CN118159539A - 用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物 - Google Patents

用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物 Download PDF

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CN118159539A
CN118159539A CN202280066651.3A CN202280066651A CN118159539A CN 118159539 A CN118159539 A CN 118159539A CN 202280066651 A CN202280066651 A CN 202280066651A CN 118159539 A CN118159539 A CN 118159539A
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R·阿拉姆
A·巴塔查里亚
陈光明
M·S·伊斯特伍德
S·侯赛尼
江瑤
G·M·卡普
Y-C·穆恩
J·纳拉辛汉
任洪玉
N·瑟多伦科
M·G·沃尔
张南京
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Abstract

本说明书涉及化合物、其形式和药物组合物以及使用此类化合物、其形式或组合物治疗或改善亨廷顿氏病的方法。具体地，本说明书涉及式(I)的合物、其形式和药物组合物以及使用此类化合物、其形式或组合物治疗或改善亨廷顿氏病的的方法。

Description

用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物
相关申请的交叉引用
本申请是要求2021年7月30日提交的美国临时申请号63/203,761的权益的国际申请，将其整体通过引用并入本文。
技术领域
本说明书的一个方面涉及可用于治疗或改善亨廷顿氏病的化合物、其形式和药物组合物以及使用此类化合物、其形式或组合物的方法。具体地，本说明书的另一个方面涉及用于治疗或改善亨廷顿氏病的经取代的双环杂芳基化合物、其形式和药物组合物以及使用此类化合物、其形式或组合物的方法。
背景技术
亨廷顿氏病(HD)是一种脑部进行性常染色体显性神经变性疾病，其症状的特征在于不自主运动、认知障碍和精神衰退。通常在症状出现后13至15年发生死亡，典型地由肺炎或冠状动脉疾病导致死亡。在西欧血统人群中，HD的患病率为每100,000人中3与7人之间。在北美，估计有30,000人患有HD，而另外200,000人具有从受影响的父母遗传疾病的风险。该疾病由“突变”亨廷顿蛋白(Htt)基因中的三核苷酸CAG不间断重复的延伸引起，导致产生具有多聚谷氨酰胺(polyQ)延长段(也称为“CAG重复”序列)的HTT(Htt蛋白)。目前没有针对该疾病的潜在原因的小分子疗法，因此对可用于治疗或改善HD的药物的高度需求仍未得到满足。因此，仍然需要鉴定和提供用于治疗或改善HD的小分子化合物。
本文所提及的所有其他文献都通过引用并入本申请中，如同在本文中完全阐述一样。
发明内容
本说明书的一个方面涉及式(I)的化合物：
或其形式，其中RA、RA1、RA2、X1、X2、RB1和RB2如本文所定义。
本说明书的一个方面还涉及使用式(I)的化合物或其形式或组合物治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的所述化合物或其形式或组合物。
本说明书的一个方面进一步涉及式(I)的化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括向受试者施用有效量的所述化合物或其形式。
本说明书的一个方面进一步涉及式(I)的化合物或其形式制备可用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药剂的用途，包括向受试者施用有效量的所述药剂。
本说明书的一个方面进一步涉及式(I)的化合物或其形式与可用于治疗或改善有需要的受试者的HD的其他药剂组合使用的用途，包括向受试者施用有效量的用于治疗或改善HD的组合产物。
具体实施方式
本说明书的一个方面涉及式(I)的化合物：
或其形式，其中：
RA是
其中，p和q各自独立地是0或1；
X1选自由以下组成的组：CH、C-卤素、和N；
X2选自由以下组成的组：C-卤素和CF；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、和C1-4烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员；或
R2和R4与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系；或
R2和R7与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系；或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员；
RA1和RA2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、氨基-C1-4烷基、和羟基C1-4烷基；并且
RB1和RB2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代-C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
本说明书的方面
本说明书的一个方面涉及式(I)的化合物：
或其形式，其中：
RA是
其中，p和q各自独立地是0或1；
X1选自由以下组成的组：CH、C-卤素、和N；
X2选自由以下组成的组：CH和C-卤素；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、和C1-4烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员；或
R2和R4与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系；或
R2和R7与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系；或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员；
RA1和RA2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C14烷基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、氨基-C1-4烷基、和羟基C1-4烷基；并且
RB1和RB2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代-C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
其中，p和q各自独立地是0或1。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
其中，p和q是0。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
其中，p是0并且q是1。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
其中，p是1并且q是0。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
其中，p和q是1。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA选自由以下组成的组：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
及其任何立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-2包括：
或其任何另外的立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-2-c是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-2-d是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-5包括：
或其任何另外的立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-7包括：
或其任何另外的立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-7-a是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-7-b是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-8包括：
/>
或其任何另外的立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-10包括：
/>
或其任何另外的立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA-11包括：
/>
或其任何另外的立体异构体。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA是：
一个方面包括式(I)的化合物，其中X1选自由以下组成的组：CH、C-卤素、和N。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X1是CH。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X1是C-卤素，其中卤素选自溴、氯、氟和碘。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X1是C-F。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X1是N。
一个方面包括式(I)的化合物，其中X2选自由以下组成的组：CH和C-卤素。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X2是CH。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X2是C-卤素，其中卤素选自溴、氯、氟和碘。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X2是CF。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R1选自由以下组成的组：氢、羟基、和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1是羟基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1是C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1是C1-4烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1是甲基。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是C1-4烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R3各自独立地是C1-4烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R3是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R3各自是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地是C1-4烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R4是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R5是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是卤素，其选自由以下组成的组：溴、氯、氟和碘。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是氟。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R7、R8、R10和R11各自独立地是卤素，其选自由以下组成的组：溴、氯、氟和碘。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R7、R8、R10和R11各自独立地是氟。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R7是氟。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R8是氟。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R10是氟。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R11是氟。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R3与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R3形成环丙烷环。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R3形成环丁烷环。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R3形成环戊烷环。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R4与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R2和R7与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R4和R5与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R4和R5形成环丙烷环。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R4和R5形成环丁烷环。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R4和R5形成环戊烷环。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1和RA2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、氨基-C1-4烷基、和羟基C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1和RA2各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1和RA2各自独立地是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1和RA2各自独立地是C1-4烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1和RA2各自独立地是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、氨基-C1-4烷基、和羟基C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、和卤代C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA1是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA2选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、氨基-C1-4烷基、和羟基C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA2选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA2是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA2是C1-4烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RA2是甲基。
