MX2012005813A - Derivados del acido carbamoil-metil-amino-acetico sustituido como inhibidores de nep novedosos. - Google Patents

Derivados del acido carbamoil-metil-amino-acetico sustituido como inhibidores de nep novedosos.

Info

Publication number
MX2012005813A
MX2012005813A MX2012005813A MX2012005813A MX2012005813A MX 2012005813 A MX2012005813 A MX 2012005813A MX 2012005813 A MX2012005813 A MX 2012005813A MX 2012005813 A MX2012005813 A MX 2012005813A MX 2012005813 A MX2012005813 A MX 2012005813A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disease
Prior art date
Application number
MX2012005813A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Michael Ksander
Yuki Iwaki
Muneto Mogi
Toshio Kawanami
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2012005813A publication Critical patent/MX2012005813A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R6, A1, A2, X1, s y m se definen en la presente. La invención también se refiere a un método para la elaboración de los compuestos de la invención, y a sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica.

Description

DERIVADOS DEL ÁCIDO CARB AMOIL-METIL-AMINO-ACÉTICO SUSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE NEP NOVEDOSOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN: Los péptidos natriuréticos auriculares (ANP) endógenos, también denominados como factores natriuréticos auriculares (ANF) tienen funciones diuréticas, natriuréticas y vaso-relajantes en los mamíferos. Los factores natriuréticos auriculares (ANF) naturales se inactivan metabólicamente, en particular mediante una enzima degradante que se ha reconocido que corresponde a la enzima de endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11, también responsable, por ejemplo, de la inactivación metabólica de las encefalinas.
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; aurículo-peptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que disocia una variedad de sustratos peptídicos sobre el lado de amino de los residuos hidrofóbicos [véase Pharmacol Rev, Volumen 45, página 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, péptido natriurético auricular (ANP, también conocido como ANF), péptido natriurético del cerebro (BNP), met- y leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelina-1 y sustancia P. El péptido natriurético auricular (ANP) es un potente agente vaso-relajante y natriurético [véase J Hypertens, Volumen 19, página 1923 (2001)]. La infusión del péptido natriurético auricular (ANP) en los sujetos normales daba como resultado una notoria mejora reproducible de la natriuresis y diuresis, incluyendo aumentos en la excreción fraccionaria de sodio, en la velocidad del flujo urinario, y en el índice de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Volumen 27, página 927 (1987)]. Sin embargo, el péptido natriurético auricular (ANP) tiene una corta vida media en la circulación, y se ha demostrado que la endopeptidasa neutra (NEP) en las membranas de la corteza renal es la principal enzima responsable de la degradación de este péptido [véase Peptides, Volumen 9, página 173 (1988)]. Por consiguiente, los inhibidores de NEP (inhibidores de endopeptidasa neutra, NEPi) deben aumentar los niveles en plasma del péptido natriurético auricular (ANP) y, por consiguiente, se espera que induzcan los efectos natriuréticos y diuréticos.
Esta enzima está involucrada en la descomposición de varios oligopéptidos bioactivos, disociando los enlaces peptídicos sobre el lado de amino de los residuos de aminoácidos hidrofóbicos. Los péptidos metabolizados incluyen los péptidos natriuréticos auriculares (ANP), bombesina, bradiquinina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P, y péptido intestinal vasoactivo. Algunos de estos péptidos tienen potentes funciones vasodilatadoras y de neuro-hormonas, actividad diurética y natriurética, o median los efectos del comportamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN: El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra, por ejemplo, como inhibidores de la enzima degradante del factor natriurético auricular (ANF) en los mamíferos, para prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras del factor natriurético auricular (ANF) en los mamíferos, mediante la inhibición de la degradación de los mismos hasta metabolitos menos activos.
Los compuestos de esta invención, por consiguiente, son particularmente útiles para el tratamiento de las condiciones y los trastornos que respondan a la inhibición de la endopeptidasa neutra (NEP) EC 3.4.24.11.
La invención pertenece a los compuestos, a los métodos para utilizarlos, y al uso de los mismos como se describe en la presente. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas G y I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los compuestos de los Ejemplos .
La invención, por consiguiente, proporciona un compuesto de la fórmula (G): en donde: X1 es OH, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaR , -NHS(0)2-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -NHS(0)2-bencilo, en donde Ra y Rb, por cada presentación, son independientemente H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con benciloxilo, hidroxilo o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; por cada presentación, R2 es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trifluoro-metilo; A2 es O o NR5; R" y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o R4, A1-R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 0 o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: X1 representa OH u O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; por cada presentación, R2 es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trifluoro-metilo; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o R4, A1-R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 0 o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención, mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.11 , pueden potenciar los efectos biológicos de los péptidos bioactivos. Por consiguiente, en particular, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de un número de trastornos, incluyendo hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonef ritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitas. En adición, debido a su capacidad para potenciar los efectos del factor natriurético auricular, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de glaucoma. Como un resultado adicional de su capacidad para inhibir la endopeptidasa neutra E.C.3.4.24.11 , los compuestos de la invención pueden tener actividad en otras áreas terapéuticas, incluyendo, por ejemplo el tratamiento de los trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (en especial infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fracaso de implante). También, los compuestos de la invención deben tratar asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, tales como depresión y condición psicótica, tal como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (en especial diarrea y síndrome de intestino irritable), sanado de heridas (en especial úlceras diabéticas y venosas y llagas por decúbito), choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.
En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
En otra modalidad, la invención pertenece a un método para el tratamiento de los trastornos o las enfermedades que respondan a la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 (NEP), en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se trate el trastorno o la enfermedad que responda a la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11 (NEP) en el sujeto.
En todavía otra modalidad, la invención pertenece a composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En todavía otra modalidad, la invención pertenece a combinaciones que incluyen un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a combinaciones farmacéuticas de uno o más agentes terapéuticamente activos.
