ES2430088T3 - Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa - Google Patents

Abstract

Compuesto de la fórmula II: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, -NR8(SO2)-alquilo C1-7, -NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8 o NHC(O)NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

Description

Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa

Antecedentes de la invención

La hormona mineralocorticoide aldosterona es producida por la glándula suprarrenal y actúa sobre los túbulos distales y los conductos recolectores del riñón para aumentar la reabsorción de iones y agua en el riñón. La aldosterona causa la conservación de sodio, la secreción de potasio, el aumento de retención de agua y el aumento de la tensión arterial.

La aldosterona se ha implicado en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión e insuficiencia cardiaca. En ensayos clínicos, el tratamiento con el agonista de receptor de mineralocorticoides no selectivo (MRA) espironolactona o el MRA selectivo eplerenona, redujo significativamente la morbimortalidad entre pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio que ya tomaban un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador 1. Sin embargo, se observaron efectos secundarios significativos tales como ginecomastia e impotencia en pacientes masculinos que recibían espironolactona, mientras que se observó hipercalemia en pacientes que tomaban cualquiera de los fármacos.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos, a métodos para usarlos y a usos de los mismos tal como se describe en la presente. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmulas II y III, y los compuestos de los ejemplos.

La invención proporciona por tanto un compuesto de la fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R4 es hidrógeno o halógeno;

R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, -NR8(SO2)-alquilo C1-7, -NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8 o -NHC(O)NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2; y

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

En otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o 11-beta-hidroxilasa (CYP11B1) en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se trata el trastorno o la enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o CYP11B1 en el sujeto.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto para hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial,

enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico 5 deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección reducida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial o necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa corticosuprarrenal, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de estrés postraumático, el deterioro cognitivo tras accidente cerebrovascular, el exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se trate

15 al sujeto.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha cantidad eficaz es eficaz para tratar un trastorno o enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a combinaciones, incluyendo combinaciones farmacéuticas de uno o más agentes terapéuticamente activos.

En otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un método para inhibir aldosterona sintasa y/o CYP11B1 en un sujeto, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal

25 manera que se inhiba la aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

Un enfoque alternativo para mejorar los efectos perjudiciales de la aldosterona, proporcionado por la presente invención, es la supresión de la producción de aldosterona mediante inhibidores de aldosterona sintasa. La aldosterona sintasa es una enzima responsable de las etapas finales de la biosíntesis de aldosterona a partir de desoxicorticosterona, por medio de la conversión de corticosterona para formar 18-OH-corticosterona, que entonces se convierte en aldosterona.

Por consiguiente, la invención se refiere, al menos en parte, a compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, y a métodos de uso de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que pueden usarse, por ejemplo, como moduladores y/o inhibidores de aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

35 Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, para tratar diversas enfermedades o trastornos, hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño

45 vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa corticosuprarrenal, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de estrés postraumático, el deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular y el exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol.

Descripción detallada de la invención

Compuestos de la invención

Las referencias a continuación en la presente a compuestos de la fórmula II se aplican igualmente a compuestos de 55 la fórmula III.

Las referencias a continuación en la presente a realizaciones de la invención se aplican igualmente a compuestos de la fórmula II y a compuestos de la fórmula III, en la medida en que se presenten las realizaciones.

En la presente se describen diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R4 es hidrógeno o halógeno;

10 R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, -NR8(SO2)-alquilo C1-7, -NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8 o -NHC(O)NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2; y

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

15 En un aspecto particular de esta realización, R4 es H o cloro, flúor bromo.

En todavía otro aspecto de esta realización, están los compuestos de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno o amino (por ejemplo, -NH2, -NH-alquilo C1-7 o -N(alquilo C1-7)2).

20 En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

R4 es hidrógeno o halógeno;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, -C(O)-alquilo C1-7, -C(O)NR8R9, -alquil C1-7-NR8C(O)

25 alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -alquil C1-7-NR8-S(O)n-alquilo C1-7, -CH2NR8-S(O)n-cicloalquilo C3-8 o -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo C6-10, alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2;

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7; y n es 1 ó 2; y cada heterociclilo es un resto mono o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que comprende 4-10 átomos del anillo seleccionados de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos; y siendo cada heteroátomo O, N o S.

En un aspecto de esta realización, R4 es H o halo, cloro, flúor, bromo.

5 En todavía otro aspecto de esta realización, están los compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es hidrógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno, alcoxilo C1-7, arilo C6-10, -NH2, -NH-alquilo C1-7 o -N(alquilo C1-7)2.

En otro aspecto de esta realización, R6 es alquilo C1-7 sustituido con halógeno o hidroxilo.

10 En todavía otro aspecto de esta realización, están los compuestos de la fórmula III, en donde R4 es H, y R6 es hidroxi-alquilo C1-7.

En todavía otra realización, la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las fórmulas II y III, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es H. En un aspecto adicional de esta realización, la invención se refiere a compuestos según la fórmula III, en donde R4 es H y R6 es alquilo C1-7 sustituido con

15 hidroxilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula II, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es hidrógeno, ciano, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o alcoxilo C1-7 (por ejemplo, metoxilo o etoxilo). En un aspecto de esta realización, R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes

20 seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2.

En otra realización, R5 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C1-7 o -N(alquilo C1-7)2, y/o halógeno. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos según la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es:

En todavía otra realización, la invención se refiere a compuestos según la fórmula II, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es -CH2NR8R9. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen 30 compuestos de la fórmula II en donde R5 es:

.

En todavía otra realización, R5 es -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7 o -CH2NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y –N(alquilo C1-7)2. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula II, o de otras fórmulas, clases y subclases descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es:

En todavía otra realización, R5 es -NHC(O)NR8R9, por ejemplo:

HH

N

N

O

.

10 En todavía otra realización, R5 es -NR8(SO2)-alquilo C1-7 o NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y –N(alquilo C1-7)2. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es:

En una realización, la invención se refiere a compuestos según la fórmula III, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es hidrógeno, alquilo C1-7 (por ejemplo, metilo, etilo), alquilo C1-7 sustituido con hidroxilo (por ejemplo, hidroxi-alquilo), alquilo C1-7 sustituido con arilo C6-10 (por ejemplo, aril-alquilo), alquilo C1-6 sustituido con halógeno (por ejemplo, halo-alquilo) o alquilo C1-7 sustituido con alcoxilo C1-7 (por ejemplo, alcoxi

20 alquilo). En un aspecto particular de esta realización, R6 es H o hidroxi-alquilo C1-7.

En otra realización, R6 es alquilo C1-7, o cicloalquilo C3-8, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con hidroxilo, halógeno o arilo C6-10. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es un hidroxi-alquilo C1-7 o aril C6-10alquilo C1-7 de los siguientes tipos:

25 o

En otra realización, R6 es alquilo C1-7 sustituido con -NH2, -NH-alquilo C1-7 o -N(alquilo C1-7)2, y/o halógeno. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es:

En otra realización, R6 es heterociclilo, por ejemplo:

10 En otra realización, R6 es alquilo C1-7 sustituido con alcoxilo C1-7 (alcoxi-alquilo). Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es:

En todavía otra realización, R6 es -CH2-NR8(SO2)-alquilo C1-7, en donde alquilo está opcionalmente sustituido como 15 se define en la fórmula II. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es:

En todavía otra realización, R6 es -C(O)alquilo C1-7 o -C(O)NR8R9. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es:

En todavía otra realización, R6 es -alquil C1-7-NR8C(O)-alquilo C1-7 o -alquil C1-7-NR8S(O)n-alquilo C1-7, en donde alquilo está opcionalmente sustituido como se define en la fórmula III. Por ejemplo, R6 es -CH(halo-alquil C17)NR8C(O)-alquilo C1-7 o -CH(halo-alquil C1-7)NR8S(O)nalquilo C1-7. Los ejemplos representativos de esta realización incluyen compuestos de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R6 es:

En todavía otra realización, los ejemplos de R8 y R9 incluyen alquilo C1-7 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) o hidrógeno.

10 En otra realización, las variables R4-R9 y n son aquéllas definidas por las variables R4-R9, respectivamente, en los compuestos indicados en la sección de ejemplos a continuación.

En otra realización, los compuestos individuales según la invención son aquellos compuestos indicados en la sección de ejemplos a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Definiciones:

15 Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se especifique de otra manera y, siempre que sea apropiado, los términos usados en el singular también incluirán al plural y viceversa.

Como se usa en la presente, el término “alquilo” se refiere a un resto de hidrocarburo ramificado o no ramificado (o de cadena recta o lineal), completamente saturado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 7 átomos de

20 carbono y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, n-heptilo. El término “alquilo C1-7” se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a siete átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término “halo-alquilo” se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está

25 sustituido con uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. Preferiblemente el halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo o poli-halo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. Un mono-halo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener dos

o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Preferiblemente, el poli-halo-alquilo contiene hasta 12 ó 10 u 8 ó 6 ó 4 ó 3 ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos

30 representativos de halo-alquilo son fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, triclorometilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. El término “halo-alquilo C1-7” se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a siete átomos de carbono y que está sustituido con uno o más grupos halógeno.

Como se usa en la presente, el término “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, tercbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo. Preferiblemente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, de manera más preferible aproximadamente 1-4 carbonos. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituido incluyen los grupos alcoxilo halogenado. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituidos con halógeno son fluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxilo, dicloro-metoxilo y tricloro-metoxilo. El término “alcoxilo C1-7” se refiere a alquil C1-7-O-, en donde el alquilo C1-7 se define anteriormente.

El término alcoxi-alquilo se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde el grupo alquilo está sustituido con alcoxilo.

El término “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. El término “alquenilo C2-7” se refiere a un hidrocarburo que tiene de dos a siete átomos de carbono, y que comprende al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo son vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo.

El término “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un triple enlace de carbono-carbono. El término “alquinilo C2-7” se refiere a un hidrocarburo que tiene de dos a siete átomos de carbono, y que comprende al menos un triple enlace de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo son etinilo, prop-1-inilo (propargilo), butinilo, isopropinilo o isobutinilo. Como se usa en la presente, el término “cicloalquilo” se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o parcialmente insaturados, pero no aromáticos, de 3-8 átomos de carbono, preferiblemente de 3-7 átomos de carbono. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1]-heptenilo, biciclo-[2.2.2]-octilo. El término “cicloalquilo C3-8” se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.

El término “cicloalquil-alquilo” se refiere a un alquilo sustituido con cicloalquilo.

El término “cicloalquil-alquilo” se refiere a un alquilo, como se define anteriormente, sustituido con un cicloalquilo como se define anteriormente.

El término “arilo” se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-10 átomos de carbono en la porción del anillo (arilo C6-10). El término arilo también se refiere a un grupo en donde un anillo aromático está condensado con uno o más anillos de cicloalquilo, en donde el punto de unión está en el anillo aromático o en el anillo de cicloalquilo condensado. Ejemplos representativos de arilo son fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. El término “arilo C6-10” se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo.

El término “aril-alquilo” es un alquilo sustituido con arilo. Los ejemplos representativos de aril-alquilo son bencil o fenil-CH2 CH2-.

El término “heteroarilo” incluye heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene desde 5-10 miembros del anillo seleccionados de átomos de carbono, y de 1 a 5 heteroátomos, y cada uno de los heteroátomos se selecciona de O, N o S. Para el sistema de heteroarilo bicíclico, el sistema es completamente aromático (es decir, todos los anillos son aromáticos).

Los grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, tetrazolilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o piridil-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-3-ilo, 2-pirazin-2-ilo, pirazin-4-ilo, pirazin-5-ilo, 2-, 4- ó 5-pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo. El término “heteroarilo” también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se condensa con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está en el anillo hetero-aromático o en los anillos condensados de arilo, cicloalifáticos o de heterociclilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico son indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, bencisoquinolinilo, tieno-[2,3-b]furanilo, furo-[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido-[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, pirazino-[2,3-d]-piridazinilo, imidazo-[2,1-b]-tiazolilo, imidazo-[1,2-b][1,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxapinilo, benzoxazinilo, 1H-pirrolo-[1,2-b][2]-benzazapinilo, benzo-furilo, benzo-tiofenilo, benzotriazolilo, pirrolo-[2,3-b]-piridinilo, pirrolo-[3,2-c]-piridinilo, pirrolo-[3,2-c]-piridinilo, pirrolo-[3,2-b]-piridinilo, imidazo-[4,5-b]-piridinilo, imidazo-[4,5-c]-piridinilo, pirazolo-[4,3-d]-piridinilo, pirazolo-[4,3-c]piridinilo, pirazolo-[3,4-c]-piridinilo, pirazolo-[3,4-d]-piridinilo, pirazolo-[3,4-b]-piridinilo, imidazo-[1,2-a]-piridinilo, pirazolo-[1,5-a]-piridinilo, pirrolo-[1,2-b]-piridazinilo, imidazo-[1,2-c]-pirimidinilo, pirido-[3,2-d]-pirimidinilo, pirido-[4,3d]-pirimidinilo, pirido-[3,4-d]-pirimidinilo, pirido-[2,3-d]-pirimidinilo, pirido-[2,3-b]-pirazinilo, pirido-[3,4-b]-pirazinilo, pirimido-[5,4-d]-pirimidinilo, pirazino[2,3-b]-pirazinilo o pirimido-[4,5-d]-pirimidinilo.