一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代-C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB2是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地是C1-4烷基，其中C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB2是甲基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地是卤素，其中卤素选自溴、氯、氟和碘。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1和RB2各自独立地是氯。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中RB1是氯。
式(I)的化合物的另一个方面是式(Ia)的化合物：
式(I)的化合物的另一个方面是式(Ib)的化合物：
式(I)的化合物或其形式的一个方面包括选自由以下组成的组的化合物，其中“#”表示该化合物是对映异构体的外消旋混合物：
/>
/>
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、水合物、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
式(I)的化合物或其形式(其中化合物编号(#^)表示分离的盐形式)的一个方面包括选自由以下组成的组的化合物：
/>
/>
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
式(I)的化合物或其形式的另一个方面是选自由以下组成的组的化合物盐：
/>
其中所述化合物盐的形式选自由以下组成的组：其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
本说明书的一个方面包括使用式(I)的化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本说明书的另一个方面包括使用式(I)的化合物盐或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本说明书的一个方面包括式(I)的化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本说明书的另一个方面包括式(I)的化合物盐或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
化学定义
除非另有明确定义，否则本领域普通技术人员应当理解上文和本文说明书全文中使用的化学术语具有以下含义。
如本文所用，术语“C1-4烷基”通常是指直链或支链构型中具有1至4个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基(也称为丙基或丙烷基)、异丙基、正丁基(也称为丁基或丁烷基)、异丁基、仲丁基、叔丁基等。在某些方面，C1-4烷基包括但不限于C1-4烷基等。在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基任选地被如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用，术语“C2-4烯基”通常是指在直链或支链构型中具有2至4个碳原子并且其中具有一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙烯基(ethenyl)(也称为乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基和丁烯基。在某些方面，C2-4烯基包括但不限于C2-3烯基和C2-4烯基。在可用化合价允许的情况下，C2-4烯基任选地被如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用，术语“C2-4炔基”通常是指在直链或支链构型中具有2至4个碳原子并且其中具有一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。在某些方面，C2-4炔基包括但不限于C2-3炔基和C2-4炔基。在可用化合价允许的情况下，C2-4炔基任选地被如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”通常是指在下式的直链或支链构型中具有1至4个碳原子的饱和烃基：-O-C1-4烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在某些方面，C1-4烷氧基包括但不限于C1-4烷氧基等。在可用化合价允许的情况下，C1-4烷氧基任选地被如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”通常是指饱和或部分不饱和单环、双环或多环烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、1H-茚满基、茚基、四氢-萘基等。在某些方面，C3-10环烷基包括但不限于C3-8环烷基、C5-8环烷基、C3-10环烷基等。在可用化合价允许的情况下，C3-10环烷基任选地被如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用，术语“芳基”通常是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、薁基、菲基等。在可用化合价允许的情况下，芳基任选地被如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用，术语“杂芳基”通常是指其中一个或多个碳原子环成员在结构稳定性允许的情况下被一个或多个杂原子(例如O、S或N原子)替代的单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-二嗪基、1,2-二嗪基、1,2-二唑基、1,4-二氮杂萘基、吖啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基等。在可用化合价允许的情况下，杂芳基任选地在碳或氮原子环成员上被如本文所述的取代基种类取代。
在某些方面，杂芳基的命名可能不同，例如在非限制性实例中，其中呋喃基(furanyl)也可以称为呋喃基(furyl)，噻吩基(thienyl)也可以称为噻吩基(thiophenyl)，吡啶基(pyridinyl)也可以称为吡啶基(pyridyl)，苯并噻吩基(benzothienyl)也可以称为苯并噻吩基(benzothiophenyl)，并且1,3-苯并噁唑基(1,3-benzoxazolyl)也可以称为1,3-苯并噁唑基(1,3-benzooxazolyl)。
在某些其他方面，杂芳基的术语也可以包括其他区域异构体，例如在非限制性实例中，其中术语吡咯基也可以包括2H-吡咯基、3H-吡咯基等，术语吡唑基也可以包括1H-吡唑基等，术语咪唑基也可以包括1H-咪唑基等，术语三唑基也可以包括H-1,2,3-三唑基等，术语噁二唑基也可以包括1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等，术语四唑基也可以包括1H-四唑基、2H-四唑基等，术语吲哚基也可以包括1H-吲哚基等，术语吲唑基也可以包括1H-吲唑基、2H-吲唑基等，术语苯并咪唑基也可以包括1H-苯并咪唑基，并且术语嘌呤基也可以包括9H-嘌呤基等。
如本文所用，术语“杂环基”通常是指其中一个或多个碳原子环成员在结构稳定性允许的情况下被杂原子例如O、S或N原子替代的饱和或部分不饱和单环、双环或多环碳原子环结构基团，包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基等。在可用化合价允许的情况下，杂环基任选地在碳或氮原子环成员上被如本文所述的取代基种类取代。
在某些方面，杂环基的命名可能不同，例如在非限制性实例中，1,3-苯并二氧杂环戊烯基也可以称为苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基也可以称为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基。
如本文所用，术语“氘代-C1-4烷基”是指下式的基团：-C1-4烷基-氘代，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基被一个或多个氘原子部分或完全取代。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指下式的基团：-C1-4烷基-O-C1-4烷基。
如本文所用，术语“C1-4烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-4烷基。
如本文所用，术语“(C1-4烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-4烷基)2。
如本文所用，术语“C1-4烷硫基”是指下式的基团：-S-C1-4烷基。
如本文所用，术语“氨基-C1-4烷基”是指下式的基团：-C1-4烷基-NH2。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”通常是指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代C1-4烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-4烷基-卤代，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基被一个或多个卤素原子部分或完全取代。
如本文所用，术语“卤代C1-4烷基”是指下式的基团：-C1-4烷基-卤代，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基被一个或多个卤素原子部分或完全取代。
如本文所用，术语“羟基”是指下式的基团：-OH。
如本文所用，术语“羟基C1-4烷基”是指下式的基团：-C1-4烷基-OH，其中在可用化合价允许的情况下，C1-4烷基被一个或多个羟基部分或完全取代。
如本文所用，术语“取代基”意指核心分子原子上的位置变量，该位置变量在指定原子位置被取代，替代指定原子上的一个或多个氢，前提是不超过指定原子的正常化合价并且取代产生稳定的化合物。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这种组合。本领域普通技术人员应注意，如本文所述或所示化合价似乎不满足的任何碳和杂原子被假定为具有足够数量的氢原子以满足所述或所示的化合价。在某些情况下，本文可以在取代基中描述、示出或列出一个或多个具有双键(例如，“氧代”或“＝O”)作为附接点的取代基，其中所述结构可能仅显示单键作为与式(I)的核心结构的附接点。本领域普通技术人员将理解，虽然只示出了单键，但双键旨在用于那些取代基。
如本文所用，关于本文提供的化学术语的定义，术语“等”意指本领域技术人员可以预期的化学结构的变化，包括但不限于异构体(包括链、支化或位置结构异构体)、环体系(包括单环、双环或多环结构的饱和或部分不饱和)的水合以及在可用化合价允许的情况下产生稳定化合物的所有其他变化。
出于本说明书的目的，在式(I)的化合物或其形式的一个或多个取代基变量涵盖掺入式(I)化合物中的官能团的情况下，在所公开的化合物中任何位置出现的每个官能团可以独立选择并且视情况独立和/或任选被取代。
如本文所用，术语“独立地选择”或“各自选择”是指在式(I)的结构上取代基列表中的官能团变量可能出现多于一次，每次出现时的取代模式独立于任何其他出现时的模式。此外，在本文所述化合物的任何式或结构上使用通用取代基变量应理解为包括将通用取代基用包括在具体属类内的种类取代基替代，例如芳基可以被苯基或萘基等取代，并且所得化合物将包括在本文所述化合物的范围内。
如本文所用，当在短语例如“……C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基”之后使用时，术语“每个实例”或“当存在时，在每个实例中”旨在是指C3-14环烷基、芳基、杂芳基和杂环基环体系，其中各自单独或作为取代基存在。
如本文所用，术语“任选地取代”意指被特定的取代基变量、基团、自由基或部分任选地取代。
化合物形式
如本文所用，术语“形式”意指具有选自由以下组成的组的形式的式(I)的化合物：其游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物的形式是其游离酸、游离碱或盐。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物的形式是其盐。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物的形式是其立体异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物的形式是其互变异构体。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物的形式是其同位素体。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物的形式是药学上可接受的形式。