En otra modalidad, la invención pertenece a un método para inhibir la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 en un sujeto que lo necesite, el cual comprende: administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se inhiba la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones: Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se especifique de otra manera y siempre que sea apropiado, los términos empleados en el singular también incluirán el plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturada (o de cadena recta o lineal) que comprende de 1 a 20 átomos de carbono. De preferencia el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y de una manera muy preferible de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo normal, /so-propilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentílo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal. El término "alquilo C 6" se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un radical de alquilo divalente, en donde alquilo es como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. De preferencia el halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo o poli-halo-alquilo incluyendo per-halo-alquilo. Un mono-halo-alquilo puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. De preferencia, el polihalo-alquilo contiene hasta 12, ó 10, u 8, ó 6, ó 4, ó 3, ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos representativos de halo-alquilo son fluoro-metilo, di-fluoro-metilo, tri-fluoro-metilo, cloro-metilo, di-cloro-metilo, tri-cloro-metilo, penta-fluoro-etilo, hepta-fluoro-propilo, di-fluoro-cloro-metilo, di-cloro-f luoro-metilo, di-fluoro-etilo, di-fluoro-propilo, di-cloro-etilo y di-cloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno. El término "halo-alquilo C e" se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a seis átomos de carbono, y que está sustituido por uno o más grupos halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde el alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 6, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 8 ó de 3 a 7 átomos de carbono. Para el sistema de cicloalquilo bicíclico y tricíclico, todos los anillos son no aromáticos. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1 ]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, biciclo-[2.2.2]-octilo. Los grupos hidrocarburo trie ícl icos de ejemplo incluyen adamantilo. El término "cicloalquilo C3.7" se refiere a los grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere a los grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "arilo" también se refiere a un grupo en donde el anillo aromático está fusionado con un anillo de cicloalquilo, en donde el radical de unión está sobre el anillo aromático o sobre el anillo de cicloalquilo fusionado. Los ejemplos representativos de arilo son fenilo, naftilo, hexahidro-indilo, indanilo o tetrahidro-naftilo. El término "arilo C6.10" se refiere a los grupos hidrocarburo aromáticos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo.
El término "aril-alquilo" es un alquilo sustituido con arilo. Los ejemplos representativos de aril-alquilo son bencilo o fenil-CH2CH2-. El término "arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a seis átomos de carbono, cuyo hidrocarburo está sustituido con un arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" incluye heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene de 5 a 10 miembros del anillo seleccionados a partir de átomos de carbono, y de 1 a 5 heteroátomos, y cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir de O, N o S, en donde S y N puede estar oxidados hasta diferentes estados de oxidación. Para el sistema de heteroarilo bicíclico, el sistema es completamente aromático (es decir, todos los anillos son aromáticos) .
Los grupos heteroarilo monocíclico típicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxa-diazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,3-triazol-5 - i lo , tetrazolilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, o piridil-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-3-ilo, 2-pirazin-2-ilo, pirazin-4-ilo, pirazin-5-ilo, 2-, 4-, ó 5-pir¡midin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo. El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos de arilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático o sobre el anillo de arilo fusionado. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico son indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinaxalinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, bencisoquinolinilo, tieno-[2,3-b]-furanilo, furo-[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido-[2,3-d]-o-oxazinilo, 1 H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, pirazino-[2,3-d]-piridazinilo> imidazo- [2,1-b]-t¡azol¡lo, imidazo-[1 ,2-b][1 ,2,4]-tr¡azinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxapinilo, benzoxazinilo, 1H-pirrolo-[1,2-b][2]-benzazapinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, p¡rrolo-[2,3-b]-p¡rid¡nilo, pirrolo-[3,2-c]-piridin¡lo, p¡rrolo-[3,2-c]-p¡r¡dinilo, p¡rrolo-[3,2-b]-piridin¡lo, ¡m¡dazo-[4,5-b]-pirid¡n¡lo, imidazo-[4,5-c]-piridinilo, pi razólo- [4, 3-d]-piridinilo, p¡razolo-[4,3-c]-p¡r¡din¡lo, pirazolo-[3,4-c]-pirid¡n¡lo, p¡razolo-[3,4-d]-pir¡dinilo, pirazolo-[3,4-b]-piridinilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridinilo, pirazolo-[1 ,5-a]-pir¡din¡lo, pirro lo-[1 ,2-b]-p¡ridaz¡n¡lo, imidazo-[1 ,2-c]-pirimid¡n¡lo, pirido-[3,2-d]-pir¡mid¡nilo, pirido-[4,3-d]-pirimidinilo, pir¡do-[3,4-d]-p¡rimid¡n¡lo, pirido-[2,3-d]-pirim¡d¡n¡lo, pir¡do-[2,3-b]-piraz¡nilo, pirido-[3,4-b]-p¡razinilo, pirimido-[5,4-d]-pirimidinilo, piraz¡no-[2,3-b]-p¡razinilo, o p¡rim¡do-[4,5-d]-p¡r¡mid¡nilo. Cuando una fracción de heteroarilo está sustituida con hidroxilo, la invención también pertenece a su oxo tautomérico. Por ejemplo, un oxadiazol sustituido con hidroxilo también incluye oxo-oxadiazol, o también conocido como oxadiazolona. La tautomerización se representa como sigue: Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo saturado o insaturado no aromático (parcialmente insaturado) opcionalmente sustituido, el cual es monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. Para el sistema de anillo de heterociclilo bicíclico y tricíclico, un sistema de anillo no aromático se define como un sistema de anillo no completamente o parcialmente insaturado. Por consiguiente los sistemas de anillos de heterociclilo bicíclicos y trie íclicos incluyen los sistemas de anillos de heterociclilo en donde uno de los anillos fusionados es aromático, pero los otros son no aromáticos. En una modalidad, la fracción de heterociclilo representa un anillo monocíclico saturado que contiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, S o N. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen dihidro-furanilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, piperazinilo, pirrolidina, dihidro-piranilo, oxatiolanilo, ditiolano, oxatianilo, tiomorfolino, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, oxepanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxa-azepanilo, oxatianilo, tiepanilo, azepanilo, dioxepanilo, y diazepanilo.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro y yodo. El término "perhalogenado" se refiere en términos generales a una fracción en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" incluye los átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroatomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. En una modalidad, los heteroátomos se seleccionan a partir de N, o y S.
Compuesto de la Invención: En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
Ciertos compuestos de la fórmula G o I incluyen los compuestos de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R\ R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1, s y m tienen la definición de la fórmula I, anterior.
En una modalidad, la invención pertenece a los compuestos de la fórmula G, I o II en donde: X1 representa OH u O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; por cada presentación, R2 es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trifluoro-metilo; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono ; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde cada heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; m es 0 o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de la fórmula ?', I o II en donde: X1 representa OH u O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; por cada presentación, R2 es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trifluoro-metilo; R4 y R5 son Independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; m es 0 o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Ciertos compuestos de la fórmula G o I incluyen los compuestos de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1 y s tienen la definición de la fórmula I anterior, y X2 es halógeno, y p es 0 o un entero de 1 a 4.
Ciertos compuestos de la fórmula , I, II o III incluyen los compuestos de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1, X2, s y p tienen la definición de las fórmulas I, II y III anteriores.
En una modalidad, la invención pertenece a los compuestos de la fórmula III o IV, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X2 es un Cl. En un aspecto adicional de esta modalidad, p es 0.
Las siguientes modalidades se pueden utilizar de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación: En una modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A1 es un enlace o CH2. En una modalidad adicional A1 es un enlace.
