5-8環烷基、C
3-10環烷基等。在可用價數允許的情況下,C
3-10環烷基任選地被如本文所描述的取代基種類取代。
如本文所用,術語「芳基」通常是指單環、雙環或多環芳族碳原子環結構基團,包括但不限於苯基、萘基、蒽基、芴基、薁基、菲基等。在可用價數允許的情況下,芳基任選地被如本文所描述的取代基種類取代。
如本文所用,術語「雜芳基」通常是指單環、雙環或多環芳族碳原子環結構基團,其中在結構穩定性允許的情況下,一個或多個碳原子環成員已被一個或多個雜原子(例如O、S或N原子)取代,包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、1,3-苯並噻唑基、1,3-苯並㗁唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-二𠯤基、1,2-二𠯤基、1,2-二唑基、1,4-二氮雜萘基、吖啶基、呋喃[3,2-b]吡啶基、呋喃[3,2-c]吡啶基、呋喃[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩並[2,3-b]吡咯基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶基、吡咯並[1,2-a]吡𠯤基、吡咯並[1,2-b]嗒𠯤基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡𠯤基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、咪唑並[1,2-c]嘧啶基、咪唑並[1,2-b]嗒𠯤基、咪唑並[1,2-a]吡𠯤基、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基等。在可用價數允許的情況下,雜芳基任選地在碳或氮原子環成員上被如本文所描述的取代基種類取代。
在某些方面,雜芳基的命名法可能不同,例如在非限制性實例中,其中呋喃基(furanyl)也可稱為呋喃基(furyl),噻吩基(thienyl)也可稱為噻吩基(thiophenyl),吡啶基(pyridinyl)也可稱為吡啶基(pyridyl),苯並噻吩基(benzothienyl)也可稱為苯並噻吩基(benzothiophenyl)和1,3-苯並㗁唑基(1,3-benzoxazolyl)也可稱為1,3-苯並㗁唑基(1,3-benzooxazolyl)。
在某些其他方面,雜芳基的術語還可以包括其他位置異構體,例如在非限制性實例中,其中術語吡咯基還可以包括2H-吡咯基、3H-吡咯基等,術語吡唑基還可以包括1H-吡唑基等,術語咪唑基還可以包括1H-咪唑基等,術語三唑基還可以包括1H-1,2,3-三唑基等,術語㗁二唑基還可以包括1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基等,術語四唑基還可以包括1H-四唑基、2H-四唑基等,術語吲哚基還可以包括1H-吲哚基等,術語吲唑基還可以包括1H-吲唑基、2H-吲唑基等,術語苯並咪唑基還可以包括1H-苯並咪唑基,術語嘌呤基還可以包括9H-嘌呤基等。
如本文所用,術語「雜環基」通常是指飽和或部分不飽和的單環、雙環或多環碳原子環結構基團,其中在結構穩定性允許的情況下,一個或多個碳原子環成員已被雜原子(例如O、S或N原子)取代,包括但不限於環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異㗁唑啉基、異㗁唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、㗁唑啉基、㗁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、㗁二唑啉基、㗁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、噻喃基、1,3-二㗁烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎福林基、硫代嗎福林基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-苯並二氧戊環基、1,4-苯並二㗁烷基、2,3-二氫-1,4-苯並二㗁英基、六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(1H)-基、六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-(2H)-酮、八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡𠯤基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基等。在可用價數允許的情況下,雜環基任選地在碳或氮原子環成員上被如本文所描述的取代基種類取代。
在某些方面,雜環基的命名法可能不同,例如在非限制性實例中,1,3-苯並二氧戊環基也可稱為苯並[d][1,3]二氧戊環基,2,3-二氫-1,4-苯並二㗁英基也可稱為2,3-二氫苯並[b][1,4]二㗁英基。
如本文所用,術語「氘代-C
1-4烷基」是指下式的基團:-C
1-4烷基-氘代,其中在可用價數允許的情況下,C
1-4烷基部分地或完全地被一個或多個氘原子取代。
如本文所用,術語「C
1-4烷氧基-C
1-4烷基」是指下式的基團:-C
1-4烷基-O-C
1-4烷基。
如本文所用,術語「C
1-4烷基-氨基」是指下式的基團:-NH-C
1-4烷基。
如本文所用,術語「(C
1-4烷基)
2-氨基」是指下式的基團:-N(C
1-4烷基)
2。
如本文所用,術語「C
1-4烷基-硫基」是指下式的基團:-S-C
1-4烷基。
如本文所用,術語「氨基-C
1-4烷基」是指下式的基團:-C
1-4烷基-NH
2。
如本文所用,術語「鹵素(halo)」或「鹵素(halogen)」通常是指鹵素原子基團,包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用,術語「鹵代-C
1-4烷氧基」是指下式的基團:-O-C
1-4烷基-鹵素,其中在可用價數允許的情況下,C
1-4烷基部分地或完全地被一個或多個鹵素原子取代。
如本文所用,術語「鹵代-C
1-4烷基」是指下式的基團:-C
1-4烷基-鹵素,其中在可用價數允許的情況下,C
1-4烷基部分地或完全地被一個或多個鹵素原子取代。
如本文所用,術語「羥基」是指下式的基團:-OH。
如本文所用,術語「羥基-C
1-4烷基」是指下式的基團:-C
1-4烷基-OH,其中在可用價數允許的情況下,C
1-4烷基部分地或完全地被一個或多個羥基基團取代。
如本文所用,術語「取代基」是指在核心分子的原子上的位置變量,該核心分子在指定原子位置處被取代,該位置變量在指定原子上替代一個或多個氫,條件是不超過指定原子的正常價數,並且該取代產生穩定的化合物。僅當此類組合產生穩定的化合物時,取代基和/或變量的組合才被允許。本發明所屬技術領域具有通常知識者應注意,本文所描述或顯示的似乎不滿足價數的任何碳以及雜原子,均假定為具有足夠數量的氫原子以滿足所描述或顯示的價數。在某些實例中,一個或多個具有雙鍵(例如,「氧代」或「=O」)作為連接點的取代基可以在本文中描述、顯示或列出於取代基團內,其中該結構可能僅顯示單鍵作為與式(I)的核心結構的連接點。本發明所屬技術領域具有通常知識者將理解,雖然僅顯示了單鍵,但對於那些取代基應為雙鍵。
如本文所用,與本文提供的化學術語定義相關的術語「等」是指本發明所屬技術領域具有通常知識者可以預期的化學結構的變化,包括但不限於異構體(包括鏈、支鏈或位置結構異構體)、環系統(包括飽和或部分不飽和的單環、雙環或多環結構)的水合作用以及在可用價數允許的情況下產生穩定化合物的所有其他變化。
出於本說明書的目的,當式(I)化合物或其形式的一個或多個取代基變量包括併入式(I)化合物中的官能團時,出現在所公開化合物內任何位置的每個官能團可以獨立地選擇,並且在適當情況下獨立地和/或任選地被取代。
如本文所用,術語「獨立地選擇」或「各自選擇」是指在取代基列表中的功能變量,其在式(I)的結構上可以出現不止一次,每次出現的取代模式獨立於其他任何出現的模式。此外,在本文所描述的化合物的任何化學式或結構上使用通用取代基變量,應理解為包括用包括在特定屬中的取代基種類替換通用取代基,例如芳基可以被苯基或萘基等替換,以及所得化合物將包括在本文所描述的化合物範圍內。
如本文所用,當術語「每個實例」或「在每個實例中,當存在時」在諸如「…C
3-14環烷基、C
3-14環烷基-C
1-4烷基、芳基、芳基-C
1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C
1-4烷基、雜環基和雜環基-C
1-4烷基」短語之前使用時,旨在指單獨存在或作為取代基存在的C
3-14環烷基、芳基、雜芳基和雜環基環系統。
如本文所用,術語「任選地取代」是指用特定的取代基變量、基團(group)、基團(radical)或部分任選地取代。
化合物形式
如本文所用,術語「形式」是指式(I)化合物具有選自以下的形式:其游離酸、游離鹼、鹽、水合物、溶劑化物、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物的形式為其游離酸、游離鹼或鹽。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物的形式為其鹽。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物的形式為其立體異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物的形式為其互變異構體。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物的形式為其同位素體。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物的形式為藥學上可接受的形式。
在本文所描述的某些方面,式(I)化合物或其形式被分離以供使用。
如本文所用,術語「分離的」是指式(I)化合物或其形式從合成過程(例如,從反應混合物)或天然來源或其組合中分離和/或純化之後的物理狀態,該分離和/或純化是根據本文所描述的或本發明所屬技術領域具有通常知識者熟知的一種或多種分離或純化方法(例如色譜、重結晶等)進行,使該化合物或其形式的純度足以通過本文所描述的或本發明所屬技術領域具有通常知識者熟知的標準分析技術進行表徵。
如本文所用,術語「保護的」是指式(I)化合物或其形式中的官能團為經修飾的形式,以當化合物進行反應時排除在保護位點處發生不期望的副反應。合適的保護基團為本發明所屬技術領域具有通常知識者所知,以及可通過參考標準教科書獲知,例如「有機合成中的保護基團」(T.W. Greene
et al,
Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York)。此類官能團包括羥基、苯酚、氨基以及羧酸。羥基或苯酚的合適保護基團包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如,三級丁基二甲基甲矽烷基、三級丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基、取代的苄基、甲基、甲氧基甲醇等。氨基、脒基和胍基的合適保護基團包括三級丁氧基羰基、苄氧羰基等。羧酸的合適保護基團包括烷基、芳基或芳烷基酯。在某些實例中,保護基團也可以是聚合物樹脂,例如王樹脂(Wang resin)或2-氯代三苯甲基氯樹脂。可以根據本發明所屬技術領域具有通常知識者周知的以及如本文所描述的標準技術來添加或除去保護基團。本發明所屬技術領域具有通常知識者也將理解,儘管本文所描述的此類保護的化合物衍生物本身可能不具有藥理活性,但它們可施用於受試者並隨後在體內代謝以形成本文所描述的具有藥理活性的化合物。
本文所描述的一種或多種化合物可以與藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)以非溶劑化以及溶劑化的形式存在,本說明書旨在涵蓋溶劑化和非溶劑化的形式。
如本文所用,術語「溶劑化物」是指本文所描述的化合物與一種或多種溶劑分子的物理結合。此類物理結合涉及不同程度的離子鍵和共價鍵,包括氫鍵。在某些實例中,溶劑化物將能夠分離,例如當一種或多種溶劑分子結合到結晶固體的晶格中時。如本文所用,「溶劑化物」包括溶液相以及可分離的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。
如本文所用,術語「水合物」是指其中溶劑分子為水的溶劑化物。
式(I)的化合物可以形成鹽,其旨在包括在本說明書的範圍內。除非另有說明,否則本文所提及的式(I)化合物或其形式應理解為包括其鹽形式。如本文所用,術語「鹽」表示與無機酸和/或有機酸形成的酸式鹽,以及與無機鹼和/或有機鹼形成的鹼式鹽。此外,當式(I)化合物或其形式包含鹼性部分(例如但不限於胺部分)和酸性部分(例如但不限於羧酸)時,兩性離子(「內鹽」)可以形成並包括在本文所用的術語「鹽」內。
如本文所用,術語「藥學上可接受的鹽」是指在哺乳動物中使用是安全和有效的(即,無毒的、生理學上可接受的)並且具有生物活性的本文所描述化合物的鹽,儘管其他鹽也可用。式(I)化合物的鹽例如可以通過使式(I)化合物或其形式與一定量(例如,當量)的酸或鹼在介質中反應形成,例如在鹽沉澱或水性介質中反應然後凍乾。
藥學上可接受的鹽包括本文所描述化合物中存在的一種或多種酸式鹽或鹼式鹽。酸加成鹽的具體方面包括但不限於乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、碘化物、異煙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、糖酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))、三氟乙酸鹽等。酸加成鹽的某些具體方面包括氯化物、溴化物或二氯化物。
此外,通常認為適合使鹼性藥物化合物形成藥學上有用的鹽的酸,例如在以下文獻中進行了討論:「藥物鹽手冊,屬性、選擇及使用」(P. Stahl
et al, Camille G. (eds.)
Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH);「藥物科學雜誌」(S. Berge et al,
Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19);「國際醫藥學報」(P. Gould,
International J. of Pharmaceutics(1986) 33, 201-217);「藥物化學實踐」(Anderson
et al,
The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York);「食品和藥物管理局橙皮書」(The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website))。這些公開內容通過引用併入本文。
合適的鹼式鹽包括但不限於鋁、銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。
所有此類酸式鹽和鹼式鹽旨在包括在如本文所描述的藥學上可接受的鹽的範圍內。此外,出於本說明書的目的,所有此類酸式鹽和鹼式鹽都被認為等同於相應化合物的游離形式。
式(I)化合物及其形式還可以互變異構形式存在。所有此類互變異構形式都被考慮並且旨在包括在如本文所描述式(I)化合物或其形式的範圍內。
式(I)化合物或其形式可以包含不對稱或手性中心,因此以不同的立體異構形式存在。本說明書旨在包括式(I)化合物的所有立體異構形式及其混合物,包括外消旋混合物。
本文所描述的化合物可以包括一個或多個手性中心,因此可以作為外消旋混合物(R/S)或作為基本上純的對映異構體和非對映異構體存在。該化合物也可以作為基本上純的(R)或(S)對映異構體存在(當存在一個手性中心時)。在一個具體方面,本文所描述的化合物為(S)異構體並且可以作為基本上僅包括(S)異構體的對映異構體純組合物存在。在另一具體方面,本文所描述的化合物為(R)異構體並且可以作為基本上僅包括(R)異構體的對映異構體純組合物存在。如本發明所屬技術領域具有通常知識者將認識到的,當存在多於一個手性中心時,本文所描述的化合物還可以作為如IUPAC命名建議所定義的(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)異構體存在。
如本文所用,術語「手性的」是指與四個不同的取代基鍵合的碳原子。本文所用的立體化學定義和慣例通常遵循「化學術語詞典」(S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York)和「有機化合物立體化學」(Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)。在描述光學活性化合物時,前綴D和L,或R和S,用於表示分子關於其手性中心的絕對構型。與所考慮的手性中心相連的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的序列規則排列(Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511)。
如本文所用,術語「基本上純的」是指化合物基本上由單一異構體組成,該單一異構體的量大於或等於90%,大於或等於92%,大於或等於95%,大於或等於98%,大於或等於99%,或等於100%。
在本說明書的一個方面,式(I)化合物或其形式為基本上純的(S)對映異構體形式,該(S)對映異構體形式以大於或等於90%的量存在,以大於或等於92%的量存在,以大於或等於95%的量存在,以大於或等於98%的量存在,以大於或等於99%的量存在,以大於或等於100%的量存在。
在本說明書的一個方面,式(I)化合物或其形式為基本上純的(R)對映異構體形式,該(R)對映異構體形式以大於或等於90%的量存在,以大於或等於92%的量存在,以大於或等於95%的量存在,以大於或等於98%的量存在,以大於或等於99%的量存在,以大於或等於100%的量存在。
如本文所用,「外消旋體」為任何非「對映體純的」異構體形式的混合物,例如包括但不限於比例為約50/50、約60/40、約70/30或約80/20的混合物。
此外,本說明書包括所有幾何和位置異構體。例如,如果式(I)化合物或其形式包括雙鍵或稠環,則其順式和反式形式,以及順式和反式形式的混合物均包括在本說明書的範圍內。通過本發明所屬技術領域具有通常知識者熟知的方法,例如通過色譜法和/或分級結晶,非對映異構體混合物可以基於它們的物理化學差異分離為它們各自的非對映異構體。對映異構體可以通過使用手性HPLC柱或本發明所屬技術領域具有通常知識者已知的其他色譜方法來分離。對映異構體也可以通過與合適的光學活性化合物(例如,手性助劑如手性醇或Mosher’s醯氯)反應,將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物,分離非對映異構體並轉化(例如水解)每種非對應異構體為純的相應對映異構體。此外,一些式(I)化合物可以為阻轉異構體(例如,取代的聯芳基),其被認為屬於本說明書的一部分。
術語「鹽」、「溶劑化物」等的使用旨在同樣適用于本發明化合物的鹽、溶劑化物、對映異構體、立體異構體或互變異構體。
術語「同位素體」是指同位素富集的本文所描述的化合物,其與本文所述的那些化合物相同,但其一個或多個原子被具有不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子取代。可摻入本文所描述化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F、
35Cl和
36Cl,以上每種分別落入本說明書的範圍內。
化合物用途
本說明書的一個方面涉及使用式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的化合物或其形式。
本說明書的另一方面涉及式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途。
本說明書的另一方面涉及具有針對HD的活性的式(I)化合物或其形式的用途。
本說明書的一個方面涉及式(I)化合物或其形式在組合療法中的用途,以提供增益的或協同的活性,從而使得能夠開發用於治療或改善HD的組合產品。
除了單一療法的用途之外,本發明化合物可用於與當前標準藥劑的組合療法,與一種或多種已知藥劑組合具有增益的或協同的活性。
包括本文所描述化合物與一種或多種已知藥物的組合療法可用於治療HD,不管HD是否對已知藥物有反應。
本說明書的某些方面包括式(I)化合物或其形式在組合療法中的用途,該組合療法用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括施用有效量的式(I)化合物或其形式和有效量的一種或多種藥劑。
本說明書的某些具體方面包括式(I)化合物或其形式在組合療法中的用途,該組合療法用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括施用有效量的式(I)化合物或其形式和有效量的一種或多種藥劑。
在本文提供的用途或方法的一個方面,將式(I)化合物或其形式與一種或多種另外的藥劑組合施用於受試者或者與受試者或患者的細胞接觸,該施用或者接觸之前、同時或之後,可以將另外的藥劑施用於受試者或患者或者與其細胞接觸。式(I)化合物或其形式和另外的藥劑可以以單一組合物或不同組合物施用於受試者或與其細胞接觸。在具體方面,式(I)化合物或其形式與基因療法(例如使用病毒遞送載體)組合使用以抑制HTT表達,或者與施用另一種小分子HTT抑制劑組合使用。在另一具體方面,式(I)化合物或其形式與使用分化的非突變HTT乾細胞進行細胞替換組合使用。在另一具體方面,式(I)化合物或其形式與使用分化的HTT乾細胞進行細胞替換組合使用。
在一方面,本文提供了式(I)化合物或其形式與支持性標準護理療法(包括姑息治療)組合的用途。
本說明書的一個方面包括式(I)化合物或其形式在製備試劑盒中的用途,該試劑盒包括式(I)化合物或其形式和說明書,該試劑盒用於在組合療法中施用有效量的式(I)化合物或其形式和有效量的一種或多種藥劑用於在有需要的受試者中治療或改善HD。
因此,本說明書涉及式(I)化合物或其形式用於治療或改善HD的用途。根據本說明書的用途,已經鑒定了可用於選擇性治療或改善HD的化合物,以及已經提供了這些化合物用於治療或改善HD的用途。
本說明書的用途的另一方面涉及式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途,其包括向受試者施用有效量的式(I)化合物或其形式。
本說明書的用途的另一方面涉及使用式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的化合物。
本說明書的用途的另一方面涉及使用式(I)化合物或其形式用於在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的化合物。
本說明書的用途的另一方面涉及式(I)化合物或其形式在製備藥物中的用途,該藥物用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括向受試者施用有效量的藥物。
本說明書的用途的另一方面涉及式(I)化合物或其形式在製備試劑盒中的用途,該試劑盒包括式(I)化合物或其形式和說明書,該試劑盒用於施用化合物用於在有需要的受試者中治療或改善HD。
在一方面,對於這些方面中的每一個,受試者是未經治療的。在另一方面,對於這些方面中的每一個,受試者不是未經治療的。
如本文所用,術語「治療」是指:(i)防止疾病、障礙或病症發生在受試者身上,該受試者可能易患該疾病、障礙和/或病症但尚未診斷為患有該疾病、障礙和/或病症;(ii)抑制疾病、障礙或病症,即阻止其發展;和/或(iii)緩解疾病、障礙或病症,即導致疾病、障礙和/或病症消退。
如本文所用,術語「受試者」是指具有感覺和自主運動能力並且需要氧氣和有機食物的動物或任何活的有機體。非限制性實例包括以下物種:人類、靈長類動物、馬、豬、牛、鼠、大鼠、犬科動物和貓科動物。在某些方面,受試者為哺乳動物或溫血脊椎動物。在其他方面,受試者為人類。如本文所用,術語「患者」可以與「受試者」和「人類」互換使用。
如本文所用,術語「有效量」或「治療有效量」是指式(I)化合物或其形式、組合物或藥物達到目標血漿濃度的量,該目標血漿濃度在如本文所描述的治療或改善HD中是有效的,並因此在有需要的受試者中產生所需的治療、改善、抑制或預防效果。在一方面,該有效量可以是治療受試者或患者(更具體地為人)HD所需的量。
在另一方面,關於式(I)化合物或其形式觀察到的濃度-生物效應關係表明目標血漿濃度的範圍為約0.001 μg/mL至約50 μg/mL,約0.01 μg/mL約20 µg/mL,約0.05 µg/mL至約10 µg/mL,或約0.1 µg/mL至約5 µg/mL。為了達到這樣的血漿濃度,本文所描述的化合物可以以變化的劑量施用,例如但不限於0.1 ng至10,000 mg。
在一方面,為達到有效目標血漿濃度而施用的劑量可以基於受試者或患者的具體因素施用,其中基於體重施用的劑量的範圍可以為約0.001 mg/kg/天至約3500 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約3000 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約2500 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約2000 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約1500 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約500 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約250 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約200 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約150 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約100 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約75 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約50 mg/kg/天,或約0.001mg/kg/天至約25mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約10 mg/kg/天,或約0.001mg/kg/天至約5 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約1 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約0.5 mg/kg/天,或約0.001 mg/kg/天至約0.1 mg/kg/天,或者約0.01 mg/kg/天至約3500 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約3000 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約2500 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約2000 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約1500 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約500 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約250 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約200 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約150 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約100 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約75 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約50 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約25 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約10 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約5 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約1 mg/kg/天,或約0.01 mg/kg/天至約0.5 mg/kg/天,或約0.01mg/kg/天至約0.1 mg/kg/天,或者約0.1 mg/kg/天至約3500mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約3000 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約2500 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約2000 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約1500 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約500 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約250 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約200 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約150 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約100 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約75 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約5 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約1 mg/kg/天,或約0.1 mg/kg/天至約0.5 mg/kg/天。