在本文所述的某些方面，式(I)的化合物或其形式经分离使用。
如本文所用，术语“分离的”意指在由合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合根据本文所述或本领域技术人员熟知的一种或多种分离或纯化方法(例如，色谱法、重结晶等)分离和/或纯化后，式(I)的化合物或其形式的物理状态，其纯度足以通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术进行表征。
如本文所用，术语“受保护的”意指式(I)的化合物或其形式中的官能团呈经修饰的形式，以在该化合物经受反应时排除在受保护位点处不希望的副反应。本领域普通技术人员以及参考标准教科书(例如，T.W.Greene等人,Protective Groups in organicSynthesis(1991),Wiley,纽约)将认识到合适的保护基团。此类官能团包括羟基、苯酚、氨基和羧酸。用于羟基或苯酚的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、取代的苄基、甲基、甲氧基甲醇等。用于氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。用于羧酸的合适保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。在某些情况下，保护基团也可以是聚合物树脂，例如王树脂(Wang resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。根据本领域技术人员熟知的标准技术和如本文所述可以添加或去除保护基团。本领域技术人员还将理解，尽管本文所述化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可以被施用于受试者并且之后在体内代谢形成本文所述的具有药理活性的化合物。
本文所述的一种或多种化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本文的描述旨在涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式两者。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指本文所述化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。如本文所用，“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。
如本文所用，术语“水合物”意指其中溶剂分子是水的溶剂化物。
式(I)的化合物可以形成盐，这旨在包括在本说明书的范围内。除非另有指示，否则本文提及式(I)的化合物或其形式应理解为包括提及其盐形式。如本文所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式(I)的化合物或其形式含有碱性部分(例如但不限于胺部分)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可以形成两性离子(“内盐”)并且包括在如本文所用的术语“盐”中。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文所述化合物的盐，其对于在哺乳动物中的使用是安全且有效的(即，无毒、生理上可接受的)并且具有生物活性，但其他盐也是可用的。式(I)化合物的盐可以例如通过以下方式形成：使式(I)的化合物或其形式与一定量(例如一当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，然后冻干。
药学上可接受的盐包括本文所述化合物中存在的酸性基团或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的具体方面包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、碘化物、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、蔗糖酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些具体方面包括氯化物、溴化物或二氯化物。
另外，例如P.Stahl等人,Camille G.(编辑)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33,201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,纽约；和The Orange Book(Food&DrugAdministration,华盛顿特区，在其网站上)论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成药学上可用的盐的酸。将这些公开内容通过引用并入本文。
合适的碱式盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
所有此类酸盐和碱盐都旨在包括在如本文所述的药学上可接受的盐的范围内。另外，出于本说明书的目的，所有此类酸和碱盐被认为等同于相应化合物的游离形式。
式(I)的化合物及其形式可以进一步以互变异构体形式存在。所有此类互变异构体形式都被考虑并且旨在包括在如本文所述的式(I)的化合物或其形式的范围内。
式(I)的化合物或其形式可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。本说明书旨在包括式(I)的化合物的所有立体异构体形式以及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心，并且因此可以作为外消旋混合物(R/S)或基本上纯的对映异构体和非对映异构体存在。所述化合物也可以以基本上纯的(R)或(S)对映异构体存在(当存在一个手性中心时)。在一个特定的方面，本文所述的化合物是(S)异构体，并且可以作为基本上仅包含(S)异构体的对映异构体纯的组合物存在。在另一个特定的方面，本文所述的化合物是(R)异构体，并且可以作为基本上仅包含(R)异构体的对映异构体纯的组合物存在。如本领域技术人员将认识到，当存在多于一个手性中心时，本文所述化合物也可以作为(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)异构体存在，如由IUPAC命名建议(IUPAC Nomenclature Recommendations)所定义。
如本文所用，术语“手性”是指键合到四个不相同取代基上的碳原子。本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company,纽约；和Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则(Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog.)(Cahn等人Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511)将与所考虑的手性中心附接的取代基进行排序。
如本文所用，术语“基本上纯的”是指基本上由单一异构体组成的化合物，所述单一异构体是大于或等于90％的量、大于或等于92％的量、大于或等于95％的量、大于或等于98％的量、大于或等于99％的量、或等于100％的量的单一异构体。
在本说明书的一个方面，式(I)的化合物或其形式是基本上纯(S)的对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、大于或等于92％的量、大于或等于95％的量、大于或等于98％的量、大于或等于99％的量、或等于100％的量存在。
在本说明书的一个方面，式(I)的化合物或其形式是基本上纯(R)的对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、大于或等于92％的量、大于或等于95％的量、大于或等于98％的量、大于或等于99％的量、或等于100％的量存在。
如本文所用，“外消旋体”是非“对映异构体纯”的异构体形式的任何混合物，包括例如但不限于比率为约50/50、约60/40、约70/30、或约80/20的混合物。
另外，本说明书包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)的化合物或其形式包含双键或稠环，则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本说明书的范围内。可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如像通过色谱法和/或分级结晶)基于其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成它们单独的非对映异构体。对映异构体可以通过使用手性HPLC柱或本领域技术人员已知的其他色谱方法来分离。还可以通过以下方式分离对映异构体：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或莫舍酰氯(Mosher’s acidchloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，将单独非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。此外，一些式(I)的化合物可以是阻转异构体(例如，经取代的联芳基)，其被视为本说明书的一部分。
术语“盐”、“溶剂化物”等的使用旨在同样适用于本文所述化合物的盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
术语“同位素体”是指本文所述的富含同位素的化合物，其与本文所列举的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、35Cl和36Cl，它们中的每一种也包括本说明书的范围内。
化合物用途
本说明书的一个方面涉及使用式(I)的化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的化合物或其形式。
本说明书的另一个方面涉及式(I)的化合物或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途。
本说明书的另一个方面涉及对HD具有活性的式(I)的化合物或其形式的用途。
本说明书的一个方面涉及式(I)的化合物或其形式在组合疗法以提供增益或协同活性的用途，从而能够开发用于治疗或改善HD的组合产品。
除了单一治疗性用途外，本文所述化合物还可用于与现有标准药剂的组合疗法中，与一种或多种已知药剂具有增益或协同活性。
包括本文所述化合物与一种或多种已知药物的组合的组合疗法可以用于治疗HD，无论HD是否对已知药物有反应。
本说明书的某些方面包括式(I)的化合物或其形式在组合疗法中治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括施用有效量的式(I)的化合物或其形式和有效量的一种或多种药剂。
本说明书的某些特定方面包括式(I)的化合物或其形式在组合疗法中治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括施用有效量的式(I)的化合物或其形式和有效量的一种或多种药剂。
在本文提供的用途或方法的一个方面，可以在向受试者或患者施用一种或多种另外的药剂或使细胞与其接触之前、同时或之后，将与一种或多种另外的药剂组合使用的式(I)的化合物或其形式施用于受试者或与一种或多种受试者或患者细胞接触。可以将一种或多种式(I)的化合物或其形式和一种或多种另外的药剂以单一组合物或不同组合物施用于受试者或与细胞接触。在一个具体方面，一种或多种式(I)的化合物或其形式与抑制HTT表达的基因疗法(例如使用病毒递送载体)或另一种小分子HTT抑制剂的施用组合使用。在另一个具体方面，一种或多种式(I)的化合物或其形式与使用分化的非突变HTT干细胞的细胞替代组合使用。在另一个具体方面，一种或多种式(I)的化合物或其形式与使用分化的HTT干细胞的细胞替代组合使用。
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物或其形式与支持性标准护理疗法(包括姑息护理)组合的用途。
本说明书的一个方面包括式(I)的化合物或其形式在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(I)的化合物或其形式以及在组合疗法中施用有效量的式(I)的化合物或其形式和有效量的一种或多种药剂以治疗或改善有需要的受试者的HD的说明书。
因此，本说明书涉及式(I)的化合物或其形式用于治疗或改善HD的用途。根据本说明书的用途，已经鉴定了可用于选择性治疗或改善HD的化合物，并且提供了这些化合物用于治疗或改善HD的用途。
本说明书的用途的另一个方面涉及式(I)的化合物或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本说明书的用途的另一个方面涉及使用式(I)的化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的化合物。
本说明书的用途的另一个方面涉及使用式(I)的化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的化合物。
本说明书的用途的另一个方面涉及式(I)的化合物或其形式在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药剂中的用途，包括向受试者施用有效量的药剂。
本说明书的用途的另一个方面涉及式(I)的化合物或其形式在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(I)的化合物或其形式以及施用所述化合物以治疗或改善有需要的受试者的HD的说明书。
在一个方面，对于这些方面中的每一个，受试者是未经治疗的。在另一个方面，对于这些方面中的每一个，受试者不是未经治疗的。
如本文所用，术语“治疗”是指：(i)防止可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的受试者发生所述疾病、障碍或病症；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；和/或(iii)缓解疾病、障碍或病症，即，使疾病、障碍和/或病症消退。
如本文所用，术语“受试者”是指具有感觉和自主运动能力并且需要氧气和有机食物的动物或任何活生物体。非限制性实例包括人类、灵长类动物、马科动物、猪、牛、鼠、家鼠、犬科动物和猫科动物物种的成员。在某些方面，受试者是哺乳动物或温血脊椎动物。在其他方面，受试者是人类。如本文所用，术语“患者”可以与“受试者”和“人类”互换使用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”意指式(I)的化合物或其形式、组合物或药物的量，所述量达到目标血浆浓度，所述目标血浆浓度有效治疗或改善如本文所述的HD并且因此在有需要的受试者中产生所希望的治疗性、改善性、抑制性或预防性作用。在一个方面，有效量可以是治疗受试者或患者(更具体地人类)的HD所需的量。
