KR20180134999A - 치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20180134999A
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염
Figure pct00134

이 개시되며, 여기서 X는 CR4 또는 N이고; Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고; R1은 화학식 (A) 또는 (B)
Figure pct00135

이고; 각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고; Z는 결합 또는 CHR1d이고; R1, R2, R3, R4, L1, R1a, R1b, R1c, 및 n은 본원에 정의되어 있다. 또한, ROMK의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 4월 20일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/325,255의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 ROMK 채널 활성의 억제제로서 유용한 치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 심혈관 질환을 포함한, ROMK 채널 활성과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
신장 외수질성 칼륨 (ROMK, Kir1.1) 채널은 신장 K+ 재순환 및 분비에서 주요 역할을 하는 약한 내향 정류성 K+ 채널이다 (Ho et al., Nature, 1993, 362, 31-38; Shuck et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(39), 24261-24270; Lee and Hebert, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 1995, 268(6), F1124-F1131; Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; 및 Hebert et al., Physiological Reviews, 2005, 85:319-371). 네프론의 비후 상행각 (TAL)에서, ROMK 채널 활성은 Na+- K+- 2Cl- (NKCC2) 공동수송체에 의한 Na 및 Cl 재흡수에 필요한 K+ 구배를 제공한다. 원위곡세관 (DCT) 및 피질 집합관 (CCD)에서, ROMK 채널은 K+를 위한 주요 분비 경로를 형성하고, 그 결과, 생리학적 조건 하에 K+ 항상성에서 중요한 역할을 한다 (Welling and Ho, American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2009, 297(4): F849-F863).
다수의 증거들은 ROMK 채널 활성의 억제가 나트륨이뇨, 이뇨 및 혈압 감소를 발생시킨다는 것을 나타낸다. 따라서, ROMK 억제는 고혈압, 울혈성 심부전 또는 임의의 다른 부종성 질환 상태를 앓고 있는 환자에서 혈압 조절 및 이뇨의 신규 메카니즘을 제공할 수 있다. NKCC2 수송체의 활성은 TAL 영역에서 ROMK 활성과 밀접하게 관련되고, 인간에서 ROMK의 동형접합 기능 상실 돌연변이는 NKCC2 동형접합 돌연변이의 그것과 매우 유사하지만 저칼슘혈증이 보다 경도인 질환 표현형 (신장 염 소모, 증가된 알도스테론 수준, 대사성 알칼리증, 혈압 감소)을 야기한다 (Simon et al., Nature Genetics, 1996, 14: 152-156). 또한, 프레이밍햄 심장 연구로부터 이형접합 ROMK 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 인간은 감소된 혈압을 나타내었다 (Ji et al., Nature Genetics, 2008, 40(5): 592-599). 인간 유전학과 유사하게, 마우스 유전학도 또한 신장 내 Na+ 재흡수 및 전반적인 혈압 조절에서의 ROMK의 역할을 지지한다 (Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881-37887; 및 Lorenz et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277: 37871-37880). 또한, ROMK 채널의 약리학적 차단은 래트에서 급성 투여 시 및 개에서 급성 및 장기간 투여 시 둘 다에서 나트륨이뇨 및 이뇨를 유도하는 것으로 제시되었다 (Tang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 2013, 23: 5829-5832; Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; 및 Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397). ROMK 채널은 또한 네프론의 원위 부분에서의 순 K+ 분비의 조절에도 연루되기 때문에, 이러한 영역에서의 ROMK 억제는 루프 및 티아지드 이뇨제와 연관된 K+ 소모 및 저칼륨혈증을 완화시킬 것으로 여겨진다. 급성 또는 장기간 (최대 122일) ROMK 길항작용은 개에서 칼륨뇨증 또는 저칼륨혈증으로 이어지지 않았다 (Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153-164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747-752; Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397). 종합하면, 이들 데이터는 ROMK의 억제가 현재 이용가능한 루프 이뇨제와 동등하거나 그보다 우수하면서 잠재적으로 저칼륨혈증 발생률이 보다 낮은 이뇨 효능을 생성할 수 있다는 것을 시사한다.
WO 2015/095097은 ROMK의 억제제로서 유용한 화합물을 개시한다. ROMK의 억제제로서 유용한 화합물을 개시한 다른 공개물은 WO 2010/129379, WO 2010/136144, WO 2012/058116, WO 2012/058134, WO 2013/028474, WO 2013/039802, WO 2013/062892, WO 2013/062900, WO 2013/066714, WO 2013/066717, WO 2013/066718, WO 2013/090271, WO 2014/015495, WO 2014/018764, WO 2014/085210, WO 2014/099633, WO 2014/126944, WO 2014/150132, WO 2015/017305, WO 2015/065866, WO 2015/095097, WO 2015/100147, WO 2015/105736, WO 2016/008064, WO 2016/010801, WO 2016/010802, WO2016/060941, WO2016/065582, WO2016/065602, WO2016/065603, WO2016/069426, WO2016/069427, WO2016/069428, WO2016/069430, WO2016/091042, WO2016/122994, WO2016/127358, WO2016/130444, 및 CN105693706을 포함한다.
ROMK의 억제를 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 것으로 고려되는 수많은 상태의 관점에서, ROMK를 억제할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공해야 한다는 것은 즉시 명백하다.
본 발명은 ROMK의 효과적인 억제제인 것으로 밝혀진 신규한 부류의 치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 ROMK의 억제제로서 유용하고, 심혈관 질환의 치료 및 이뇨 또는 나트륨이뇨의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 ROMK의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, ROMK를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한, 심혈관 질환은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 수술후 용적 과부하, 특발성 부종, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 심기능부전, 신증후군 및 급성 신장 기능부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태는 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 심혈관 질환의 치료 또는 이뇨 또는 나트륨이뇨의 예방 및/또는 촉진을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 또는 조성물의 사용에 대한 지침서를 갖는 키트 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
제1 측면에서 본 발명은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고;
R1은
Figure pct00002
이고;
각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고;
Z는 결합 또는 CHR1d이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
각각의 R1b는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1c는 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R1d는 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
L1은 결합, -CHRb-, 또는 -CHRaCHRb-이고;
Ra는 H, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
Rb는 H, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
R2는 R2a 또는 -L2-R2b이고;
L2는 -NRc- 또는 -NRcCH2-이고;
Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐)이고;
R2a는 이미다졸릴, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b] 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b] 피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b] 피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 3,4-디히드로-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[3,2-c] 피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 6,7-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 및 퓨리닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
R2b는 페닐, 또는 피롤릴, 푸란, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸란-1(3H)-오닐, 이소크로만-1-오닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 및 피롤로[3,2-c]피리디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), -C(O)ORe, 또는 -C(O)NReRe이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), 아릴, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2Re, -CONHRe, -CONReRe, 또는 -NR4aR4a이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되거나; 또는 2개의 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 Rd는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, -S(O)2Re, 또는 테트라졸릴이고;
각각의 Re는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 Re는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서,
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고;
R1은
Figure pct00004
이고;
각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고;
Z는 결합 또는 CHR1d이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
각각의 R1b는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1c는 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R1d는 H, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
L1은 결합, -CHRb-, 또는 -CHRaCHRb-이고;
Ra는 H, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
Rb는 H, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
R2는 R2a 또는 -L2-R2b이고;
L2는 -NRc- 또는 -NRcCH2-이고;
Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐)이고;
R2a는 이미다졸릴, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b] 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b] 피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b] 피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 3,4-디히드로-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[3,2-c] 피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 6,7-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 및 퓨리닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
R2b는 페닐, 또는 피롤릴, 푸란, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸란-1(3H)-오닐, 이소크로만-1-오닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 및 피롤로[3,2-c]피리디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), -C(O)ORe, 또는 -C(O)NReRe이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), 아릴, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2Re, -CONHRe, -CONReRe, 또는 -NR4aR4a이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되거나; 또는 2개의 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 Rd는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, 또는 -S(O)2Re이고;
각각의 Re는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 Re는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성한다.
본 발명의 제2 측면은 X가 CR4이고 Y가 CR4인 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 측면의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖고:
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, R4, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있다.
본 발명의 제3 측면은 X가 N이고 Y가 CR4인 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 측면의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖고:
Figure pct00006
여기서 R1, R2, R3, R4, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있다.