Como se usa en la presente, el término “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un anillo no aromático saturado o insaturado (parcialmente insaturado) o un sistema de anillos, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros, o tricíclico de 10 miembros, y contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde N y S también pueden estar oxidados opcionalmente hasta diversos estados de oxidación. Para el sistema de anillos de heterociclilo bicíclico y tricíclico, un sistema de anillos no aromático se define como un sistema de anillos no completamente o parcialmente insaturado. Por consiguiente, los sistemas de anillos de heterociclilo bicíclicos y tricíclicos incluyen los sistemas de anillos de heterociclilo, en donde uno de los anillos condensados es aromático, pero el/los otro(s) no es/son aromático(s). En una realización, el resto de heterociclilo representa un anillo monocíclico saturado que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de O, S o N. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos condensados o en puente, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen dihidro-furanilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, piperazinilo, pirrolidina, dihidro-piranilo, oxatiolanilo, ditiolano, oxatianilo, tiomorfolino, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, oxepanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxa-azepanilo, oxatianilo, tiepanilo, azepanilo, dioxepanilo y diazepanilo.

El término “heterociclil-alquilo” es un alquilo sustituido con heterociclilo.

El término “hidroxi-alquilo” se refiere a grupos alquilo, como se describen anteriormente, en donde el grupo alquilo está sustituido con un hidroxilo. El término “hidroxi-cicloalquilo” se refiere a un cicloalquilo, como se describe anteriormente, en donde el cicloalquilo está sustituido con hidroxilo.

El término “hidroxi-cicloalquil-alquilo” se refiere a un cicloalquil-alquilo, como se define anteriormente, en donde el cicloalquil-alquilo está sustituido con hidroxilo.

El término “carbamoílo” incluye H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil-(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC (O)-, alquil-(heteroaril)-NC(O)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil-(aril-alquil)-NC(O)-. El término “sulfonilo” incluye R-SO2-, en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo o heterociclilo.

El término “amina” o “amino” incluye compuestos en donde un átomo de nitrógeno está unido covalentemente a al menos un carbono o un heteroátomo. El término “amina” o “amino” también incluye -NH2 y también incluye los restos sustituidas. El término incluye “alquil-amino” que comprende grupos y compuestos en donde el nitrógeno está unido a al menos un grupo alquilo adicional. El término incluye los grupos “dialquil-amino”, en donde el átomo de nitrógeno está unido a al menos dos grupos alquilo independientemente seleccionados adicionales. El término incluye los grupos “aril-amino” y “diaril-amino”, en donde el nitrógeno está unido a al menos uno o dos grupos arilo independientemente seleccionados, respectivamente.

El término “amida”, “amido” o “amino-carbonilo” incluye compuestos o restos que contienen un átomo de nitrógeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye los grupos “alcamino-carbonilo” o “alquil-amino-carbonilo”, que incluyen los grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carbonilo. Incluye los grupos aril-amino-carbonilo y aril-carbonil-amino, que incluyen restos arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos “alquil-amino-carbonilo”, “alquenil-amino-carbonilo”, “alquinil-amino-carbonilo”, “aril-amino-carbonilo”, “alquil-carbonilamino”, “alquenil-carbonil-amino”, “alquinil-carbonil-amino” y “aril-carbonil-amino” se incluyen en el término “amida”.

El término “carbonilo” incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno. El carbonilo puede estar adicionalmente sustituido con cualquier resto que permita que los compuestos de la invención lleven a cabo su función pretendida. Por ejemplo, los restos de carbonilo pueden estar sustituidos con alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, alcoxilo, aminos, etc. Los ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc.

El término “tiocarbonilo” o “tiocarboxilo” incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término “éter” incluye compuestos o restos que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye “alcoxi-alquilo”, que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo covalentemente unido a un átomo de oxígeno, que está covalentemente unido a otro grupo alquilo. El término “éster” incluye compuestos y restos que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno, que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El término “éster” incluye los grupos alcoxi-carboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son como se definen anteriormente.

El término “hidroxilo” o “hidroxi” incluye los grupos con un -OH.

El término “halógeno” incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término “perhalogenado” se refiere, en términos generales, a un resto en donde todos los hidrógenos están reemplazados por átomos de halógeno.

El término “heteroátomo” incluye átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.

Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Debe entenderse por consiguiente que los isómeros que se surgen de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y estereoisómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Tales isómeros pueden obtenerse en una forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y restos discutidos en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos.

Como se usa en la presente, el término “un isómero óptico” o “un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse a un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no pueden superponerse una sobre la otra. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que giren la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que puedan definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) del/de los compuesto(s) de la presente invención, puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, en la configuración (R), (S) o (R, S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de al menos el 50%, un exceso enantiomérico de al menos el 60%, un exceso enantiomérico de al menos el 70%, un exceso enantiomérico de al menos el 80%, un exceso enantiomérico de al menos el 90%, un exceso enantiomérico de al menos el 95%, o un exceso enantiomérico de al menos el 99% en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).

Por consiguiente, como se usa en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diastereómeros o isómeros ópticos (antípodas) sustancialmente puros, racematos o mezclas de los mismos.

Cualquier mezcla de isómeros resultante pueden separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualquier racemato resultante de los productos finales o de los productos intermedios pueden resolverse para dar los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido

o básico ópticamente activo. En particular, puede emplearse un resto básico de esta manera para resolver los compuestos de la presente invención para dar sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Como se usa en la presente, el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención pueden formar sales de ácido y/o de base gracias a la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietilamina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto original, un resto básico o ácido, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, tales sales se pueden preparar mediante la reacción de formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o mediante la reacción de formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea practicable. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas, así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Por ejemplo, cualquier hidrógeno representado por “H” en cualquiera de las fórmulas de la presente, pretende representar todas las formas isotópicas de hidrógeno (por ejemplo, 1H, 2H o D, 3H); cualquier carbono representado por “C” en cualquiera de las fórmulas de la presente, pretende representar todas las formas isotópicas de carbono (por ejemplo, 11C, 13C, 14C); cualquier nitrógeno representado por “N” pretende representar todas las formas isotópicas de nitrógeno (por ejemplo, 14N, 15N). Otros ejemplos de isótopos que se incluyen en la invención incluyen isótopos de oxígeno, azufre, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 18F 31P,32P, 35S, 36Cl, 125I. La invención incluye diversos compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde están presentes isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C y 14C. En una realización, los átomos en las fórmulas de la presente se producen en su abundancia natural. En otra realización, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar enriquecidos en 2H; y/o uno o más átomos de carbono pueden estar enriquecidos en 11C, 13C o 14C; y/o uno o más nitrógenos pueden estar enriquecidos en 14N. Tales compuestos isotópicamente marcados son útiles en estudios metabólicos (con 14C), en estudios de cinética de reacción (por ejemplo, con 2H ó 3H), en técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. Particularmente, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Generalmente pueden prepararse compuestos isotópicamente marcados de esta invención y profármacos de los mismos llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.

Además, el enriquecimiento con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula II o III. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico”, como se usa en la presente, significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se indica como deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).

Los compuestos isotópicamente enriquecidos según las fórmulas II y III, se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas, usando un reactivo isotópicamente enriquecido apropiado en lugar del reactivo no enriquecido previamente empleado.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquéllos en donde el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de las fórmulas II y III, que contienen grupos que pueden actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de compuestos de las fórmulas II y III mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, sublimación conjunta, fusión conjunta o contacto en disolución de los compuestos de las fórmulas II y III con el formador de co-cristales en condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en el documento WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales que comprenden un compuesto de las fórmulas II y III.

Como se usa en la presente, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes, materiales similares, y combinaciones de los mismos, como los conocerá un experto habitual en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término “una cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o la mejora de los síntomas, el alivio de los estados, la ralentización o el retraso de la progresión de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una realización no limitativa, el término “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente un estado, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, o (ii) asociada con la actividad de aldosterona sintasa y/o CYP11B1, o (iii) caracterizada por una actividad anómala de aldosterona sintasa y/o CYP11B1; o (2) reducir o inhibir la actividad de aldosterona sintasa y/o CYP11B1; o (3) reducir o inhibir la expresión de aldosterona sintasa y/o CYP11B1. En otra realización no limitativa, el término “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de aldosterona sintasa y/o CYP11B1; o para reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

Como se usa en la presente, el término “sujeto” se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.

Como se usa en la presente, el término “inhibición” o “inhibir” se refiere a la reducción o supresión de un estado, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad de la nivel inicial de una actividad o proceso biológico.

Como se usa en la presente, el término “tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refieren a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que pueden no ser discernibles por el paciente. En todavía otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refieren a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico) o ambos. En todavía otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refieren a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o del trastorno.

Como se usan en la presente, los términos “un”, “uno”, “el” y términos similares usados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar como que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que lo contradiga claramente el contexto.

Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique de otra manera en la presente, o que lo contradiga claramente el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o de lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en la presente, pretende simplemente ilustrar mejor la invención.

Los compuestos de la presente invención se obtienen o bien en la forma libre o bien como una sal de los mismos.

Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitteriónicas.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes usados para su cristalización.

ASPECTOS SINTÉTICOS GENERALES

Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente eliminable que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se denomina “grupo protector”, a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edición, Wiley, Nueva York 1999.

Las sales de los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida en sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, con compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, usándose preferiblemente cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera habitual, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar sales internas de compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones.

Las sales se pueden convertir de la manera habitual en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado.

Las mezclas de isómeros que se pueden obtener según la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de disolventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.

Los productos intermedios y los productos finales se pueden someter a tratamiento final y/o purificar según métodos convencionales, por ejemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización, y similares.

Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente.

Todas las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente en la presente se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que se conocen por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o habitualmente en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos usados y los disuelvan, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo a desde -80°C hasta -60°C, a temperatura ambiente, a desde -20°C hasta 40°C, o a temperatura de reflujo, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.

En todas las fases de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar para dar los isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o para dar cualquier mezcla de isómeros deseada, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, de una manera análoga a los métodos descritos en “etapas de procedimiento adicionales”.

Los disolventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo, piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metil-ciclohexano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, disoluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes también se pueden usar en el tratamiento final, por ejemplo, mediante cromatografía o reparto.

Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir el disolvente usado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.

La invención se refiere también a las formas del procedimiento en donde un compuesto que se puede obtener como un producto intermedio en cualquier fase del procedimiento, se usa como material de partida, y se llevan a cabo las etapas de procedimiento restantes, o en donde se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa en la forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el procedimiento según la invención se produce en las condiciones de procedimiento, y se procesa adicionalmente in situ.

Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores usados para la síntesis de los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto habitual en la técnica (Houben-Weyl, 4ª edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21).

Los compuestos de la invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos en los siguientes esquemas, ejemplos y usando técnicas reconocidas en la técnica. Todos los compuestos descritos en la presente se incluyen en la invención como compuestos. Los compuestos de la invención se pueden sintetizar según al menos uno de los métodos descritos en los esquemas 1 a 4.

Esquema 1:

El esquema 1 ilustra la síntesis de compuestos de fórmulas II y III, en donde las variables R4 a R6 son como se definen en las fórmulas II y III, citadas anteriormente: la 2-hidroxi-benzamida sustituida de tipo A (fácilmente 5 disponible a partir de su ácido carboxílico original) se puede convertir en la benzoxazolona B por medio de transposición de Hofmann. La alquilación de B con haluro de alquilo (tal como yoduro de metilo) en presencia de una base adecuada (tal como, por ejemplo, carbonato de potasio) en un disolvente adecuado, para generar el producto intermedio C. El producto intermedio C se pueden someter entonces a un acoplamiento catalizado con paladio de tipo Suzuki con ácido o éster piridil-borónico opcionalmente sustituido (por ejemplo, R’ es alquilo o H), tal como D(II)

10 o D(III), para generar un compuesto de las fórmulas II o III. Los ácidos o ésteres piridil-borónicos están comercialmente disponibles o se preparan a partir de su bromuro correspondiente, usando 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi-(1,3,2-dioxaborolano) y PdCl2(dppf), o cualquier otro método conocido en la técnica.

Esquema 2:

El esquema 2 describe una síntesis alternativa de compuesto de las fórmulas II o III, en donde las variables R4 a R6 son como se definen en las fórmulas II o III, citadas anteriormente. Un compuesto de tipo C (benzoxazolona) se puede convertir en el éster borónico correspondiente usando 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-(1,3,2-dioxaborolano) y PdCl2 (dppf), para generar el producto intermedio E. El producto intermedio E se somete a reacción de acoplamiento de Suzuki con piridina F(II) o F(III).