在另一个方面，关于式(I)的化合物或其形式所观察的浓度-生物效应关系表明目标血浆浓度范围为大约0.001μg/mL至大约50μg/mL、大约0.01μg/mL至大约20μg/mL、大约0.05μg/mL至大约10μg/mL、或大约0.1μg/mL至大约5μg/mL。为了达到这样的血浆浓度，本文所述的化合物可以以不同的剂量施用，例如但不限于0.1ng至10,000mg。
在一个方面，达到有效目标血浆浓度的施用剂量可以基于受试者或患者特定的因素来施用，其中以重量为基础的施用剂量的范围可以为约0.001mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天。
用于给定受试者的有效量可以通过常规实验来确定，常规实验在临床医生或本领域从业人员根据与受试者相关的因素的技能和判断范围内。可以调节剂量和施用以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持所希望的作用。考虑的因素可以包括遗传筛查、疾病状态的严重程度、疾病进展状况、受试者的总体健康状况、种族、年龄、体重、性别、饮食、施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性、其他疗法的经验和对疗法的耐受性/反应性。
达到有效目标血浆浓度的施用剂量可以每天一次(大约24小时时间段内一次；即“q.d.”)、两次(大约12小时时间段内一次；即“b.i.d.”或“q.12h”)、三次(大约8小时时间段内一次；即“t.i.d.”或“q.8h”)、或四次(大约6小时时间段内一次；即“q.d.s.”、“q.i.d.”或“q.6h”)口服施用。
在某些方面，对于体重在约40至约200kg范围内的患者或受试者，达到有效目标血浆浓度的施用剂量也可以以单次、分次或连续剂量施用(对于高于或低于此范围的患者或受试者，特别是低于40kg的儿童，可以调节剂量)。典型的成年受试者的平均体重预期在约70kg的范围内。长效药物组合物可以每2、3或4天、每周一次或每两周一次施用，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。
本文所述的化合物和组合物可以通过本领域已知的任何药物递送途径施用于受试者。非限制性实例包括口服、眼部、直肠、颊、局部、鼻、舌下、透皮、皮下、肌内、静脉内(推注和输注)、脑内和肺部施用途径。
在另一个方面，施用剂量可以基于本文中配制用于以约0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000或4000mg/天递送所述的剂型进行调节。
对于任何化合物，最初可以在细胞培养测定中或在相关动物模型(例如小鼠、豚鼠、黑猩猩、狨猴或绢毛猴动物模型)中估计有效量。相关动物模型也可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，这样的信息可以用于确定向人类施用的有效剂量和途径。治疗性功效和毒性可以在细胞培养或实验动物中通过标准制药程序来确定，例如ED50(对50％群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致死的剂量)。治疗性作用与毒性作用之间的剂量比率是治疗指数，可以表示为比率LD50/ED50。在某些方面，有效量达到大治疗指数。在进一步具体的方面，剂量在包括几乎没有或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以在此范围内变化，这取决于所用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
在一个方面，本文提供了用于调节HTT(亨廷顿蛋白)量的方法，包括使人类细胞与式(I)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供了用于调节HTT量的方法，包括使人类细胞与调节HTT表达的式(I)的化合物或其形式接触。可以在体外或体内(例如，在非人类动物或人类体内)使人类细胞与式(I)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，人类细胞来自人类或在人类体内。在另一个具体方面，人类细胞来自患有HD的人类或在患有HD的人类体内。在另一个具体方面，人类细胞来自患有HD的人类或在患有HD的人类体内，所述HD由Htt基因中的CAG重复引起，导致HTT表达和/或功能的丧失。在另一个方面，人类细胞来自患有HD的人类。在另一个方面，人类细胞在患有HD的人类体内。在一个方面，所述化合物是式(I)的化合物的一种形式。
在一个具体方面，本文提供了一种用于增强对由Htt基因转录的突变HTT的抑制的方法，包括使人类细胞与式(I)的化合物或其形式接触。可以在体外或体内(例如，在非人类动物或人类体内)使人类细胞与式(I)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，人类细胞来自人类或在人类体内。在另一个具体方面，人类细胞来自患有HD的人类或在患有HD的人类体内。在另一个具体方面，人类细胞来自患有HD的人类或在患有HD的人类体内，所述HD由Htt基因中的CAG重复引起，导致野生型“正常”HTT表达和/或功能的丧失。在另一个方面，人类细胞来自患有HD的人类。在另一个方面，人类细胞在患有HD的人类体内。在一个方面，所述化合物是式(I)的化合物的一种形式。
在另一个方面，本文提供了一种用于调节对由Htt基因转录的突变HTT的抑制的方法，包括向非人类动物HD模型施用式(I)的化合物或其形式。在一个具体方面，本文提供了一种用于调节对由Htt基因转录的突变HTT的抑制的方法，包括向非人类动物HD模型施用式(I)的化合物或其形式。在一个具体方面，所述化合物是式(I)的化合物的一种形式。
在另一个方面，本文提供了一种用于降低突变HTT量的方法，包括使人类细胞与式(I)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供了一种用于降低突变HTT量的方法，包括使人类细胞与式(I)的化合物接触，式(I)的化合物抑制由Htt基因转录为突变HTT(亨廷顿蛋白mRNA)。在另一个具体方面，本文提供了一种用于降低突变HTT量的方法，包括使人类细胞与式(I)的化合物接触，式(I)的化合物抑制由Htt基因转录的突变HTT的表达。可以在体外或体内(例如，在非人类动物或人类体内)使人类细胞与式(I)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，人类细胞来自人类或在人类体内。在另一个具体方面，人类细胞来自患有HD的人类或在患有HD的人类体内。在另一个具体方面，人类细胞来自患有HD的人类或在患有HD的人类体内，所述HD由Htt基因中的CAG重复引起，导致HTT表达和/或功能的丧失。在另一个方面，人类细胞来自患有HD的人类。在另一个方面，人类细胞在患有HD的人类体内。在一个方面，所述化合物是式(I)的化合物的一种形式。
在某些方面，用式(I)的化合物或其形式(单独或与另外的药剂组合)治疗或改善HD具有治疗性作用和/或有益作用。在一个具体方面，用式(I)的化合物或其形式(单独或与另外的药剂组合)治疗HD产生以下作用中的一种、两种或更多种：(i)减轻或改善HD的严重程度；(ii)延迟HD的发作；(iii)抑制HD的进展；(iv)减少受试者的住院；(v)减少受试者的住院时长；(vi)增加受试者的存活率；(vii)改善受试者的生活质量；(viii)减少与HD相关的症状数量；(ix)减轻或改善与HD相关的一种或多种症状的严重程度；(x)减少与HD相关的症状的持续时间；(xi)预防与HD相关的症状的复发；(xii)抑制HD症状的发展或发作；和/或(xiii)抑制与HD相关的症状的进展。
代谢物
本说明书的范围还包括本文所述化合物的体内代谢产物的用途。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，本说明书包括通过包括使本文所述化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段的方法产生的化合物的用途。
药物组合物
本说明书的方面包括式(I)的化合物或其形式在药物组合物中用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括施用有效量的式(I)的化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
本说明书的一个方面包括式(I)的化合物或其形式的药物组合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(I)的化合物或其形式的药物组合物和施用所述化合物以治疗或改善有需要的受试者的HD的说明书。
如本文所用，术语“组合物”意指包含特定量的特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
药物组合物可以被配制为达到生理相容的pH，其范围为约pH 3至约pH 11。在某些方面，药物组合物被配制为达到约pH 3至约pH 7的pH。在其他方面，所述药物组合物被配制为达到约pH 5至约pH 8的pH。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于施用药物药剂例如本文所述化合物的赋形剂。该术语是指任何可以施用而没有过度毒性的药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以部分地由所施用的特定组合物以及特定的施用模式和/或剂型来确定。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等。因此，对于本文所述的化合物，存在多种合适的药物组合物制剂(参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences)。
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的、缓慢代谢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性抗体。其他示例性赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸；螯合剂，例如EDTA；碳水化合物，例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素，也称为HPMC)、硬脂酸；液体，例如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；等等。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义中。
本文所述的药物组合物可以配制为适用于本文所述预期用途的任何形式。用于口服施用的合适制剂包括固体、液体溶液、乳剂和悬浮剂，而用于肺部施用的合适可吸入制剂包括液体和粉末。替代制剂包括糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂和可在施用前用生理相容性溶剂重构的冻干固体。
当旨在用于口服使用时，可以制备例如片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油悬浮剂、非水溶液、分散性粉末或颗粒剂(包括微粉化颗粒或纳米颗粒)、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据药物组合物制造领域中的已知任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种助剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。
适用于与片剂使用的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用时间缓迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡一起使用。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合；或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与非水性或油介质例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在其他方面，本文所述的药物组合物可以配制成悬浮剂，所述悬浮剂包含式(I)的化合物或其形式与一种或多种适用于制造悬浮剂的药学上可接受的赋形剂的组合。在其他方面，可以通过添加一种或多种赋形剂将本文所述的药物组合物配制为适用于制备悬浮剂的分散性粉末和颗粒剂。
适用于与悬浮剂使用的赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶、阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基乙醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；和增稠剂，例如卡波姆、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如乙酸、甲基和/或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
本文所述的药物组合物也可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯胶和黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酸酐，例如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。可以用甜味剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
另外，本文所述的药物组合物可以为无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水乳剂或油性悬浮剂。这种乳剂或悬浮剂可以根据已知技术使用上面提到的合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，例如在1,2-丙二醇中的溶液。无菌可注射制剂也可以制备成冻干粉末。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油可以用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸同样可以用于制备可注射剂。
本文所述的化合物基本上不溶于水并且微溶于大多数药学上可接受的质子溶剂和植物油，但通常可溶于中链脂肪酸(例如，辛酸和癸酸)或甘油三酯以及中链脂肪酸的丙二醇酯中。因此，说明书中考虑了通过取代或添加化学或生物化学部分而修饰的化合物，这使得它们更适用于递送(例如，增加溶解度、生物活性、适口性、减少不良反应等)，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等进行修饰。