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 es un eteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta modalidad, R3 es un heteroarilo del anillo de 6 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en pirazina, piridina, pirimidina, piranona (por ejemplo, piran-4-ona, piran-2-ona tal como 3-hidroxi-piran-4-ona, 3-hidroxi-piran-2-ona opcionalmente sustituidas), pirimidinona y piridinona (por ejemplo, piridin-4-ona o piridin-2-ona tal como, por ejemplo, 3-hidroxi-1 -metil-piridin-4-ona o 1 -bencil-piridin-2-ona opcionalmente sustituidas). En otro aspecto de esta modalidad, R3 es un heteroarilo del anillo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en oxazol, pirrol, pirazol, iso-oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol (por ejemplo, 1-oxa- 3,4-diazol, 1 -oxa-2,4-diazol), oxadiazolona (por ejemplo, oxadiazol-2-ona), tiazol, isotiazol, tiofeno, imidazol y tiadiazol. Otros ejemplos representativos de R3 son oxazolona, tiazolona, oxadiazolona, triazolona, oxazolona, imidazolona, pirazolona. En una modalidad adicional, los sustituyentes opcionales sobre el heteroarilo son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H o C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otro aspecto de la modalidad anterior, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 es tetrazol.
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I' y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 es un fenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, los sustituyentes opcionales sobre fenilo son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H o C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional, el fenilo está sustituido con C02H y está además opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas G y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo).
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es H.
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas G y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5 es H.
En otra modalidad, la invención pertenece a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas G y I a IV, o a cualquiera de cualesquiera otras clases y subclases descritas anteriormente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde s es 0.
En otra modalidad, los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1, X2, m, s y p son aquéllos definidos por los grupos R , R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1, X2, m, s y p en la sección de Ejemplos que se encuentra más adelante.
En otra modalidad, los compuestos individuales de acuerdo con la invención son aquéllos enlistados en la sección de Ejemplos que se encuentra más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros que se presenten a partir de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiomeros y diaestereomeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Estos isómeros se pueden obtener en una forma sustancialmente pura mediante las técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y fracciones discutidos en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma forma molecular pero difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que puedan existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye los enantiomeros, diaestereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que gire la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que puedan definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (fí) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E ó Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención, puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear una fracción básica de esta manera para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quira!, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/brom hidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato ácido / fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se puede sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es deseable el uso de los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH , Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas, así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Por ejemplo, cualquier hidrógeno representado por "H" en cualquiera de las fórmulas de la presente, pretende representar todas las formas isotópicas de hidrógeno (por ejemplo, 1H, 2H o D, 3H); cualquier átomo de carbono representado por "C" en cualquiera de las fórmulas de la presente, pretende representar todas las formas isotópicas de carbono (por ejemplo, 11C, 13C, 14C); cualquier nitrógeno representado por "N" pretende representar todas las formas isotópicas de nitrógeno (por ejemplo, 1 N, 15N). Otros ejemplos de isótopos que se incluyen en la invención incluyen los isótopos de oxígeno, azufre, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo aquéllos en donde están presentes isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 14C. En una modalidad, los átomos en las fórmulas de la presente se presentan en su abundancia natural. En otra modalidad, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar enriquecidos en 2H; y/o uno o más átomos de carbono pueden estar enriquecidos en 11C, 13C o 14C; y/o uno o más átomos de nitrógeno pueden estar enriquecidos en 14N. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un 18F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos, se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Además, el enriquecimiento con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de las fórmulas I a IV. La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico.
El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), cuando menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o cuando menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los compuestos isotópicamente enriquecidos de las fórmulas I a IV, se pueden preparar en términos generales, mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente enriquecido apropiado en lugar del reactivo no enriquecido previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, de-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula G, I, II, III o IV que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula G, I, II, III, IV o V mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula G, I, II, III o IV con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula , I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antif úngicos) , agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o la mitigación de un síntoma, el alivio de una condición, el alentamiento o la demora del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar una condición, un trastorno, o una enfermedad, o un síntoma de los mismos, (i) mitigados mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, o (ii) asociados con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, o (iii) caracterizados por una actividad anormal de la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11; o (2) reducir o inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11; o (3) reducir o inhibir la expresión de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión de la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que puedan no ser discernióles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible) , fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, con dicho tratamiento.
Como se utilizan en la presente, los términos "un," "uno," "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o de lenguaje (de ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente ¡luminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Los compuestos de la presente invención se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y pro-fármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En general, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores, y se convierten hasta la forma activa mediante el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo que mejoran la absorción y/o el suministro localizado a los sitios de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde la fracción de transporte se pretenda para mejorar la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de ácidos carboxílicos y los derivados S-acílicos de tioles y los derivados O-acílicos de alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado como se define en la presente. Los pro-fármacos adecuados son con frecuencia los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo los ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de co-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o di-alquilo inferior-amino-carbonilo)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que se disocian mediante las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-ac¡lox¡-met¡lo (Bundgaard, Design oí Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como esteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación, y su uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
Esquema Sintético General Los compuestos de la invención se pueden sintetizar empleando los métodos descritos en los siguientes esquemas, ejemplos, y utilizando las técnicas reconocidas en este campo. Todos los compuestos descritos en la presente se incluyen en la invención como compuestos. Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con cuando menos uno de los métodos descritos en los Esquemas 1 a 3.
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups ¡n Organic C emistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999.
Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente.
Todos los pasos del proceso mencionados anteriormente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como ¡ntercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción, y/o de ios reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo, de una manera análoga a los métodos descritos bajo los "Pasos adicionales del proceso".
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, metil-ciclohexano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
Típicamente, los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas G y I a IV se pueden preparar de acuerdo con los esquemas 1 a 7 proporcionados en seguida.
Los compuestos de la invención de la fórmula G o I en donde X1 es hidroxilo, se pueden preparar mediante la hidrólisis del Intermediario A, en donde A1, R1 R2, R3, R4 y m tienen la definición de la fórmula G o I, anteriores; y P' es un grupo protector apropiado seleccionado a partir de, pero no limitándose a, metilo, etilo, o butilo terciario, o metoxi-bencilo, o bencilo.
Se pueden aplicar los métodos convencionales para la hidrólisis del Intermediario A utilizando una base seleccionada a partir de, pero no limitándose a, NaOH, KOH, o LiOH, o un ácido seleccionado a partir de, pero no limitándose a, TFA, HCI, o BCI3. Cuando P1 es bencilo o metoxi-bencilo, un método preferible para la desprotección es la hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como, pero no limitándose a, paladio sobre carbón.
En algunos casos, no se requiere la hidrólisis del Intermediario A; por ejemplo, cuando el intermediario A es un compuesto de la invención de la fórmula G o I en donde X1 es O-alquilo.