Esquema 3:

El esquema 3 ilustra la síntesis de un producto intermedio H, en donde la variable R4 es como se define en la fórmula II, citada anteriormente. El producto intermedio H se obtiene después del acoplamiento de Suzuki de la

10 benzoxazolona C con un éster borónico G. El producto intermedio H se puede usar para una derivatización adicional. La funcionalidad aldehído se puede convertir en alcohol primario o secundario, o en amino, o en sulfonamida, como se muestra en el esquema 4.

Esquema 4:

El esquema 4 describe la síntesis de los productos intermedios J, K, L o M, o la síntesis de un compuesto de la 15 fórmula II, en donde R5 es -CH2NHS(O)2Ra (Ra es alquilo, halo-alquilo o cicloalquilo, como se define en la fórmula II),

o R5 es -CH2-NHRd (Rd es R8 o R9, como se define en la fórmula II) o R5 es -CH(Rb)OH, (en donde Rb es alquilo), y en donde R es halógeno (por ejemplo, bromo) o es benzoxazolona.

R N

R

R

NN

1. RaSO2NH2, Ti(OiPr)4

RbMgBrO 2. RbMgBr

Ra

J

S Rb

N HO

I: R es halógeno O Rb OH

H: R es benzoxazolona K

1. RdNH2, 1. RaSO2NH2, 2. NaBH(OAc)3

2. NaBH(OAc)3

R

R

N

N

O Ra

S N

NH

L HO

M

Rd

La derivatización en la piridina se puede llevar a cabo antes del acoplamiento de Suzuki, en donde R es halógeno, o

20 después del acoplamiento de Suzuki, en donde R es benzoxazolona. El producto intermedio I (R es halógeno) o H (R es benzoxazolona) se puede hacer reaccionar con un nucleófilo (por ejemplo, RbM es un hidruro, reactivo de Grignard, organolitio, organozinc u otro agente organometálico, en donde Rb es alquilo o arilo o aril-alquilo), para generar el producto intermedio J (R es halógeno) o el producto J (R es benzoxazolona). De una manera alternativa, el producto intermedio I o H se puede hacer reaccionar con amino-sulfonilo (por ejemplo, RaSO2NH2, en donde Ra es

25 alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo) en presencia de alcóxido de titanio (IV) y un nucleófilo (por ejemplo, RbM), para generar el producto intermedio K (R es halógeno) o el producto K (R es benzoxazolona). El producto intermedio I o H también se puede hacer reaccionar con amino-sulfonilo (por ejemplo, RaSO2NH2, en donde Ra es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, aril-alquilo), en presencia de un agente reductor, para generar el producto intermedio L (R es halógeno) o el producto L (R es benzoxazolona). Además, el producto intermedio I o H se puede hacer reaccionar con una amina (RdNH2, en donde Rd es R8 o R9, como se define en la fórmula II), en presencia de un agente reductor (aminación reductiva), para generar el producto intermedio M (R es halógeno) o el producto M (R es benzoxazolona).

La invención incluye además cualquier variante de los presentes procedimientos, en donde se usa como material de partida un producto intermedio que se puede obtener en cualquier fase de los mismos, y se llevan a cabo las etapas restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en donde los componentes de reacción se usan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.

Los compuestos de la invención y los productos intermedios también se pueden convertir unos en otros según métodos conocidos generalmente por sí mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en una forma sólida, incluyendo cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.

Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con:

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) disgregantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o

e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.

Los comprimidos pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico según métodos conocidos en la técnica.

Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral se preparan según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el principio activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el principio activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.

Ciertas composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan según métodos de mezclado, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75%,

o contienen aproximadamente el 1-50% del principio activo.

Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje, que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y medios para fijar el dispositivo a la piel.

Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo para suministrarse mediante aerosol o similar. Tales sistemas de suministro tópico serán apropiados particularmente para la aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas para el sol, lociones, aerosoles y similares. De esta manera, son particularmente adecuadas para usarse en formulacionestópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Como se usa en la presente, una aplicación tópica también puede referirse a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente, se suministran en la forman de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una combinación seca con lactosa, o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentación de pulverización de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, que comprenden los compuestos de la presente invención como principios activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos. Se pueden preparar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención usando componentes anhidros o con bajo contenido en humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua, de tal forma que se pueden incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del envase adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como principio activo. Tales agentes, que se denominan en la presente “estabilizantes”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales, etc.

Los compuestos de las fórmulas II y III, en forman libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, muestran propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades moduladoras de aldosterona sintasa y/o CYP11B1, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones y, por consiguiente están indicados para terapia.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada de: hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, particularmente insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial, o necrosis fibrinoide de arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa corticosuprarrenal, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de estrés

postraumático, el deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular, el exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol. Por consiguiente, como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que sea mejora mediante la inhibición de aldosterona sintasa y/o CYP11B1. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, insuficiencia renal, particularmente insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis tal como fibrosis cardiaca y miocárdica, y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, de una manera más adecuada insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis cardiaca o miocárdica, insuficiencia renal, hipertensión o arritmia ventricular. En otra realización, la invención proporciona un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se mejora mediante la inhibición de aldosterona sintasa y/o CYP11B1, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto según las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, insuficiencia renal, particularmente insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis tal como fibrosis cardiaca o miocárdica, y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, de una manera más adecuada insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis cardiaca o miocárdica, insuficiencia renal, hipertensión o arritmia ventricular.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 0,01-500 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 0,01-250 mg, o de aproximadamente 0,01-150 mg, o de aproximadamente 0,01-100 mg, o de aproximadamente 0,01-50 mg de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones del mismo, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado, el trastorno o la enfermedad individual que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario con experiencia habitual puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o de la enfermedad.

Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de disoluciones, por ejemplo, preferiblemente disoluciones acuosas. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede oscilar entre aproximadamente 0,0001-500 mg/kg, o entre aproximadamente 0,0001-100 mg/kg, o entre aproximadamente 0,0003-10 mg/kg.

La actividad de un compuesto según la presente invención se puede evaluar mediante los métodos in vitro descritos más adelante.

Particularmente, las actividades inhibidoras de aldosterona sintasa in vitro se pueden determinar mediante el siguiente ensayo.

La línea celular de carcinoma corticosuprarrenal humano NCI-H295R se obtuvo de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Manassas, VA). El suplemento A de insulina/transferrina/selenio (ITS) (100x), DMEM/F-12, antibiótico/antimicótico (100x) y el suero bovino fetal (FBS) se adquirieron de Invitrogen (Carlsbad, CA). Las perlas del ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de PVT anti-ratón y las placas NBS de 96 pocillos se obtuvieron de GE Health Sciences (Piscataway, NJ) y de Corning (Acton, MA), respectivamente. Las placas de fondo plano negras, sólidas, de 96 pocillos, se adquirieron de Costar (Corning, NY). La aldosterona y la angiotensina (Ang II) se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO). La D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona se adquirió de PerkinElmer (Boston, MA). El suero-Nu fue un producto de BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). El sistema de regeneración de NADPH, dibencilfluoresceína (DBF) y Supersomes® de aromatasa humana se obtuvieron de Genetest (Woburn, MA).

Para la medición in vitro de la actividad de aldosterona, se siembran células de carcinoma corticosuprarrenal humano NCI-H295R en placas NBS de 96 pocillos, a una densidad de 25.000 células/pocillo, en 100 !l de un medio de cultivo que contiene DMEM/F12 complementado con FCS al 10%, suero-Nu al 2,5%, 1 !g de ITS/ml y 1x antibiótico/antimicótico. El medio se cambia después de cultivar durante 3 días a 37°C bajo una atmósfera del 5% de CO2/95% de aire. Al día siguiente, las células se enjuagan con 100 !l de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se incuban con 100 !l del medio de tratamiento que contiene Ang II 1 !M y un compuesto a diferentes concentraciones en pocillos cuadruplicados a 37°C durante 24 h. Al final de la incubación, se retiran 50 !l de medio de cada pocillo para la medición de la producción de aldosterona mediante un SPA, usando anticuerpos monoclonales de ratón anti-aldosterona.

La medición de la actividad de aldosterona también se puede llevar a cabo usando un formato de placa de 96 pocillos. Cada muestra de prueba se incuba con 0,02 !Ci de D-[1,2,8,7-3H[(N)]-aldosterona y 0,3 !g de anticuerpo anti-aldosterona en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene Triton X-100 al 0,1%, albúmina de suero bovino al 0,1% y glicerol al 12% en un volumen total de 200 !l a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añaden perlas SPA de PVT anti-ratón (50 !l) a cada pocillo y se incuban durante la noche a temperatura ambiente antes del recuento en un contador de placas Microbeta. La cantidad de aldosterona en cada muestra se calcula comparando con una curva patrón generada usando cantidades conocidas de la hormona.

Las actividades inhibidoras in vitro para CYP11B1 se pueden determinar mediante el siguiente ensayo.

La línea celular NCI-H295R se aisló originalmente a partir de un carcinoma corticosuprarrenal, y se ha caracterizado en la bibliografía mediante la secreción estimulable de hormonas esteroideas, y la presencia de las enzimas esenciales para la estereoidogénesis. Por consiguiente, las células NCI-H295R tienen CYP11B1 (esteroide 11 1hidroxilasa). Las células muestran la propiedad fisiológica de las células corticosuprarrenales fetales humanas no diferenciadas zonalmente que, sin embargo, tienen la capacidad para producir las hormonas esteroideas que se forman en las tres zonas fenotípicamente distinguibles en la corteza suprarrenal adulta.

Las células NCI-H295R (Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Rockville, MD, EE.UU.) se cultivan en medio de Eagle modificado por Dulbecco/Ham F-12 (DME/F12), que se ha complementado con suero Ulroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, Francia), insulina, transferrina, selenita (I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.) y antibióticos, en recipientes de cultivo celular de 75 cm2 a 37°C, y en una atmósfera del 95% de aire – el 5% de dióxido de carbono. Las células se transfieren posteriormente para la expresión de colonias a un recipiente de incubación de 24 pocillos. Se cultivan allí en medio DMEM/F12, que ahora está complementado con suero bovino al 0,1% en lugar de Ultroser SF durante 24 horas. El experimento se inicia mediante el cultivo de las células en medio DMEM/F12, que está complementado con albúmina de suero bovino al 0,1% y el compuesto de prueba, en presencia y en ausencia de estimulantes celulares, durante 72 horas. La sustancia de prueba se añade en un intervalo de concentración de desde 0,2 nanomolar hasta 20 milimolar. Los estimulantes celulares que se pueden usar son angiotensina II (1 D o 100 nanomolar), iones de potasio (16 milimolar), forscolina (10 !molar) o una combinación de dos estimulantes.

La excreción de aldosterona, cortisol, corticosterona y estradiol/estrona en el medio de cultivo se puede detectar y cuantificar mediante anticuerpos monoclonales específicos comercialmente disponibles, en radioinmunoensayos, según las instrucciones del fabricante.

Para la medición in vitro de la actividad de aromatasa, se lleva a cabo el ensayo de aromatasa humana en placas de fondo plano de 96 pocillos, según un protocolo publicado (Stresser et al., 2000) con modificaciones menores. Dicho de una manera breve, 10 !l de un sistema de regeneración de NADPH que contiene NADP+ 2,6 mM, 6-fosfato de glucosa 6,6 mM, MgCl2 6,6 mM y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,8 unidades/ml en fosfato de potasio 50 mM, pH de 7,4, se incuba previamente con el compuesto de prueba en una concentración deseada a 30°C durante 10 min., en un volumen total de 100 !l. Después, se añaden a cada pocillo 4 pmol de aromatasa humana, 20 !g de proteína microsomal de control, y DBF 4 !M en 100 !l de fosfato de potasio 50 mM, pH de 7,4, y se incuban a 30°C durante 90 min. La reacción se termina mediante la adición de 75 !l de NaOH 2 N a cada pocillo. Después de 2 horas, el producto, fluoresceína, se mide mediante un fluorímetro usando las longitudes de onda de excitación y de emisión de 485 y 538 nm, respectivamente.

La inhibición de la liberación de ciertos esteroides se puede usar como una medida de la inhibición enzimática respectiva mediante los compuestos de prueba añadidos. La inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática mediante un compuesto se calcula por medio de una gráfica de inhibición que se caracteriza por una CI50.

Los valores CI50 para los compuestos de prueba activos se determinan mediante un simple análisis de regresión lineal, con el objeto de construir gráficas de inhibición sin ponderar los datos. La gráfica de inhibición se calcula ajustando una función logística de 4 parámetros a los puntos de datos sin procesar, usando el método de mínimos cuadrados. La ecuación de la función logística de 4 parámetros se calcula como sigue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a, en donde: a = nivel de datos mínimo, b = gradiente, c = ICED, d = máximo nivel de datos, x = concentración del inhibidor.