給予受試者的有效量可以根據與受試者相關的因素通過常規實驗確定,這在臨床醫生或本發明所屬技術領域具有通常知識者的技能和判斷範圍內。可以調整劑量和施用方式以提供足夠水平的活性藥劑或維持所需效果。可以考慮的因素包括基因篩查、疾病狀態的嚴重程度、疾病進展狀態、受試者的總體健康狀況、種族、年齡、體重、性別、飲食、一天中施用的時間和頻率、藥物組合、反應敏感性、其他療法的經驗和對療法的耐受性/反應。
為達到有效的目標血漿濃度,施用劑量可以為每天口服施用一次(約24小時一次;即,「q.d.」)、兩次(約12小時一次;即,「b.i.d.」或「q.12h」)、三次(約8小時一次;即,「t.i.d.」或「q.8h」)或四次(約6小時一次;即,「q.d.s.」、「q.i.d.」或「q.6h」)。
在某些方面,為達到有效的目標血漿濃度,施用劑量也可以為以單次、分次或連續的劑量施用於體重在約40至約200 kg範圍內的患者或受試者(對於體重高於或低於此範圍的患者或受試者,該劑量可以進行調整,特別是40 kg以下的兒童)。一般成年受試者的體重中值預計在約70 kg的範圍內。取決於具體製劑的半衰期和清除率,長效藥物組合物可以每2、3或4天、每週一次或每兩週一次施用。
本文所描述的化合物和組合物可以通過本領域已知的任何藥物遞送途徑施用於受試者。非限制性的實例包括口服、眼部、直腸、頰部、局部、鼻部、舌下、經皮、皮下、肌肉內、靜脈內(灌注和輸注)、腦內和肺部施用途徑。
在另一方面,可以基於本文所描述的劑型調整施用劑量,所配製的用於遞送的施用劑量為約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000或4000 mg/天。
對於任何化合物,最初可以在細胞培養試驗或相關動物模型(例如小鼠、豚鼠、黑猩猩、狨猴或絹毛猴動物模型)中估計有效量。相關動物模型也可用於確定合適的濃度範圍和施用途徑。然後可以使用此類信息來確定用於人類施用的有用劑量和途徑。治療功效和毒性可以通過細胞培養物或實驗動物中的標準藥學程序來確定,例如ED
50(對50%的群體治療有效的劑量)和LD
50(對50%的群體致死的劑量)。該治療和毒性作用之間的劑量比為治療指數,可以表示為比值,LD
50/ED
50。在某些方面,有效量可達到大治療指數。在更具體的方面,該劑量在循環濃度範圍內,該循環濃度包括毒性很小或沒有毒性的ED
50。劑量可以在這個範圍內變化,這取決於所使用的劑型、患者的敏感性和施用途徑。
在一方面,本文提供了用於調節HTT(杭丁頓蛋白)量的方法,其包括使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在具體方面,本文提供了用於調節HTT量的方法,其包括使人類細胞與調節HTT表達的式(I)化合物或其形式接觸。人類細胞可以在體外或體內(例如在非人類動物或人類中)與式(I)化合物或其形式接觸。在具體方面,人類細胞來自或在人類中。在另一具體方面,人類細胞來自或在患有HD的人類中。在另一具體方面,人類細胞來自或在患有HD的人類中,HD由Htt基因中的CAG重複引起,導致HTT的表達和/或功能缺陷。在另一方面,人類細胞來自患有HD的人類。在另一方面,人類細胞在患有HD的人類中。在一方面,該化合物為式(I)化合物的形式。
在具體方面,本文提供了用於增強抑制從Htt基因轉錄突變HTT的方法,其包括使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。人類細胞可以在體外或體內(例如在非人類動物或人類中)與式(I)化合物或其形式接觸。在具體方面,人類細胞來自或在人類中。在另一具體方面,人類細胞來自或在患有HD的人類中。在另一具體方面,人類細胞來自或在患有HD的人類中,HD由Htt基因中的CAG重複引起,其導致野生型「正常」HTT的表達和/或功能缺陷。在另一方面,人類細胞來自患有HD的人類。在另一方面,人類細胞在患有HD的人類中。在一方面,該化合物為式(I)化合物的形式。
在另一方面,本文提供了用於調節抑制從Htt基因轉錄突變HTT的方法,其包括向HD非人類動物模型施用式(I)化合物或其形式。在具體方面,本文提供了用於調節抑制從Htt基因轉錄突變HTT的方法,其包括向HD非人類動物模型施用式(I)化合物或其形式。在具體方面,該化合物為式(I)化合物的形式。
在另一方面,本文提供了用於減少突變HTT量的方法,其包括使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在具體方面,本文提供了用於減少突變HTT量的方法,其包括使人類細胞與式(I)化合物接觸,抑制來自Htt基因的突變HTT(杭丁頓mRNA)的轉錄。在另一具體方面,本文提供了降低HTT量的方法,其包括使人類細胞與式(I)化合物接觸,抑制從Htt基因轉錄的突變HTT的表達。人類細胞可以在體外或體內(例如在非人類動物或人類中)與式(I)化合物或其形式接觸。在具體方面,人類細胞來自或在人類中。在另一具體方面,人類細胞來自或在患有HD的人類中。在另一具體方面,人類細胞來自或在患有HD的人類中,HD由Htt基因中的CAG重複引起,其導致HTT的表達和/或功能缺陷。在另一方面,人類細胞來自患有HD的人類。在另一方面,人類細胞在患有HD的人類中。在一方面,該化合物為式(I)化合物的形式。
在某些方面,用式(I)化合物或其形式(單獨或與另外的藥劑組合)治療或改善HD具有治療效果和/或有益效果。在具體方面,用式(I)化合物或其形式(單獨或與另外的藥劑組合)治療HD導致以下一種、兩種或多種效果:(i)降低或改善HD的嚴重性;(ii)延遲HD的發作;(iii)抑制HD的進展;(iv)減少受試者的住院治療;(v)縮短受試者的住院時間;(vi)增加受試者的存活率;(vii)改善受試者的生活質量;(viii)減少HD相關症狀的數量;(ix)減輕或改善HD相關症狀的嚴重性;(x)減少HD相關症狀的持續時間;(xi)防止HD相關症狀的復發;(xii)抑制HD症狀的發展或發作;和/或(xiii)抑制HD相關症狀的進展。
代謝物
本文所描述化合物在體內代謝的產物的用途也包括在本說明書的範圍內。例如,此類產物可以由所施用化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等產生,主要是由酶促過程產生。因此,本說明書包括由過程產生的化合物的用途,該過程包括使本文所描述的化合物與哺乳動物組織或哺乳動物接觸一段足夠時間以產生其代謝產物。
藥物組合物
本說明書的方面包括式(I)化合物或其形式在藥物組合物中的用途,該藥物組合物用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括將有效量的式(I)化合物或其形式與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合施用。
本說明書的一個方面包括式(I)化合物或其形式的藥物組合物在製備試劑盒中的用途,該試劑盒包括式(I)化合物或其形式的藥物組合物和說明書,該試劑盒用於施用化合物用於在有需要的受試者中治療或改善HD。
如本文所用,術語「組合物」是指包括特定量的特定成分的產品,以及直接地或間接地由特定量的特定成分組合產生的任何產品。
可以配製藥物組合物以達到生理相容的pH,其範圍從約pH 3至約pH 11。在某些方面,配製藥物組合物以達到pH為約pH 3至約pH 7。在其他方面,配製藥物組合物以達到pH為約pH 5至約pH 8。
術語「藥學上可接受的賦形劑」是指用於施用藥物製劑的賦形劑,藥物製劑例如為本文所描述的化合物。該術語是指可以施用的沒有過度毒性的任何藥物賦形劑。藥學上可接受的賦形劑可以部分地由所施用的具體組合物以及由具體的施用方式和/或劑型來確定。藥學上可接受的賦形劑的非限制性實例包括載體、溶劑、穩定劑、佐劑、稀釋劑等。因此,對於本文所描述的本發明化合物,存在多種合適的藥物組合物製劑(例如參見「雷明頓藥物科學」,Remington's Pharmaceutical Sciences)。
合適的賦形劑可以是載體分子,包括大的、緩慢代謝的大分子,例如蛋白質、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和無活性抗體。其他示例性賦形劑包括抗氧化劑,例如抗壞血酸;螯合劑,例如EDTA;碳水化合物,例如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素(例如,羥丙基甲基纖維素,也稱為HPMC)、硬脂酸;液體,例如油、水、鹽水、甘油和乙醇;潤濕劑或乳化劑;pH緩衝物質等等。脂質體也包括在藥學上可接受的賦形劑的定義中。
本文所描述的藥物組合物可配製成適合本文所描述預期用途的任何形式。適合口服施用的製劑包括固體、液體溶液、乳劑和懸浮劑,而適合肺部施用的可吸入製劑包括液體和粉末。可選的製劑包括糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、片劑和凍乾固體,它們可以在施用前用生理相容的溶劑複溶。
例如,當預期用於口服時,可以製備片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮劑、非水溶液、可分散粉末或顆粒(包括微粉化顆粒或奈米顆粒)、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。可根據本領域已知的用於製備藥物組合物的任何方法製備預期用於口服的組合物,以及此類組合物可包含一種或多種助劑,包括甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑,以提供可口的製劑。
適合與片劑結合使用的藥學上可接受的賦形劑例如包括惰性稀釋劑,例如纖維素、碳酸鈉或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;崩解劑,例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、玉米澱粉或海藻酸;粘合劑,例如聚維酮、澱粉、明膠或阿拉伯膠;和潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的,或者可以通過包括微囊化在內的已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸附,從而提供更長時間的持續作用。例如,可以單獨使用或與蠟一起使用延時材料,例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服製劑也可以以硬明膠膠囊形式提供,其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如纖維素、乳糖、磷酸鈣或高嶺土混合)混合,或者以軟明膠膠囊形式提供,其中活性成分與非水或油性介質(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
在其他方面,本文所描述的藥物組合物可以配製成懸浮劑,該懸浮劑包括式(I)化合物或其形式,與適合製備懸浮劑的一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合。在其他方面,本文所描述的藥物組合物可以配製成分散粉末和顆粒,其適合通過添加一種或多種賦形劑製備懸浮劑。
適合與懸浮劑結合使用的賦形劑包括助懸劑,例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯樹膠;分散劑或潤濕劑,例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七亞乙基氧乙醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯);和增稠劑,例如卡波姆、蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮劑還可以包含一種或多種防腐劑,例如乙酸、對羥基苯甲酸甲酯和/或對羥基苯甲酸正丙酯;一種或多種著色劑;一種或多種調味劑;和一種或多種甜味劑,例如蔗糖或糖精。
本文所描述的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油,例如橄欖油或花生油,礦物油(例如液體石蠟),或這些的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠,例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠;天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或偏酯;己糖醇酐,例如山梨醇酐單油酸酯;以及這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物,例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳劑還可以包含甜味劑和調味劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑配製,例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此類製劑還可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
此外,本文所描述的藥物組合物可以是無菌可注射製劑的形式,例如無菌可注射水性乳劑或油質懸浮劑。此類乳劑或懸浮劑可以根據已知技術使用以上提到的那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮劑,例如溶於1,2-丙二醇的溶液。無菌注射製劑也可以製備成凍乾粉。可以使用的可接受的載體和溶劑為水、林格氏液(Ringer’s solution)和等滲氯化鈉溶液。此外,無菌不揮發油可以用作溶劑或懸浮介質。為此目的,可以使用任何溫和的不揮發油,包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外,脂肪酸(例如油酸)同樣可用於製備注射劑。
本文所描述的化合物可以基本上不溶于水和微溶於大多數藥學上可接受的質子溶劑和植物油,但通常可溶於中鏈脂肪酸(例如辛酸和癸酸)或甘油三酯中,以及溶於中鏈脂肪酸的丙二醇酯中。因此,說明書中考慮的是已經通過化學或生化部分的取代或添加修飾的化合物,這使得它們更適合用於遞送(例如增加溶解度、生物活性、適口性、減少不良反應等),例如通過酯化作用、糖基化、聚乙二醇化等。