El Esquema 1 ilustra la síntesis del intermediario A. El Intermediario A se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos generales descritos en el esquema 1, en donde A1, P1, R1,R2, R3, R4, R5, R6, s y m son como se definen anteriormente. j Intermediario 7A Intermediario A Esquema 1 En el paso 1a, el Intermediario 3A se puede preparar mediante el acoplamiento cruzado de un intermediario 1A en donde P2 es un grupo protector apropiado seleccionado a partir de, pero no limitándose a, terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, fluorenil-metiloxi-carbonilo, bencilo, o metoxi-bencilo, y en donde LG1 es un grupo saliente seleccionado a partir de, pero no limitándose a, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o yodo) o trifluoro-metan-sulfoniloxilo, con un intermediario 2A en donde R2 y m son como se describen anteriormente, y en donde BG es un grupo apropiado seleccionado a partir de, pero no limitándose a, ácido borónico, trifluoro-borato o éster borónico. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo el acoplamiento de Suzuki- iyaura del Intermediario 1A con el Intermediario 2A utilizando especies de paladio, tales como, pero no limitándose a, Pd(PPh3)4, PdCI2(dppf), Pd(PPh3)2CI2, o Pd(OAc)2, con un ligando de fosf'ina, tal como PPrt3, dppf, PCy3, o P(/-Bu)3 y una base, tal como, pero no limitándose a, Na2C03, K3P04, K2C03, KF, CsF, NaO-í-Bu, o KO-í-Bu. En el paso 2a, el Intermediario 4A se puede preparar mediante la protección apropiada de un intermediario 3A, en donde P3 es un grupo protector, tal como, pero no limitándose a, terbutilo, metilo, bencilo, fluorenil-metilo, alilo o metoxi-bencilo; seguid por una desprotección apropiada del grupo P2.
En el paso 3a, el Intermediario 5A se puede preparar mediante la reacción de un intermediario 4A, en donde R2, R5, R6, s, m, y P3 son como se definen anteriormente, con un intermediario 6A en donde R1 y P1 son como se definen anteriormente, y en donde LG2 es un grupo saliente seleccionado a partir de, pero no limitándose a, trifluoro-metan-sulfoniloxilo, toluen-sulfoniloxilo, metan-sulfoniloxilo, yodo, bromo, y cloro, seguida por la desprotección del P3 empleando un método apropiado. De una manera alternativa, los intermediarios 5A se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario 4A con un intermediario 6B en donde R1 y P1 son como se definen anteriormente, seguida por la desprotección del P3 empleando un método apropiado. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo la alquilación del Intermediario 4A con el Intermediario 6A utilizando una base, tal como, pero no limitándose a, amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N,/V-di-isopropil-etil-amina), piridina, o K2C03; o condiciones de aminación reductiva del Intermediario 4A con el Intermediario 6B, bajo condiciones tales como hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o reducción utilizando un reactivo de reducción (por ejemplo, NaBH4, NaBH(OAc)3, o NaBH3CN) en la presencia o en ausencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trif luoro-acético (TFA), o Ti( -PrO)4.
En el paso 4a, el Intermediario A se puede preparar mediante el acoplamiento de un intermediario 5A en donde P1, R1, R2, R5, R6, s y m son como se describen anteriormente, con un intermediario 7A en donde A1, R3, y R4 se describen anteriormente. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo, pero no limitándose a, la conversión del Intermediario 5A hasta una oxazolidina-2,5-diona, utilizando reactivos tales como trifosgeno, carbonil-di-imidazol, cloroformato de 4-nitro-fenilo, o carbonato de disuccinimidilo, la conversión del Intermediario 5A hasta un haluro de ácido correspondiente, utilizando reactivos tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o la conversión del Intermediario 5A hásta un anhídrido mixto correspondiente, utilizando reactivos tales como CIC(0)0-isobutilo, cloruro de 2,4,6-tricloro-benzoílo, o trímero cíclico de anhídrido de ácido propil-fosfónico (T3P), seguida por la reacción de la oxazolidina-2,5-diona, el haluro de ácido, o el anhídrido mixto, con el Intermediario 7A en la presencia o en ausencia de una base, tal como amina terciaria (por ejemplo, trietil- amina o N,/V-di-isopropil-etil-amina) o K2C03. De una manera alternativa, el Intermediario 5A se puede acoplar con el Intermediario 7A utilizando reactivos de condensación de péptidos, incluyendo, pero no limitándose a, diciclohexil-carbodi-imida (DCC), di-isopropil- carbodi-imida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)- carbodi-imida (EDC HCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi- tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol- 1 -il-oxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), en la presencia o en ausencia de un reactivo, tal como 1 -hidroxi-benzotriazol, 1-hidroxi-7- azabenzotriazol , o dimetil-amino-piridina.
El Esquema 2 ilustra la síntesis del intermediario 5A. El Intermediario 5A también se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos descritos en el esquema 2, en donde BG, LG\ LG2, P\ P3, R1, R2, y m son como se definen anteriormente.
Esquema 2 En el paso 1b, el Intermediario 9A se puede preparar mediante la reacción de un intermediario 8A en donde LG1, R5, R6, s y P3 se describen anteriormente, con un intermediario 6A en donde R1, P1, y LG2 son como se describen anteriormente, seguida por una desprotección apropiada del grupo protector P3. De una manera alternativa, los intermediarios 9A se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario 8A con un intermediario 6B en donde P1 y R1 son como se describen anteriormente, seguida por una desprotección apropiada del grupo protector P3. Se pueden aplicar los métodos de reacción conocidos, incluyendo la alquilación del Intermediario 8A con el Intermediario 6A, utilizando una base, tal como, pero no limitándose a, amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N./V-di-isopropil-etil-amina), piridina, o K2C03, o condiciones de aminación reductiva del Intermediario 8A con el Intermediario 6B, bajo condiciones tales como hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o reducción utilizando un reactivo reductor (por ejemplo, NaBH , NaBH(OAc)3, o NaBH3CN) en la presencia o en ausencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético (TFA), o Ti( -PrO)4.
En el paso 2b, el Intermediario 5A se puede preparar mediante el acoplamiento cruzado de un intermediario 9A en donde LG1, P1, R5, R6, R1 y s se describen anteriormente, con un intermediario 2A en donde BG, m, y R2 son como se describen anteriormente. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo el acoplamiento de Suzuki-Miyaura del Intermediario 9A con el Intermediario 2A utilizando especies de paladio, tales como, pero no limitándose a, Pd(PPh3)4, PdCI2(dppf), o Pd(OAc)2 con un ligando de fosfina, tal como PPh3, dppf, PCy3, o P(í-Bu)3, y una base, tal como, pero no limitándose a, Na2C03, K3P04, K2C03, KF, CsF, NaO-í-Bu, o KO-í-Bu.
Los intermediarios 9A también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento general descrito en el esquema 3, en donde LG1, P1, P3, F¡5, R6, R1 y s son como se describen anteriormente.