La actividad inhibidora de la producción de aldosterona también se puede expresar como porcentaje de inhibición (% de inhibición) a una concentración dada (por ejemplo, % de inhibición a 1 !M), que es el nivel de aldosterona cuando la célula se trata con la concentración dada de un compuesto de esta invención (por ejemplo, concentración de 1 !M) frente a la excreción de aldosterona cuando la célula está libre del compuesto de la invención:

% de inhibición de producción de aldosterona = [(Y-X)/Y] x 100

en donde X es el nivel de aldosterona cuando la célula se trata con un compuesto de la fórmula II o III; e Y es el nivel de aldosterona cuando la célula está libre del compuesto de la fórmula II o III.

La actividad inhibidora de la producción de cortisol (actividad de CYP11B1) también se puede expresar como porcentaje de inhibición (% de inhibición) a una concentración dada (por ejemplo, % de inhibición a 1 !M), que es el 5 nivel de cortisol cuando la célula se trata con la concentración dada de un compuesto de la invención (por ejemplo, concentración de 1 !M) frente a la excreción de cortisol cuando la célula está libre del compuesto de la invención:

% de inhibición de producción de cortisol = [(Y’-X’)/Y’] x 100

en donde X’ es el nivel de cortisol cuando la célula se trata con un compuesto de la fórmula II o III; e Y’ es el nivel de cortisol cuando la célula está libre del compuesto de la fórmula II o III.

10 Usando los ensayos de prueba (como se describen anteriormente), los compuestos de la invención muestran una eficacia inhibidora como se muestra en la tabla 1 proporcionada a continuación.

Tabla 1. Actividad Inhibidora de los compuestos

Compuesto

Secreción celular de aldosterona (CI50 nM) Secreción celular de cortisol (% de inhib. a 1 M)

Ejemplo 1

17,8 58

Ejemplo 2

4 82

Ejemplo 15

21 83

Ejemplo 10

17 96

Ejemplo 8: Enantiómero 1 Enantiómero 2

53 66 77 73

Ejemplo 18

34 57

Ejemplo 14

3 89

Ejemplo 13: Enantiómero 1 Enantiómero 2

28 30 64 64

Ejemplo 19

1,4 95

Ejemplo 7: Enantiómero 1 Enantiómero 2

437 452

(continuación)

Compuesto

Secreción celular de aldosterona (CI50 nM) Secreción celular de cortisol (% de inhib. a 1 M)

Ejemplo 29: Enantiómero 1 Enantiómero 2

47 34 57 57

Ejemplo 11

128 39

Ejemplo 4

18 77

Ejemplo 21

68 65,5

Ejemplo 28

154 30

El compuesto de la presente invención se puede administrar de una manera simultánea con, o antes o después de, al menos otro agente terapéutico. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la 5 misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica.

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o en secuencia, en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1. Los productos

10 proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) en una forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.

15 En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas

20 separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un envase de lámina dividido. Un ejemplo de tal kit es un envase de tipo blíster, como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

25 El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas una frente a la otra. Con el objeto de ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende normalmente instrucciones para su administración.

En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden

30 fabricarse y/o formularse por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden reunirse en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit, que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los propios médicos (o bajo las directrices del médico) poco antes de su administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro

35 agente terapéutico.

Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto según las fórmulas II o III, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el medicamento se prepara para su administración con un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona un compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el compuesto según las fórmulas II o III, se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto según las fórmulas II o III, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto según una cualquiera de las fórmulas I-III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el compuesto según las fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto según las fórmulas II o III, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto según las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el paciente se ha tratado anteriormente (por ejemplo, en el plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el paciente se ha tratado anteriormente (por ejemplo, en el plazo de 24 horas) con un compuesto según las fórmulas II o III, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el otro agente terapéutico se selecciona de: un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador del canal de calcio (CCB), un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un mimético de ApoA-I, un agente anti-diabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de receptor de aldosterona, un bloqueador de receptor de endotelina o un inhibidor de CETP.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a métodos en donde el compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto según las fórmulas II o III, o un compuesto descrito de otra manera en la presente) se administra en combinación con un segundo agente.

El término “en combinación con” un segundo agente o tratamiento incluye la co-administración del compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto según las fórmulas II o III, o un compuesto descrito de otra manera en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) con el segundo agente o tratamiento, la administración del compuesto de la invención en primer lugar, seguido por el segundo agente o tratamiento, y la administración del segundo agente o tratamiento en primer lugar, seguido por el compuesto de la invención.

El término “segundo agente” incluye cualquier agente que se conoce en la técnica para tratar, prevenir o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, por ejemplo, un trastorno asociado con aldosterona sintasa, tal como, por ejemplo, hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, particularmente insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial y necrosis fibrinoide de las arterias coronarias. Adicionalmente, el segundo agente puede ser cualquier agente que beneficie al paciente cuando se administra en combinación con la administración de un compuesto de la invención.

Los ejemplos de los segundos agentes incluyen inhibidores de HMG-Co-A reductasa, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores del canal de calcio (CCB), inhibidores dobles de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, diuréticos, miméticos de ApoA-I, agentes anti-diabéticos, agentes reductores de la obesidad, bloqueadores de receptor de aldosterona, bloqueadores de receptor de endotelina e inhibidores de CETP.

Se entiende que un antagonista de receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es

5 un principio activo que se une al subtipo de receptor AT1 de receptor de angiotensina II, pero no da como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT1, estos antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

La clase de los antagonistas de receptor AT1 comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los

10 compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en valsartán, losartán, candesartán, eprosartán, irbesartán, saprisartán, tasosartán, telmisartán, el compuesto con la denominación E-1477 de la siguiente fórmula:

N

N

N

COOH

,

el compuesto con la denominación SC-52458 de la siguiente fórmula:

N

N

N

N

N

NH

N

N

,

15

y el compuesto con la denominación ZD-8731 de la siguiente fórmula:

N

O

N

NH

NN

, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los antagonistas de receptor AT1 preferidos son los agentes que se han comercializado, y el más preferido es

valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20 El término “inhibidores de HMG-Co-A-reductasa” (también denominados inhibidores de beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A-reductasa) incluye agentes activos que se pueden usar para reducir los niveles de lípidos,

incluyendo el colesterol en sangre. Los ejemplos incluyen atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina y velostatina, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

El término “inhibidor de ACE” (también denominado inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) incluye moléculas que interrumpen la degradación enzimática de la angiotensina I para dar angiotensina II. Tales compuestos se pueden usar para la regulación de la tensión arterial, y para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. Los ejemplos incluyen alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y trandolapril, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término “bloqueador del canal de calcio (CCB)” incluye dihidro-piridinas (DHP) y compuestos distintos de DHP (por ejemplo, CCB de tipo diltiazem y de tipo verapamil). Los ejemplos incluyen amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y es preferiblemente un compuesto distinto de DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenil-amina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los CCB se pueden usar como fármacos anti-hipertensivos, antiangina de pecho o anti-arrítmicos.

El término “inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP)” incluye omapatrilato (véase el documento EP 629627), fasidotril, o fasidotrilato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término “antagonista de endotelina” incluye bosentán (véase el documento EP 526708 A), tezosentán (véase el documento WO 96/19459), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término “inhibidor de renina” incluye ditequireno (nombre químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metil-propil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridinil-metil)-amino]carbonil]-butil]-amino]-carbonil]-hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaquireno (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4morfolinil-carbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(ciclohexil-metil)-2-hidroxi-3-(1-metil-etoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinamida); alisquireno (nombre químico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2,2-dimetil-etil)-4-hidroxi-7-{[4-metoxi-3-(3metoxi-propoxi)-fenil]-metil}-8-metil-2-(propan-2-il)-nonanamida) y zanquireno (nombre químico: [1S[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexil-metil)-2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-tiazol-propanamida), o sales de clorhidrato de los mismos, o SPP630, SPP635 y SPP800 desarrollados por Speedel, o RO 66-1132 y RO 66-1168 de las fórmulas (A) y (B):

HH NN

HO OOO O

O

OO

O

OO

OO (A)(B)

y ,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término “alisquireno”, si no se define de una manera específica, se debe entender como la base libre así como una sal del mismo, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente una sal de hemi-fumarato del mismo.

El término “diurético” incluye los derivados de tiazida (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y cloro-talidona).

El término “mimético de ApoA-I” incluye los péptidos D4F (por ejemplo, la fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F).

El término “agente anti-diabético” incluye potenciadores de la secreción de insulina que promueven la secreción de insulina a partir de las células pancreáticas. Los ejemplos incluyen derivados de biguanida (por ejemplo,

metformina), sulfonil-ureas (SU) (por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1pirrolidinil-amino)-carbonil]-benceno-sulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3metanilil-urea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida y tolil-ciclamida), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos incluyen derivados de fenilalanina (por ejemplo, nateglinida [N-(trans-4-isopropil-ciclohexil-carbonil)-Dfenilalanina] (véanse los documentos EP 196222 y EP 526171) de la fórmula:

repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil)-fenil]-butil]-amino]-2-oxo-etil}-benzoico] (véanse los documentos EP 589874, EP 147850 A2, particularmente el ejemplo 11 de la página 61, y el documento EP 207331 A1); (2S)-2-bencil-3-(cis-hexahidro-2-isoindolinil-carbonil)-propionato de calcio dihidratado (por ejemplo, mitiglinida (véase el documento EP 507534)); y glimepirida (véase el documento EP 31058). Otros ejemplos incluyen inhibidores de DPP-IV, GLP-1 y agonistas de GLP-1.

DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. De una manera más particular, DPP-IV genera un antagonista de receptor de GLP-1, y de esta manera acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es un estimulante principal de la secreción de la insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directos sobre la eliminación de la glucosa.

El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico o, preferiblemente, no peptídico. Los inhibidores de DPP-IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos, y los productos finales de los ejemplos de realización, el contenido de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. Se prefieren los compuestos que se dan a conocer específicamente en el ejemplo 3 del documento WO 98/19998, y en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241, respectivamente.

GLP-1 es una proteína insulinotrópica que se describe, por ejemplo, por W. E. Schmidt et al., en Diabetologia, 28, 1985, 704-707 y en el documento US 5.705.483.

El término “agonistas de GLP-1” incluye variantes y análogos de GLP-1(7-36)NH2 que se dan a conocer particularmente en los documentos US 5.120.712, US 5.118.666, US 5.512.549, WO 91/11457, y por C. Orskov et al., en J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Otros ejemplos incluyen GLP-1(7-37), en cuyo compuesto, la funcionalidad amida carboxi-terminal de Arg36 es desplazada con Gly en la posición 37 de la molécula de GLP-1(7-36)NH2 y variantes y análogos de la misma, incluyendo GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetil-LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) y, particularmente, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37), y 4-imidazo-propionil-GLP-1. También se da preferencia especial al análogo del agonista de GLP exendina-4, descrita por Greig et al. en Diabetologia 1999, 42, 45-50.

En la definición de “agente anti-diabético” también se incluyen potenciadores de la sensibilidad a la insulina que restablecen la función deteriorada de receptor de insulina para reducir la resistencia a la insulina y, en consecuencia, potenciar la sensibilidad a la insulina. Los ejemplos incluyen derivados de tiazolidindiona hipoglicémicos (por ejemplo, glitazona), (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)-metil-tiazolidin-2,4-diona (englitazona), 5{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftil-sulfonil)tiazolidin-2,4-diona (AY-31637), bis-{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]-fenil}-metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-2-hidroxi-etoxi]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropan-carbonil-amino)-bencil]tiazolidin-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenil-sulfonil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-tiazolidin2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2piridil)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1benzopiran-2-il)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)-naftalen-2-il-metil]tiazolidin-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)-2-metoxi-N-(4-trifluoro-metil-bencil)-benzamida (KRP297)).

Otros agentes anti-diabéticos incluyen moduladores de la ruta de señalización de insulina, como inhibidores de proteína tirosina fosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos de moléculas no pequeñas anti-diabéticos, e inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amido-transferasa (GFAT); compuestos que tienen influencia sobre la

producción desregulada de la glucosa hepática, como inhibidores de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-Bpasa), inhibidores de glicógeno fosforilasa (GP), antagonistas de receptor de glucagón, e inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK); inhibidores piruvato deshidrogenasa cinasa (PDHK); inhibidores de vaciado gástrico; insulina; inhibidores de GSK-3; agonistas de receptor retinoide X (RXR); agonistas de beta-3 AR; agonistas de las proteínas de desacoplamiento (UCP); agonistas de PPAR de tipo no glitazona; agonistas dobles de PPARc/PPARy; compuestos anti-diabéticos que contienen vanadio; hormonas incretina, péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), y agonistas de GLP-1; antagonistas de receptor de imidazolina de las células beta; miglitol; antagonistas c2-adrenérgicos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término “agente reductor de la obesidad” incluye inhibidores de lipasa (por ejemplo, orlistato), y supresores del

apetito (por ejemplo, sibutramina y fentermina).

El término “bloqueador de receptor de aldosterona” incluye espironolactona y eplerenona.