在某些方面,本文所描述的化合物被配製成用於口服施用的適合低溶解度化合物的脂質基組合物。脂質基製劑通常可以提高此類化合物的口服生物利用度。因此,本文所描述的藥物組合物可以包括有效量的式(I)化合物或其形式,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑和藥學上可接受的表面活性劑,該賦形劑選自中鏈脂肪酸或其丙二醇酯(例如食用脂肪酸(如辛酸和癸酸)的丙二醇酯),該表面活性劑例如為聚山梨醇酯20或80(分別也稱為Tween® 20或Tween® 80)或聚氧乙烯40氫化蓖麻油。
在其他方面,可以使用粒度優化技術來提高低溶解度化合物的生物利用度,粒度優化技術包括使用本發明所屬技術領域具有通常知識者已知的技術製備奈米顆粒或奈米懸浮劑。此類製劑中存在的化合物形式包括無定形、部分無定形、部分結晶或結晶的形式。
在可選的方面,藥物組合物還可以包括一種或多種水溶解性增強劑,例如環糊精。環糊精的非限制性實例包括α-、β-和γ-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物,以及羥丙基-β-環糊精(HPBC)。在某些方面,藥物組合物還包括約0.1%至約20%,約1%至約15%,或約2.5%至約10%的HPBC。所用溶解性增強劑的量可以取決於組合物中化合物的量。
化合物的製備
通用合成方法
如本文所公開的,用於製備如本文所描述的式(I)化合物或其形式的通用方法可通過標準的、眾所周知的合成方法獲得。許多起始材料是可商購的,或者當不可商購時,可以使用本發明所屬技術領域具有通常知識者已知的技術以及使用下文描述的路線製備。本文提供的合成方案包括多個反應步驟,每個反應步驟旨在獨立進行並且可以在有或沒有任何先前或後續步驟的情況下進行。換言之,本文提供的合成方案的每個單獨的反應步驟均是單獨考慮的。
在合適溶劑(例如1,4-二㗁烷等)中,在催化劑(例如Pd(dppf)Cl
2等)和鹼(例如K
2CO
3水溶液等)的存在下,化合物A1(其中W
1、W
2和W
3獨立地為溴、氯等)通過與頻哪醇硼酸酯(或硼酸)A2的Suzuki偶聯(鈴木偶聯反應)轉化為化合物A3。在鹼(例如N,N-二異丙基乙胺等)的存在下,化合物A3通過與伯胺(R
ANH
2)在合適的溶劑(例如乙腈等)中加熱轉化為化合物A4。通過在合適的溶劑(例如甲苯等)中用合適的氧化劑(例如二氧化錳等)處理,化合物A4轉化為化合物A5。在合適溶劑(例如1,4-二㗁烷等)中,在催化劑(例如Pd(dppf)Cl
2等)和鹼(例如K
2CO
3水溶液等)的存在下,化合物A5通過與偶聯伴侶A6(其中Y為硼酸或硼酸酯,P為合適的保護基團)的Suzuki偶聯轉化為化合物A7。替代地,在合適溶劑(例如1,4-二㗁烷等)中,在催化劑(例如Pd
2(dba)
3等)、配體(例如X-Phos等)和鹼(例如CsF等)的存在下,化合物A5通過與偶聯伴侶A6(其中Y為錫烷)的Stille偶聯(施蒂勒偶聯反應)轉化為化合物A7。替代地,在合適溶劑(例如四氫呋喃(THF)等)中,在催化劑(例如Pd(PPh
3)
4等)的存在下,化合物A5通過與偶聯伴侶A6(其中Y為鹵化鋅)的Negishi偶聯(根岸偶聯反應)轉化為化合物A7。在合適的溶劑(例如二㗁烷等)中,用適合除去保護基團的條件(例如二㗁烷中的HCl用於除去MOM保護基團)處理後,化合物A7轉化為化合物A8。
在合適溶劑(例如1,4-二㗁烷等)中,在催化劑(例如Pd(dppf)Cl
2等)和鹼(例如K
2CO
3水溶液等)的存在下,化合物A4通過與偶聯伴侶A6(其中Y為硼酸或硼酸酯)的Suzuki偶聯轉化為化合物A9。替代地,在合適溶劑(例如1,4-二㗁烷等)中,在催化劑(例如Pd
2(dba)
3等)、配體(例如X-Phos等)和鹼(例如CsF等)的存在下,化合物A4通過與偶聯伴侶A6(其中Y為錫烷)的Stille偶聯轉化為化合物A9。替代地,在合適溶劑(例如THF等)中,在催化劑(例如Pd(PPh
3)
4等)的存在下,化合物A4通過與偶聯伴侶A6(其中Y是鹵化鋅,P是合適的保護基團)的Negishi偶聯轉化為化合物A9。在合適的溶劑(例如甲苯等)中,化合物A9通過用合適的氧化劑(例如二氧化錳等)處理轉化為化合物A7。在合適的溶劑(例如二㗁烷等)中,用適合除去保護基團的條件(例如二㗁烷中的HCl用於除去MOM保護基團)處理後,化合物A7轉化為化合物A8。
具體合成實施例
為了更詳細地描述和幫助理解,提供以下非限制性實施例以更充分地說明本文描述的化合物的範圍,並且不應解釋為具體限制其範圍。現在已知或以後開發的本文所描述化合物的此類變體,其將在本發明所屬技術領域具有通常知識者確定的範圍內,被認為落入本文所描述和所要求保護的化合物的範圍內。這些實施例說明了某些化合物的製備。本發明所屬技術領域具有通常知識者將理解,這些實施例中描述的技術,就如本發明所屬技術領域具有通常知識者所描述的技術一樣,在合成實踐中發揮良好作用,並因此構成其實踐的優選模式。然而應當理解,本發明所屬技術領域具有通常知識者根據本公開內容,應當可以對所公開的具體方法進行許多改變並仍然獲得相似或類似的結果,而不背離本發明的精神和本說明書的範圍。
除了以下具體化合物的實施例之外,除非有相反的說明,否則在說明書和請求項書中使用的所有表示成分的量、反應條件、實驗數據等的數字都應理解為經術語「約」修改。因此,所有此類數字代表近似值,近似值可以根據通過反應尋求獲得的所需性質的變化而變化,或者作為實驗條件變化的結果而變化。因此,在實驗重現性的預期範圍內,在所得數據的上下文中,術語「約」是指所提供數據的範圍,該範圍可能會根據與平均值的標准偏差而變化。同樣,對於提供的實驗結果,在不丟失有效數字的情況下,結果數據可能會向上或向下捨入,以一致地呈現數據。至少,並不是試圖將等效原則的應用限制在請求項的範圍內,每個數值參數應該根據本發明所屬技術領域具有通常知識者使用的有效數字的數量和捨入技術來解釋。
儘管本說明書列出寬泛範圍的數值範圍和參數是近似值,但在下文列出的實施例中列出的數值盡可能精確地報告。然而,任何數值都固有地包含某些誤差,這些誤差是由於不可避免地在它們各自的測試測量中發現的標準偏差而導致的。
化合物實施例
如上文和本說明書全文所用,除非另有說明,否則以下縮寫應理解為具有以下含義:
起始材料的製備
縮寫 | 含義 |
Δ | 加熱(化學)或刪除(生物學) |
AcOH或HOAc | 乙酸 |
Ac 2O | 乙酸酐 |
Ar | 氬氣 |
ACN或CH 3CN或MeCN | 乙腈 |
atm | 大氣 |
aq. | 水性 |
Boc | 三級丁氧基羰基 |
Boc 2O | 二碳酸二三級丁酯 |
nBuLi | 正丁基鋰 |
BuOH | 正丁醇 |
oC | 攝氏度 |
Cbz | 羧苄基或苄氧羰基 |
Celite ®或Celite | 矽藻土 |
d/h/hr/hrs/min/s | 天(d)/小時(h,hr或hrs)/分鐘(min)/second(s) |
DCM或CH 2Cl 2 | 二氯甲烷 |
DIEA或DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 |
DMF | 二甲基甲醯胺 |
DMSO | 二甲基亞碸 |
Et 3N | 三乙胺 |
EA或EtOAc | 乙酸乙酯 |
EtOH | 乙醇 |
Et 2O | 乙醚 |
H 2 | 氫氣 |
HBr | 氫溴酸 |
HCl | 鹽酸 |
H 2SO 4 | 硫酸 |
HCOOH | 甲酸 |
K 2CO 3 | 碳酸鉀 |
KOAc | 乙酸鉀 |
KOtBu | 三級丁醇鉀 |
KOH | 氫氧化鉀 |
LC/MS, LCMS或LC-MS | 液相色譜質譜聯用 |
LiOH | 氫氧化鋰 |
MeOH | 甲醇 |
MgSO 4 | 硫酸鎂 |
MOM | 甲氧基甲基 |
MS | 質譜 |
NH 4Cl | 氯化銨 |
NH 4OH | 氫氧化銨或氨水 |
Na 2CO 3 | 碳酸鈉 |
NaHCO 3 | 碳酸氫鈉 |
NaOH | 氫氧化鈉 |
Na 2SO 4 | 硫酸鈉 |
N 2 | 氮氣 |
NH 4Cl | 氯化銨 |
NMR | 核磁共振 |
PE或pet. ether | 石油醚 |
PhMe | 甲苯 |
Psi | 磅/平方英寸壓力 |
rt | 室溫 |
RuPhos | 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯 |
sat. | 飽和的 |
SOCl 2 | 亞硫醯氯 |
SO 2Cl 2 | 硫醯氯 |
TEA, Et 3N或NEt 3 | 三乙胺 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氫呋喃 |
TLC | 薄層色譜法 |
TMS | 三甲基矽烷 |
TMSCl | 三甲基氯矽烷或氯化三甲基矽烷 |
t-Bu | 三級丁基 |
UPLC | 超高效液相色譜 |
步驟1(Step 1). 向1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯(100 g,319 mmol)的DCM(100 mL)溶液中加入BBr
3(溶於1M DCM,600 mL,600 mmol)。混合物在室溫下攪拌16 h,然後傾倒在碎冰上並用DCM(200 mL×3)萃取。將合併的有機相濃縮並通過快速柱色譜法(PE/EtOAc = 10:1)純化,得到2-溴-5-碘-苯酚(90 g,產率94.2%)。
步驟2(Step 2). 在0℃下,向NaH(60%溶於礦物油中,25 g,625 mmol)的THF(400 mL)溶液中滴加2-溴-5-碘-苯酚(92 g,308 mmol)的THF(100 mL)溶液。加入後,混合物在0℃下攪拌30 min,然後加入MOMBr(46 g,368 mmol)。混合物在0℃下再攪拌5-10 min,然後用5%檸檬酸淬滅並濃縮。將殘餘物與500 mL DCM混合,用水和鹽水洗滌,經Na
2SO
4乾燥,並通過快速柱色譜法(PE/EtOAc = 20:1)純化,得到1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(110 g,產率100%)。
步驟3(Step 3). 向1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(110 g,321 mmol)的DMF(500 mL)溶液中加入1H-1,2,3-三唑(35 g,507 mmol)、Cs
2CO
3(210 g,645 mmol)、CuI(6.5 g,34 mmol)和乙醯丙酮鐵(34 g,96 mmol)。混合物在90℃下攪拌6 h,然後冷卻至室溫。過濾混合物,將濾液濃縮並通過快速柱色譜法(PE/EtOAc = 2:1)純化,得到1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(25 g,產率27.4%)。
步驟4(Step 4). 向1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(25 g,88 mmol)的1,4-二㗁烷(250 mL)溶液中加入雙(頻哪醇)二硼(38 g,150 mmol)、KOAc(17.5 g,178 mmol)和Pd(dppf)Cl
2(6.5 g,8.9 mmol)。反應在100℃下在Ar氣下攪拌20 h,然後濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜法(PE/EtOAc = 1.5:1)純化,得到1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2)-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(20 g,68.6%)。
步驟1 在25℃下,在氮氣保護下,向5-溴-2-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(1.0 g,4.2 mmol)、二苯基甲亞胺(1.05 g,5.79 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.39 g,0.42 mmol)、RuPhos(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯)(0.4 g, 0.84 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入三級丁醇鈉(0.8 g,8.2 mmol)。混合物在100℃下攪拌16 h。反應完成後,混合物用EtOAc萃取並用鹽水洗滌。有機層用Na
2SO
4乾燥,濃縮並通過矽膠色譜法(PE:EtOAc=5:1)純化,得到N-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,1-二苯基-甲亞胺(800 mg,2.35 mmol,產率56.3%),呈無色油狀物。MS m/z 340.3 [M+H]
+。
步驟2. 向N-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,1-二苯基-甲亞胺(700 mg,2.06 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入2 mol/L鹽酸(1 mL),混合物在25℃下攪拌1小時。反應完成後,加入Na
2CO
3將pH調節至9,混合物用EtOAc萃取,經Na
2SO
4乾燥,濃縮並通過矽膠色譜法(PE:EtOAc=5:1)純化,得到4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯胺(300 mg,產率82.9%),呈淡黃色油狀物。MS m/z 176.2 [M+H]
+。
步驟3. 將4-甲基苯磺醯肼(284 mg,1.49 mmol)和2,2-二甲氧基乙醛(259 mg,1.49 mmol,60質量%溶於H
2O)的甲醇(5 mL)溶液在25℃下攪拌1 h。然後依次加入4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯胺(250 mg,1.42 mmol)和乙酸(89 mg,1.42 mmol)。混合物在75℃下攪拌過夜。反應完成後,蒸發除去溶劑。殘餘物通過柱色譜法(0-50% EtOAc的PE溶液)純化,得到產物1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)三唑(200 mg,產率61.7%)。MS m/z 228.1 [M+H]
+。
步驟4. 1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)三唑(120 mg,0.52 mmol)、乙酸鉀(103 mg,1.04 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)-1,3,2-二㗁硼烷(200 mg,0.78 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(48 mg,0.052 mmol)、三環己基膦(29 mg,0.104 mmol)的1,4-二㗁烷(3 mL)溶液在70℃下和在N
2下攪拌16 h。反應完成後,真空除去溶劑。粗殘餘物經矽膠使用30%-35% EtOAc/PE純化,得到1-[3-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)苯基]三唑(80 mg,產率47%),呈白色固體。MS m/z 320.3 [M+H]
+。
步驟1. 在0℃下,向5-溴-2-氯-4-氟-苯酚(1 g,4.4 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入溶於礦物油(230 mg,5.7 mmol)的氫化鈉(60質量%)。該混合物在25℃下攪拌0.5 h,然後加入溴甲基甲基醚(1.1 g,8.8 mmol)。混合物在25℃下攪拌1 h。反應完成後,混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。合併的有機層真空蒸發至乾並通過快速柱色譜法(PE/EtOAc = 20:1)純化,得到1-溴-4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯(800 mg,產率66.9 %),呈無色油狀物。