본 발명의 제4 측면은 X가 N이고 Y가 N인 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 측면의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖고:
Figure pct00007
여기서 R1, R2, R3, R4, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00008
이고; 1개의 W가 NR1b이고 다른 W가 O이고; 각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; R1b가 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고; R1c가 H, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; n이 0, 1, 또는 2이고; Ra가 H, F, -OH, C1-2 알킬, -CF3, -CH2OH, 시클로프로필, -OCH3, 또는 -OCF3이고; Rb가 H, C1-2 알킬, 또는 시클로프로필이고; R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; 각각의 R3이 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 히드록시알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 시클로프로필, 페닐, 또는 -NR4aR4a이고; 각각의 R4a가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rd가 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-2 알콕시, -OCF3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, 또는 -S(O)2Re이고; 각각의 Re가 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, L1, L2, 및 R2가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 X가 CR4이고 Y가 CR4인 화학식 (Ia)의 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에는 X가 N이고 Y가 CR4인 화학식 (Ib)의 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에 포함되는 다른 화합물은 X가 N이고 Y가 N인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00009
이고; X, Y, W, R2, R3, R4, L1 R1a, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00010
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00011
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1b, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00012
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1b, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00013
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1b, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00014
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1b, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00015
이고; X, Y, Z, R2, R3, R4, L1 R1a, R1c, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00016
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1c, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; R1c가 H, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 각각의 R1a가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R1c가 H 또는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00017
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1c, R1d, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; R1c가 H, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; R1d가 H, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 각각의 R1a가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R1c가 H 또는 -CH3이고; R1d가 H, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; X, Y, R1, R2a, R3, R4, Rd, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c] 피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환된 것인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; X, Y, R1, R2a, R3, R4, Rd, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있고; R2a가
Figure pct00018
로부터 선택된 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; X, Y, R1, R2a, R3, R4, Rd, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있고; R2a가
Figure pct00019
로부터 선택된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 또한 R2a가
Figure pct00020
로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; X, Y, R1, R2a, R3, R4, 및 L1은 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c] 피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; X, Y, R1, R2a, R3, R4, 및 L1은 제3 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c] 피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; X, Y, R1, R2a, R3, R4, 및 L1은 제4 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c] 피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -L2-R2b이고; X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1, 및 L2는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -L2-R2b이고; X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1, 및 L2는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -L2-R2b이고; X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1, 및 L2는 제3 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -L2-R2b이고; X, Y, R1, R2b, R3, R4, L1, 및 L2는 제4 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -NRc-R2b이고; X, Y, R1, R2b, R3, R4, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -NRcCH2-R2b이고; X, Y, R1, Rc, R2b, R3, R4, 및 L1은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 Rc가 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 (C1-2 알콕시)-(C1-2 알킬레닐)인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가적으로, Rc가 H, -CH3, -CF3, 또는 -CH2OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 이러한 실시양태에 포함되는 다른 화합물은 Rc가 H 또는 -CH3인 화합물이다.
한 실시양태는 R2가 R2a이고; R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고; X, Y, R1, R3, R4, L1, 및 Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c] 피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 -CN으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -L2-R2b이고; R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고; X, Y, R1, R3, R4, L1, L2, 및 Rd는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a] 피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b] 피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 -CN으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-2 알콕시)-(C1-2 알킬레닐), -C(O)ORe, 또는 -C(O)NReRe이고; 각각의 Re가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; X, Y, R1, L1, R2, 및 R4는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 각각의 R3이 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 히드록시알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 각각의 R3이 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2OH, 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가적으로, 각각의 R3이 H인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, C1-2 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-2 알콕시)-(C1-2 알킬레닐), 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 -NR4aR4a이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 페닐, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; 각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 페닐, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고; 각각의 Rd는 F, Cl, -OH, -CN, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, 또는 -S(O)2Re이고; 각각의 Re는 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, R1, L1, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 각각의 R4가 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 시클로프로필, 페닐, 또는 -NR4aR4a이고; 각각의 R4a가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rd가 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-2 알콕시, -OCF3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, 또는 -S(O)2Re이고; 각각의 Re가 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 각각의 R4가 H인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00021
이고; X가 N이고; Y가 N이고; L1, R1a, R1c, R2, R3, R4 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2가 R2a이고; R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고; 각각의 Rd는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, R1c가 H 또는 -CH3이고; n이 0이고; L1이 -CH2- 또는 -CH(OH)CH2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00022
이고; X가 N이고; Y가 N이고; R2가 -L2-R2b이고; L1, L2, R1a, R1c, R2b, R3, R4 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 이소벤조푸라노닐, 및 벤조[d]옥사졸로닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고; Rd는 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 L2가 -NH- 또는 -NH(CH3)-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00023
이고; X가 CR4이고; Y가 CR4이고; L1, R1a, R1c, R2, R3, R4 및 n이 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R2가 -L2-R2b이고; L2가 -NH- 또는 -NHCH2-이고; R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 이소벤조푸라노닐, 및 피라졸로[1,5-a] 피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고; Rd는 F, Cl, -OH, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 R2b가 F 및 -CN으로 치환된 페닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00024
이고; X, Y, R2, R3, R4, L1 R1a, R1b, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. R1b가 H 또는 -CH3이고; n이 0이고; L1이 -CH2- 또는 -CH(OH)CH2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 X가 N이고; Y가 N이고; R2가 R2a이고; R2a가 각각 -CN으로 치환된 인돌릴 및 인다졸릴로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R1이
Figure pct00025
이고; R1b가 H 또는 -CH3이고; L1이 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)-, 또는 -CH(OH)CH2-이고; L2가 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -NHCH2-이고; R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 -CN으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환되고; R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 F, -CN, 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3이 H이고; 각각의 R4가 H이고; X, Y, 및 R2는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
2-플루오로-4-((2-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴 (4);
2-플루오로-4-((2-(2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴 (6);
2-플루오로-4-(((2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴 (10);
3-메틸-5-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (14);
5-((6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온 (15);
1-(2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (24);
2-플루오로-4-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴 (30);
2-플루오로-4-((2-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴 (32);
2-플루오로-4-((2-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일) 아미노)벤조니트릴 (33);
4-메틸-6-((2-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (34);
2-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-5-카르보니트릴 (37);
4-메틸-5-((6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온 (38);
2-플루오로-6-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴 (39); 또는
2-플루오로-4-((2-((3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d] 옥사졸-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴 (48)
인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
2-플루오로-4-((6-(2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (7)
인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일) 에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (1);
2-플루오로-5-((6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (2);
1-(6-(2-히드록시-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴 (3);
4-메틸-5-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온 (5);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (8);
1-(6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (9);
1-(6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 (11);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴 (12);
1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일) 메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 (13);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (16);
1-(6-(2-히드록시-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (17);
1-(6-(2-히드록시-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (18);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (19);
1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (20);
1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (21);
1-(6-(2-히드록시-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d] 옥사졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (22);
1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (23);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (25);
2-플루오로-4-((6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일) 아미노)벤조니트릴 (26);
2-플루오로-4-((6-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (27);
2-플루오로-4-((6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (28);
2-플루오로-4-((6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (29);
4-메틸-6-((6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)니코티노니트릴 (31);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴 (35);
5-(2-(2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (36);
1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴 (40);
5-(2-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (41);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르보니트릴 (42);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카르보니트릴 (43);
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (44);
1-(6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (45);
1-(6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (46);
2-플루오로-4-(메틸(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (47);
3-메틸-5-((6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (49); 또는
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 (50)
인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 그의 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시되며, 여기서 화합물은 실시예로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 제약상 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 또는 실시예 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
또 다른 측면에서, ROMK의 억제에 의해 조정될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 또는 실시예 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환 또는 장애의 치료 방법이 개시되며, 여기서 질환 또는 장애는 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진에 의해 치료된다.
또 다른 측면에서, ROMK 억제에 의해 조정될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 실시양태 중 임의의 것의 화합물은 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합되어 투여된다.
또 다른 측면에서, 다발성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진에 의해 치료되거나 또는 ROMK 연관 장애인, 다발성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 실시양태 중 임의의 것의 화합물은 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합되어 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예의 범주 내의 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이뇨 또는 나트륨이뇨를 필요로 하는 환자를 위한 고혈압 또는 심부전의 치료를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고혈압의 치료를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고혈압, 특발성 고혈압, 불응성 고혈압 및/또는 폐고혈압의 치료를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 부종, 심기능부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 및/또는 급성 대상부전성 심부전의 치료를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해, 상기 및 하기에 별개의 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시인 것으로 의도되고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물; 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 미충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이들 정의는 이들이 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure pct00026
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, -CCl3, -CFCl2, 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터, 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 및 "-O(할로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 할로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 유도된 원자단을 지칭한다. 2개 이상의 고리를 갖는 아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 비치환될 수 있거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환될 수 있거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 고리 중 적어도 1개가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리가 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 것인, 치환 및 비치환된 포화, 부분 포화, 및 방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 다른 헤테로 원자 또는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고; 포화, 부분 포화, 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클로 기는 헤테로시클로 기 내의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 "헤테로아릴" 기를 포함한다. 원자가가 허용하는 만큼, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에 이는 추가적으로 임의로 =O (옥소)로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 방향족이고, 다른 헤테로원자 또는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 및 피롤로피리딜을 포함한다.
용어 "질소-연결된 헤테로시클릴"은 적어도 1개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 헤테로시클릴 기의 질소 헤테로원자에 결합에 의해 부착된 치환 및 비치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "질소-연결된 헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 헤테로아릴 기의 질소 헤테로원자에 결합에 의해 부착된 치환 및 비치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "탄소-연결된 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 기의 탄소 원자에 결합에 의해 부착된 치환 및 비치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "탄소-연결된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 기의 탄소 원자에 결합에 의해 부착된 치환 및 비치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은 본원에서, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기인지 또는 무기인지 관계 없이, 1종 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 ROMK에 대한 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 심혈관 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, ROMK 억제에 의해 조정될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 다른 실시양태 또는 측면 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 개시되며, 여기서 질환 또는 장애는 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진에 의해 치료된다. 또 다른 측면에서, 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진에 의해 치료될 수 있는 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 방법이 개시되며, 여기서 심혈관 질환은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 수술후 용적 과부하, 특발성 부종, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 불응성 고혈압 심기능부전, 신증후군, 및 급성 신장 기능부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 특히, 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 질환-상태를 갖는 것으로 진단되지 않은 이러한 포유동물에서, 질환-상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 발생시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 화학식 (I)의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에는 투여에 대한 지침서가 동반될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 표시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
제약 조성물은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물이며, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 조성물; 및, (c) 제약 조성물이 심혈관 장애의 치료 및/또는 이뇨 및/또는 나트륨이뇨의 촉진에 사용될 수 있음을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 심혈관 장애를 치료하고/거나 이뇨 및/또는 나트륨이뇨를 촉진하기 위해 제2 치료제와 조합되어 (이전에 정의된 바와 같음) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기의 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거한 라벨, 태그, 마커, 또는 다른 기입된 시트이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음의 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱)이다.