在某些方面，本文所述的化合物被配制成用于以适用于低溶解度化合物的基于脂质的组合物进行口服施用。基于脂质的制剂通常可以增强此类化合物的口服生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可以包含有效量的式(I)的化合物或其形式，以及选自以下的至少一种药学上可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸(例如辛酸和癸酸的脂肪酸)的丙二醇酯)和药学上可接受的表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80(也分别称为20或/>80)或聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
在其他方面，低溶解度化合物的生物利用度可以使用粒度优化技术来增强，包括使用本领域技术人员已知的技术制备纳米颗粒或纳米悬浮剂。此类制剂中存在的化合物形式包括无定形、部分无定形、部分结晶或结晶形式。
在替代方面，药物组合物可以进一步包含一种或多种水溶性增强剂，例如环糊精。环糊精的非限制性实例包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物，以及羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在某些方面，药物组合物进一步包含HPBC，其范围为约0.1％至约20％、约1％至约15％、或约2.5％至约10％。增溶剂的用量可以取决于组合物中化合物的量。
化合物的制备
通用合成方法
如本文所公开的，用于制备如本文所述的式(I)的化合物或其形式的通用方法可通过标准的、众所周知的合成方法获得。许多起始材料是可商购的，或者不可获得时，可以使用本领域技术人员已知的技术使用下述路线制备。本文提供的合成方案包括多个反应步骤，每个反应步骤旨在独立进行并且可以在有或没有任何一个或多个前序或后序步骤的情况下进行。换句话说，考虑了本文单独提供合成方案的每个单独反应步骤。
式(I)的化合物可以如下所述方案1制备。
方案1
通过在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷等)中与频哪醇硼酸酯(或硼酸)A2的铃木偶联(Suzuki coupling)，将化合物A1(其中W1、W2和W3独立地是溴、氯等)转化为化合物A3。通过在合适的溶剂(例如乙腈等)中在碱(例如N,N-二异丙基乙胺等)的存在下与伯胺(RANH2)一起加热，将化合物A3转化为化合物A4。通过在合适的溶剂(例如甲苯等)中用合适的氧化剂(例如二氧化锰等)处理将化合物A4转化为化合物A5。通过在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷等)中与偶联伴侣A6(其中Y是硼酸或硼酸酯并且P是合适的保护基团)的铃木偶联，将化合物A5转化为化合物A7。或者，通过在催化剂(例如Pd2(dba)3等)、配体(例如X-Phos等)和碱(例如CsF等)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷等)中与偶联伴侣A6(其中Y是锡烷)的斯蒂尔偶联(Stille coupling)，将化合物A5转化为化合物A7。或者，通过在催化剂(例如Pd(PPh3)4等)的存在下在合适的溶剂(例如THF等)中与偶联伴侣A6(其中Y是卤化锌)的根岸偶联(Negishi coupling)，将化合物A5转化为化合物A7。在合适的溶剂(例如二噁烷等)中用适于去除保护基团的条件(例如用于MOM保护基团的HCl二噁烷溶液)处理后，将化合物A7转化为化合物A8。
或者，式(I)的化合物可以如下所述方案2制备。
方案2
通过在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)和碱(例如K2CO3水溶液等)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷等)中与偶联伴侣A6(其中Y是硼酸或硼酸酯)的铃木偶联，将化合物A4转化为化合物A9。或者，通过在催化剂(例如Pd2(dba)3等)、配体(例如X-Phos等)和碱(例如CsF等)的存在下在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷等)中与偶联伴侣A6(其中Y是锡烷)的斯蒂尔偶联，将化合物A4转化为化合物A9。或者，通过在催化剂(例如Pd(PPh3)4等)的存在下在合适的溶剂(例如THF等)中与偶联伴侣A6(其中Y是卤化锌并且P是合适的保护基团)的根岸偶联，将化合物A4转化为化合物A9。通过在合适的溶剂(例如甲苯等)中用合适的氧化剂(例如二氧化锰等)处理，将化合物A9转化为化合物A7。在合适的溶剂(例如二噁烷等)中用适于去除保护基团的条件(例如用于MOM保护基团的HCl二噁烷溶液)处理后，将化合物A7转化为化合物A8。
具体合成实例
为了更详细地描述并且有助于理解，提供以下非限制性实例以更全面地说明本文所述化合物的范围并且不应解释为具体限制其范围。本文所述化合物的此类变化可能是现在已知的或以后开发的，这在本领域技术人员的能力范围内能够确定，被认为落入如本文所述和下文要求保护的化合物的范围内。这些实例说明了某些化合物的制备。本领域技术人员将理解，这些实例中描述的技术代表了如本领域普通技术人员所述的技术，这些技术在合成实践中运行良好并且因此构成了其实践的优选模式。然而，应当理解，根据本公开的内容，本领域技术人员能够理解，在不脱离本说明书的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体方法进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
除了在具体化合物的以下实例中，除非有相反的说明，否则说明书和权利要求中使用的表示成分数量、反应条件、实验数据等的所有数字都应理解为被术语“约”修饰。因此，所有这些数字都代表近似值，近似值可以根据寻求通过反应获得的希望特性或作为可变实验条件的结果而变化。因此，在实验再现性的预期范围内，在所得数据的上下文中的术语“约”是指所提供数据的范围可以根据平均值的标准偏差而变化。同样，对于所提供的实验结果，所得数据可以向上或向下四舍五入以一致地呈现数据，而不损失有效数字。至少并且不试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数应根据有效数字的数量和本领域技术人员使用的四舍五入技术来解释。
虽然阐述本说明书的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但下面阐述的实例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值都固然地含有一定误差，这种误差不可避免地源于在其相应的测试测量中存在的标准偏差。
化合物实例
除非另有指示，否则如上文所用和在整个本说明书中，以下缩写应理解为具有以下含义：
/>
/>
起始材料的制备
1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备
步骤1.向1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯(100g，319mmol)的100mL DCM溶液中添加BBr3(在DCM中1M，600mL，600mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后倒到碎冰上并且用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩并且通过快速柱色谱法(PE/EtOAc＝10:1)纯化以得到2-溴-5-碘-苯酚(90g，94.2％产率)。
步骤2.在0℃下向NaH(在矿物油中60％，25g，625mmol)的400mL THF溶液中逐滴添加在100mL THF中的2-溴-5-碘-苯酚(92g，308mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30min，然后添加MOMBr(46g，368mmol)。将混合物在0℃下再搅拌5-10min，然后用5％柠檬酸淬灭并且浓缩。将残余物与500mL DCM混合，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且通过快速柱色谱法(PE/EtOAc＝20:1)纯化以得到1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(110g，100％产率)。
步骤3.向1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(110g，321mmol)的500mL DMF溶液中添加1H-1,2,3-三唑(35g，507mmol)、Cs2CO3(210g，645mmol)、CuI(6.5g，34mmol)和乙酰丙酮酸铁(III)(34g，96mmol)。将混合物在90℃下搅拌6h，然后冷却至室温。将混合物过滤，将滤液浓缩并且通过快速柱色谱法(PE/EtOAc＝2:1)纯化以得到1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(25g，27.4％产率)。
步骤4.向1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(25g，88mmol)的250mL 1,4-二噁烷溶液中添加双(频哪醇合)二硼(38g，150mmol)、KOAc(17.5g，178mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.5g，8.9mmol)。将反应在Ar下在100℃下搅拌20h，然后浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EtOAc＝1.5:1)纯化以得到1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(20g，68.6％)。
1-[3-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]三唑的制备
步骤1.在氮气保护下在25℃下向5-溴-2-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(1.0g，4.2mmol)、二苯基甲烷亚胺(1.05g，5.79mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.39g，0.42mmol)、RuPhos(0.4g，0.84mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加叔丁醇钠(0.8g，8.2mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。反应完成后，将混合物用EtOAc萃取并且用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到N-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,1-二苯基-甲烷亚胺(800mg，2.35mmol，56.3％产率)，呈无色油状物。MS m/z 340.3[M+H]+。
步骤2.向N-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,1-二苯基-甲烷亚胺(700mg，2.06mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中添加2mol/L盐酸(1mL)，并且将混合物在25℃下搅拌1h。反应完成后，添加Na2CO3以将pH调节至9，并且将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯胺(300mg，82.9％产率)，呈淡黄色油状物。MS m/z 176.2[M+H]+。
步骤3.将4-甲基苯磺酰肼(284mg，1.49mmol)和2,2-二甲氧基乙醛(259mg，1.49mmol，在H2O中60质量％)的甲醇(5mL)溶液在25℃下搅拌1h。然后依次添加4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯胺(250mg，1.42mmol)和乙酸(89mg，1.42mmol)。将混合物在75℃下搅拌过夜。反应完成后，通过蒸发去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(在PE中的0-50％ EtOAc)纯化以提供产物1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)三唑(200mg，61.7％产率)。MS m/z 228.1[M+H]+。
步骤4.在N2下将1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)三唑(120mg，0.52mmol)、乙酸钾(103mg，1.04mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，0.78mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg，0.052mmol)、三环己基膦(29mg，0.104mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液在70℃下搅拌16小时。反应完成后，在真空下去除溶剂。将粗残余物在硅胶上使用30％-35％ EtOAc/PE纯化以得到1-[3-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]三唑(80mg，47％产率)，呈白色固体。MS m/z 320.3[M+H]+。
1-[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]三唑的制备
步骤1.在0℃下向5-溴-2-氯-4-氟-苯酚(1g，4.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加氢化钠(在矿物油中60质量％，230mg，5.7mmol)。将该混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加溴甲基甲醚(1.1g，8.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。反应完成后，将混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层在真空中蒸发至干并且通过快速柱色谱法(PE/EtOAc＝20:1)纯化以得到1-溴-4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯(800mg，66.9％产率)，呈无色油状物。