En el paso 1c, el Intermediario 9A se puede preparar mediante la aminación reductiva del Intermediario 10A en donde LG1, R6, s y P3 son como se describen anteriormente, con el Intermediario 11A en donde P1, R5 y R1 son como se describen anteriormente. Se pueden aplicar los métodos conocidos de aminación reductiva, incluyendo condiciones tales como, pero no limitándose a, hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o reducción utilizando un reactivo, tal como, pero no limitándose a, NaBH4, NaBH(OAc)3, o NaBH3CN, en la presencia o en ausencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético (TFA), o Ti(/- PrO)4. El Intermediario 10A se puede preparar de acuerdo con el procedimiento reportado. El ejemplo ilustrativo de esta química se ilustra en la Publicación Internacional Número WO 2006015885.
El intermediario 5A también se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos generales descritos en el esquema 4, en donde m, P1, P3, R1, y R2 son como se describen anteriormente.
En el paso 1d, el Intermediario 5A se puede preparar mediante la aminación reductiva del Intermediario 12A en donde m, P3, R5, R6, s, m y R2 son como se describen anteriormente, con el Intermediario 11A en donde P1, R5 y R1 son como se describen anteriormente. Se pueden aplicar los métodos conocidos de aminación reductiva incluyendo condiciones tales como, pero no limitándose a, hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o reducción utilizando un reactivo, tal como, pero no limitándose a, NaBH4, NaBH(OAc)3, o NaBH3CN en la presencia o en ausencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético (TFA), o Ti(/'-PrO)4. Los intermediarios 12A se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento reportado. El ejemplo ilustrativo de esta química se ilustra en la Publicación Internacional Número WO 2006015885.
El intermediario A también se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos descritos en el esquema 5, en donde A1, LG2, P1, P2, R1,R2, R3, R\ R5, R6, s y m son como se describen anteriormente.
Esquema 5 En el paso 1e, el Intermediario 13A se puede preparar mediante el acoplamiento de un intermediario 3A con un intermediario 7A. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo, pero no limitándose a, la conversión del Intermediario 3A hasta una oxazolidina-2,5-diona correspondiente, utilizando reactivos tales como trifosgeno, carbonil-di-imidazol, cloroformato de 4-nitro-fenilo, o carbonato de disuccinimidilo, la conversión del Intermediario 3A hasta un haluro de ácido correspondiente, utilizando reactivos tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o la conversión del Intermediario 3A hasta un anhídrido mixto correspondiente, utilizando reactivos tales como CIC(0)0-isobutilo o cloruro de 2,4,6-tricloro-benzoílo, seguida por la reacción de la oxazolidina-2,5-diona, el haluro de ácido, o el anhídrido mixto con el Intermediario 7A, en la presencia o en ausencia de una base, tal como amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N,/V-di-isopropil-etil-amina) o K2C03 y una desprotección apropiada del grupo protector P2. De una manera alternativa, el Intermediario 3A se puede acoplar con el Intermediario 7A utilizando reactivos de condensación de péptidos, incluyendo, pero no limitándose a, diciclohexil-carbodi-imida (DCC), di-isopropil-carbodi-imida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (EDC HCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), en la presencia o en ausencia de un reactivo, tal como 1 -hidroxi-benzotriazol, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol, o dimetil-amino-piridina, seguido por una desprotección apropiada del grupo protector P2.
En el paso 2e, el Intermediario A se puede preparar mediante la reacción de un intermediario 13A con un intermediario 6A, en donde LG2 es como se describe anteriormente. De una manera alternativa, los intermediarios A se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario 13A con un intermediario 6B. Se pueden aplicar los métodos de reacción conocidos, incluyendo la alquilación del Intermediario 13A con el Intermediario 6A, utilizando una base, tal como, pero no limitándose a, amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N, N-di-isopropil-etil-amina), piridina, o K2C03 o la aminación reductiva del Intermediario 13A con el Intermediario 6B, bajo condiciones tales como, pero no limitándose a, hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o reducción utilizando un reactivo, tal como, pero no limitándose a, NaBH , NaBH(OAc)3, o NaBH3CN, en la presencia o en ausencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético (TFA), o Ti( -PrO)4.
Los intermediarios A también se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos descritos en el esquema 6, en donde A1, BG, LG1, P1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s y m son como se describen anteriormente.
Esquema 6 En el paso 1f, un intermediario 14A se puede preparar mediante el acoplamiento del Intermediario 9A, en donde LG1, P1, R5, R6, m, s y R1 son como se describen anteriormente, con un intermediario 7A. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo, pero no limitándose a, la conversión del Intermediario 9A hasta una oxazolidina-2,5-diona correspondiente, utilizando reactivos tales como trifosgeno, carbonil-di-imidazol, cloroformato de 4-nitro-fenilo, o carbonato de disuccinimidilo, la conversión del Intermediario 9A hasta un haluro de ácido correspondiente, utilizando reactivos tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o la conversión del Intermediario 9A hasta un anhídrido mixto correspondiente, utilizando reactivos tales como CIC(0)0-isobutilo o cloruro de 2,4,6-tricloro-benzoílo, seguida por la reacción de la oxazolidina-2,5-diona, el haluro de ácido, o el anhídrido mixto con el Intermediario 7A, en la presencia o en ausencia de una base, tal como amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N,N-di-isopropil-etil-amina) o K2C03. De una manera alternativa, el Intermediario 9A se puede acoplar con el Intermediario 7A utilizando reactivos de condensación de péptidos, incluyendo, pero no limitándose a, diciclohexil-carbodi-imida (DCC), di-isopropil-carbodi-imida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (EDC HCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), en la presencia o en ausencia de un reactivo, tal como 1 -hidroxi-benzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol , o dimetil-amino-piridina.
En el paso 2f, el Intermediario A se puede preparar mediante el acoplamiento cruzado de un intermediario 14A, en donde A1, LG1, P1, R1, R3, R5, R6, m, s y R4 son como se describen anteriormente, con un intermediario 2A, en donde R2, m, y BG son como se describen anteriormente. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo el acoplamiento de Suzuki-Miyaura del Intermediario 14A con el Intermediario 2A, utilizando especies de paladio, tales como, pero no limitándose a, Pd(PPh3)4, PdCI2(dppf), o Pd(OAc)2 con un ligando de fosfina, tal como PPh3, dppf, PCy3, o P(í-Bu)3 y una base, tal como, pero no limitándose a, Na2C03, K3P04, K2C03, KF, CsF, NaO-í-Bu, o KO-í-Bu.
Los intermediarios 14A también se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos descritos en el esquema 7, en donde A1, LG1, LG2, P1, P2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s y m son como se describen anteriormente.