유용성
본 발명의 화합물은 ROMK의 활성을 억제한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 ROMK의 억제와 연관된 상태를 치료하는데 유용성을 갖는다.
본원에 기재된 화합물은 신체로부터 물 및 나트륨의 증가된 배설로부터 이익을 얻는 임의의 장애의 치료 및/또는 예방을 위해, 또는 이뇨 또는 나트륨이뇨를 필요로 하는 임의의 환자를 위해 의도된다. 구체적 장애는 임의의 형태의 고혈압 또는 심부전 (급성-대상부전성 및 만성, 확장기 및 수축기)을 포함할 것이다. 심부전 치료의 경우에, 화합물은 급성-대상부전성 심부전을 치료하여 부종 및 다른 증상을 감소시키고/거나 다른 부류의 이뇨제에 대한 내성을 극복하거나, 또는 병원 체류를 단축시키기 위해 사용될 것이다. 화합물은 또한 병원 퇴원 후, 또는 만성 요법 동안 급성-대상부전의 증상을 치료하고 그의 재발을 감소시키기 위해, 및 병원 입원 동안 심부전에 사용될 수 있다. 이뇨제 또는 나트륨이뇨제 또는 둘 다가 치료적 또는 예방적 이익을 가질 다른 장애는 수술후 용적 과부하, 특발성 부종을 포함한 임의의 부종성 상태, 폐동맥 고혈압을 포함한 폐고혈압, 심기능부전, 신증후군, 및 급성 신장 기능부전을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 인간 병의 치료 및/또는 예방에 유익하다. 본 발명에 따른 화합물은 표준 단독 요법으로서 또는 치료상 보다 큰 이익을 제공할 수 있는 다른 요법과 조합되어 유익할 수 있다. 본 발명의 화합물이 유익할 수 있는 병은 심혈관 질환; 및 이뇨 또는 나트륨이뇨의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
한 실시양태는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한, 심혈관 질환은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 수술후 용적 과부하, 특발성 부종, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 심기능부전, 신증후군, 및 급성 신장 기능부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 장애를 치료하기 위한 치료 유효량은 본 발명의 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다.
한 실시양태는 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진을 위한 방법을 제공한다.
1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 임의의 다른 이뇨제 부류로부터의 임의의 다른 이뇨제 (티아지드, 루프, 칼륨-보존성, 삼투성, 탄산 안히드라제 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제), 아세틸콜린에스테라제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 이중 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제, 알도스테론 길항제, 나트륨이뇨 펩티드, 칼슘 채널 차단제, 렐락신 또는 렐락신 모방체, 수축촉진제, 말초 혈관확장제 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 포함한, 본원에 기재된 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 한 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 요법에서의 사용은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 심혈관 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 용도는 심혈관 질환의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 탈륨 유동 검정에 의해 측정 시 ROMK 활성을 10 μM 미만, 예를 들어 0.001 내지 10 μM 미만의 IC50 값으로 억제한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 ROMK 활성을 1 μM 미만, 예를 들어 0.001 내지 1 μM 미만의 IC50 값으로 억제한다. 다른 바람직한 화합물은 ROMK 활성을 100 nM 이하, 예를 들어 1 내지 100 nM의 IC50 값으로 억제한다.
하기 "실시예" 섹션에 명시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 기재된 검정 중 1종 이상에서 시험되었다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능할 수 있는 합성 방법 일람은 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 전형적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되어야 하는 그러한 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 또한, 이러한 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 문헌은 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991))]이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다. 일반 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 제조예 및 실시예 섹션에서 주어진다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이는 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그러한 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식될 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이러한 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의를 위한 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 문헌은 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))]이다.
화학식 D, E, F의 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00027
화합물 A는 문헌 절차에 따라 합성할 수 있다. 화합물 A를 부흐발트 커플링 반응에 적용하여 다양한 치환된 질소-연결된 기를 생성함으로써 B를 수득한다. 화합물 B를 클로로에틸클로로포르메이트 또는 TFA를 사용하여 탈보호하여 화합물 C를 수득한다. 화합물 C를 에폭시드, 알데히드 또는 할로메틸카르보닐 화합물로 처리한 다음 환원시켜 화학식 D, E 및 F의 화합물을 생성한다.
화학식 J의 화합물은 반응식 2에 따라 합성할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00028
치환된 아세트알데히드 (G)는 화합물 H 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드에 의한 환원성 아미노화에 의해 (I)로 전환시킬 수 있다. 화합물 I를 부흐발트 커플링 반응에 적용하여 다양한 적절하게 치환된 질소-연결된 기를 생성함으로써 화학식 J의 화합물을 생성한다.
약어
Ar 아릴
ACN 아세토니트릴
Boc tert-부톡시카르보닐
CH2Cl2 디클로로메탄
CHCl3 클로로포름
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸 술폭시드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HCOOH 포름산
IPA 이소프로필 알콜
K2CO3 탄산칼륨
Me 메틸
MeOH 메탄올
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NH4OAc 아세트산암모늄
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
PdCl2(dppf)CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II),
디클로로메탄과의 복합체
POCl3 옥시염화인
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
XANTPHOS 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
HPLC/MS 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
LC 액체 크로마토그래피
min 분
mmol 밀리몰
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 이는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는, 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적이고 관례적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1, Int. 2 등으로서 약칭된다. 실시예의 화합물은 그것이 제조되는 실시예 및 단계에 의해 확인되거나 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 확인된다 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄). 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게는, 합성 기술분야의 숙련된 화학자는 1개 이상의 고려사항 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업의 용이성, 촉매작용에 대한 적용가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 장비의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하기 위함이다. 일부 경우에 약술된 실시예 및 청구범위에서 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체물, 예를 들어, 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티를 갖는 카르복실산 기의 대체물에 의해 대체될 수 있다.
일반적 방법:
달리 나타낸 경우를 제외하고, 하기 방법을 작업 실시예에 사용하였다.
실시예의 특징화에 사용된 분석용 HPLC 및 HPLC/MS 방법:
역상 분석용 HPLC/MS는 워터스(Waters) ZMD 질량 분광계와 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC10AS 시스템 또는 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 질량 분광계와 커플링된 워터스 액퀴티(Waters Aquity) 시스템 상에서 수행하였다. 키랄 분석용 LC는 베르게르(Berger) 분석용 SFC 기기 상에서 수행하였다.
방법 A: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (2.1 x 50 mm) 2.7 μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.1% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 B: 아센티스 익스프레스 C18 (2.1 x 50 mm) 2.7 μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1.1 mL/분. UV 220 nm.
방법 C: 선파이어(SunFire) C18 칼럼 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm. 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다. UV 220 nm.
방법 D: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) 칼럼 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm. 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 E: 키네텍스(Kinetex), XB C18 (2.6 μm x 75.3 mm). 4분에 걸쳐 20-100% 용매 B 및 이어서 0.6분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 98% 물, 2% 아세토니트릴 중 10 mM NH4CO2H이고, 용매 B는 2% 물, 98% 아세토니트릴 중 10 mM NH4CO2H, UV 220 nm이다.
방법 F: 아센티스 익스프레스 C18 (2.1 x 50 mm) 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.1% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1.1 mL/분. UV 220 nm
방법 G: 아센티스 익스프레스 C18 (2.1 x 50 mm) 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1.1 mL/분. UV 220 nm.
방법 H: 선파이어 C18 (3.0 x 150 mm) 3.5 μm. 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 I: 엑스브리지 페닐 C18 (3.0 x 150 mm) 3.5 μm. 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 J: 선파이어 C18 (3.0 x 150 mm) 3.5 μm. 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 K: 엑스브리지 C18 (3.0 x 150 mm) 3.5 μm. 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 L: 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm. 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 M: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm. 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 N: 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm. 18분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 O: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm. 18분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 P: 선파이어 C18 (3.5 μm, 4.6 x 250 mm). 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 Q: 이클립스(Eclipse) XDB-C18 칼럼 (4.6 x 150 mm). 7분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 R: 액퀴티(Acquity) BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 마이크로미터. 1.1분에 걸쳐 20-90% 용매 B 이어서 0.7분 동안 90% 용매 B의 구배 용리 (0.5 mL/분)를 사용하였다. 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; UV 220 nm.
방법 S: 선파이어 OBD (30 x 250 mm) 5 마이크로미터. 55분에 걸쳐 30-100% 용매 B의 구배 용리 (28 mL/분). 용매 A: H2O 중 10 mM 아세트산암모늄, 용매 B: 아세토니트릴. UV 220 nm.