步驟2. 在25℃和氮氣氣氛下,向1-溴-4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯(1 g,3.7 mmol)、二苯基甲亞胺(1.05 g,5.79 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.39 g,0.37 mmol)、RuPhos(0.4 g,0.76 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入三級丁醇鈉(0.8 g,8.2 mmol)。混合物在100℃下攪拌16 h。混合物用EtOAc萃取並用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥,濃縮並通過矽膠色譜法純化,得到N-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,1-二苯基-甲亞胺(0.6 g,2 mmol,產率40%),呈無色油狀物。MS m/z 370.2 [M+H]
+。
步驟3. 向N-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,1-二苯基-甲亞胺(600 mg, 1.6 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入鹽酸(2 mol/L,2 mL)。混合物在25℃下攪拌1 h。反應完成後,加入Na
2CO
3將pH調節至9,並將混合物用EtOAc萃取,經Na
2SO
4乾燥,濃縮並通過快速色譜法(PE: EtOAc = 4:1)純化,得到4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯胺(0.3 g,產率90%),呈淡黃色油狀物。MS m/z 206.2 [M+H]
+。
步驟4. 將4-甲基苯磺醯肼(194 mg,0.5 mmol)和溶於H
2O的2,2-二甲氧基乙醛(177 mg,0.5 mmol)的甲醇(5 mL)溶液在室溫下攪拌1 h。依次加入4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯胺(100 mg,0.48 mmol)和乙酸(61 mg,0.5 mmol)。混合物在75℃下攪拌過夜。反應完成後,蒸發除去溶劑。將殘餘物通過柱色譜法(0-60% EtOAc的PE溶液)純化,得到產物2-氯-4-氟-5-(三唑-1-基)苯酚(80 mg,產率77%)。MS m/z 214.1 [M+H]
+。
步驟5. 在0℃下,向2-氯-4-氟-5-(三唑-1-基)苯酚(80 mg,0.37 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中加入溶於礦物油(36 mg,0.45 mmol)的氫化鈉(60質量%)。混合物在室溫下攪拌0.5 h。加入溴甲基甲基醚(112 mg,0.45 mmol),反應在室溫下攪拌2 h。反應完成後,混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。合併的有機層在真空中蒸發至乾。粗殘餘物經矽膠使用15% PE/EtOAc純化,得到1-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]三唑(90 mg,產率93%),呈淡黃色油狀物。MS m/z 258.1 [M+H]
+。
步驟6. 1-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]三唑(80 mg,0.31 mmol)、醋酸鉀(60 mg,0.62 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)-1,3,2-二㗁硼烷(118 mg,0.45 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(24 mg,0.03 mmol)的1,4-二㗁烷(3 mL)溶液在80℃下和在N
2下攪拌16 h。反應溶液在真空下蒸發。粗殘餘物經矽膠使用30%-35% EtOAc/PE純化,得到1-[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)苯基]三唑(90 mg,產率83%),呈白色固體。MS m/z 350.2 [M+H]
+。
步驟1. 向4-甲基苯磺醯肼(500 mg,2.7 mmol)的甲醇(5.0 mL)溶液中加入1,1-二甲氧基丙-2-酮(350 mg,2.9 mmol)。反應在室溫下攪拌10 min。該材料直接用於下一步驟。
步驟2. 向來自步驟1的混合物中加入4-溴-3-甲氧基-苯胺(586 mg,2.9 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.56 mL,3.2 mmol)。反應混合物加熱至140℃保持10分鐘,然後冷卻至室溫並在室溫下攪拌16 h。混合物在鹽水和DCM之間分配,並用DCM萃取3次。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-三唑(610 mg,產率86%),MS m/z 270.0 [M+H]
+;
1H NMR (chloroform(氯仿)-
d) δ: 7.74-7.87 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
步驟3. 將1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-三唑(610 mg,2.27 mmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液冷卻至-78℃。滴加三溴化硼(4.5 mL,4.5 mmol,溶於1.0 M DCM中)。反應緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌16 h。通過滴加飽和NaHCO
3水溶液來淬滅反應,並用EtOAc萃取3次。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度DCM/MeOH(0-30%MeOH)洗脫,得到2-溴-5-(4-甲基三唑-1-基)苯酚(305 mg,產率52.7%)。MS m/z 256.0 [M+H]
+。
步驟4. 向2-溴-5-(4-甲基三唑-1-基)苯酚(305 mg,1.20 mmol)的DMF(6.0 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL,1.80 mmol)。反應混合物冷卻至0℃並加入氯(甲氧基)甲烷(0.12 mL,1.44 mmol)。反應在0℃下攪拌2 h,然後在鹽水和EtOAc之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-三唑(325 mg,產率90.8%)。MS m/z 299.8 [M+H]
+;
1H NMR (chloroform-
d) δ: 7.74 (s, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
步驟5. 向乾燥的螺旋蓋小瓶中加入:1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-三唑(325 mg,1.1 mmol))、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)-1,3,2-二㗁硼烷(414 mg,1.63 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(73 mg,0.10 mmol)和乙酸鉀(301 mg,2.18 mmol)。混合物用氬氣脫氣10 min,然後加入二㗁烷(2 mL)和水(0.5 mL)。反應在90℃下加熱5 h。反應冷卻並在水和乙酸乙酯之間分配。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到1-[3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)苯基]-4-甲基-三唑(275 mg,產率73.0%)。MS m/z 346.1 [M+H]
+;
1H NMR (chloroform-
d) δ: 7.79-7.84 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
步驟1. 向乾燥的螺旋蓋小瓶中加入:4-疊氮基-1-溴-2-甲氧基-苯(1.0 g,4.4 mmol)、碘化亞銅(82 mg,0.43 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.38 mL, 2.2 mmol)和乙腈(ACN,3.0 mL)。用Ar氣吹掃小瓶並加入乙炔基(三甲基)矽烷(1.3 g,13.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3天。完成後,反應在EtOAc和鹽水之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到[1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]-三甲基-矽烷(1.3 g,產率91%)。MS m/z 328 [M+H]
+。
步驟2. 向[1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]-三甲基-矽烷(800 mg,2.45 mmol)的ACN(6.0 mL)溶液中加入CsF(547 mg,3.6 mmol)和N-氯代琥珀醯亞胺(100 mg,7.35 mmol)。混合物加熱至90℃並攪拌16 h。反應在EtOAc和鹽水之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-氯-三唑(385 mg,產率54%)。MS m/z 290.1, 292.1 [M+H]
+;
1H NMR (chloroform-
d) δ: 7.96 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd,
J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
步驟3. 向乾燥的螺旋蓋小瓶中加入:1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-氯-三唑(385 mg,1.3 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(675 mg,2.7 mmol)、乙酸鉀(367 mg,2.7 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(95 mg, 0.13 mmol)。混合物用氬氣脫氣10分鐘,然後加入二㗁烷(2 mL)和水(0.5 mL)。反應在90℃下加熱7 h。反應冷卻並在水和乙酸乙酯之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到褐色油狀物(400 mg,產率89%)。產物在LC/MS上不電離。
步驟1. 向4-疊氮基-1-溴-2-甲氧基-苯(3 g,13.15 mmol)的ACN(6.0 mL)溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍(2.3 g,19.7 mmol)和1-二甲氧基磷醯丙-2-酮(3.3 g,19.73 mmol)。反應加熱至80℃保持2h。反應在EtOAc和鹽水之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度DCM/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-三唑(1.1g,產率31%)。MS m/z 268.1, 270.1 [M+H]
+;
1H NMR (chloroform-
d) δ: 7.62 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
步驟2. 將1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-三唑(1.1 g,4.1 mmol)的DCM(10 mL)溶液冷卻至-78℃。滴加三溴化硼(0.77 mL,8.2 mmol)。反應緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌3,然後通過滴加飽和NaHCO
3水溶液來淬滅,並用EtOAc萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮,得到粗2-溴-5-(5-甲基三唑-1-基)苯酚,其無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3. 向2-溴-5-(5-甲基三唑-1-基)苯酚(1.0 g,3.9 mmol)的DMF(10 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL,5.9 mmol)。混合物冷卻至-78℃。滴加氯(甲氧基)甲烷(378 mg,4.7 mmol)。反應升溫至0℃並在該溫度下攪拌2 min。反應在EtOAc和鹽水之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-甲基-三唑(550mg,產率47%)。MS m/z 298.1, 300.1 [M+H]
+;
1H NMR (chloroform-
d) δ: 7.65-7.79 (m, 1H), 7.48-7.63 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 1H), 6.93-7.10 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
步驟4. 向乾燥的螺旋蓋小瓶中加入:1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-甲基-三唑(550 mg,1.84 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)-1,3,2-二㗁硼烷(700 mg,2.76 mmol)、XPhos Pd G3(68 mg,0.14 mmol)和乙酸鉀(636 mg,4.6 mmol)。混合物用氬氣脫氣10 min,然後加入二㗁烷(2 mL)和水(0.5 mL)。反應在90℃下加熱5 h。反應冷卻並在水和乙酸乙酯之間分配。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法純化,用梯度己烷/EtOAc(0-100% EtOAc)洗脫,得到[2-(甲氧基甲氧基)-4-(5-甲基三唑-1-基)苯基]硼酸(240 mg,產率49%)。MS m/z 264 [M+H]
+;
1H NMR (methanol(甲醇)-
d
4 ) δ: 7.57-7.75 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
實施例1