Esquema 7 En el paso 1g, un intermediario 15A se puede preparar mediante el acoplamiento del Intermediario 1A, en donde P2, R5, R6, s y LG1 son como se describen anteriormente, con un intermediario 7A, en donde A1, R3, y R4 son como se describen anteriormente, seguido por una desprotección apropiada del grupo protector P2. Se pueden aplicar los métodos de acoplamiento conocidos, incluyendo, pero no limitándose a, la conversión del Intermediario 1A hasta la oxazolidina-2,5-diona correspondiente, utilizando reactivos tales como trifosgeno, carbonil-di-imidazol, cloroformato de 4-nitro-fenilo, o carbonato de disuccinimidilo, la conversión del Intermediario 1A hasta el haluro de ácido correspondiente, utilizando reactivos tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o la conversión del Intermediario 1A hasta el anhídrido mixto correspondiente, utilizando reactivos tales como CIC(0)0-isobutilo o cloruro de 2,4,6-tricloro-benzoílo, seguida por la reacción de la oxazolidina-2,5-diona, el haluro de ácido, o el anhídrido mixto con el Intermediario 7A, en la presencia o en ausencia de una base, tal como amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N,/V-di-isopropil-etil-amina) o K2C03. De una manera alternativa, el Intermediario 1A se puede acoplar con el Intermediario 7A utilizando reactivos de condensación de péptidos, incluyendo, pero no limitándose a, diciclohexil-carbodi-imida (DCC), di-isopropil-carbodi-imida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (EDC HCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 - il-oxi-tris-(di metil-am i no)-fosfonio (BOP), en la presencia o en ausencia de un reactivo, tal como 1-hidroxi-benzotriazol, -hidroxi-7-azabenzotriazol, o dimetil-amino-piridina.
En el paso 2g, el Intermediario 14A se puede preparar mediante la reacción de un intermediario 15A, en donde A1, LG1, R3, R5, R6, s y R4 son como se definen anteriormente, con un intermediario 6A, en donde R1, P1, y LG2 son como se definen anteriormente. De una manera alternativa, los intermediarios 14A se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario 15A, en donde A1, LG1, R3, R5, R6, s y R4 son como se definen anteriormente, con un intermediario 6B, en donde R1 y P1 son como se describen anteriormente. Se pueden aplicar los métodos de reacción conocidos, incluyendo la alquilación del Intermediario 15A con el Intermediario 6A, utilizando una base, tal como, pero no limitándose a, amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina o N,/V-di-isopropil-etil-amina), piridina, o K2C03 o la aminación reductiva del Intermediario 15A con el Intermediario 6B, bajo condiciones tales como, pero no limitándose a, hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o reducción utilizando un reactivo, tal como, pero no limitándose a, NaBH4, NaBH(OAc)3, o NaBH3CN, en la presencia o en ausencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético (TFA), o Ti(/-PrO)4.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde se utilizan los componentes de la reacción en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este campo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede formular para rutas de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones, o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener los diluyentes inertes, agentes de lubricación, o agentes reguladores del pH convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores del pH, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación dérmica. De esta manera, son particularmente adecuadas para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente, se pueden suministrar en la forman de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades moduladoras de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones y, por consiguiente, se indican para terapia.
Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada a partir de hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñón poliquístico (PKD), falla renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (en especial infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fracaso de implante), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, tales como depresión y condición psicótica, tal como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (en especial diarrea y síndrome de intestino irritable), sanado de heridas (en especial úlceras diabéticas y venosas y llagas por decúbito), choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástricos, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina. Por consiguiente, como una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que esté asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. En otra modalidad, la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal, falla renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, diabetes tipo-2, y complicaciones diabéticas y de una manera más adecuada, trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión, insuficiencia renal, incluyendo edema e insuficiencia cardíaca congestiva.
Por consiguiente, como una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula G I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. En una modalidad adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que se pueda tratar mediante la inhibición de la actividad de la endopeptidasa neutra EC.3.4.24.11..
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que esté asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, la enfermedad se selecciona partir de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada, hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal, falla renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, diabetes tipo-2, y complicaciones diabéticas, y de una manera más adecuada, trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión, insuficiencia renal, incluyendo edema e insuficiencia cardíaca congestiva.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa.
La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo y/o mediante los métodos in vitro e in vivo bien descritos en la técnica. Véase, A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr L , Hassiepen U Biomol Screen. Enero de 2009; 14(1): 1-9.
En particular, la inhibición in vitro de la endopeptidasa neutra humana recombinante (NEP, EC 3.4.24.11) se puede determinar como sigue: La endopeptidasa neutra humana recombinante (expresada en células de insecto y purificada empleando los métodos convencionales, concentración final de 7 pM) se incuba previamente con los compuestos de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador de fosfato de sodio 10 mM a un pH de 7.4, que contiene NaCI 150 mM y CHAPS al 0.05 por ciento (peso/volumen). La reacción enzimática se inicia mediante la adición del sustrato peptídico sintético de Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH hasta una concentración final de 0.7 µ?. La hidrólisis del sustrato conduce a un aumento en el tiempo de vida de la fluorescencia (FLT) del PT14 medido por medio de un lector de FLT como es descrito por Doering y colaboradores (2009). El efecto del compuesto sobre la actividad enzimática se determinó después de una incubación durante 1 hora (t = 60 minutos) a temperatura ambiente. Los valores IC50, correspondientes a la concentración del inhibidor que muestra una reducción del 50 por ciento de los valores FLT medidos en ausencia del inhibidor, se calculan a partir de la gráfica de porcentaje de inhibición contra concentración de inhibidor, utilizando el software de análisis de regresión no lineal.
Empleando en ensayo de prueba (como se describe anteriormente), los compuestos de la invención exhibieron una eficacia inhibidora de acuerdo con la Tabla 1 proporcionada en seguida.
Tabla 1 Actividad Inhibidora de los Compuestos El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea con, o antes, o después, de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11.
Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula , I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros agentes terapéuticos en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I', I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula P, I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el kit comprende medios para conservar por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbuja, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Con el objeto de ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico, se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de expedir el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit, el cual comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de su administración; (iii) por los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula G, I, III, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula I', I, II, III o IV, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula G, I, II, III, o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula G, I, II, III o IV, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa, un bloqueador de los receptores de angiotensina (ARBs, antagonista de los receptores de angiotensina II), un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador del canal de calcio (CCB), un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un mimético de ApoA-l, un agente anti-diabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de aldosterona, un bloqueador de los receptores de endotelina, un inhibidor de sintasa de aldosterona (ASI), un inhibidor de CETP, y un inhibidor de tosfodiesterasa 5 (PDE5).
El término "en combinación con" un segundo agente o tratamiento incluye la co-administración del compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas ? I a IV, o un compuesto descrito de otra manera en la presente) con el segundo agente o tratamiento, la administración del compuesto de la invención primero, seguido por el segundo agente o tratamiento, y la administración del segundo agente o tratamiento primero, seguido por el compuesto de la invención.
El término "segundo agente" incluye cualquier agente que se conozca en la materia para tratar, prevenir, o reducir los síntomas de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, por ejemplo, un trastorno o enfermedad que responda a la inhibición de la endopeptidasa neutra, tal como, por ejemplo, hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (en especial infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fracaso de implante), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, tales como depresión y condición psicótica, tal como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (en especial diarrea y síndrome de intestino irritable), sanado de heridas (en especial úlceras diabéticas y venosas y llagas por decúbito), choque séptico, la modulación de la secreción de ácido gástrico, el tratamiento de hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabolico, complicaciones diabéticas y ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.