방법 T: 액퀴티 BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 마이크로미터. 1.1분에 걸쳐 10-90% 용매 B 이어서 0.6분 동안 90% 용매 B의 구배 용리 (0.5 mL/분)를 사용하였다. 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA 함유; UV 220 nm.
SFC 및 키랄 순도 방법:
방법 I: 키랄팩(Chiralpak) AD-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% {IPA 중 0.2% DEA:ACN (1:1)}, 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 218 nm.
방법 II: 키랄팩 OD-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% {IPA 중 0.2% DEA:ACN (1:1)}, 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 104 bar, 온도: 24.9℃, UV: 287 nm.
방법 III: 키랄팩 OJ-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 30 % (MeOH 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 101 bar, 온도: 23.6℃, UV: 272 nm.
방법 IV: 키랄팩 AS-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% (MeOH 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 102 bar, 온도: 25.4℃, UV: 272 nm.
방법 V: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% (MeOH 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 102 bar, 온도: 24.6℃, UV: 272 nm.
방법 VI: 룩스셀룰로스-2(Luxcellulose-2) (250 x 4.6 mm) 5.0-μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 35% (MeOH 중 0.2% DEA), 총 유량: 3.0 mL/분, 배압: 101 bar, 온도: 23.6℃, UV: 260 nm.
방법 VII: 키랄셀 AS-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% (MeOH 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 101 bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 VIII: 키랄팩 IC (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% (EtOH 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 101 bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 IX: 키랄팩 IF (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH:MeOH: 1:1:1, 유량:1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 270 nm.
방법 X: 룩스 아밀로스 2(Lux Amylose 2) (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH: 5:95 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 270 nm.
방법 XI: 키랄셀 OD-H (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH: 70:30 유량: 1.0, mL/분, 온도: 25℃, UV: 260 nm.
방법 XII: 키랄팩 ID (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; MeOH 중 0.1% DEA, 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 270 nm.
방법 XIII: 키랄팩AD-H (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.1% DEA:EtOH: 70:30, 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 270 nm.
방법 XIV: 룩스셀룰로스-2 (250 x 4.6 mm) 5.0 마이크로미터; %CO2: 60%, %공-용매: 40% (n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH: 80:20), 총 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 260 nm
방법 XV: 키랄팩 AD-H (250 x 4.6 mm) 5.0 마이크로미터. %CO2: 60%, %공-용매: 40% (MeOH 중 0.2% DEA) 총 유량: 4.0 mL/분, 배압: 100 bar, 온도: 30℃, UV: 218 nm.
방법 XVI: 키랄팩 AD-H (250 x 4.6 mm) 5.0 마이크로미터. %CO2: 60%, %공-용매: 40% (EtOH 중 0.2% DEA) 총 유량: 2.5 mL/분, 배압: 98 bar, 온도: 15℃, UV: 218 nm.
방법 XVII: 키랄팩 ID (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; EtOH 중 0.1% DEA, 유량: 1.0 mL/분. 온도: 25℃, UV: 254 nm
방법 XVIII: 키랄셀 ADH (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH: 10:90, 유량: 1.0mL/분, 온도: 25℃, UV: 272 nm
방법 XIX: 키랄셀 OJ-H (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; %CO2: 60%, %공-용매: 40% (n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH), 총 유량: 1.0 mL/분, 배압: 102 bar, 온도: 24.6℃, UV: 272 nm.
방법 XX: 키랄팩 IE (250 x 4.6 mm) 5.0 μm 입자; EtOH 중 0.2% DEA, 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 220 nm
방법 XXI: 룩스셀룰로스-4 (250 x 4.6 mm) 5.0 마이크로미터; %CO2: 50%, %공-용매: 50 % (IPA 중 0.2% DEA:ACN: 1:1), 총 유량: 4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 260 nm
방법 XXII: 키랄팩 IC (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; EtOH 중 0.1% DEA, 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm
방법 XXIII: 키랄팩 IC (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.1% DEA:EtOH (50:50) 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 260 nm
방법 XXIV: 키랄팩 ID (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% TEA:EtOH (10:90) 유량: 1.0 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm
방법 XXV: 키랄팩 IA (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% DEA:IPA (5:95) 유량: 1.0 mL/분. 온도: 25℃, UV: 254 nm
방법 XXVI: 키랄팩 ADH (250 x 4.6 mm) 5 마이크로미터; n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH (5:95) 유량: 1.0 mL/분. 온도: 25℃, UV: 254 nm
방법 XXVII: 키랄팩 IA (250 x 4.6 mm) 5; n-헥산 중 0.2% DEA:EtOH (10:90) 유량: 1.0 mL/분. 온도: 25℃, UV: 254 nm
실시예의 특징화에 사용되는 NMR:
1H NMR 스펙트럼을 하기와 같은 주파수에서 작동하는 브루커(Bruker) 또는 제올 푸리에(JEOL Fourier) 변환 분광계를 사용하여 수득하였다: 1H NMR: 400 MHz 또는 300 MHz (브루커). 13C NMR: 100 MHz 또는 75 MHz (브루커). 스펙트럼 데이터는 하기 포맷으로 보고하였다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수, 및 수소의 수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준의 ppm 다운필드로 명시되고/거나 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm) 용매 피크를 참조하며, 1H NMR 스펙트럼에서 CD2HSOCD3의 경우 2.49 ppm에서, CD2HOD의 경우 3.30 ppm에서, 및 CHCl3의 경우 7.24 ppm에서 나타나고, 13C NMR 스펙트럼에서 CD3SOCD3의 경우 39.7 ppm에서, CD3OD의 경우 49.0 ppm에서, 및 CDCl3의 경우 77.0 ppm에서 나타난다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
중간체 I-1-I 및 I-1-II
4-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00029
2종의 거울상이성질체를 WO 2010/129379에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-2
tert-부틸 2-아미노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00030
중간체 I-2를 WO 2014/089324에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-3
1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르브알데히드
Figure pct00031
중간체 I-3A: 5-비닐이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00032
5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (5.00 g, 23.5 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (4.72 g, 35.2 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1.91 g, 2.35 mmol) 및 TEA (6.54 mL, 46.9 mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 퍼징하고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (레디셉-40 g, n-헥산 중 15% EtOAc)를 사용하여 정제하여 중간체 I-3A (3.60 g, 83.0%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.41 (s, 2 H), 5.49 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1 H), 7.65-7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.78-7.86 (m, 1 H).
LCMS (방법 R), 체류 시간: 0.64분, (M+H) 161.1.
중간체 I-3:
중간체 I-3A (3.60 g, 22.5 mmol)를 MeOH: THF/1:1의 혼합물 (60 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 색상이 오렌지색으로 변화될 때까지 오존 기체를 용액을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 통한 약 1분 동안의 질소 기체 버블링에 의해 잔류 오존을 제거하였다. 디메틸 술피드 (4.99 mL, 67.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (레디셉-40 g, n-헥산 중 40% EtOAc)을 사용하여 정제하여 중간체 I-3 (1.70 g, 46.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.52 (s, 2 H), 8.04-8.12 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H).
LCMS (방법 E), 체류 시간 0.92분, [M+H] 162.9.
중간체 I-4
5-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00033
중간체 I-4를 WO 2010/130773에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-5
1H-인다졸-5-카르보니트릴
Figure pct00034
중간체 I-5를 WO 2014/0171432에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-6
1H-인다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00035
중간체 I-6을 WO 2013/026914에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-7
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00036
중간체 I-7을 WO 2014073904에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-8
1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00037
중간체 I-8을 WO 2008/071451에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-9
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00038
중간체 I-9를 WO 2013/092940에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-10
1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00039
DMF (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (0.320 g, 1.62 mmol)의 교반 용액에 Zn(CN)2 (0.190 g, 1.62 mmol) 및 ZnCl2 (0.110 g, 0.808 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.373 g, 0.323 mmol)을 첨가하고, 다시 질소로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 콤비플래쉬 (레디셉-24 g, 70% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-10 (0.14 g, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 14.32 (br, s, 1 H).
LCMS (방법 E), 체류 시간 0.647분, [M+H] 145.0.
중간체 I-11
피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
Figure pct00040
중간체 I-11을 WO 2014/074657에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-12
4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르브알데히드
Figure pct00041
중간체 I-12를 WO 2015/095097에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-13
2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아세트알데히드
Figure pct00042
중간체 I-13을 WO 2012/058134 A1, 2012에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-14
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00043
중간체 I-14를 WO 2007/48070 A2, 2007에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-15
1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00044
중간체 I-15를 문헌 [Tetrahedron 69 (2013) 4236-4240]에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-16
6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘
Figure pct00045
중간체 I-16을 WO 2007/52124에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-17
4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00046
중간체 I-18을 문헌 [Organic and Biomolecular Chemistry, 2, (2004) 1339-1352]에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-19
6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00047
중간체 I-19A: 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디올
Figure pct00048
메틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (10.0 g, 40.4 mmol) 및 우레아 (4.86 g, 81.0 mmol)를 에탄올 (35 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중 소듐 메톡시드 (20 mL, 20.0 mmol)의 1 M 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃로 냉각시키고, 생성된 결정을 흡인 여과에 의해 단리시켰다. 결정을 물 중에 현탁시키고, pH를 6.0으로 조정하기 위해 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 결정을 흡인 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I-19A (5.20 g, 50.1%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.53-2.59 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 5.42 (br s, 2 H), 7.23-7.37 (m, 5 H).