El término “bloqueador de receptor de endotelina” incluye bosentán, etc.

El término “inhibidor de CETP” se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos desde HDL hasta LDL y VLDL. Tal actividad de inhibición de CETP se determina fácilmente por los expertos en la técnica según ensayos convencionales (por ejemplo, patente estadounidense n.º 6.140.343). Los ejemplos incluyen compuestos que se dan a conocer en la patente estadounidense n.º 6.140.343 y en la patente estadounidense n.º 6.197.786 (por ejemplo, éster etílico del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-trifluoro-metil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (torcetrapib)); compuestos que se dan a conocer en la patente estadounidense n.º 6.723.752, (por ejemplo, (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1trifluoro-2-propanol); compuestos que se dan a conocer en la solicitud de patente estadounidense con n.º de serie 10/807.838; derivados de polipéptido que se dan a conocer en la patente estadounidense n.º 5.512.548; derivados de rosenonolactona y análogos de éster de colesterilo que contienen fosfato que se dan a conocer en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), y en Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996), respectivamente. Adicionalmente, los inhibidores de CETP también incluyen aquéllos que se dan a conocer en los documentos WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.

Ejemplos de la invención

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo a presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20 - 133 mbar). La estructura de los productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.

Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores usados para sintetizar los compuestos de la presente invención o bien están comercialmente disponibles o bien se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto habitual en la técnica (Houben-Weyl 4a edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto habitual en la técnica, como se muestra en los siguientes ejemplos.

Abreviaturas:

ATP: 5’-trifosfato de adenosina

AS: aldosterona sintasa

BINAP: 2,2’-bis-(difenil-fosfino)-1,1’-binaftilo racémico

BOC: butil-carboxilo terciario

a: ancho

s.a.: singlete ancho

calc.: calculado

CYP11B1: 11-beta-hidroxilasa

d: doblete

DAST: trifluoruro de (dietil-amino)-azufre

dd: doblete de dobletes

DCM: dicloro-metano

DIEA: dietil-isopropil-amina

DME: 1,4-dimetoxi-etano

DMF: N,N-dimetil-formamida

DMSO: sulfóxido de dimetilo

DPPA: difenil-fosforil-azida

DTT: ditiotreitol

EDTA: ácido etilen-diamina-tetra-acético

ESI: ionización por electrospray

EtOAc: acetato de etilo

h: hora(s)

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametil-uronio

HOBt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC: cromatografía de líquidos a alta presión

CL-EM: cromatografía de líquidos y espectrometría de masas

MeOD: metanol-d4

MeOH: metanol

EM: espectrometría de masas

m: multiplete

min: minutos

m/z: razón de masa con respecto a la carga

n.d.: no determinado

RMN: resonancia magnética nuclear

ppm: partes por millón

Pr: propilo

PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfonio

TA: temperatura ambiente

s: singlete

t: triplete

TFA: ácido trifluoro-acético

THF: tetrahidrofurano

CCF: cromatografía de capa fina

Tris∙HCl: clorhidrato de amino-tris-(hidroxi-metil)metano

Ejemplos Ejemplo 1:3-metil-5-piridin-3-il-3H-benzo-oxazol-2-ona

Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

Una mezcla de 5-bromo-3-hidro-3H-benzo-oxazol-2-ona (500 mg, 2,3 mmol), yodo-metano (291 !l, 663 mg, 4,67 mmol) y K2CO3 (807 mg, 5,84 mmol) en DMSO (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida, y proporcionó un sólido 10 incoloro (440 mg). 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz): 8 3,38 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H),

7,24 (dd, J = 8, 1,9 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 3-metil-5-piridin-3-il-3H-benzo-oxazol-2-ona

OH

B HO

N

Br N N

O O

O O

Una mezcla de ácido piridin-3-il-borónico (61,5 mg, 0,5 mmol), 5-bromo-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona (114 mg, 0,5

5 mmol), Pd(PPh3)4 soportado por polímero (0,11 mmol/g, 114 mg, 0,0125 mmol), y Na2CO3 (2 M en agua, 0,5 ml, 1 mmol) en DME (3 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1-3%), y proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (45 mg). 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz): 8 3,47 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H).

10 Ejemplo 2: 3-metil-5-(4-metil-piridin-3-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz): 8 2,22 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 6,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,68 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,04 Hz, 1H).

15 Ejemplo 3: 5-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz): 8 3,41 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).

20 Ejemplo 4: 5-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 1. 1H

RMN (CDCl3, 400,342 MHz): 8 3,45 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 2,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,84 Hz, 1H).

Ejemplo 5: 5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-nicotinonitrilo

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz): 8 3,48 (s, 3H), 7,12 (d, J = 1,68 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,11 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H).

Ejemplo 6: 5-(4-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona y 1,1,1-trifluoro-N-((3-(3-metil-2oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-4-il)-metil)-metano-sulfonamida.

NN

N

N

O

O

O

NH

O

HO O

S

F

O

F

F

Etapa 1: Síntesis de 3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído

N

Br

O

O

N

B

N

O+

O O

N O

O

O

Una mezcla de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (330 mg, 1,2 mmol), 3bromo-piridin-4-carbaldehído (186 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 unido a polímero (642 mg, 0,07 mmol) y Na2CO3 (2 M en 15 agua, 1 ml, 2 mmol) en N,N-dimetil-acetamida (9 ml) y agua (1 ml), se calentó hasta 100°C mediante microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión se diluyó con CH2Cl2 (15 ml), y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a vacío hasta obtener un sólido de color marrón rojizo. Este material bruto se purificó mediante columna ultrarrápida (0-10% de CH3OH en CH2Cl2, v/v), y proporcionó 152 mg del producto deseado. ESI-EM m/z: 255,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,03 min.; 1H-RMN

20 (DMSO, 400,342 MHz): 8 3,39 (s, 3H), 7,27 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (m, 2H), 10,0 (s, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 5-(4-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona y 1,1,1-trifluoro-N-((3-(3-metil2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-4-il)-metil)-metano-sulfonamida

N N N

N

N

N

CF3SO2NH2

+O

O

O

NaBH(OAc)3

O

O

O

NH

O HO

F

Una mezcla de 3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-isonicotin-aldehído (128 mg, 0,5 mmol), trifluorometano-sulfonamida (94 mg, 0,63 mmol), ácido acético (60,5 mg, 1 mmol) y tamices moleculares de 4 Å en 1,2dicloro-etano (2 ml), se calentó a 70°C bajo nitrógeno durante 6 h. La suspensión se enfrió hasta temperatura 5 ambiente, y se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (cantidad en exceso). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. La mezcla se diluyó con dicloro-metano (20 ml), y se filtró a través de un lecho de Celite. La torta del filtro se lavó exhaustivamente con 30 ml adicionales de diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron con NaHCO3 (disolución saturada). La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (2X50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la 10 filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo en heptano, v/v), y proporcionó 43 mg de 1,1,1-trifluoro-N-((3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-4il)-metil)-metano-sulfonamida como un sólido incoloro. ESI-EM m/z: 388,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,19 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz): 8 3,43 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H); y 5-(4-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil

15 benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona (37 mg) como un sólido color rosado. ESI-EM m/z: 257,0 [M+1]+, tiempo de retención: 0,84 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz): 8 3,3 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 1,76, 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H).

Ejemplo 7: 5-(4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

20 Etapa 1: Síntesis de 1-(3-bromo-piridin-4-il)-etanol

Una disolución de bromuro de metil-magnesio (10,00 ml, 30,0 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de 3bromo-piridin-4-carbaldehído (1,860 gramos, 10,00 mmol) en THF (30 ml) a -78°C. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta 0°C durante un periodo de 3 h. La reacción se extinguió mediante una disolución saturada de

25 NH4Cl. Después de la extracción con acetato de etilo (50 ml x 4), los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo un residuo oleoso, que se convirtió en un sólido después de reposar (2,1 g). 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 0,23 (d, J = 8 Hz, 3H), 3,91 (m, 1H), 6,29 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona

B

Br

NOON

O O

O

BB

+

O

OOO

Una suspensión de 5-bromo-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona (6,25 g, 27,4 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (7,66 g, 30,1 mmol), acetato de potasio (5,38 g, 54,8 mmol) y PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,12 g, 1,37 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (80 ml) se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 5 h. Después de la concentración, el

5 residuo se trató con CH2Cl2 (80 ml) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (acetato de etilo en heptano, v/v, 0-100%), y proporcionó un sólido incoloro (5,2 g). 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 1,37 (s, 12H), 3,43 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 5-(4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N N

O NBN O +Br O O O OHO

OH

10 Una mezcla de 1-(3-bromo-piridin-4-il)-etanol (240 mg, 1,188 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (327 mg, 1,188 mmol), tetraquis-paladio (270 mg, 0,030 mmol), carbonato de sodio (2 M en agua, 0,594 ml, 1,188 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se calentó mediante microondas a 100°C durante 1 h. Después de la filtración, del secado sobre Na2SO4, filtración nuevamente y concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (CH2Cl2-MeOH, v/v, 1%-4,5%), proporcionó un aceite, que posteriormente se

15 purificó mediante HPLC quiral (etanol-heptano, v/v, 20%, columna ChiralPak OD-H) para el pico 1 (enantiómero 1, tiempo de retención: 9,21 min.) y para el segundo pico (enantiómero 2, tiempo de retención: 11,31 min.). ESI-EM m/z: 271,2 [M+1]+, tiempo de retención: 0,93 min.; 1H-RMN (400,3 MHz, MeOD): 8 1,32 (d, J= 6,4Hz, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,97 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 2,0Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,59 (d, J= 5,6 Hz, 1H).

20 Ejemplo 8: 5-(4-((4-fluoro-fenil)-(hidroxi)-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

Etapa 1: Síntesis de (3-bromo-piridin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanol

Una disolución de bromuro de 4-fluoro-magnesio (2 M en éter, 6,3 ml, 12,6 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de 3-bromo-piridin-4-carbaldehído (931 mg, 5 mmol) en THF (15 ml) a -45°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 2 h adicionales. La reacción se extinguió mediante una disolución saturada de

5 NH4Cl. Después de la extracción con acetato de etilo (75 ml x 3), los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo un sólido amarillo (893 mg). ESI-EM m/z: 284,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,17 min.;

Etapa 2: Síntesis de 5-(4-((4-fluoro-fenil)-(hidroxi)-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N N O

NBN O+

Br O O

O OHO

OH

F F

10 Aquí se empleó un procedimiento similar al del ejemplo 7. ESI-EM m/z: 251,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,17 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 3,35 (s, 3H), 5,48 (d, J = 1,68 HZ, 1H), 5,83 (s.a., 1H), 6,86 (s, 1H), 6,90-7,01 (m, 5H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H). Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral (etanol-heptano, v/v, 20%, columna ChiralPak OD-H): pico 1 (enantiómero 1, tiempo de retención: 8,91 min.) y segundo pico (enantiómero 2, tiempo de retención: 11,77 min.).

15 Ejemplo 9: 5-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

Etapa 1: Síntesis de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanol

El compuesto anterior se sintetizó usando los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 7. 1H-RMN (CDCl3, 20 400,342 MHz) 8 1,45 (d, J = 6,48 Hz, 3H), 4,88 (q, J = 6,48 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 5-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

OH

NO

B

NN

N O

O OH

+ Br

O O

O

El compuesto anterior se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 7. ESI-EM m/z: 271,2 [M+1]+, tiempo de retención: 0,94 min.; 1H-RMN (DMSO-d6, 400,342 MHz) 8 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,87 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H). Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral (etanol al 10% en dióxido de carbono súper-crítico, v/v, columna ChiralPak AD-H): pico 1 (enantiómero 1, tiempo de retención: 11,61 min.), y segundo pico (enantiómero 2, tiempo de retención: 13,26 min.).

Ejemplo 10: 5-{5-[(bencil-etil-amino)-metil]-piridin-3-il}-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

O

Etapa 1: Síntesis de 5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-3-carbaldehído

O

N

N

Br

N

N

+ B O

O

O

O

O

O

Una mezcla de 5-bromo-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona (684 mg, 3 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan2-il)-piridin-3-carbaldehído (699,2 mg, 3 mmol), tetraquis-paladio soportado por polímero (0,11 mmol/g, 682 mg,

15 0,075 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 3 ml, 6 mmol) en DME (6 ml), se calentó a reflujo durante la noche. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida, y proporcionó un sólido amarillo. ESI-EM m/z: 255,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,03 minutos.

Etapa 2: Síntesis de 5-[5-(bencil-amino-metil)-piridin-3-il]-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

N N

BnNH2 N

N

O O

O

HN

OO

20 Una mezcla de 5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-3-carbaldehído (100 mg, 0,39 mmol), bencilamina (46,4 mg, 0,43 mmol), ácido acético (50 !l) y triacetoxi-borohidruro de sodio (25 0 mg, 1,18 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extinguió con NaHCO3 (disolución saturada) y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se obtuvo como un sólido amarillo. ESI-EM m/z: 346,1 [M+1]+, tiempo de retención: 1,11 minutos.