Los ejemplos de los segundos agentes incluyen inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores del canal de calcio (CCB), antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, diuréticos, miméticos de ApoA-l, agentes anti-diabéticos, agentes reductores de la obesidad, bloqueadores de los receptores de aldosterona, bloqueadores de los receptores de endotelina, inhibidores de sintasa de aldosterona (ASI), e inhibidores de CETP.
El término "inhibidores de HMG-Co-A-reductasa" (también denominados como inhibidores de B-hidroxi-B-metil-glutaril-co-enzima-A-reductasa) incluye los agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípido, incluyendo el colesterol en sangre. Los ejemplos incluyen atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, y velostatina, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
El término "inhibidor de ACE" (también denominado como inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) incluye las moléculas que interrumpen la degradación enzimática de la angiotensina I hasta la angiotensina II. Estos compuestos se pueden utilizar para la regulación de la presión arterial, y para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Los ejemplos incluyen alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, y trandolapril, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "antagonista de endotelina" incluye bosentan (véase la Patente Europea Número EP 526708 A), tezosentan (véase la Publicación Internacional Número WO 96/19459), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "inhibidor de renina" incluye ditequireno (nombre químico: [1 S-[1 fí*,2fl*,4fl*( 1 fí*,2fí*)]]-1 -[(1 ,1 -dimetil-etoxi)-carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1 -(2-metil-propil)-4-[[[2-metil-1 - [[(2-piridinil-met¡l)-amino]-carbonil]-butil]-amino]-carbonil]-hexil]-/V-alfa-metil-L-histidinamida) ; terlaquireno (nombre químico: [fí-(fí*,S*)]-N-(4-morfolinil-carbonil)-1 -f en i lalan i I - N - [ 1 -(ciclohexil-metil)-2-hidroxi-3-(1 -metil-etoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cistein amida); Alisquireno (nombre químico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino- V-(2-carbamoil-2,2-dimetil-etil)-4-hidroxi-7-{[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-metil}-8-metil-2-(propan-2-il)-nonanamida), y zanquireno (nombre químico: [1 S-[1 f?*[f?*(fl*)],2S*,3R*]]-/V-[1 -(ciclohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]-metil]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-tiazol-propanamida), o las sales de clorhidrato de los mismos, o SPP630, SPP635 y SPP800 como son desarrollados por Speedel, o RO 66-1132 y RO 66-1168 de las fórmulas (A) y (B): o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos El término "alisquireno", si no se define de una manera específica, se debe entender como la base libre así como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente una sal de hemi-fumarato del mismo.
Se entiende que un antagonista de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un ingrediente activo que se enlaza al subtipo del receptor ?~G? de los receptores de angiotensina II, pero no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor ??, estos antagonistas, por ejemplo, se pueden emplear como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.
La clase de antagonistas del receptor ATi comprende los compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula: y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula: o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los antagonistas de los receptores AT, preferidos son los agentes que se han comerciado, , más preferiblemente valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "un bloqueador del canal de calcio (CCB)" incluye dihidro-piridinas (DHPs), y no dihidro-piridinas (no DHPs) (por ejemplo, los bloqueadores del canal de calcio (CCBs) de tipo dil-tiazem y de tipo verapamil). Los ejemplos incluyen amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y es de preferencia un representante de no dihidro-piridinas (no DHPs) seleccionado a partir del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, dil-tiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los bloqueadores del canal de calcio (CCBs) se pueden utilizar como fármacos contra la hipertensión, contra la angina de pecho, o anti-arrítmicos.
El término "diurético" incluye los derivados de tiazida (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y cloro-talidona).
El término "mimético de ApoA-l" incluye los péptidos D4F (por ejemplo, de la fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F).
El término "agente anti-diabético" incluye los potenciadores de la secreción de insulina que promueven la secreción de insulina a partir de las células-ß pancreáticas. Los ejemplos incluyen los derivados de biguanida (por ejemplo, metformina), sulfonil-ureas (SU) (por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, aceto h examida, 4-cloro-/V-[(1 -pirrolidinil-amino)-carbonil]-bencen-sulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanilil-urea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, y tolil-ciclamida) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos incluyen los derivados de fenilalanina (por ejemplo, nateglinida [A/-(frans-4-isopropil-c¡clohexil-carbonil)-D-fenilalanina] (véanse las Patentes Europeas Números EP 196222 y EP 526171) de la fórmula: repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1 -[2-(1 - piperidinil)-fenil]-but¡l]-amino]-2-oxo-etil}-benzoico] (véanse las Patentes Europeas Números EP 589874, EP 147850 A2, en particular el Ejemplo 11 de la página 61, y la Patente Europea Número EP 207331 A1); dihidrato de (2S)-2-bencil-3-(c/s-hexahidro-2-isoindolinil-carbonil)-propionato de calcio (por ejemplo, metiglinida (véase la Patente Europea Número EP 507534)); y glimepirida (véase la Patente Europea Número EP 31058). Otros ejemplos incluyen los inhibidores de DPP-IV, GLP-1 y agonistas de GLP-1.
DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. De una manera más particular, DPP-IV genera un antagonista de los receptores de GLP-1, y de esta manera, reduce la respuesta fisiológica al GLP-1. GLP-1 es un estimulante mayor de la secreción de la insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directos sobre la eliminación de la glucosa.
El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico o, de preferencia, no peptídico. Los inhibidores de DPP-IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE 196 16486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos, y los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. Se prefieren los compuestos que se dan a conocer específicamente en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998, y en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/34241, respectivamente.
GLP-1 es una proteína insulinotrópica que es descrita, por ejemplo, por W. E. Schmidt y colaboradores, en Diabetologia, 28, 1985, 704-707 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,705,483.
El término "agonistas de GLP-1" incluye las variantes y los análogos de GLP-1 (7-36)NH2 los cuales se dan a conocer en particular en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5,120,712, US 5,118666, y US 5,512,549, en la Publicación Internacional Número WO 91/11457, y por C. Orskov y colaboradores, en J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Otros ejemplos incluyen GLP-1(7-37), en cuyo compuesto, la funcionalidad de amida carboxi-terminal de Arg36 es desplazada con Gly en la posición 37 de la molécula de GLP-1 (7-36)NH2 y las variantes y los análogos de la misma, incluyendo GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetil- LYS9-GLP-1 (7-37), LYS,8-GLP-1 (7-37) y, en particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), TH R8-GLP- 1 (7-37) , MET8-GLP-1 (7-37), y 4-imidazo-propionil-GLP-1. También se da una preferencia especial al análogo del agonista de GLP exendina-4, descrita por Greig y colaboradores en Diabetologia 1999, 42, 45-50.