LCMS (방법 R): 체류 시간 0.67분, [M+H] 258.4.
중간체 I-19B: 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘
Figure pct00049
POCl3 (25 mL, 268 mmol)을 중간체 19A (5.00 g, 19.4 mmol)가 담긴 플라스크 내로 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음 완전히 농축시켰다. 잔류물을 빙수로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 수성 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (레디셉-40 g 칼럼 및 헥산 중 25-30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 중간체 I-19B (3.20 g, 56.0%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.77-2.84 (m, 2 H), 2.95-3.04 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 7.27-7.40 (m, 5 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 3.02분, [M+H] 294.0.
중간체 I-19:
에탄올 (60 mL) 중 중간체 I-19B (3.00 g, 10.20 mmol)의 용액에 아연 (3.33 g, 51.0 mmol) 및 수산화암모늄 (2.00 mL, 51.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃로 15시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (레디셉-24g, 석유 에테르 중 40-50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 중간체 I-19 (1.30 g, 49.1%)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.80-2.90 (m, 2 H), 2.97-3.05 (m, 2 H), 3.58 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.28-7.42 (m, 5 H), 8.23 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 2.24분, [M+H] 260.1.
중간체 I-20
tert-부틸 2-브로모-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00050
0℃에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 CuBr2 (6.69 g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 이소아밀 니트라이트 (26.9 mL, 200 mmol)를 첨가하고, 20분 동안 교반을 계속하였다. 이 생성된 반응 혼합물에 중간체 I-2 (5.00 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (레디셉-40 g, 35% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-20 (1.50 g, 23.9%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 8.56 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 2.08분, [M+H] 316.2.
중간체 I-21
5-(2-브로모아세틸)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00051
중간체 I-21A: 5-(1-에톡시비닐)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00052
톨루엔 (30 mL) 중 중간체 I-4 (4.00 g, 17.4 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (7.05 mL, 20.8 mmol) 및 LiCl (1.47 g, 34.8 mmol)의 용액을 질소로 15분 동안 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.603 g, 0.522 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 탈기하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 I-21A (5.50 g, 70.0%)를 수득하였다.
LCMS (방법 E): 체류 시간 2.50분, [M+H] 221.
화합물을 추가 정제 또는 특징화 없이 바로 후속 단계로 전달하였다.
중간체 I-21:
0℃에서 디옥산 (50 mL) 및 H2O (15 mL) 중 중간체 I-21A (5.50 g, 12.5 mmol)의 용액에 NBS (2.68 g, 15.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (레디셉-40 g, 50% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-21 (5.00 g, 73.8%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.45 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H).
LCMS (방법 R): 체류 시간 0.99분, [M-H] 268.
중간체 I-22
tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00053
DCM (20 mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.00 g, 4.72 mmol)의 용액에 TEA (1.314 mL, 9.43 mmol)에 이어서 디-tert부틸 디카르보네이트 (1.31 mL, 5.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 (레디셉-12 g, 15% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-22 (1.10 g, 74.7%)를 담갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.77 (t, J = 5.85 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.85 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.33-7.40 (m, 2 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 3.41분, [M+H] 316.0.
중간체 I-23
2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘
Figure pct00054
중간체 I-16 (0.475 g, 1.84 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.240 mL, 2.203 mmol)의 혼합물을 DCE (20 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (20 mL) 중에 재용해시키고, 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 재용해시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 10% 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 염기성화시키고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 (레디셉-12 g, 클로로포름 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 I-23 (0.300 g 79%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.47 (br s, 2 H), 4.31 (br s, 2 H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.46 (br s, 1 H).
LCMS (방법 B): 체류 시간 0.57분, [M-1] 174.9.
중간체 I-25
5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00055
중간체 I-25를 WO 2015/095097에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 I-26
3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-카르브알데히드
Figure pct00056
중간체 I-26A: 3-메틸-5-비닐벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00057
중간체 I-26A를 중간체 I-3A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 I-4 (2.00 g, 8.77 mmol)로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다 (1.60 g, 89.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7013 (s, 2 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 2.013분, (M+H) 175.0.
중간체 I-26:
중간체 I-26을 중간체 I-3의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 I-26A (1.60 g, 7.76 mmol)로부터 출발하여 회백색 고체로서 제조하였다 (1.10 g, 80.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
실시예 번호 다음의 -I 또는 -II는 별개의 거울상이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체는 중간체 I-1의 어느 하나의 거울상이성질체 (I-1-I 또는 I-1-II)의 선택에 기초하여 결정된다. 중간체 I-1-I을 사용하는 경우에, 생성물은 "-I"로 지정된다. 중간체 I-1-II를 사용하는 경우에, 생성물은 "-II"로 지정된다.
실시예 1-I 및 1-II
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (거울상이성질체-I 및 II)
Figure pct00058
중간체 1A: 1-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴
Figure pct00059
디옥산 (15 mL) 중 중간체 I-19 (0.500 g, 1.92 mmol) 및 1H-인돌-4-카르보니트릴 (0.328 g, 2.31 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.798 g, 5.78 mmol) 및 XANTPHOS (0.223 g, 0.385 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (0.176 g, 0.193 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하여 중간체 1A (0.600 g, 81.1%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.27-7.30 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 4 H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
LCMS (방법-R): 체류 시간 1.60분, [M+H] 366.4.
중간체 1B: 1-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴
Figure pct00060
중간체 1B를 중간체 I-23의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 1A (0.600 g, 1.64 mmol)로부터 출발하여 회백색 고체로서 제조하였다 (0.380 g, 58.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 11.8 Hz, 1 H).
LCMS (방법 R): 체류 시간 1.59분, [M+H] 276.2.
실시예 1-I: (거울상이성질체-I)
중간체 1B (0.0950 g, 0.345 mmol) 및 중간체 I-1-I (0.0980 g, 0.518 mmol)를 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [선파이어 (250 x 30 ID) 5 마이크로미터, 이동상 A: 물 중 0.1% HCOOH, 이동상 B: ACN, 구배: 7분에 걸쳐 10-45% B, 유량: 25 mL/분, 체류 시간 12.05, UV 254 nm]에 의해 정제하여 실시예 1-I (거울상이성질체-I) (0.0800 g, 48.3%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.84 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.22 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 5.44 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 0.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
LCMS (방법-E): 체류 시간 2.85, [M+H] 466.2. HPLC (방법-N): 체류 시간 6.71분, 순도 95.4%. (방법-O): 체류 시간 8.39분, 순도 97.4%. 키랄 순도 (방법 XVI): 체류 시간 14.67분, 100% ee.
실시예 1-II: (거울상이성질체-II)
실시예 1-II (거울상이성질체-II)를 실시예 1-I의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 1B (0.095 g, 0.345 mmol) 및 중간체 I-1-II로부터 출발하여 회백색 고체로서 제조하였다 (0.010 g, 6.28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.84 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.22 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 5.44 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 0.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 2.18, [M+1] 466.1, 순도: 96.3%. (방법 B): 체류 시간 1.39, [M+1] 466.1, 순도: 94.5%. 키랄 순도 (방법 XVI): 체류 시간 11.37분, 98.4% ee.
실시예 2
2-플루오로-5-((6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00061
중간체 2A: tert-부틸 2-((4-시아노-3-플루오로페닐)아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00062
디옥산 (3 mL) 중 중간체 I-20 (0.500 g, 1.59 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (0.260 g, 1.91 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.440 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (0.146 g, 0.159 mmol) 및 XANTPHOS (0.0460 g, 0.0800 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (레디셉-12 g, 40% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 2A (0.350 g, 59.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.71-7.84 (m, 1 H), 8.11 (dd, J = 13.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 3.01분, [M-H] 370.2.
중간체 2B: 2-플루오로-4-((5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노) 벤조니트릴
Figure pct00063
DCM (5 mL) 중 중간체 2A (0.350 g, 0.948 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.730 mL, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 10% NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 수성 혼합물을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 중간체 2B (0.200 g, 78.0%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.40 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.28 (br s, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.75-7.85 (m, 1 H), 8.11 (dd, J = 13.3, 1.76 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 10.5 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 1.55분, [M+H] 270.2.
실시예 2:
MeOH (3 mL) 중 중간체 2B (0.0500 g, 0.186 mmol)의 교반 용액에 중간체 I-3 (0.0360 g, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, NaCNBH4 (0.0180 g, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS [엑스브리지 C18 (19 x 10 mm) 5μm; 이동상 A: 물 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: ACN; 구배: 25분에 걸쳐 10-35% B, 이어서 35% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량: 15 mL/분. UV 220 nm]에 의해 정제하여 실시예 2 (0.009 g, 11.6%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81-2.92 (m, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.57-7.63 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.71-7.78 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 13.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 10.4 (s, 1 H). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.4.
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.34분, [M+H] 416.2, 순도: 98.5%, (방법 B): 체류 시간 1.98분, [M+H] 416.2, 순도: 100%.
실시예 3-I 및 3-II
1-(6-(2-히드록시-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴 (거울상이성질체-I 및 II)
Figure pct00064
중간체 3A: 1-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00065
중간체 3A를 중간체 1A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 I-19 (0.500 g, 1.92 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다 (0.300 g, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85-2.91 (m, 2 H), 2.97-3.06 (m, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 7.23-7.41 (m, 5 H), 7.75 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 2.95분, [M+H] 367.2.