步骤2.在氮气气氛下在25℃下向1-溴-4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯(1g，3.7mmol)、二苯基甲烷亚胺(1.05g，5.79mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.39g，0.37mmol)、RuPhos(0.4g，0.76mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加叔丁醇钠(0.8g，8.2mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc萃取并且用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化以得到N-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,1-二苯基-甲烷亚胺(0.6g，2mmol，40％产率)，呈无色油状物。MS m/z 370.2[M+H]+。
步骤3.向N-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,1-二苯基-甲烷亚胺(600mg，1.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中添加盐酸(2mol/L，2mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。反应完成后，添加Na2CO3以将pH调节至9，并且将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化以得到4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯胺(0.3g，90％产率)，呈淡黄色油状物。MS m/z 206.2[M+H]+。
步骤4.将4-甲基苯磺酰肼(194mg，0.5mmol)和在H2O中的2,2-二甲氧基乙醛(177mg，0.5mmol)的甲醇(5mL)溶液在室温下搅拌1h。依次添加4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯胺(100mg，0.48mmol)和乙酸(61mg，0.5mmol)。将混合物在75℃下搅拌过夜。反应完成后，通过蒸发去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(在PE中的0-60％ EtOAc)纯化以提供产物2-氯-4-氟-5-(三唑-1-基)苯酚(80mg，77％产率)。MS m/z 214.1[M+H]+。
步骤5.在0℃下向2-氯-4-氟-5-(三唑-1-基)苯酚(80mg，0.37mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中添加氢化钠(在矿物油中60质量％，36mg，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。添加溴甲基甲基醚(112mg，0.45mmol)，并且将反应在室温下搅拌2h。反应完成后，将混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层在真空中蒸发至干。将粗残余物在硅胶上使用15％ PE/EtOAc纯化以得到1-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]三唑(90mg，93％产率)，呈淡黄色油状物。MS m/z 258.1[M+H]+。
步骤6.在N2下将1-[4-氯-2-氟-5-(甲氧基甲氧基)苯基]三唑(80mg，0.31mmol)、乙酸钾(60mg，0.62mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(118mg，0.45mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(24mg，0.03mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液在80℃下搅拌16小时。将反应溶液在真空中蒸发。将粗残余物在硅胶上使用30％-35％ EtOAc/PE纯化以得到1-[2-氟-5-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]三唑(90mg，83％产率)，呈白色固体。MS m/z 350.2[M+H]+。
1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑的制备
步骤1.向4-甲基苯磺酰肼(500mg，2.7mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中添加1,1-二甲氧基丙-2-酮(350mg，2.9mmol)。将反应在室温下搅拌10min。将材料直接用于下一步骤。
步骤2.向步骤1的混合物中添加4-溴-3-甲氧基-苯胺(586mg，2.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.56mL，3.2mmol)。将反应混合物加热至140℃持续10min，然后冷却至室温并且在室温下搅拌16h。将混合物在盐水与DCM之间分配，并且用DCM萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-三唑(610mg，86％产率)，MS m/z 270.0[M+H]+；1H NMR(氯仿-d)δ:7.74-7.87(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.04-7.15(m,1H),4.02(s,3H),2.50(s,3H)。
步骤3.将1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-三唑(610mg，2.27mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液冷却至-78℃。逐滴添加三溴化硼(4.5mL，4.5mmol，在DCM中1.0M)。将反应缓慢温热至室温并且在室温下搅拌16h。将反应通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度DCM/MeOH(0-30％ MeOH)洗脱进行纯化以提供2-溴-5-(4-甲基三唑-1-基)苯酚(305mg，52.7％产率)。MS m/z 256.0[M+H]+。
步骤4.向2-溴-5-(4-甲基三唑-1-基)苯酚(305mg，1.20mmol)的DMF(6.0mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.80mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且添加氯(甲氧基)甲烷(0.12mL，1.44mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时，然后在盐水与EtOAc之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-三唑(325mg，90.8％产率)。MS m/z 299.8[M+H]+；1H NMR(氯仿-d)δ:7.74(s,1H),7.67-7.71(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.23-7.28(m,1H),5.35(s,2H),3.56(s,3H),2.47(s,3H)。
步骤5.向干燥的螺纹盖小瓶中添加：1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-三唑(325mg，1.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(414mg，1.63mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73mg，0.10mmol)和乙酸钾(301mg，2.18mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。将反应在90℃下加热5h。将反应冷却并且在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供1-[3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-甲基-三唑(275mg，73.0％产率)。MS m/z346.1[M+H]+；1H NMR(氯仿-d)δ:7.79-7.84(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.30-7.37(m,1H),5.27(s,2H),3.53(s,3H),2.43(s,3H),1.36(s,12H)。
4-氯-1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备
步骤1.向干燥的螺纹盖小瓶中添加：4-叠氮基-1-溴-2-甲氧基-苯(1.0g，4.4mmol)、碘化亚铜(82mg，0.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)和ACN(3.0mL)。将小瓶用Ar吹扫并且添加乙炔基(三甲基)硅烷(1.3g，13.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天。完成后，将反应在EtOAc与盐水之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供[1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]-三甲基-硅烷(1.3g，91％产率)，MSm/z 328[M+H]+
步骤2.向[1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]-三甲基-硅烷(800mg，2.45mmol)的ACN(6.0mL)溶液中添加CsF(547mg，3.6mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(100mg，7.35mmol)。将混合物加热至90℃并且搅拌16h。将反应在EtOAc与盐水之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％EtOAc)洗脱进行纯化以提供1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-氯-三唑(385mg，54％产率)。MS m/z290.1,292.1[M+H]+；1H NMR(氯仿-d)δ:7.96(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.02(s,3H)。
步骤3.向干燥的螺纹盖小瓶中添加：1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-4-氯-三唑(385mg，1.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(675mg，2.7mmol)、乙酸钾(367mg，2.7mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(95mg，0.13mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。将反应在90℃下加热7h。将反应冷却并且在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供微棕色油状物(400mg，89％产率)。产物在LC/MS上不电离。
(2-(甲氧基甲氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)硼酸的制备
步骤1.向4-叠氮基-1-溴-2-甲氧基-苯(3g，13.15mmol)的ACN(6.0mL)溶液中添加1,1,3,3-四甲基胍(2.3g，19.7mmol)和1-二甲氧基磷酰基丙-2-酮(3.3g，19.73mmol)。将反应加热至80℃持续2h。将反应在EtOAc与盐水之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度DCM/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-三唑(1.1g，31％产率)。MS m/z 268.1,270.1[M+H]+；1H NMR(氯仿-d)δ:7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤2.将1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-三唑(1.1g，4.1mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至-78℃。逐滴添加三溴化硼(0.77mL，8.2mmol)。将反应缓慢温热至室温并且在室温下搅拌3，然后通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以提供粗2-溴-5-(5-甲基三唑-1-基)苯酚，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3.向2-溴-5-(5-甲基三唑-1-基)苯酚(1.0g，3.9mmol)的DMF(10mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.9mmol)。将混合物冷却至-78℃。逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(378mg，4.7mmol)。将反应温热至0℃并且在该温度下搅拌2min。将反应在EtOAc与盐水之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-甲基-三唑(550mg，47％产率)。MS m/z 298.1,300.1[M+H]+；1H NMR(氯仿-d)δ:7.65-7.79(m,1H),7.48-7.63(m,1H),7.27-7.38(m,1H),6.93-7.10(m,1H),5.30(s,2H),3.52(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤4.向干燥的螺纹盖小瓶中添加：1-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-甲基-三唑(550mg，1.84mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(700mg，2.76mmol)、XPhos Pd G3(68mg，0.14mmol)和乙酸钾(636mg，4.6mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。将反应在90℃下加热5h。将反应冷却并且在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用梯度己烷/EtOAc(0-100％ EtOAc)洗脱进行纯化以提供[2-(甲氧基甲氧基)-4-(5-甲基三唑-1-基)苯基]硼酸(240mg，49％产率)。MS m/z 264[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:7.57-7.75(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.13-7.24(m,1H),5.32(s,2H),3.51(s,3H),2.40(s,3H),1.93(s,3H)。