步驟1. 向4-溴-3,6-二氯-嗒𠯤(26.0 g,114.1 mmol)溶於260 mL 1,4-二㗁烷和65 mL水的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二㗁硼烷(18.5 g,120.1 mmol)、K
2CO
3(31.5 g,228.3 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.25 g,5.7 mmol)。混合物在50℃下和在N
2下攪拌5 h,然後濃縮。殘餘物通過快速柱色譜法(PE/EtOAc = 4:1)純化,得到3,6-二氯-4-乙烯基-嗒𠯤(12.5 g,58.3%),呈白色固體。MS m/z 175.1, 176.1 [M+H]
+。
步驟2. 3,6-二氯-4-乙烯基-嗒𠯤(5.0 g,28.6 mmol)、Na
2CO
3(3.1 g,29.2 mmol)、(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺(5.5 g,31.6 mmol)溶於25 mL乙腈的混合物在120℃下和在N
2下加熱16 h。冷卻至室溫後,濃縮混合物。殘餘物通過快速柱色譜法(DCM/MeOH = 20:1)純化,得到3-氯-7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]-5,6-二氫吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(6.0 g,67.1%),呈棕色泡沫。MS m/z 313.4, 315.4 [M+H]
+。
步驟3. 向密封管中加入3-氯-7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]-5,6-二氫吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(6.0 g, 19.2 mmol)、300 mL無水甲苯(tol)、活性MnO
2(84 g,966.2 mmol)和2.0 g 4 Å分子篩(在高溫下新鮮乾燥)。該混合物在135℃下攪拌16 h,然後冷卻至室溫。通過過濾除去固體物質,濃縮濾液。殘餘物通過快速柱色譜法(DCM/MeOH = 20:1)純化,得到3-氯-7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(3.9 g,65.4%),呈棕色固體。MS m/z 311.4, 313.4 [M+H]
+。
步驟4. 向乾燥的螺旋蓋小瓶中加入:3-氯-7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(50 mg,0.16 mmol)、1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(85 mg,0.25 mmol)、XPhos Pd G4(0.14 mg,0.016 mmol)和K
2CO
3(66 mg,0.48 mmol)。混合物用氬氣脫氣10 min,然後加入二㗁烷(2 mL)和水(0.5 mL)。反應在90℃下加熱5 h。反應冷卻至室溫,在EtOAc和水之間分配。有機層經Na
2SO
4乾燥,濃縮,並通過矽膠柱色譜法純化,用梯度(0-10%)CH
2Cl
2/MeOH洗脫,得到7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(40 mg,產率52%)。MS
m/z480.5 [M+H]
+;
1H NMR (500 MHz, methanol-
d
4 ) δ: 8.66 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.83-7.91 (m, 2 H), 7.66 (d,
J= 8.24 Hz, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.58 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 2.36 (d,
J= 13.12 Hz, 1 H), 1.90 (dd,
J= 12.44, 3.74 Hz, 1 H), 1.51 (m, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H); 沒有觀察到1H (NH)。
步驟5. 向2-(7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(40 mg,0.083 mmol)的CH
2Cl
2(1 mL)溶液和2滴MeOH中加入溶於1,4-二㗁烷(0.1 mL,0.4 mmol)的HCl(4 mol /L)。反應攪拌2 h。減壓除去溶劑,殘餘物通過矽膠柱色譜法純化,用梯度(0-30%)CH
2Cl
2/MeOH(包含2.5% NH
4OH)洗脫,得到2-(7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(25 mg,產率69%),呈棕褐色固體。MS
m/z436.4 [M+H]
+;
1H NMR (500 MHz, methanol-
d
4 ) δ: 8.89 (s, 1 H), 8.67 (m, 2 H), 7.97 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65 (br d,
J= 8.24 Hz, 1 H), 7.18 (d,
J= 2.90 Hz, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 5.12 (d,
J= 50.96 Hz, 1 H), 2.88 (br t,
J= 13.50 Hz, 1 H), 2.41 (br d,
J= 11.44 Hz, 1 H), 1.82 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H); 沒有觀察到2H。
本文所描述的其他化合物可使用上文實施例1所描述的程序,通過替代合適的起始材料、合適的試劑和反應條件來製備,獲得例如選自以下的化合物:
Cpd | 數據 |
1 | MS m/z 418.4 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 6.77 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.51 (tt, J= 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.12 (dd, J= 12.5, 3.2 Hz, 2H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.32 (s, 6H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
2 | MS m/z 436.4 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.79 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.80-5.99 (m, 1H), 5.04 (d, J= 50.96 Hz, 1H), 2.45-2.69 (m, 1H), 1.97-2.27 (m, 1H), 1.67 (br s, 3H), 1.63 (br s, 3H), 1.51 (br s, 3H), 1.46 (br s, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
3 | MS m/z 436.5 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 6.79 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 4.55 (d, J= 50.5 Hz, 1H), 2.37 (br t, J= 12.9 Hz, 1H), 1.92 (br dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (br s, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
4 | MS m/z 388.3 [M+H] +; 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ ppm: 9.78 (s, 1H), 9.37 (s, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.83 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.02 (s, 1H) 7.65 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.21 (tt, J= 11.90, 3.97 Hz, 1H), 3.53 (br d, J= 12.51 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.78 (br d, J= 13.12 Hz, 1H), 1.19 (m, 2H), 0.89 (m, 2H) |
5 | MS m/z 390.4 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54–7.50 (m, 2H), 6.79 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.34 (tt, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.57–3.45 (m, 2H), 2.57–2.51 (m, 2H), 2.41 (br. d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.31 (br. dd, J= 13.8, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.52 (s, 3H) |
6 | MS m/z 424.3 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.58 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.07 – 7.96 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.47 – 7.45 (m, 2H), 5.08 (d, J= 49.4 Hz, 1H), 4.54 – 4.40 (m, 1H), 3.61 – 3.37 (m, 4H), 2.85 (dd, J= 18.8, 4.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.94 – 1.88 (m, 1H), 1.41 (s, 9H) |
7 | MS m/z 402.3 [M+H] +; 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.10 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.18 (br d, J= 8.54 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H) 7.66 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.94 (br d, J= 2.75 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.87 (m, 1H) |
9 | MS m/z 402.3 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.61 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.16 (br, J= 8.24 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 7.45 - 7.59 (m, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 3.80 (t, J= 12.82 Hz, 1 H), 3.65 (d, J= 11.60 Hz, 1 H), 3.34 - 3.52 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.29 (d, J= 13.12 Hz, 2 H), 1.65 (dd, J= 13.73, 2.14 Hz, 2 H), 1.04 - 1.14 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H) |
11 | MS m/z 388. [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 6.79 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.29 (tt, J= 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (dt, J= 12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 12.9, 3.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 13.0, 4.3 Hz, 1H), 2.54 – 2.47 (m, 1H), 1.88 (dt, J= 13.6, 3.2 Hz, 1H), 1.20 – 1.09 (m, 3H), 1.05 – 0.95 (m, 1H) |
12 | MS m/z 408.5 [M+H] +; 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 14.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 3.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 6.77 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.43 (dddd, J= 32.2, 13.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 51.0 Hz, 1H), 3.29 – 3.11 (m, 2H), 2.25 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 1.81 (dd, J= 12.3, 4.4 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) |