중간체 3B: 1-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00066
중간체 3B를 중간체 1B의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 3A (0.300 g, 0.657 mmol)로부터 출발하여 연황색 고체로서 제조하였다 (0.160 g, 83.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85-2.92 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 7.24-7.38 (m, 1 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 1.24분, [M+H] 277.2.
중간체 3C: 1-(6-(2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00067
THF (20 mL) 중 중간체 3B (0.150 g, 0.432 mmol)의 용액에 DIPEA (0.167 g, 1.29 mmol) 및 중간체 I-21 (0.280 g, 0.518 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켜 중간체 3C (0.400 g 85.0%)를 수득하였다.
LCMS (방법 R): 체류 시간 1.11분, [M+H] 466.3.
화합물을 추가 정제 또는 특징화 없이 바로 후속 단계로 전달하였다.
실시예 3-I 및 3-II: (거울상이성질체 I 및 II)
THF (20 mL) 중 중간체 3C (0.400 g, 0.378 mmol)의 용액에 0℃에서 MeOH (5 mL)에 이어서 NaBH4 (0.0430 g, 1.13 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 10% MeOH/ DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC [선파이어 C18 (250 x 30 ID) 5 마이크로미터, A: H2O 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴, % B: 0-100, 16분, 유량: 17 mL/분, 체류 시간 14.5분, UV 220 nm]에 의해 정제하여 라세미체 (0.0600 g, 33.6%)를 수득하였다. 라세미체를 SFC [룩스셀룰로스-4 (250 x 21.5mm) 5 마이크로미터, 이동상 MeOH 중 50% DEA, 총 유량: 80.0 g/분, 배압: 100 bar 온도: 30℃, UV: 251 nm]에 의해 키랄 분리하였다. 보다 빨리 용리된 화합물 (체류 시간 21.00분)을 실시예 3-I (거울상이성질체-I), (0.0080 g, 13.0%)로서 지정하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.85-4.93 (m, 1 H), 5.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 9.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.28분, [M+H] 468.1, 순도: 100%. (방법 B): 체류 시간 1.70분, [M+H] 468.2, 순도: 98.5%, 키랄 순도 (방법 IX): 체류 시간 39.0분, 100% ee.
보다 천천히 용리된 화합물 (체류 시간 27.0분)을 실시예 3-II (거울상이성질체-II) (0.0070 g 12.0%)로서 지정하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.7 (m, 2 H), 2.95-3.05 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.85-4.93 (m, 1 H), 5.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 9.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.28분, [M+H] 468.1, 순도:100%. (방법 B): 체류 시간 1.70분, [M+H] 468.2, 순도: 98.6%. 키랄 순도 (방법 IX): 체류 시간 47.14분, 95% ee.
실시예 4
2-플루오로-4-((2-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00068
중간체 4A: tert-부틸 6-((4-시아노-3-플루오로페닐)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00069
디옥산 (1 mL) 중 중간체 I-22 (0.100 g, 0.320 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (0.0520 g, 0.384 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.0890 g, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, Pd2(dba)3 (0.0290 g, 0.0320 mmol)에 이어서 XANTPHOS (9.27 mg, 0.0160 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브 내에서 12시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (레디셉-12 g, 40% EtOAc/ n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 4A (0.0700 g, 59.5%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.77 (t, J = 6.04 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 5.85 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 6.79-6.82 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.69 Hz, 1 H), 7.54-7.66 (m, 1 H), 9.14 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 3.36분, [M-H] 366.0.
중간체 4B: 2-플루오로-4-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00070
중간체 4B를 중간체 2B의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 4A (0.05 g, 0.136 mmol)로부터 출발하여 연황색 고체로서 제조하였다 (0.0200 g, 55.0%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62-2.77 (m, 2 H), 2.93 (br s, 2 H), 3.81 (br s, 2 H), 6.70-6.84 (m, 3 H), 6.87-7.07 (m, 3 H), 7.58 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 9.07 (br s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 1.50분, [M+H] 268.0.
실시예 4:
실시예 4를 실시예 2의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 4B (0.0800 g, 0.215 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다 (0.0110 g 14.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68-2.76 (m, 2 H), 2.84 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.75-6.83 (m, 2 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 7.00-7.04 (m, 1 H), 7.54-7.62 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.84.
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.14분, [M+H] 414.3, 순도: 99.2. (방법 B): 체류 시간 1.80분, [M+H] 414.3, 순도: 100%.
실시예 5
4-메틸-5-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00071
중간체 5A: tert-부틸 2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)-7,8-디히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00072
디옥산 (15 mL) 중 중간체 2 (0.500 g, 1.92 mmol) 및 5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (0.454 g, 1.99 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.552 g, 4.00 mmol) 및 XANTPHOS (0.0580 g, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (0.183 g, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 콤비플래쉬 (레디셉-24 g, 65% EtOAc/ n-헥산)에 의해 정제하여 중간체 5A (0.380 g, 48.0%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.48 (m, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.74 (t, J = 6.02 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.02 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 2.42분, [M+H] 397.2.
중간체 5B: 4-메틸-5-((5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노) 이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00073
중간체 5B를 중간체 4B의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 5A (0.250 g, 0.631 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 합성하였다 (0.130 g, 69.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 2.93 (t, J = 6.27 Hz, 2 H), 3.46 (d, J = 6.53 Hz, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 9.14 (br s, 1 H), 9.32 (s, 1 H).
LCMS (방법 E): 체류 시간 0.97분, [M+H] 297.2.
실시예 5:
실시예 5를 실시예 2의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 5B (0.0500 g, 0.169 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 합성하였다 (12.9 mg, 16.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.66-2.74 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.23 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 5.44 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 3.6 Hz, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.68-7.76 (m, 3 H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 0.96분, [M+H] 457.2, 순도: 100%. (방법 B): 체류 시간 1.62분, [M+H] 457.2, 순도: 100%.
실시예 6
2-플루오로-4-((2-(2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00074
중간체 6A: 5-(2-(6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00075
DCM (30 mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.700 g, 3.30 mmol)의 용액에 중간체 I-13 (0.640 g, 3.63 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.40 g, 6.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하여 중간체 6A (1.05 g, 73.5%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70-2.80 (m, 6 H), 2.99 (t, J = 10 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 10.4 Hz, 1 H).
LCMS (방법 R): 체류 시간 1.03분, (M+H) 374.2.
실시예 6:
실시예 6을 중간체 1A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 6A (0.0800 g, 0.215 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다 (0.00500 g, 5.44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69-2.83 (m, 6 H), 3.01 (t, J = 7.53 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.75-6.83 (m, 2 H), 6.91-6.99 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -107.85.
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.22분, [M+H] 428.3, 순도: 94.0%. (방법 B): 체류 시간 1.84분, [M+H] 428.3, 순도: 95.0%.
실시예 7
2-플루오로-4-((6-(2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00076
중간체 7A: 5-(2-(2-클로로-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에틸) 이소벤조푸란-1(3H)-온
Figure pct00077
중간체 7A를 중간체 6A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 I-23 (0.350 g, 2.08 mmol)으로부터 출발하여 갈색 고체로서 제조하였다 (0.300 g, 79.0%). 화합물을 추가 정제 또는 특징화 없이 바로 후속 단계로 전달하였다.
LCMS (방법 B): 체류 시간 0.90분, [M+1] 329.1.
실시예 7:
실시예 7을 중간체 1A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 7A (0.0500 g, 0.152 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 제조하였다 (0.0090 g, 13.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74-2.89 (m, 6 H), 2.97-3.05 (m, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 13.5, 1.5 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.29.
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.17분, 순도: 97.0% [M+H] 429.3. (방법 B): 체류 시간 1.13분, 순도: 96.0%, [M+H] 429.3.
실시예 8-I 및 9-I
1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (8-I) 및
1-(6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (9-I)
Figure pct00078
중간체 8A: tert-부틸 2-(3-시아노-1H-인돌-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00079
중간체 8A를 중간체 1A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 I-20 (0.200 g, 0.637 mmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 제조하였다 (0.450 g, 90.0%).
LCMS (방법 B): 체류 시간 1.55분, [M+1] 376.3.
화합물을 추가 정제 또는 특징화 없이 바로 후속 단계로 전달하였다.
중간체 8B: 1-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00080
중간체 8B를 중간체 4B의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 8A (0.650 g, 0.831 mmol)로부터 출발하여 회백색 고체로서 제조하였다 (0.150 g, 53.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.03-3.14 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 7.37-7.46 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.75-8.85 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
LCMS (방법 B): 체류 시간 0.71분, [M+H] 276.1.
실시예 8-I 및 9-I:
실시예 8-I (거울상이성질체 I)을 중간체 1-I의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 8B (0.0600 g, 0.218 mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 제조하였다 (0.0390 g, 38.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 2.66-2.77 (m, 2 H), 2.99-3.03 (m, 4 H), 3.80-3.90 (m, 2 H), 5.20-5.23 (m, 1 H), 5.40 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 5.45 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73-7.76 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.49분, [M+H] 466.2, 순도: 96.7%. (방법 B): 체류 시간 2.26분, [M+H] 466.2, 순도: 100%. 키랄 순도 (방법 XX): 체류 시간 13.08분, 100% ee.