实例1
化合物8的制备
步骤1.向4-溴-3,6-二氯-哒嗪(26.0g，114.1mmol)的260mL 1,4-二噁烷和65mL水的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(18.5g，120.1mmol)、K2CO3(31.5g，228.3mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.25g，5.7mmol)。将混合物在N2下在50℃下搅拌5h，然后浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EtOAc＝4:1)纯化以得到3,6-二氯-4-乙烯基-哒嗪(12.5g，58.3％)，呈白色固体。MS m/z175.1,176.1[M+H]+。
步骤2.将3,6-二氯-4-乙烯基-哒嗪(5.0g，28.6mmol)、Na2CO3(3.1g，29.2mmol)、(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺(5.5g，31.6mmol)在25mL乙腈中的混合物在120℃下在N2下加热16h。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到3-氯-7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪(6.0g，67.1％)，呈棕色泡沫。MS m/z 313.4,315.4[M+H]+。
步骤3.向密封管中添加3-氯-7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪(6.0g，19.2mmol)、300mL无水甲苯、活性MnO2(84g，966.2mmol)和2.0g分子筛(在高温下新鲜干燥)。将该混合物在135℃下搅拌16h，然后冷却至室温。通过过滤去除固体材料，并且将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到3-氯-7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]吡咯并[2,3-c]哒嗪(3.9g，65.4％)，呈棕色固体。MS m/z 311.4,313.4[M+H]+。
步骤4.向干燥的螺纹盖小瓶中添加：3-氯-7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(50mg，0.16mmol)、1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(85mg，0.25mmol)、XPhos PdG4(0.14mg，0.016mmol)和K2CO3(66mg，0.48mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。将反应在90℃下加热5h。将反应冷却至室温，在EtOAc与水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法用梯度(0-10％)CH2Cl2/MeOH洗脱进行纯化以提供7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(40mg，52％产率)。MS m/z 480.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.66(s,1H),8.29(s,1H),8.02(br s,1H),7.96(s,1H),7.83-7.91(m,2H),7.66(d,J＝8.24Hz,1H),6.71(m,1H),5.89(m,1H),5.37(s,2H),4.58(m,1H),3.44(s,3H),2.36(d,J＝13.12Hz,1H),1.90(dd,J＝12.44,3.74Hz,1H),1.51(m,3H),1.47(s,3H),1.35(s,3H),1.28(s,3H)；1H未观察到(NH)。
步骤5.向2-(7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(40mg，0.083mmol)的CH2Cl2(1mL)和2滴MeOH的溶液中添加在1,4-二噁烷中的HCl(4mol/L，0.1mL，0.4mmol)。将反应搅拌2h。在减压下去除溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法用梯度(0-30％)CH2Cl2/MeOH(含有2.5％ NH4OH)洗脱进行纯化以提供2-(7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(25mg，69％产率)，呈褐色固体。MS m/z 436.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.89(s,1H),8.67(m,2H),7.97(m,2H),7.72(s,1H),7.65(brd,J＝8.24Hz,1H),7.18(d,J＝2.90Hz,1H),5.90(m,1H),5.12(d,J＝50.96Hz,1H),2.88(brt,J＝13.50Hz,1H),2.41(br d,J＝11.44Hz,1H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.69(s,3H),1.65(s,3H)；2H未观察到。
使用上述实例1所述的程序，本文所述的其他化合物可以通过取代适当的起始材料、合适的试剂和反应条件来制备，获得例如选自以下的化合物：
/>
/>
实例2化合物14的制备
步骤1.将(7S)-7-(3-溴吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苄酯(265mg，0.6mmol)在干THF(6.0mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加nBuLi溶液(在己烷中1.6mol/L，0.41mL，0.66mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后缓慢添加三丁基氯化锡(0.20mL，0.71mmol)，并且将混合物搅拌另外30min。移除冷却浴，将溶液温热至室温并且在室温下搅拌另外1小时。在减压下去除溶剂，添加甲苯(3.0mL)，并且将混合物过滤以去除沉淀物，将其用甲苯洗涤。将滤液合并，并且不经进一步纯化用于步骤2中。
步骤2.向以上(R)-7-(3-(三丁基甲锡烷基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苄酯溶液中添加2-碘-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三唑-1-基)吡啶(100mg，0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM络合物(25mg，0.03mmol)、CuI(11mg，0.058mmol)。将反应在100℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，浓缩，并且将残余物通过反相色谱法用梯度ACN/H2O/TFA(0-100％ ACN(0.1％ TFA))洗脱进行纯化以提供(R)-7-(3-(3-(甲氧基甲氧基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苄酯和(R)-7-(3-(3-羟基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苄酯(170mg)的混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3.将步骤2的(R)-7-(3-(3-(甲氧基甲氧基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苄酯和(R)-7-(3-(3-羟基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苄酯的混合物用TFA(2.0mL，26mmol)在60℃下处理2h。将反应冷却至室温，浓缩并且通过反相色谱法用梯度ACN/H2O/TFA(0-100％ ACN(0.1％ TFA))洗脱进行纯化以提供2-[7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(三唑-1-基)吡啶-3-醇；2,2,2-三氟乙酸(14mg，9％产率)，呈棕色泡沫。MS m/z 389.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:9.10(s,1H),8.76-8.87(m,1H),8.71(s,1H),8.00-8.16(m,1H),7.96-8.00(m,1H),7.93(s,1H),6.88(br d,J＝3.1Hz,1H),5.32(br t,J＝11.9Hz,1H),3.69(br d,J＝12.5Hz,1H),3.40-3.58(m,1H),3.32-3.39(m,1H),3.09(br t,J＝12.7Hz,1H),2.60-2.75(m,1H),2.47-2.60(m,1H),1.91(br d,J＝14.0Hz,1H),1.11-1.23(m,2H),0.93-1.11(m,1H)；2H未观察到(NH和OH)。
实例3
化合物15的制备
步骤1.向干燥的螺纹盖小瓶中添加：3-氯-7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(50mg，0.16mmol)、1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(56mg，0.16mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.016mmol)和K2CO3(66mg，0.48mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。将反应在90℃下加热5h。将反应冷却至室温，在EtOAc与水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法用梯度(0-10％)CH2Cl2/MeOH洗脱进行纯化以提供7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(58mg，73％产率)。MS m/z 496.5[M+H]+。
步骤2.向密封管中添加7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(58mg，0.12mmol)、活性MnO2(204mg，2.34mmol)和无水甲苯(1.0mL)。将该混合物在90℃下搅拌7h，然后冷却至室温。通过过滤去除固体物料，并且将滤液浓缩以得到粗7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(57mg，99％产率)，呈棕色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。MS m/z 494.5[M+H]+。
步骤3：将7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(57mg，0.12mmol)的TFA(1mL)溶液加热至70℃持续5min。将混合物浓缩，并且将残余物通过反相色谱法用梯度ACN/H2O/甲酸(0-100％ ACN)洗脱进行纯化以得到2-(7-((3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(25mg，48％产率)，呈褐色固体。MS m/z 450.5[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.80(s,1H),8.36(s,2H),8.02(d,J＝8.63Hz,1H),7.60(d,J＝2.00Hz,2H),7.04(d,J＝3.50Hz,1H),5.81-6.07(m,1H),5.03-5.24(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.44(s,3H),2.31-2.40(m,1H),1.73-1.86(m,6H),1.57-1.72(m,6H)；2H未观察到(NH和OH)。
使用上述实例3所述的程序，本文所述的其他化合物可以通过取代适当的起始材料、合适的试剂和反应条件来制备，获得例如选自以下的化合物：
生物学实例
以下体外生物学实例证明了本说明书的化合物用于治疗亨廷顿氏病的有用性。
为了更详细地描述并且有助于理解本说明书，提供以下非限制性生物学实例以更全面地说明说明书的范围并且不应解释为具体限制其范围。本说明书的此类变化可能是现在已知的或以后开发的，这在本领域技术人员的能力范围内能够确定，被认为落入如本文所述和下文要求保护的范围内。
使用2016年12月11日提交的并且要求2015年12月10日提交的美国临时申请U.S.62/265,652的优先权的国际申请号PCT/US2016/066042中提供的Meso ScaleDiscovery(MSD)测定测试式(I)的化合物，上述专利申请的全部内容通过引用并入本文。
实例1中使用的内源性亨廷顿蛋白测定是使用基于ELISA的MSD电化学发光测定平台开发的。
实例1
内源性亨廷顿蛋白测定
将Meso Scale Discovery(MSD)96孔或384孔板用浓度为在PBS中1μg/mL的MW1(扩增的聚谷氨酰胺)或MAB2166单克隆抗体(用于捕获)(30μL/孔)在4℃下包被过夜。然后将板用300μL洗涤缓冲液(在PBS中的0.05％ Tween-20)洗涤三次，并且在旋转振荡下在室温下封闭(100μL封闭缓冲液；在BSA中的5％ BSA)4-5小时，然后用洗涤缓冲液洗涤三次。