13 | MS m/z 388.4 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.77 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.34 (tt, J= 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J= 12.8, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 3.51 (td, J= 13.0, 3.3 Hz, 1H), 3.08 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.67 (qd, J= 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.56 (dt, J= 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J= 13.7, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 1.27 – 1.18 (m, 2H), 1.18 – 1.09 (m, 1H), 1.09 – 1.00 (m, 1H) |
20 | MS m/z 406.3 [M+H] +; 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 6.77 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.49 - 5.33 (m, 1H), 4.75 (d, J= 55 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 5H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
21 | MS m/z 434.3 [M+H] +; 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 6.76 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 4.58 (d, J= 50.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 3H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
22 | MS m/z 408.3 [M+H] +; 1H NMR (chloroform- d) δ: 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.40-5.64 (m, 1H), 4.73-4.97 (m, 1H), 3.19-3.43 (m, 2H), 2.22 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J= 12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.29-1.35 (m, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
23 | MS m/z 420.1 [M+H] +; 1H NMR (chloroform- d) δ: 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.51 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.34-5.49 (m, 1H), 4.80-4.97 (m, 1H), 3.17 (ddd, J= 13.6, 4.1, 1.8 Hz, 1H), 2.99 (td, J= 13.5, 3.5 Hz, 1H), 2.20-2.35 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
24 | MS m/z 414.1 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.62 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 6.74 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.35-5.49 (m, 1H), 2.63 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 1.64 (dd, J= 13.1, 4.0 Hz, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H), 0.62-0.69 (m, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
25 | MS m/z 434.2 [M+H] +; 1H NMR (chloroform- d) δ: 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.46 (dddd, J= 32.0, 14.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 50.7 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 2.41 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 3H), 1.64-1.76 (m, 5H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
26 | MS m/z 454.4 [M+H] +; 1H NMR (chloroform- d) δ: 8.24 (s, 1H),8.16 (dd, J= 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 3.6, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.92 – 5.75 (m, 1H), 4.54 (d, J= 51.6 Hz, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 1.90 – 1.83 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
27 | MS m/z 454.4 [M+H] +; 1H NMR (chloroform- d) δ: 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 3.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.90 – 5.73 (m, 1H), 4.54 (d, J= 51.6 Hz, 1H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 1.89 – 1.84 (m, 1H), 1.50 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, J= 2.0 Hz, 3H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
實施例2
步驟1. 苄基(7S)-7-(3-溴吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(265 mg,0.6 mmol)的無水THF(6.0 mL)攪拌溶液冷卻至-78℃,然後滴加nBuLi(1.6 mol/L溶於己烷,0.41 mL,0.66 mmol)。反應混合物攪拌15 min,然後緩慢加入三丁基氯化錫(0.20 mL,0.71 mmol),並將混合物再攪拌30 min。移除冷卻浴,溶液升溫至室溫並在室溫下再攪拌1 h。減壓除去溶劑,加入甲苯(3.0 mL),過濾混合物以除去沉澱,將沉澱用甲苯洗滌。合併濾液並用於步驟2,無需進一步純化。
步驟2. 向上述苄基(R)-7-(3-(三丁基甲錫烷基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯的溶液中加入2-碘-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三唑-1-基)吡啶(100 mg,0.3 mmol)、Pd(dppf)Cl
2DCM配合物(25 mg,0.03 mmol)、CuI(11 mg,0.058 mmol)。反應在100℃下攪拌16 h。反應冷卻至室溫,濃縮,殘餘物通過反相色譜法純化,用梯度ACN/H
2O/TFA(0-100% ACN(0.1%TFA))洗脫,得到苄基(R)-7-(3-(3-(甲氧基甲氧基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯和苄基(R)-7-(3-(3-羥基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(170 mg),無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3. 來自步驟2的苄基(R)-7-(3-(3-(甲氧基甲氧基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯和苄基(R)-7-(3-(3-羥基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯的混合物用TFA(2.0 mL,26 mmol)在60℃下處理2 h。反應冷卻至室溫,濃縮,通過反相色譜法純化,用梯度ACN/H
2O/TFA(0-100% ACN(0.1%TFA))洗脫,得到2-[7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(三唑-1-基)吡啶-3-醇; 2,2,2-三氟乙酸(14 mg,產率9%),呈棕褐色泡沫。MS
m/z389.3 [M+H]
+;
1H NMR (500 MHz, methanol-
d
4 ) δ: 9.10 (s, 1H), 8.76-8.87 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00-8.16 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.88 (br d,
J= 3.1 Hz, 1H), 5.32 (br t,
J= 11.9 Hz, 1H), 3.69 (br d,
J= 12.5 Hz, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.09 (br t,
J= 12.7 Hz, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 1.91 (br d,
J= 14.0 Hz, 1H), 1.11-1.23 (m, 2H), 0.93-1.11 (m, 1H); 沒有觀察到2H (NH和OH)。
實施例3
步驟1. 向乾燥的螺旋蓋小瓶中加入:3-氯-7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(50 mg,0.16 mmol)、1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(56 mg,0.16 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(12 mg,0.016 mmol)和K
2CO
3(66 mg, 0.48 mmol)。混合物用氬氣脫氣10 min,然後加入二㗁烷(2 mL)和水(0.5 mL)。反應在90下加熱5 h。反應冷卻至室溫,在EtOAc和水之間分配。有機層經Na
2SO
4乾燥,濃縮,並通過矽膠柱色譜法純化,用梯度(0-10%)CH
2Cl
2/MeOH洗脫,得到7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(58 mg,產率73%)。MS
m/z496.5 [M+H]
+
步驟2. 向密封管中加入7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(58 mg,0.12 mmol)、活性MnO
2(204 mg,2.34 mmol)和無水甲苯(tol)(1.0 mL)。該混合物在90℃下攪拌7 h,然後冷卻至室溫。過濾除去固體物質,濃縮濾液,得到粗7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(57 mg,產率99%),呈棕色固體,其不經進一步純化用於下一步驟。MS m/z 494.5 [M+H]
+。
步驟3:將7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤(57 mg,0.12 mmol)的TFA(1 mL)溶液加熱至70℃保持5 min。混合物濃縮,殘餘物通過反相色譜法純化,用梯度ACN/H
2O/甲酸(0-100% ACN)洗脫,得到2-(7-((3S,4S)-3-氟)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基)-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(25 mg,產率48%),呈棕褐色固體。MS m/z 450.5 [M+H]
+;
1H NMR (methanol-
d
4 ) δ: 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.02 (d,
J= 8.63 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 2.00 Hz, 2H), 7.04 (d,
J= 3.50 Hz, 1H), 5.81 - 6.07 (m, 1H), 5.03 - 5.24 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 6H), 1.57 - 1.72 (m, 6H); 沒有觀察到2H (NH和OH)。
本文所描述的其他化合物可使用上文實施例3所描述的程序,通過替代合適的起始材料、合適的試劑和反應條件來製備,獲得例如選自以下的化合物:
生物學實施例
Cpd | 數據 |
10 | MS m/z 450.4 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.58 - 8.63 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.14 (d, J= 8.54 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 5.64 - 5.80 (m, 1 H), 3.74 (t, J= 13.73 Hz, 2 H), 3.23 (q, J= 7.32 Hz, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.34 ( dd, J= 13.73, 3.05 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H) |
16 | MS m/z 402.5 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 6.79 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.41-3.56 (m, 1H), 3.06 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.58-2.73 (m, 1H), 2.50 (br d, J= 13.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.09-1.22 (m, 2H), 0.90-1.07 (m, 2H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