Etapa 3: Síntesis de 5-{5-[(bencil-etil-amino)-metil]-piridin-3-il}-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

Una mezcla de 5-[5-(bencil-amino-metil)-piridin-3-il]-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona (en bruto a partir de la etapa 2, ~0,39 mmol) y Pd(OH)2 (20 mg, 10%) en etanol (10 ml) y ácido acético (0,5 ml), se agitó bajo 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, volumen/ volumen, 0-5%), y proporcionó un sólido amarillo (3 mg). ESI-EM

10 m/z: 387,9 [M+1]+, tiempo de retención: 1,45 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,05-4,27 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40-7,43 (m, 3H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).

Ejemplo 11: 6-fluoro-5-(5-hidroxi-metil-piridin-3-il)-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

15 Etapa 1: Síntesis de 6-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona

O

Br

BN

N

O O

O O

F O

F

El compuesto anterior se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en la etapa 2 del ejemplo 7. ESI-EM m/z: 294,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,38 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 1,37 (s, 12H), 3,40 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H).

20 Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-5-(5-hidroxi-metil-piridin-3-il)-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

N O

Br

B

OHN

NO

O O

+ HO

N

O OF

Una mezcla de 6-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (352 mg, 1,2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (188 mg, 1 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 1 ml, 2 mmol), y Pd(PPh3)4 unido a polímero (642 mg, 0,07 mmol) en DME (4 ml), se calentó mediante microondas a 100°C durante 1,25 h. La mezcla 25 de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la mezcla se diluyó con CH3OH/CH2Cl2 (1:1, 50 ml), y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó adicionalmente con CH2Cl2/CH3OH (50 ml). Después de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (0-10%, v/v, CH3OH en CH2Cl2), y proporcionó

121,9 mg del producto deseado como un sólido blanco. ESI-EM m/z: 274,9 [M+1]+, tiempo de retención: 0,93 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 3,44 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 7,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).

Ejemplo 12: 6-fluoro-5-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

O

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 11. ESI-EM m/z: 289,3 [M+1]+, tiempo de retención: 0,68 min.; 1H-RMN (d6-DMSO, 400,342 MHz) 8 2,50 (d, J = 3,36 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6,37 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H). Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral (etanol-heptano, v/v, 20%, columna

10 ChiralPak OD-H): pico 1 (enantiómero 1, tiempo de retención: 10,39 min.), y segundo pico (enantiómero 2, tiempo de retención: 14,63 min.).

Ejemplo 13: 5-(5-(ciclopropil-(hidroxi)-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 11.

15 ESI-EM m/z: 297,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,05 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 0,49-0,72 (m, 4H), 1,181,26 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 4,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2 Hz, 1H). Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral (etanol-heptano, v/v, 40%, columna ChiralPak IA-H): pico 1 (enantiómero 1, tiempo de retención: 16,37 min.), y segundo pico (enantiómero 2, tiempo de retención: 18,22 min.).

20 Ejemplo 14: 5-(5-(2-hidroxi-propan-2-il)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

Etapa 1: Síntesis de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-propan-2-ol

Una disolución de cloruro de metil-magnesio (3 M, 5 ml, 15 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de cloruro de 5-bromo-nicotinoílo (661 mg, 3 mmol) en THF anhidro (15 ml) a -60°C. La mezcla resultante se agitó a de -60°C a -50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo un sólido amarillo pálido. ESI-EM m/z: 218,2 [M+1]+, tiempo de retención: 0,97 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 1,56 (s, 6H), 8,04 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 5-(5-(2-hidroxi-propan-2-il)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

B

N O

NO

N O OH

N

OH Br

O O

10 El compuesto anterior se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 11. ESI-EM m/z: 285,2 [M+1]+, tiempo de retención: 1,01 min.; 1H-RMN (DMSO-d6, 400,342 MHz) 8 1,53 (s, 6H), 3,42 (s, 3H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H).

Ejemplo 15: 5-(5-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 11. ESI-EM m/z: 257,1 [M+1]+, tiempo de retención: 0,90 min.; 1H-RMN (DMSO-d6, 400,342 MHz) 8 3,42 (s, 3H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H).

20 Ejemplo 16: 6-cloro-5-(5-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-benzamida

O H2 N

Br NH3 en MeOH

Br

OO

HO HO ClCl

Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-benzoato de metilo (2,655 g, 10,00 mmol) en una disolución de amoníaco

25 (50,0 ml, 100 mmol) en metanol, se calentó a 65°C durante 72 h. Después de la concentración, se obtuvo el producto del título como un sólido (2,53 g). ESI-EM m/z: 252,1 [M+1]+, tiempo de retención: 1,19 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 7,15 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 12,2 (s.a., 1H).

Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-6-cloro-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

H2N

Se añadió diacetato de yodo-benceno (1,610 g, 5,00 mmol), en tres porciones, a una disolución de 5-bromo-4-cloro2-hidroxi-benzamida (1,252 g, 5 mmol) e hidróxido de potasio (0,561 g, 10,00 mmol) en metanol (20 ml) a 0°C. La

5 mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Se añadió HCl (1M en agua), para ajustar el pH a ~7. La disolución se concentró, y se añadieron heptanos (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min., y se filtró. El sólido se lavó con agua (5 ml), y se recogió y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (1,15 g) como un sólido. ESI-EM m/z: 249,9 [M+1]+, tiempo de retención: 1,23 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 7,31 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,20 (s.a., 1H).

10 Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-6-cloro-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona

Se añadió gota a gota yodo-metano (0,579 ml, 9,26 mmol) a una mezcla de 5-bromo-6-cloro-benzo-[d]-oxazol-2(3H)ona (1,15 g, 4,63 mmol) y carbonato de potasio (1,599 g, 11,57 mmol) en DMSO (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 18 h. Se añadió acetato de etilo (40 ml), y la mezcla se agitó

15 durante 30 min. y entonces se filtró. La disolución se lavó con agua (10 ml), salmuera (15 ml), y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo un sólido blanco pálido (1,1 g). 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 3,38 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).

Etapa 4: Síntesis de 6-cloro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona

B

Br N

N

O

O

O

O

O

Cl

Cl

O

20 Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-3-metil-3H-benzo-oxazol-2-ona (1 g, 3,81 mmol), 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil-[2,2’]bi[[1,3,2]-dioxaborolanilo] (0,967 g, 3,81 mmol), acetato de potasio (0,748 g, 7,62 mmol) y aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,156 g, 0,190 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml, anhidro) se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (acetato de etilo - heptanos, v/v, 10%20%), y proporcionó un sólido incoloro (460 mg). ESI-EM m/z: 310,3 [M+1]+, tiempo de retención: 1,47 min.;1H-RMN

25 (400,3 MHz, CDCl3): 8 1,55 (s, 12H), 3,57 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).

Etapa 5: Síntesis de 6-cloro-5-(5-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

OH

O

N

B

N

O

O O

O O

Cl

Una mezcla de 6-cloro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (60 mg, 0,194 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (36,4 mg, 0,194 mmol) y Pd(PPh3)4 unido a polímero (44,1 mg, 4,85 !mol) en DME (5 ml) se calentó hasta 100°C durante 4 h. Después de la filtración a través de un lecho de Na2SO4, la disolución se concentró, y el residuo se purificó mediante columna (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1%-2,5%-4,0%), y proporcionó un sólido incoloro (25 mg). 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 3,35 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). HRMS (ESI): calculado para C14H11ClN2O3: 290,04582. Hallado: 290,04666.

Ejemplo 17: 5-(4-acetil-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N

N O

O NBN BrO

O

O O OO

10 Una mezcla de 1-(3-bromo-piridin-4-il)-etanona (50 mg, 0,250 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona (68,8 mg, 0,250 mmol), tetraquis-paladio unido a polímero (56,8 mg, 6,25 !mol) y carbonato de sodio (250 !l, 0,500 mmol) en tolueno (1 ml) y etanol (1 ml) se calentó hasta 90°C en microondas durante 45 min. Después de la filtración a través de un lecho de Na2SO4, el disolvente se eliminó a

15 vacío. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1%-1,5%), y proporcionó un sólido incoloro (37 mg). ESI-EM m/z: 269,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,03 min.; 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 2,13 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 6,95 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,68 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5 Hz, 1H).

Ejemplo 18: 5-(5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

Etapa 1: Síntesis de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-etanol

Una disolución de complejo de diborano-THF (1,0 M en THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de ácido 5-bromo-3-piridinil-acético (1080 mg, 5 mmol) en THF anhidro a 0°C. La mezcla resultante se 25 dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 15 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y se añadió

agua (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida, y proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (241 mg). 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 5-(5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

B

N

O

N

O N

O N

OH O

OH O Br

El compuesto anterior se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 11. ESI-EM m/z: 271,2 [M+1]+, tiempo de retención: 0,92 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 2,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,01 (s,

10 1H), 8,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H).

Ejemplo 19: 3-metil-5-(5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

Etapa 1: Síntesis de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanol

F

15 Una disolución de fluoruro de tetrabutil-amonio (TBAF) (1,0 M en THF, 0,225 ml, 0,225 mmol), se añadió gota a gota a la disolución de 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (558 mg, 3 mmol), y (trifluoro-metil)-trimetil-silano (2,0 M en THF, 1,8 ml, 3,6 mmol) en THF (6 ml) a 5°C. La mezcla de reacción de color marrón pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con HCl (6 M). La mezcla se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre

20 Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo el producto del título como un sólido (498 mg). ESI-EM m/z: 257,9 [M+1]+, tiempo de retención: 1,13 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 4,87-4,92 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 3-metil-5-(5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N

N

OH

OH N

Br

O O

F

FFF FF

El compuesto del título se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 7. ESI-EM m/z: 224,9 [M+1]+, tiempo de retención: 1,14 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 3,47 (s, 3H), 5,27-5,30 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 1,56 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

Ejemplo 20: N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-ciclopropano-sulfonamida

Etapa 1: Síntesis de (5-bromo-piridin-3-il)-amida del ácido ciclopropano-sulfónico

Cl

O S O

N

N

O O

S Br

N

NH2 Br

H

Se añadió gota a gota cloruro de ciclopropano-sulfonilo a una disolución de 5-bromo-piridin-3-il-amina (346 mg, 2

10 mmol), 4-dimetil-amino-piridina (25 mg, 0,205 mmol) y trietil-amina (0,558 ml, 4 mmol) en dicloro-metano (4 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se agitó a esta temperatura durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y la disolución resultante se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 (25 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (0-10%

15 de CH3OH en CH2Cl2, v/v), y se obtuvieron 248 mg del producto deseado como un sólido blanco. ESI-EM m/z: 278,9 [M+1]+, tiempo de retención: 1,02 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 1,00-1,10 (m, 4H), 2,63-2,69 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 7,94 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-ciclopropano-sulfonamida

N

O O

N S

O O N

N SO

H Br

N OH

20 El compuesto anterior se sintetizó usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas en el ejemplo 7. ESI-EM m/z: 346,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,06 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 0,99-1,11 (m, 4H), 2,65-2,71 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H).

Ejemplo 21: N-metil-N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-ciclopropanosulfonamida

N N

O O

O O

SS NN

MeI

N O

N

H O OO

Se añadió gota a gota yodo-metano (55,4 mg, 0,39 mmol) a una suspensión de N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro

5 benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-ciclopropano-sulfonamida (104 mg, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmol) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con una disolución de NaHCO3, y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se trató con éter, y entonces se filtró hasta

10 obtener un sólido pálido (30 mg). ESI-EM m/z: 360,1 [M+1]+, tiempo de retención: 1,15 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 0,96-1,03 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,18 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H).

Ejemplo 22: N-(5-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-etano-sulfonamida

15 Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenol

OH OH O2N

F

F

Br Br

Se añadió nitrato de hierro (III) nonahidratado (4,19 g, 10,26 mmol) a una disolución de 4-bromo-2-fluoro-fenol (10,0 g, 51,3 mmol) en THF (150 ml). La disolución se enfrió hasta 0°C, y se añadió ácido nítrico (12,93 g, 205 mmol). Al final de la adición, se eliminó el baño de enfriamiento. El análisis de CCF indicó una conversión parcial después de

20 agitar durante la noche, y la temperatura se elevó hasta 45°C. Se observó la conversión completa después de otras 7 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (4 veces con 200 ml), y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, para dar 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenol. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 10,69 (d, J=1,5 Hz, 1 H).

25 Etapa 2: Síntesis de 2-amino-4-bromo-5-fluoro-fenol

OH

O OH N+

H2N

O

F

F

Br

Br

Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (16,83 g, 74,6 mmol) a una disolución de 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenol (4,4 g, 18,64 mmol) en etanol (180 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 85°C (temperatura del baño de aceite) durante 1 día. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de Celite, y el lecho de Celite se lavó repetidamente con acetato de etilo. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa combinada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró, para dar 2-amino-4-bromo-5-fluoro-fenol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4,61 (s.a., 2 H) 6,60 (d, J=10,11 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 9,69 (s.a., 1 H).

Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-6-fluoro-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

HO O

HNH2N

F

F

Br Br

10 Un matraz se cargó con 2-amino-4-bromo-5-fluoro-fenol (3,3 g, 18,84 mmol) y THF (200 ml), y se añadió CDI (3,05 g, 18,84 mmol). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 1 N en agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para dar 5-bromo-6-fluoro-benzo-[d]-oxazol-2(3H)ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 J=6,06 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 11,88 (s.a., 1 H).

15 Etapa 4: Síntesis de 5-bromo-6-fluoro-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O O

O O

HN

N

F F

Br Br

Un matraz se cargó con 5-bromo-6-fluoro-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona (3,6 g, 14,74 mmol) y DMSO (150 ml), y se añadieron MeI (4,18 g, 29,5 mmol) y carbonato de potasio (5,09 g, 36,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre agua (1,2 litros), y el precipitado se filtró, se lavó con agua, y

20 se secó bajo un alto vacío a 60°C durante 1 h, para dar 5-bromo-6-fluoro-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,32 (s, 3 H) 7,62 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=6,06 Hz, 1 H).

Etapa 5: Síntesis de 6-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

O

O O

NO

N F

F B O

OBr

Un matraz se cargó con 5-bromo-6-fluoro-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona (246 mg, 1,0 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (381 mg, 1,5 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,0 mmol), y se añadió 1,4dioxano (10 ml). La mezcla se purgó con N2 durante 5 min. Se añadió PdCl2(dppf).CH2Cl2 (37 mg, 0,050 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió gel de sílice (5 g). La suspensión se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 40% de EtOAc-heptano, para dar 6-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,38 (s, 12 H) 3,42 (s, 3 H) 6,97 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=8,08 Hz, 1 H).

Etapa 6: Síntesis de N-(5-bromo-piridin-3-il)-etano-sulfonamida

A una disolución de la 5-bromo-piridin-3-amina (1,73 g, 10 mmol) y trietil-amina (4,05 g, 40 mmol) en DCM (100 ml), se le añadió una disolución de cloruro de etano-sulfonilo (3,86 g, 30 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadieron NaOH 1 N en agua (10 ml) y metanol (20 ml), y la mezcla se concentró a vacío. Se añadieron gel de sílice (20 g) y DCM (100 ml), y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH-DCM, para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-etano-sulfonamida. ESI-EM: m/z 265,2, 267,2 (M+H)+.

Etapa 7: Síntesis de N-(5-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-etano-sulfonamida

H

NS

O O H

F Br

F NS

O

N

O

O

B

OO

O

O NON

Un matraz se cargó con la 6-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona (220 mg, 0,751 mmol), N-(5-bromo-piridin-3-il)-etano-sulfonamida (133 mg, 0,5 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (28,9 mg, 0,025 mmol). El matraz se purgó con N2, y se añadió DMF (5 ml). La mezcla se agitó bajo N2 a 100°C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml), y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó con EtOAc (100 ml), y la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml*2), y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 80% de EtOAc-heptano, para dar N-(5-(6-fluoro3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-etano-sulfonamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,23 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 3,21 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 3,38 (s, 3 H) 7,53 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=10,11 Hz, 1 H) 7,79 (q, J=1,85 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,49 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 10,20 (s, 1 H). HRMS: (ESI) m/z 352,0769 [(M+H)+ Calculado para C15H15FN3O4S, 352,07618].

Ejemplo 23: N-((5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-metil)-etano-sulfonamida

N N

H

NNN

S O

EtSO2NH2 O

O O O

OO

Una mezcla de 5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-3-carbaldehído (51 mg, 0,2 mmol), etanosulfonamida (33 mg, 0,3 mmol) y Ti(OiPr)4 (118 !l, 114 mg, 0,4 mmol) en tolueno (5 ml), se calentó a reflujo durante

la noche. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (5 ml). Se añadió NaBH(OAc)3 (127 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a esta temperatura. Se añadió una disolución saturada de NaHCO3, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida

5 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1-3,5%), y proporcionó el producto del título (50 mg). ESI-EM m/z: 348,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,01 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,42 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H).

Ejemplo 24: 1,1,1-trifluoro-N-((5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-metil)-metano10 sulfonamida

N N

F

F

H

CF3SO2NH2

NN

S FN O

OOO

O

O O

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de aminación reductiva descrito en el ejemplo 23. Aquí se empleó el procedimiento de aminación reductiva del ejemplo 24. ESI-EM m/z: 387,9 [M+1]+, tiempo de retención: 1,12 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 3,41 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s,

15 1H), 8,74 (s, 1H).

Ejemplo 25: 2,2,2-trifluoro-N-((5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-metil)-etanosulfonamida

N

H

F

NN

S O

FOO F

O

El compuesto del título se sintetizó empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 20. ESI-EM m/z: 388,0

20 [M+1]+, tiempo de retención: 1,10 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 3,47 (s, 3H), 4,34 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H).

Ejemplo 26: N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-etano-sulfonamida

25 El compuesto del título se sintetizó empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 20. ESI-EM m/z: 388,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,10 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 3,47 (s, 3H), 4,34 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H).

Ejemplo 27: N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-propano-2-sulfonamida

El compuesto del título se sintetizó empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 20. ESI-EM m/z: 334,0 [M+1]+, tiempo de retención: 1,03 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 1,56 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,21 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,57 (s,

5 1H).

Ejemplo 28: N-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-propano-1-sulfonamida N

H

N

N O

S O O O

El compuesto del título se sintetizó empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 20. ESI-EM m/z: 348,1 [M+1]+, tiempo de retención: 1,11 min.; 1H-RMN (CD2Cl2, 400,342 MHz) 8 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,73-1,83 (m, 2H), 10 2,98-3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).

Ejemplo 29: 5-(5-(1-amino-2,2,2-trifluoro-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

Etapa 1: Síntesis de N-(1-(5-bromo-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etil)-2-metil-propano-2-sulfinamida

N

N

H

N Br

SBr

O

O

F

F F

15 Una mezcla de 3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído (730 mg, 3,92 mmol), amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (523 mg, 4,32 mmol) e isopropóxido de titanio (4,7 ml, 15,7 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió salmuera (8 ml), y el precipitado se retiró y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo y TBAT (2,32 g, 4,3 mmol) se disolvieron en THF (75 ml), y se enfriaron hasta -50°C. Se

20 añadió gota a gota una disolución de TMSCF3 (2 M en THF, 2,344 ml, 4,69 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -50°C durante 1,5 horas. La reacción se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl, y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-10%), y proporcionó un sólido incoloro (340 mg). 1H-RMN (DMSO-d6, 400,342 MHz) 8 1,16 (s, 9H), 5,51 (m, 1H), 6,57 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanamina

5 Una disolución de HCl (4 M en dioxano, 0,557 ml, 2,23 mmol) se añadió a una disolución de N-(1-(5-bromo-piridin-3il)-2,2,2-trifluoro-etil)-2-metil-propano-2-sulfinamida (400 mg, 1,114 mmol) en metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trató con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo el compuesto del título

10 (230 mg). ESI-EM m/z: 256,9 [M+1]+; tiempo de retención: 1,02 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 4,61 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 5-(5-(1-amino-2,2,2-trifluoro-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

BN

O N NO

O

NH2

N

NH2 Br

O O

F

F F

FF F

El compuesto del título se sintetizó empleando el procedimiento de Suzuki descrito en el ejemplo 7. ESI-EM m/z:

15 324,0 [M+1]+; tiempo de retención: 1,08 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 3,48 (s, 3H), 4,68 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2 Hz, 1H).

Ejemplo 30: N-(ciclopropil-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-metil)-etanosulfonamida

O

O

30 Etapa 1: Síntesis de N-((5-bromo-piridin-3-il)-(ciclopropil)-metil)-etano-sulfonamida

O

O 1) EtSO2NH2, Ti(OiPr)4

O

Br

S

2) c-PrMgBr Br

N

H

N

N

Una mezcla de 5-bromo-nicotin-aldehído (1,860 g, 10 mmol), etano-sulfonamida (1,091 g, 10,00 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (5,86 ml, 20,00 mmol) en tolueno (20 ml), se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se disolvió en THF (25 ml) y se enfrió hasta -40°C. Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de ciclopropil-magnesio (50,0 ml, 25,00 mmol) y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta -20°C, y se agitó a esta temperatura durante 4 h. Después de extinguirse con una disolución de NH4Cl, de la filtración, y de la extracción con CH2Cl2, la disolución se secó sobre Na2SO4, y se concentró, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (acetato de etilo/heptano, v/v, 10%-35%), y proporcionó el compuesto del título (1,5 g). 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 0,2-0,3 (m, 1H), 0,4-0,5 (m, 1H), 0,5-0,6 (m, 1H), 0,6-0,7 (m, 1H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,51 (d.a., J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).

Etapa 2: Síntesis de N-(ciclopropil-(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-metil)-etanosulfonamida

O

B

N

O O

O O

O

O

SO

N

N N

SBr

H H

O O

N N

La mezcla de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (115 mg, 0,42 mmol), N((5-bromo-piridin-3-il)-(ciclopropil)-metil)-etano-sulfonamida (133 mg, 0,42 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (34 mg, 0,04 mmol) y Na2CO3 (2 M en agua, 0,42 ml, 0,83 mmol) en DMF (6 ml) se calentó a 100°C durante 3 h. Después de la concentración, el residuo se diluyó con DCM, y posteriormente se filtró para retirar el sólido insoluble. El filtrado se concentró y se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-4%), para dar N-(ciclopropil-(5-(3-metil2-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazol-5-il)-piridin-3-il)-metil)-etano-sulfonamida (87 mg, 54%). ESI-EM m/z: 388 [M+1]+, tiempo de retención: =1,35 min.; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8 8,80 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,62 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,20 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,54 (1H, d, J= 2,4Hz), 7,50 (1H, dd, J= 8,4, 2,4Hz), 7,42 (1H, d, J= 8,4Hz), 3,95 (1H, d, J= 8,8Hz), 3,52 (3H, s), 3,05-2,92 (2H, m), 1,36-1,30 (1H, m), 1,30 (1H, t, J= 7,2Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 0,66-0,62 (2H, m), 0,550,47 (1H, m).

Ejemplo 31: 3-metil-5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

F

Una disolución de TBAF en THF (1 M, 0,02 ml, 0,02 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-(3-metil-2-oxo2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído (54 mg, 0,21 mmol) y (trifluoro-metil)-trimetil-silano (0,2 ml, 0,42 mmol) en THF (0,8 ml) a 5°C bajo nitrógeno. Después de 5 min. a esta temperatura, se añadió TBAF (1 M en THF, 1 ml, 1 mmol). La disolución resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante PTLC (metanol al 10% en DCM, v/v), para dar 3-metil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3H-benzo-oxazol-2-ona (13 mg, 19%).

ESI-EM m/z: 325 [M+1]+, tiempo de retención: 1,53 min.; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8 8,65 (1H, d, J= 5,6Hz), 8,50 (1H, s), 7,79 (1H, d, J= 5,6Hz), 7,39 (1H, d, J= 8,0Hz), 7,17 (1H, d, J= 1,6Hz), 7,12 (1H, dd, J= 8,0, 1,6Hz), 5,16 (1H, q, J= 6,8Hz), 3,43 (3H, s).

Ejemplo 32: 5-(4-(ciclopropil-(hidroxi)-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N N

Mg N

Br N O

O O

O O

Se añadió gota a gota bromuro de ciclopropil-magnesio (0,5 M en THF, 3,5 ml, 1,8 mmol) a una disolución de 3-(3metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído (150 mg, 0,58 mmol) en THF (1,6 ml) a -36°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 3 h, y la reacción se extinguió mediante la adición de una disolución saturada de NH4Cl. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se secó

10 sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH/DCM, v/v, 0-4%), para dar el compuesto del título (67 mg, 39%). ESI-EM m/z: 297,2 [M+1]+, tiempo de retención: 1,00 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 ppm -0,27-0 (m, 1H), 0,36-0,45 (m, 2H), 0,52-0,57 (m, 1H), 0,96-1,02 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 4,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6 Hz, 1H).

15 Ejemplo 33: 5-(4-(1-hidroxi-propil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

Se añadió gota a gota bromuro de etil-magnesio (3 M en THF, 0,295 ml, 0,885 mmol) a una disolución de 3-(3-metil2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído (75 mg, 0,295 mmol) en THF (2 ml) a -36°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 3 h, y la reacción se extinguió mediante la adición de una disolución 20 saturada de NH4Cl. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (10%-100%, v/v, ACN-agua), para obtener 6 mg del producto deseado. ESI-EM m/z: 285,1 [M+1]+, tiempo de retención: 1,00 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 ppm 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,47-1,53 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,93 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5 Hz, 1H),

25 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5 Hz, 1H).