将样品(25μL)转移到抗体包被的MSD板中并且在4℃下孵育过夜。去除裂解物后，将板用洗涤缓冲液洗涤三次，将25μL#5656S(Cell signaling；兔单克隆)二抗(在封闭缓冲液中的0.05％ Tween-20中稀释至0.25μg/mL)添加到每个孔中并且在室温下振荡孵育1小时。与二抗一起孵育后，将孔用洗涤缓冲液冲洗，然后将25μL山羊抗兔SULFO TAG第二检测抗体(MSD系统要求的方面)(在封闭缓冲液中的0.05％ Tween-20中稀释至0.25μg/mL)添加到每个孔中并且在室温下振荡孵育1小时。用洗涤缓冲液冲洗三次后，将150μL含表面活性剂的读取缓冲液T(MSD)添加到每个空孔中，并且根据制造商为96或384孔板提供的说明书将板在SI 6000成像仪(MSD)上成像。表1中示出了测试化合物的所得IC50值(μM)。
如表1所示，本文所述的测试化合物具有以下IC50值，单星(*)表示在>3μM至≤9μM之间的IC50值，两星(**)表示在>1μM至≤3μM之间的IC50值，三星(***)表示在>0.5μM至≤1μM之间的IC50值，四星(****)表示在>0.1μM至≤0.5μM之间的IC50值，五星(*****)表示≤0.1μM的IC50值。
表1
实例2
对比化合物的结果：改善效力
国际公开号WO 2020/005873中报道了对比化合物，作为在内源性亨廷顿蛋白测定中发现具有活性的化合物。与式(I)所涵盖的本发明化合物相比，对比化合物缺乏多种结构特征。根据实例1中描述的测定测试对比化合物，结果如表2所示。观察到结构修饰导致效力的不同变化。
与WO 2020/005873中具有3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-c]哒嗪核心的化合物72相比，在具有7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪核心的本发明化合物1中观察到223倍的显著效力改善。相比之下，在WO 2020/005873中具有7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪核心的化合物26以及WO 2020/005873中具有3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-c]哒嗪核心的化合物7的情况下观察到相似效力。
WO 2020/005873中化合物7和化合物72的比较表明，当1H-吡唑部分被1H-1,2,3-三唑部分替代时，观察到效力显著损失。相比之下，在本发明化合物1与WO 2020/005873中具有相同结构修饰的化合物26之间观察到超过8倍的效力改善。
表2
不管本文引用的文献是否被具体和单独地指示为通过引用并入，本文提及的所有文献都出于任何和所有目的通过引用并入本申请中，其程度如同每个单独的参考文献在本文中被完全阐述一样。
现在已经完全描述了权利要求的主题，本领域普通技术人员将理解，在不影响本文描述的主题或特定方面的范围的情况下，可以在广泛的等同范围内执行相同的方案。旨在将所附权利要求解释为包括所有此类等同方案。

Claims (21)

1.一种式(I)的化合物：
或其形式，其中：
RA是
其中，p和q各自独立地是0或1；
X1选自由以下组成的组：CH、C-卤素、和N；
X2选自由以下组成的组：CH和C-卤素；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、和C1-4烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员；或
R2和R4与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系；或
R2和R7与它们所附接的原子一起形成饱和5-10元环体系；或
R4和R5与它们所附接的原子一起形成饱和3-6元环，其结合有0或1个选自N、O和S的杂原子环成员；并且
RA1和RA2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C14烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、氨基C1-4烷基、和羟基C1-4烷基；
RB1和RB2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘代-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代-C1-4烷氧基、和卤代-C1-4烷氧基；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
2.根据权利要求1所述的化合物或其形式，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物或其形式，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其形式，其中RA选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其形式，其中RA选自由以下组成的组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其形式，其中RA是：
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其形式，其中RA选自由以下组成的组：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物的形式是盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物的形式选自由以下组成的组的盐：盐酸盐、二盐酸盐、甲酸盐、二甲酸盐和三氟乙酸盐。
10.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
2-[7-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3R,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-[7-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(4RS)-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(4RS)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}苯酚；
2-[7-(4-甲基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚)；
2-[7-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(4R,5S)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-醇；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
5-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}苯酚；
2-{7-[(1S,2S,3R,5R)-2-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(1R,2R,3S,5S)-2-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(1S,2R,3R,5R)-2-氟-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(1R,2S,3S,5S)-2-氟-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(8R,9R)-9-氟-5-氮杂螺[3.5]壬-8-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(8S,9S)-9-氟-5-氮杂螺[3.5]壬-8-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-[7-(4-氮杂二螺[2.1.25.33]癸-9-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
2-{7-[(8S,9R)-8-氟-6-氮杂螺[4.5]癸-9-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑
-1-基)苯酚；
2-{7-[(8R,9S)-8-氟-6-氮杂螺[4.5]癸-9-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑
-1-基)苯酚；
4-氟-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-
基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；和
3-氟-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-
基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
11.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
2-[7-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-{7-[(3R,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-{7-[(3R,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-{7-[(3S,4R)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-[7-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-{7-[(4RS)-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚盐酸盐；
5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(4RS)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}
苯酚盐酸盐；
2-[7-(4-甲基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚盐酸盐；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二盐酸盐；
2-[7-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二甲酸盐；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-
基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚二甲酸盐；
2-{7-[(4S,5R)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑
-1-基)苯酚盐酸盐；
2-{7-[(4R,5S)-5-氟-2,2-二甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑
-1-基)苯酚盐酸盐；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚三氟乙酸盐；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-醇三氟乙酸盐；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(4-甲基
-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸盐；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑
-1-基)苯酚甲酸盐；
2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(5-甲基
-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚甲酸盐；
2-{7-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}-5-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑
-1-基)苯酚甲酸盐甲酸盐；和
5-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{7-[(3S,4S)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-c]哒嗪-3-基}苯酚甲酸盐；
其中所述化合物的形式选自由以下组成的组：其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。
12.一种治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
14.权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包括向所述受试者施用有效量的所述化合物。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
16.权利要求1至11中任一项所述的化合物在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包括向所述受试者施用有效量的所述药剂。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述药物中所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
18.权利要求1至11中任一项所述的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂在用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物组合物中的用途，包括向所述受试者施用有效量的所述药物组合物。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物组合物中所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
20.一种用于治疗或改善HD的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
21.一种用于治疗或改善HD的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求10或11中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
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