17 | MS m/z 450.5 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.71 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.26 Hz, 1H), 8.09 (br d, J= 1.25 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.85 (d, J= 3.50 Hz, 1H), 5.85-6.13 (m, 1H), 5.01-5.18 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 3H), 2.71-2.88 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 6H), 1.60-1.69 (m, 6H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
18 | MS m/z 402.5 [M+H] +; 1H NMR (methanol- d 4 ) δ: 8.67 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.50 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 6.80 (d, J= 3.50 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.05 (m, 1H); 沒有觀察到2H (NH和OH) |
19 | MS m/z 470.2 [M+H] + |
以下體外生物學實施例證明瞭本發明的化合物對治療杭丁頓氏舞蹈症的有用性。
為了更詳細地描述和幫助理解本說明書,提供以下非限制性生物學實施例以更充分地說明本說明書的範圍並且不應解釋為具體限制其範圍。現在已知或以後開發的本說明書的此類變化,其將在本發明所屬技術領域具有通常知識者確定的範圍內,被認為落入本說明書所描述和所要求保護的範圍內。
式(I)化合物使用中尺度發現(Meso Scale Discovery,MSD)試驗進行測試,該試驗由2016年12月11日提交的國際申請PCT/US2016/066042提供,該國際申請要求2015年12月10日提交的美國臨時申請U.S. 62/265,652的優先權,以上兩份申請的全部內容以引用方式併入本文。
實施例1中使用的內源性杭丁頓蛋白試驗是使用基於ELISA的MSD電化學發光試驗平臺開發的。
實施例1
內源性杭丁頓蛋白試驗
中尺度發現(MSD)96孔板或384孔板在4℃下用溶於PBS(每孔30 µL)濃度為1 µg/mL的MW1(擴展聚穀氨醯胺)或MAB2166單株抗體(用於捕獲)包被過夜。然後用300 µL洗滌緩衝液(0.05% Tween-20溶於PBS)洗滌板3次,並在室溫下旋轉搖動封閉(100 µL封閉緩衝液;5% BSA溶於PBS)4-5 h,然後用洗滌緩衝液洗滌3次。
將樣品(25 µL)轉移到包被有抗體的MSD板上,並在4℃下孵育過夜。除去裂解物後,將板用洗滌緩衝液洗滌3次,然後將25 µL #5656S(細胞信號轉導;兔單株)二抗(用含0.05% Tween-20的封閉緩衝液稀釋至0.25 µg/mL)加入到每個孔中,並在室溫下振盪孵育1 h。與二抗孵育後,用洗滌緩衝液沖洗孔,然後將25 µL山羊抗兔SULFO TAG二次檢測抗體(MSD系統所需的方面)(用含0.05% Tween-20的封閉緩衝液稀釋至0.25 µg/mL)加入到每個孔中,並在室溫下振盪孵育1 h。用洗滌緩衝液沖洗3次後,將150 µL含表面活性劑(MSD)的讀取緩衝液T加入到每個空孔中,並根據製造商為96孔或384孔板提供的說明書在SI 6000成像儀(MSD)上對板進行成像。測試化合物的IC
50值(µM)如表1所示。
如表1所示,本文所描述的測試化合物具有以下IC
50值:IC
50值> 3 µM且≤ 9 µM的用一個星號(*)表示,IC
50值> 1 µM且≤ 3 µM的用兩個星號(**)表示,IC
50值> 0.5 µM且≤ 1 µM的用三個星號(***)表示,IC
50值> 0.1 µM且≤ 0.5 µM的用四個星號(****)表示,IC
50值≤ 0.1 µM的用五個星號(*****)表示。
表1
Cpd | IC 50 |
1 | ***** |
2 | ***** |
3 | ***** |
4 | ***** |
5 | ***** |
6 | *** |
7 | ***** |
8 | ***** |
9 | **** |
10 | ***** |
11 | ***** |
12 | ***** |
13 | ***** |
14 | ***** |
15 | ***** |
16 | ***** |
17 | **** |
18 | *** |
19 | ***** |
20 | ***** |
21 | ***** |
22 | ***** |
23 | ***** |
24 | ***** |
25 | **** |
26 | ***** |
27 | ***** |
實施例2
對比化合物的結果:效力提高
國際申請No.WO2020/005873報道了對比化合物,其被發現在內源性杭丁頓蛋白試驗中具有活性。與式(I)所涵蓋的本發明化合物相比,對比化合物缺乏各種結構特徵。根據實施例1中描述的試驗來測試對比化合物,結果如表2所示。結果觀察到結構修飾導致了效力上的不同變化。
本發明Cpd 1與WO2020/005873中的Cpd 72相比,觀察到在效力上顯著提高了223倍,Cpd 1具有7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤的核心,Cpd 72具有3H-[1,2,3]-三唑並[4,5-c]嗒𠯤的核心。相反地,WO2020/005873中的Cpd 26和WO2020/005873中的Cpd 7觀察到類似的效力,Cpd 26具有7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤的核心,Cpd 7具有3H-[1,2,3]-三唑並[4,5-c]嗒𠯤的核心。
WO2020/005873中Cpd 7和Cpd 72的比較顯示,當1H-吡唑的部分被1H-1,2,3-三唑的部分取代時,觀察到效力的顯著損失。相反地,在本發明的Cpd 1和具有相同結構修飾的WO2020/005873中的Cpd 26之間,觀察到在效力上8倍以上的提高。
表2
化合物 | IC 50 | IC 50 | |
本發明的化合物 Cpd 1 | 0.8 nM | 對比化合物 Cpd 72, WO2020/005873 | 179 nM |
對比化合物 Cpd 26, WO2020/005873 | 7.1 nM | 對比化合物 Cpd 7, WO2020/005873 | 6.4 nM |
不考慮本文引用的文件是否具體且單獨地指示為通過引用併入,出於任何和所有目的,在此引用的所有文件都通過引用併入本申請,其程度如同每個單獨的參考文件在本文完整地闡述。
現在已經完全描述了請求項的主題,本發明所屬技術領域具有通常知識者將理解,可以在廣泛的等同範圍內執行相同的內容,而不影響本文描述主題的範圍或具體方面。旨在將所附請求項解釋為包括所有此類等價物。
無
無
Claims (21)
- 一種式(I)化合物:
(I) - 如請求項1至7中任一項所述的化合物,其中所述化合物的形式為鹽。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物,其中所述化合物的形式選自以下鹽:鹽酸鹽、二鹽酸鹽、甲酸鹽、二甲酸鹽和三氟乙酸鹽。
- 一種化合物,其選自: 2-[7-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3R,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(4RS)-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(4RS)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚; 2-[7-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚); 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(4R,5S)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-醇; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 5-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚; 2-{7-[(1S,2S,3R,5R)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(1R,2R,3S,5S)-2-氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(1S,2R,3R,5R)-2-氟-1,5-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(1R,2S,3S,5S)-2-氟-1,5-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(8R,9R)-9-氟-5-氮雜螺[3.5]壬烷-8-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(8S,9S)-9-氟-5-氮雜螺[3.5]壬烷-8-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-[7-(4-氮雜二螺[2.1.2 5.3 3]癸烷-9-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(8S,9R)-8-氟-6-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 2-{7-[(8R,9S)-8-氟-6-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 4-氟-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚;和 3-氟-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚; 其中所述化合物的形式選自以下形式:其鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
- 一種化合物,其選自: 2-[7-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-{7-[(3R,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-{7-[(3S,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-{7-[(4RS)-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽; 5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(4RS)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚鹽酸鹽; 2-[7-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二鹽酸鹽; 2-[7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二甲酸鹽; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二甲酸鹽; 2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽; 2-{7-[(4R,5S)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚鹽酸鹽; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚三氟乙酸鹽; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-醇三氟乙酸鹽; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽; 2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽; 2-{7-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸鹽;和 5-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯並[2,3-c]嗒𠯤-3-基}苯酚甲酸鹽; 其中所述化合物的形式選自以下形式:其外消旋體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體和互變異構體。
- 在有需要的受試者中治療或改善HD的方法,其包括向受試者施用有效量的請求項1至11中任一項所述的化合物。
- 如請求項12所述的方法,其中所述化合物的有效量在約0.001 mg/kg/天至約500 mg/kg/天的範圍內。
- 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物用於在有需要的受試者中治療或改善HD的用途,包括向受試者施用有效量的所述化合物。
- 如請求項14所述的用途,其中所述化合物的有效量在約0.001 mg/kg/天至約500 mg/kg/天的範圍內。
- 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物在製備藥物中的用途,所述藥物用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括向受試者施用有效量的所述藥物。
- 如請求項16所述的用途,其中在藥物中所述化合物的有效量在約0.001 mg/kg/天至約500 mg/kg/天的範圍內。
- 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑在藥物組合物中的用途,所述藥物組合物用於在有需要的受試者中治療或改善HD,包括向受試者施用有效量的所述藥物組合物。
- 如請求項18所述的用途,其中在藥物組合物中所述化合物的有效量在約0.001 mg/kg/天至約500 mg/kg/天的範圍內。
- 一種用於治療或改善HD的藥物組合物,其包括有效量的請求項1至9中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
- 一種用於治療或改善HD的藥物組合物,其包括有效量的請求項10或11中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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