Ejemplo 34: 3-metil-5-(4-(oxetan-2-il)-piridin-3-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

Etapa 1: Síntesis de 3-bromo-4-oxiranil-piridina

N N

BrBr

O

O

A una disolución de sal de sulfonio (7,39 g, 33,6 mmol) en DMSO (40 ml), se le añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite, 1,236 g, 30,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de 15 min. de agitación, se añadió lentamente 3bromo-piridin-4-carbaldehído (930 mg, 5 mmol) en DMSO (20 ml) a esta temperatura. Después de la adición, la

5 mezcla resultante se agitó durante otros 30 min., y posteriormente se extinguió con salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo el compuesto del título (200 mg).

Etapa 2: Síntesis de 3-bromo-4-oxetan-2-il-piridina

N N

BrBr

O

O

10 Se añadió terc-butóxido de potasio (561 mg, 5 mmol) a una disolución de sal de sulfonio (1100 mg, 5 mmol) en t-BuOH (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota una disolución de 3-bromo-4oxiranil-piridina (200 mg, obtenida anteriormente) en DMSO (10 ml) a 50°C. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se extinguió con salmuera, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la

15 concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida, y proporcionó el compuesto del título (96 mg). ESI-EM m/z: 216,1 [M+1]+, tiempo de retención: 1,01 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400,342 MHz) 8 ppm 2,50-2,59 (m, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 4,65-4,70 (m, 1H), 4,87-4,92 (m, 1H), 5,91 (t, J =8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 3-metil-5-(4-(oxetan-2-il)-piridin-3-il)-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

ON

O N

N

B

N

O

OBr

+ O

O

O O

20 Una mezcla de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (123 mg, 0,44 mmol), 3bromo-4-oxetan-2-il-piridina (96 mg, 0,44 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 0,67 ml, 1,35 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (16 mg, 0,02 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 100°C durante 3 h. Después de la concentración, el residuo resultante se diluyó con DCM y una disolución saturada de NH4Cl. Después de la filtración, los filtrados se concentraron, y el

25 residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH / CH2Cl2, v/v, 0-3,5%), y proporcionó el compuesto del título (6 mg, 5%). ESI-EM m/z: 283 [M+1]+, tiempo de retención: 1,03 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,342 MHz) 8 ppm 2,60-2,65 (m, 1H), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 5,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H).

Ejemplo 35: 5-(4-(2-hidroxi-propan-2-il)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

Etapa 1: Síntesis de 2-(3-bromo-piridin-4-il)-propan-2-ol

Una disolución de bromuro de metil-magnesio (disolución 3 M en THF, 1 ml, 3 mmol) se añadió gota a gota a una

5 disolución de 1-(3-bromo-piridin-4-il)-etanona (200 mg, 1 mmol) en THF (3 ml) a -36°C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó durante otros 30 min. a esta temperatura y posteriormente se calentó hasta 0°C. La reacción se extinguió mediante una disolución saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, se obtuvo el compuesto del título (217 mg). ESI-EM m/z: 218,0 [M+1]+, tiempo de retención: 0,95 minutos.

10 Etapa 2: Síntesis de 5-(4-(2-hidroxi-propan-2-il)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N N O

B NN

O Br O

O

+

OO

HO

HO

Una mezcla de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (304 mg, 1,1 mmol), 2(3-bromo-piridin-4-il)-propan-2-ol (217 mg, 1,0 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 1,5 ml, 3,0 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (56 mg, 0,08 mmol) en DMF (6 ml), se calentó a 100°C durante 4 h. Después de la concentración, el residuo se diluyó

15 con DCM y una disolución saturada de NH4Cl. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-3,5%), para dar el compuesto del título (1,4 mg, 0,5%). ESI-EM m/z: 285 [M+1]+, tiempo de retención: 0,98 min.; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 8 1,51 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H).

20 Ejemplo de referencia 36: 5-(5-fluoro-4-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

30 Etapa 1: Síntesis de 3-bromo-5-fluoro-piridin-4-carbaldehído

N

N

Br F

F Br

O

Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 2,250 ml, 3,60 mmol) a una disolución de di-isopropil-amina (0,556 ml, 3,90 mmol) en THF (20 ml) a -78°C bajo un gas inerte (N2). La mezcla resultante se calentó hasta ~-50°C, y se agitó durante 10 min. y se enfrió nuevamente hasta -78°C. Se añadió gota a gota una disolución de 3-bromo-5fluoro-piridina (528 mg, 3 mmol) en THF (5 ml) a esta temperatura. La mezcla de reacción se convirtió desde un color marrón claro transparente hasta un color marrón claro heterogéneo. Después de 30 min., se añadió gota a gota DMF (0,256 ml, 3,30 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La reacción se extinguió con MeOH y después NH4Cl (disolución saturada), y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 (disolución saturada). Después de secar sobre Na2SO4, y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna (de heptano a CH2Cl2), y proporcionó un cristal ligeramente amarillo (380 mg). 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 8,58 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,33 (s, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 3-fluoro-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído

Una mezcla de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (138 mg, 0,5 mmol), 3bromo-5-fluoro-piridin-4-carbaldehído (102 mg, 0,5 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 0,75 ml, 1,5 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (17 mg, 0,03 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100°C durante 4 h. Después de la concentración, el residuo se diluyó con DCM y una disolución saturada de NH4Cl. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-1,5%), y proporcionó el compuesto del título (47 mg, 35%). 1H-RMN (400,3 MHz, CDCl3): 8 3,45 (s, 3H), 6,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8, 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H).

Etapa 3: Síntesis de 5-(5-fluoro-4-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N

N

N

N

F

F

O

O

O

O

O

HO

Se añadió borohidruro de sodio (6,3 mg, 0,17 mmol) a una disolución de 3-fluoro-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-piridin-4-carbaldehído (47 mg, 0,17 mmol) en THF (0,5 ml) y agua (0,1 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-3%), y proporcionó el compuesto del título (7 mg, 16%). ESI-EM m/z: 275 [M+1]+, tiempo de retención: 0,92 min.; 1H-RMN (MeOD, 400,3 MHz) 8 3,44 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H).

Ejemplo 37: 5-(4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

Etapa 1: Síntesis de 3-bromo-4-(1-metoxi-etil)-piridina

NN

BrBr

OHO

Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 148 mg, 3,71 mmol) a una disolución de 1-(3-bromo-piridin-4

5 il)-etanol (500 mg, 2,475 mmol) en DMF (12 ml) a 0°C. Después de 10 min., se añadió gota a gota yodo-metano (1,237 ml, 2,475 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La reacción se extinguió con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (acetato de etilo-heptano, v/v, 0-30%), para dar 418 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCl3, 400,3 MHz) 8 1,42 (d, J =

10 6,4 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,64 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 5-(4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

N O

N

B

N N

O

Br

+O

O O

O

OO

Una mezcla de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona (255 mg, 0,93 mmol), 3bromo-4-(1-metoxi-etil)-piridina (200 mg, 0,93 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 1,6 ml, 0,8 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (52 15 mg, 0,07 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100°C durante la noche. Después de la concentración, el residuo se diluyó en DCM y una disolución saturada de NH4Cl. Después de la filtración y de la extracción, los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-1,5%), para dar el compuesto del título (182 mg, 69%). El racemato se resolvió mediante HPLC quiral (columna ChiralPak, IA-H, el 40% de EtOH/heptano) para dar el primer

20 pico (enantiómero 1, tiempo de retención: = 10,90 min.), y el segundo pico (enantiómero 2, tiempo de retención: = 14,25 min.). ESI-EM m/z: 285 [M+1]+, tiempo de retención: 1,13 min.; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,69 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H).

Ejemplo 38: 5-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoro-etil)-piridin-3-il)-3-metil-benzo-[d]-oxazol-2(3H)-ona

F

El compuesto del título se sintetizó usando procedimientos descritos en el ejemplo 30. Los enantiómeros se obtuvieron empleando en la síntesis cualquiera de los enantiómeros de la amida del ácido 2-metil-propano-2sulfínico comercialmente disponible. ESI-EM m/z: 324 [M+1]+, tiempo de retención: 1,13 min.; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8 3,43 (s, 3H), 4,57 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H).

Ejemplo de referencia 39: [5-(2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico

O

O

HO

NN

S

O

N

10 Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-3-propil-3H-benzo-oxazol-2-ona

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 5-bromo-2-benzoxazolinona (0,750 g, 3,50 mmol), yoduro de npropilo (0,684 ml, 7,01 mmol), carbonato de potasio (1,211 g, 8,76 mmol) y dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua. El precipitado incoloro se recogió

15 mediante filtración, y se obtuvo 5-bromo-3-propil-3H-benzo-oxazol-2-ona. ESI-EM: m/z 258,2(M+H)+.

Etapa 2: Síntesis de 3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona

O

O O

O ON N

B

O

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 5-bromo-3-propil-3H-benzo-oxazol-2-ona (716 mg, 2,80 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (785 mg, 3,09 mmol) y dioxano (15 ml). A esta mezcla se le 20 añadió PdCl2(dppf).CH2Cl2 (61,4 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo-heptano, v/v, de 10-90 a 50-50), para proporcionar el producto puro 3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo-oxazol-2-ona como un sólido de color crema claro.

m/z 304,3 (M+H)+.

Etapa 3: Síntesis de [5-(2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etano-sulfónico

H

N Br S

O OO

O

O OO

N

H

N

B

N

N

S

O O O

N

Un vial para microondas de 20 ml se cargó con 3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3H-benzo

5 oxazol-2-ona (0,258 g, 0,852 mmol), (3-bromo-fenil)-amida del ácido etano-sulfónico (0,150 g, 0,568 mmol), carbonato de sodio (2 M en agua, 0,852 ml, 1,704 mmol) y dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se purgó y se evacuó con N2 dos veces, luego se añadió tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) (65,6 mg, 0,057 mmol), y el vial se evacuó y se purgó con N2 nuevamente. La mezcla de reacción se agitó en el microondas a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DMSO (3,5 ml), y se purificó usando Xbridge C18

10 eluyendo con del 10 al 100% de ACN-agua, para proporcionar el producto puro [5-(2-oxo-3-propil-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etano-sulfónico como un sólido color blanco. ESI-EM: m/z 362,2(M+H)+, 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,39 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 3,24 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 3,95 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,97 (t, J=2,1 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1 H). HRMS: (ESI) m/z 362,11745 [(M+H)+ calculado para

15 C17H19N3O4S 362,11691].

Ejemplo de referencia 40: [5-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico

El compuesto del título se sintetizó empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 39. ESI-EM: m/z

20 348,2(M+H)+, 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,39 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,21 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,94 (t, J=2,1 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,0 Hz, 1 H). HRMS: (ESI) m/z 348,10245 [(M+H)+ calculado para C16H17N3O4S 348,10126].

Se puede ver que los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la actividad de aldosterona sintasa

25 y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de enfermedades y estados mediados por aldosterona sintasa, tales como los trastornos metabólicos que se dan a conocer en la presente.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de la fórmula II:

   R4

   O

   O

   N

   N

   R5

   (II)

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

   5 R4 es hidrógeno o halógeno;

   R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, -NR8(SO2)-alquilo C1-7, -NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8 o -NHC(O)NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2;

   10 R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

2. 2.

   Compuesto según la reivindicación 1, en donde R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-7) o N(alquilo C1-7)2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. 3.

   Compuesto de fórmula III:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

   R4 es hidrógeno o halógeno;

   R6 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, -C(O)-alquilo C1-7, -C(O)NR8R9, -alquil C1-7-NR8C(O)alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -alquil C1-7-NR8-S(O)n-alquilo C1-7, -CH2NR8-S(O)n-cicloalquilo C3-8 o

   20 CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo C6-10, alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2;

   R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7,

   n es 1 ó 2; y

   25 cada heterociclilo es un resto mono o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que comprende 4-10 átomos del anillo seleccionados de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos; y siendo cada heteroátomo O, N o S.

4. 4.

   Compuesto según la reivindicación 3, en donde R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno, alcoxilo C1-7, arilo C6-10, -NH2, NH(alquilo C1-7) o -N(alquilo C1-7)2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. 5.

   Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en donde: R6 se selecciona del grupo que consiste en:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 6; en donde:

   5 R4 es H; R6 es alquilo C1-7 sustituido con hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Compuesto seleccionado de: 5-(4-((4-fluorofenil)(hidroxi)metil)piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 5-(5-(ciclopropil(hidroxi)metil)piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona;

   10 N-(ciclopropil(5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)piridin-3-il)metil)etanosulfonamida; y 5-(4-(ciclopropil(hidroxi)metil)piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. 9.

   Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

10. 10.

    Combinación, particularmente combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador del canal de calcio (CCB), un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un mimético de ApoA-I, un agente anti-diabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de receptor de aldosterona, un bloqueador de receptor de endotelina y un inhibidor de CETP.

11. 11.

    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento.

12. 12.

    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizado por una actividad anómala de aldosterona sintasa, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona de hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial y necrosis fibrinoide de las arterias coronarias.