실시예 9-I (거울상이성질체 II)을 부산물로서, 회백색 고체 (0.0100 g, 9.76%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.88-3.00 (m, 4 H), 3.71-3.77 (m, 2 H), 3.93-4.02 (m, 3 H), 4.91 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66-7.74 (m, 3 H), 8.63 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 1.52분, [M+H] 466.0, 순도: 98.5%,
LCMS (방법 B): 체류 시간 2.21분, [M+H] 466.0, 순도: 97.9%. 키랄 순도: (방법-XVIII): 체류 시간 13.60분, 100% ee.
실시예 10
2-플루오로-4-(((2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴
Figure pct00081
중간체 10A: tert-부틸 6-((4-시아노-3-플루오로벤질)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00082
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.250 g, 1.01 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.417 g, 3.02 mmol) 및 KI (0.016 g, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 중간체 I-18 (0.259 g, 1.21 mmol)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (레디셉-12 g, 30% EtOAc/n-헥산)를 사용하여 정제하여 중간체 10A (0.300 g, 78.0%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.47 (m, 9 H), 2.60 (s, 2 H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.31 (br s, 2 H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.26-6.37 (m, 2 H), 6.40 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32-7.51 (m, 2 H), 7.80-7.95 (m, 1 H).
LCMS (방법 T): 체류 시간 1.19분, [M+H] 382.1.
중간체 10B: 2-플루오로-4-(((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)메틸) 벤조니트릴
Figure pct00083
중간체 10B를 중간체 4B의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 10A (0.300 g, 0.786 mmol)로부터 출발하여 회백색 고체로서 제조하였다 (0.150 g, 67.8%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28-7.51 (m, 2 H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1 H),
LCMS (방법 E): 체류 시간 1.86분, [M+H] 282.2.
실시예 10:
실시예 10을 중간체 1A의 일반적 합성 프로토콜에 따라 중간체 10B (0.100 g, 0.355 mmol)로부터 출발하여 회백색 고체로서 제조하였다 (0.0013g, 0.90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H), 2.82 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.39 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.35-6.45 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1 H). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 109.04.
LCMS/HPLC (방법 A): 체류 시간 2.25분, [M+H] 428.1, 순도: 96.4%. (방법 B): 체류 시간 2.23분, [M+H] 428.2, 순도: 100%.
표 1의 실시예를 실시예 1 내지 10에 기재된 일반적 합성 절차에 따라 합성하였다.
표 1
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
표 2
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
탈륨 유동 검정
용액 및 시약: 탈륨 유동 검정을 플룩소르(FluxOR) 키트 (F10017, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 사용하여 수행하였다. 로딩 완충제, 검정 완충제 및 자극 완충제를 키트 성분을 사용하여 제조하였다. HBSS (행크 평형 염 용액, Cat#14025-092)는 라이프 테크놀로지스로부터 개별적으로 구입하였다.
로딩 완충제 10 ml를 제조하기 위해: 플룩소르 염료 (DMSO 중 재구성됨) 10 μl를 먼저 파워로드 농축물 100 μl에 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 프로베니시드 (100X) 100 μl와 함께 HBSS 9.79 ml에 첨가하였다. 플룩소르 클로라이드 유리 완충제 (5X) 2 ml, 프로베니시드 (100X) 100 μl, 및 우아바인 (13.77 mM) 0.2 ml를 탈이온수 7.7 ml에 첨가하여 검정 완충제 (10 ml)를 제조하였다. 자극 완충제는 플룩소르 클로라이드 유리 완충제 (탈이온수를 사용하여 1X로 희석됨) 중 15 mM Tl2SO4, 0.75 mM K2SO4로 구성되었다. 검정 플레이트에서 Tl2SO4 및 K2SO4의 최종 농도는 각각 3 mM 및 0.15 mM이었다.
세포의 플레이팅 및 유도: CHO T-Rex hROMK (인간 Kir1.1) 안정한 세포주를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 500 μg/ml 제오신 및 10 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 햄 F12 배지에서 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 유지시켰다. 실험 하루 전날, 세포를 베르센 용액 (15040-066, 라이프 테크놀로지스)과 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한 다음 성장 배지를 첨가하여 해리시켰다. 세포 현탁액을 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 폐기한 후, 세포를 신선한 성장 배지에 재현탁시키고, 혈구계를 사용하여 세포 농도를 결정하였다. 이어서, 독시시클린 0.5 μg/ml를 세포 현탁액에 첨가하여 hROMK 채널 발현을 유도하고, 세포 현탁액 50 μl (10,000개 세포/웰)를 폴리-D 리신 코팅된 384 웰 흑색, 광학적으로 투명한 바닥의 플레이트 (6007718, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 각각의 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 유지시켰다.
검정 프로토콜: 실험일에, 배지를 제거하고, 로딩 완충제를 검정 플레이트에 첨가하였다 (30 μl/웰). 세포를 로딩 완충제 중에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 로딩 완충제를 검정 완충제 (30 μl/웰)로 대체한 다음, 시험 화합물 또는 대조군을 첨가하였다. 세포를 화합물과 30분 동안 인큐베이션한 다음, 각각 488 및 525 nm의 여기 및 방출 파장으로의 형광 판독을 위해 플레이트를 플렉스스테이션(FlexStation) (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 위에 실장하였다. 각각의 웰을 90초 동안 2초 간격으로 판독하고, 기준선 판독 20초 후에 자극 완충제를 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 검정 플레이트에서 0.5 또는 1%였다. 시험 화합물 대신 웰에 각각 DMSO 또는 표준 ROMK 억제제 3 μM을 첨가함으로써 양성 및 음성 대조군을 규정하였다.
데이터 분석: 자극 완충제 첨가 후 형광 증가의 기울기 (15초 기간에 걸침)를 소프트맥스 프로(SoftMax Pro)에서 맞춤 제작 소프트웨어로 전달하였고, 여기서 이를 % 억제로 전환하였다. 10-포인트 농도 반응 곡선을 사용하여 시험 화합물의 IC50 값을 추정하였다.
표 3의 데이터는 2개의 유효 숫자로 보고된다.
표 3
Figure pct00122
Figure pct00123
ROMK 수동 패치 클램프 검정
세포 배양 조건: 세포를 탈륨 유동 검정에 대한 것과 유사한 조건 하에 유지시켰다. 실험 16-24시간 전에 독시시클린 0.6 μg/ml를 첨가하여 hROMK 채널 발현을 유도하였다. 실험일에, 베르센을 사용하여 세포를 해리시키고, 성장 배지 중에 재현탁시키고, 사용 15분 전에 커버슬립 상에 플레이팅하였다.
전기생리학: 세포로 플레이팅된 커버슬립을 (mM 단위): 135 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 5 글루코스 (pH 7.4)로 구성된 조 용액으로 관류시킨 실험 챔버 내에 넣었다. (mM 단위): 135 KCl, 1 EGTA, 1 MgCl2, 10 HEPES, 2 Na2ATP (pH 7.3)를 함유하는 용액으로 채웠을 때 2-5 메가옴의 저항성을 갖는 패치 피펫을 사용하여 기가실을 형성하였다. 피클램프(pClamp) 소프트웨어 (몰레큘라 디바이시스)에 의해 제어되는 액소패치(Axopatch) 200b 또는 멀티클램프(Multiclamp) 700b (몰레큘라 디바이시스) 증폭기를 사용하여 세포를 전세포 배열로 -75 mV에서 전압 클램핑하였다. 10초마다 -120 mV로 전압 스텝을 가하여 전류를 기록하였다. 각각의 화합물에 대해, 최저 농도에서 시작하여 연속 방식으로 3-8분 동안 4-6가지 농도를 가하였다. 실험 말미에, 2mM Ba2 +를 함유하는 조 용액으로 세포를 관류시켜 hROMK 전류의 기여를 분리시켰다.
데이터 분석: 원 전류 값 (대조군, 상이한 화합물 농도 및 Ba2 + 처리군에 대해 각각 5개 트레이스)을 클램프피트(Clampfit)로부터 마이크로소프트웨어 엑셀(Microsoft Excel)로 전달하였고, 여기서 Ba2 +의 인가 후 잔류하는 전류를 원 전류에서 차감하여 hROMK 특이적 전류를 수득하였다. 이어서 이들 hROMK 전류 값 (각각의 군에 대해 5개 트레이스의 평균)을 맞춤 제작 템플릿으로 불러들여 농도 반응 곡선을 생성하고, 후속해서 이를 4 파라미터 방정식에 피팅시켜 시험 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
표 4의 데이터는 2개의 유효 숫자로 보고된다.
표 4
Figure pct00124
hERG 수동 패치 클램프 검정
hERG 전기생리학 검정: 패치 클램프 기술을 사용하여 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 HEK 293 세포에 대한 hERG 활성에 대해 실험 화합물을 평가하였다. hERG 발현 세포로 플레이팅된 커버슬립을 실험 챔버 내에 넣고, (mM 단위): 140 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH)로 구성된 용액으로 실온에서 관류시켰다. 보로실리케이트 패치 피펫은 130 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 5 ATP-K2 (pH 7.2, KOH)를 함유하는 내부 용액으로 채웠을 때 2-4 Mohm의 팁 저항성을 가졌다. 피클램프 (액손 인스트루먼츠(Axon instruments), 캘리포니아주 유니온 시티) 소프트웨어에 의해 제어되는 액소패치 200B (액손 인스트루먼츠) 패치 클램프 증폭기를 사용하여 세포를 전세포 배열로 -80 mV에서 클램핑하였다. 기가실이 형성되면, 하기 전압 프로토콜을 반복적으로 (0.05 Hz) 가하여 테일 전류를 기록하였다: 2초 동안 -80 mV에서 +20 mV까지 탈분극 단계, 이어서 -65 mV (3초)까지의 과분극 단계로 테일 전류를 도출하였다. 테일 전류의 안정화 후에 화합물을 적용하였다. 먼저, 세포외 용액 단독 (대조군)의 존재 하에, 및 이어서 증가하는 농도의 화합물을 함유하는 세포외 용액에서, 테일 전류를 기록하였다. 각각의 화합물 농도는 2-5분 동안 적용하였다. 대조군 용액의 존재 하에 기록된 피크 테일 전류에 대비한 피크 테일 전류의 감소로서, 각 농도에서의 백분율 억제를 계산하였다. 데이터 분석은 맞춤 제작 템플릿에서 수행하였다. 상이한 농도에서의 퍼센트 억제를 플롯팅하여 농도 반응 곡선을 수득하고, 후속해서 이를 4 파라미터 방정식에 피팅시켜 hERG IC50 값을 계산하였다.
보다 낮은 hERG % 억제 값은 hERG 전류의 보다 적은 억제를 나타낸다.
표 5
Figure pct00125

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00126

    여기서
    X는 CR4 또는 N이고;
    Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고;
    R1은
    Figure pct00127
    이고;
    각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고;
    Z는 결합 또는 CHR1d이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R1c는 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R1d는 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    L1은 결합, -CHRb-, 또는 -CHRaCHRb-이고;
    Ra는 H, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    Rb는 H, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    R2는 R2a 또는 -L2-R2b이고;
    L2는 -NRc- 또는 -NRcCH2-이고;
    Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐)이고;
    R2a는 이미다졸릴, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b] 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b] 피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b] 피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 3,4-디히드로-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[3,2-c] 피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 6,7-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 및 퓨리닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
    R2b는 페닐, 또는 피롤릴, 푸란, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸란-1(3H)-오닐, 이소크로만-1-오닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 및 피롤로[3,2-c]피리디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), -C(O)ORe, 또는 -C(O)NReRe이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), 아릴, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2Re, -CONHRe, -CONReRe, 또는 -NR4aR4a이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되거나; 또는 2개의 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 Rd는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, -S(O)2Re, 또는 테트라졸릴이고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 Re는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성한다.
  2. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00128

    여기서,
    X는 CR4 또는 N이고;
    Y는 CR4 또는 N이고, 단 Y는 X가 N인 경우에만 N이고;
    R1은
    Figure pct00129
    이고;
    각각의 W는 독립적으로 NR1b 또는 O이고;
    Z는 결합 또는 CHR1d이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R1c는 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R1d는 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    L1은 결합, -CHRb-, 또는 -CHRaCHRb-이고;
    Ra는 H, 할로, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    Rb는 H, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    R2는 R2a 또는 -L2-R2b이고;
    L2는 -NRc- 또는 -NRcCH2-이고;
    Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐)이고;
    R2a는 이미다졸릴, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b] 피라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b] 피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b] 피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-c]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리디닐, 2,3-디히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 3,4-디히드로-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피라지닐, 피롤로[3,2-c] 피리다지닐, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 6,7-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 및 퓨리닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
    R2b는 페닐, 또는 피롤릴, 푸란, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸란-1(3H)-오닐, 이소크로만-1-오닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 및 피롤로[3,2-c]피리디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), -C(O)ORe, 또는 -C(O)NReRe이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬레닐), 아릴, 헤테로아릴, -CO2H, -CO2Re, -CONHRe, -CONReRe, 또는 -NR4aR4a이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 아릴, 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되거나; 또는 2개의 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 Rd는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, 또는 -S(O)2Re이고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 Re는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 헤테로시클릴을 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환되고;
    R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rd로 치환된 것인
    화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00130
    이고;
    1개의 W가 NR1b이고 다른 W가 O이고;
    각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R1b가 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고;
    R1c가 H, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    n이 0, 1, 또는 2이고;
    Ra가 H, F, -OH, C1-2 알킬, -CF3, -CH2OH, 시클로프로필, -OCH3, 또는 -OCF3이고;
    Rb가 H, C1-2 알킬, 또는 시클로프로필이고;
    Rc가 H 또는 -CH3이고;
    R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
    R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
    각각의 R3이 독립적으로 H, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 히드록시알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    각각의 R4가 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 시클로프로필, 페닐, 또는 -NR4aR4a이고;
    각각의 R4a가 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Rd가 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-2 알콕시, -OCF3, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -OC(O)NReRe, -NHC(O)ORe, -NReC(O)ORe, 또는 -S(O)2Re이고;
    각각의 Re가 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 또는 C3-6 시클로알킬인
    화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00131
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00132
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2a인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -L2-R2b인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00133
    이고;
    R1b가 H 또는 -CH3이고;
    L1이 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)-, 또는 -CH(OH)CH2-이고;
    L2가 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -NHCH2-이고;
    R2a가 벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 및 피롤로[3,2-b]피리디닐로부터 선택된 질소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 -CN으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환되고;
    R2b가 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 이소벤조푸라노닐, 벤조[d]옥사졸로닐, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 탄소-연결된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 F, -CN, 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3이 H이고;
    각각의 R4가 H인
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴;
    2-플루오로-5-((6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴;
    2-플루오로-4-((2-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    4-메틸-5-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온;
    2-플루오로-4-((2-(2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((6-(2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    2-플루오로-4-(((2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
    1-(6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-4-카르보니트릴;
    1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴;
    3-메틸-5-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    5-((6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴-;
    1-(6-(2-히드록시-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;
    1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴;
    1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴;
    1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    1-(2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-1H-인돌-4-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    2-플루오로-4-((6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((6-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    4-메틸-6-((6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)니코티노니트릴;
    2-플루오로-4-((2-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((2-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    4-메틸-6-((2-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴;
    5-(2-(2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    2-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-메틸-5-((6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온;
    2-플루오로-6-((2-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    1-(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴;
    5-(2-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    1-(6-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴;
    2-플루오로-4-(메틸(6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((2-((3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)벤조니트릴;
    3-메틸-5-((6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴;
    에틸 1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트;
    메틸 1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트;
    5-(2-(2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(1-히드록시-2-(2-(피리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(2-(2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    2-플루오로-4-((7-(히드록시메틸)-6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((7-(히드록시메틸)-6-((4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴;
    5-(1-히드록시-2-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(1-히드록시-2-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-3-카르보니트릴;
    5-((6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)니코티노니트릴;
    5-((6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    5-(2-(2-((5-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    6-((6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시니코티노니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)인돌린-4-카르보니트릴;
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)인돌린-4-카르보니트릴;
    5-(2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-1-히드록시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온; 또는
    1-(6-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴
    인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환을 치료하는 요법에 사용하기 위한 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환이 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 수술후 용적 과부하, 특발성 부종, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 심기능부전, 신증후군, 및 급성 신장 기능부전으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 심혈관 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 이뇨 또는 나트륨이뇨의 촉진을 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10723723B2 (en) 2016-11-03 2020-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as ROMK channel inhibitors
WO2018222795A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted nitrogen containing compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013039802A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014085210A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015095097A2 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8824291D0 (en) 1988-10-17 1988-11-23 Zambeletti Spa L Novel use
DE102004020908A1 (de) 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
JP2009514846A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ファイザー・リミテッド テトラヒドロナフチリジン誘導体
MY148851A (en) 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
ES2430088T3 (es) 2009-05-15 2013-11-18 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
WO2012058116A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058134A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9062070B2 (en) 2011-08-19 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2748159A1 (en) 2011-08-25 2014-07-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
WO2013062892A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999991B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066717A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773199B1 (en) 2011-10-31 2019-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9493474B2 (en) 2011-10-31 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
KR20140103972A (ko) 2011-12-22 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체
WO2014015495A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
JP6215338B2 (ja) 2012-11-08 2017-10-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
WO2014089324A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Calitor Sciences, Llc Substituted cyclic compounds and methods of use
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014126944A2 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9765074B2 (en) 2013-03-15 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP6103527B2 (ja) 2013-04-17 2017-03-29 矢崎総業株式会社 余長吸収装置及びコイルユニット
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3027625B1 (en) 2013-07-31 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure
WO2015065866A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015096035A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2015103756A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016008064A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
US9926317B2 (en) 2014-07-14 2018-03-27 Merck Sharp Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3207030A4 (en) 2014-10-14 2018-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065582A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065602A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2016065603A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US20170275292A1 (en) 2014-10-31 2017-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP6736816B2 (ja) 2014-12-08 2020-08-05 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピリジンカルボキサミド誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬用途
CN105693706B (zh) 2014-12-10 2019-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10513518B2 (en) 2015-01-29 2019-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013039802A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014085210A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015095097A2 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

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