En la definición de "agente anti-diabético" también se incluyen los potenciadores de la sensibilidad a la insulina que restablecen la función deteriorada del receptor de insulina para reducir la resistencia a la insulina y, en consecuencia, para potenciar la sensibilidad a la insulina. Los ejemplos incluyen los derivados de la tiazolidinadiona hipoglicémica (por ejemplo, glitazona), (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l -benzopiran-6-il)-metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1 - metil-ciclohexil)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1 -indolil)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazol¡dina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM- 13.1246), 5-(2-naftil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis-{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]-fenil}-metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxi-etoxi]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1 -fenil-1 -ciclo ropan-carbonil-amino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidro-indol-1 - il)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2- piridinil-amino)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2>4-cliona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona) , 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)-naftalen-2-il-metil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (T-174), y 5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-2-metoxi-N-(4-trifluoro-metil-bencil)-benzamida (KRP297)).
Otros agentes anti-diabéticos incluyen a los moduladores de la senda de señalización de insulina, como los inhibidores de fosfatasas de proteína tirosina (PTPasas), compuestos miméticos de moléculas no pequeñas anti-diabéticos, e inhibidores de amido-transferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato (GFAT); compuestos que tienen influencia sobre la producción desregulada de la glucosa hepática, como los inhibidores de glucosa-6-tosfatasa (G6Pasa), los inhibidores de f ructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F-1 ,6-Bpasa), los inhibidores de fosforilasa de glicógeno (GP), antagonistas de los receptores de glucagon, e inhibidores de carboxicinasa de piruvato de fosfoenol (PEPCK); inhibidores de cinasa de deshidrogenasa de piruvato (PDHK); inhibidores del vaciado gástrico; insulina; inhibidores de GSK-3; agonistas del receptor retinoide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de las proteínas de desacoplamiento (UCPs); agonistas de PPARv no de tipo glitazona; agonistas dobles de PPAR / PPARy; compuestos anti-diabéticos que contienen vanadio; hormonas de incretina, como el péptido tipo glucagon-1 (GLP-1), y los agonistas de GLP-1; antagonistas de los receptores de imidazolina de las células-beta; miglitol; antagonistas a2-adrenérgicos; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "agente reductor de la obesidad" incluye los inhibidores de lipasa (por ejemplo, orlistato), y a los supresores del apetito (por ejemplo, sibutramina y fentermina).
Se entiende que un inhibidor de la sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un ingrediente activo que tiene la propiedad para inhibir la producción de aldosterona. La sintasa de aldosterona (CYP11B2) es una enzima del citocromo P450 mitocondrial que cataliza el último paso de la producción de aldosterona en la corteza suprarrenal, es decir, la conversión de la 11 -desoxicorticosterona hasta aldosterona. Se sabe que la inhibición de la producción de aldosterona con los denominados inhibidores de sintasa de aldosterona es una variante de éxito para el rataiento de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, o insuficiencia renal. Esta actividad de inhibición de la sintasa de aldosterona es fácilmente determinada por los expertos en la materia de acuerdo con los ensayos convencionales (por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/0049616).
La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona comprende los inhibidores de sintasa de aldosterona tanto esteroideos como no esteroideos, prefiriéndose más los últimos.
Se da preferencia a los inhibidores de sintasa de aldosterona comercialmente disponibles, o a los inhibidores de sintasa de aldosterona que han sido aprobados por las autoridades de salud.
La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en los inhibidores de aromatasa no esteroideos anastrozol, fadrozol (incluyendo el enantiomero (+) de los mismos), así como el inhibidor de aromatasa esteroideo exemestano, o, en cada caso cuando sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El inhibidor de sintasa de aldosterona no esteroideo más preferido es el enantiomero ( + ) del clorhidrato de fadrozol (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4617307 y 4889861 ) de la fórmula: o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un antagonista de aldosterona esteroideo preferido es epierenona (véase la Patente Europea Número EP 122232 A) de la fórmula: o espironolactona; o, en cada caso, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los inhibidores de sintasa de aldosterona útiles en esta combinación son los compuestos y análogos genérica y específicamente dados a conocer, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2007/0049616, en particular en las reivindicaciones de los compuestos; y los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan a la presente solicitud por referencia a esta publicación. Los inhibidores de sintasa de aldosterona preferidos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, sin limitación, 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-metil-benzonitrilo; (4-metoxi-bencil)-metil-amida del ácido 5-(2-cloro-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-carboxílico; 4'-f luoro-6-(6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo-[1 ,5-a]-azepin-5-il)-bifenil-3-carbonitrilo; butil-éster del ácido 5-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-carboxílico; 4- (6, 7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-2-metoxi-benzonitrilo; 4- fluoro-bencil-éster del ácido 5-(2-cloro-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-carboxílico; metil-éster del ácido 5-(4-ciano-2-trifluoro-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-carboxílico; 2-isopropoxi-etil-éster del ácido 5-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5/-/-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-carboxílico; 4- (6, 7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-2-metil-benzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzon¡trilo; 4- (6, 7-dihidro-5H-pirrolo-[l ,2-c]-imidazol-5-il)-2-metox¡-benzonitrilo; 3-fluoro-4-(7-metilen-6,7-dihidro-5/-/-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-benzonitrilo; c/s-3-fluoro-4-[7-(4-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,5-a]-piridin-5-il]-benzonitrilo; 4'-fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo-[1 ,5-a]-azepin-5-il)-bifenil-3-carbonitrilo; 4'-fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo-[1 ,5-a]-azepin-5-il)-bifenil-3-carbonitrilo, o en cada caso, el enantiómero (R) o (S) de los mismos; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término "inhibidores de sintasa de aldosterona" también incluye los compuestos y análogos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO2008/076860, WO2008/ 076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, y WO2001 /076574.
Adicionalmente, los inhibidores de sintasa de aldosterona también incluyen los compuestos y análogos que se dan a conocer en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 y en las Solicitudes del TCP Números WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851 , WO2006/ 128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744, y en la Solicitud de Patente Europea Número EP 1886695. Los inhibidores de sintasa de aldosterona preferidos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, sin limitación, 8-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo-[5, 1 -c][1 ,4]-oxazina; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo-[5, 1 -c][1 ,4]-oxazin-8-il)-2-fluoro-benzoni rilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo-[5,1 -c] [1 ,4]-oxazin-8-il)-2,6-difluoro-benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo-[5,1-c][1,4]-oxazin-8-il)-2-metoxi-benzonitrilo; 3-(5,6-dihidro-8H-¡midazo-[5,1 -c][1 ,4]-oxazin-8-il)-benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo-[5,1 -c][1 ,4]-oxazin-8-il)-f talón itrilo; 4-(8-(4-ciano-fenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo-[5,1 -c][1 ,4]-oxazin-8-il)-benzonitrilo; 4-(5,6-d¡-hidro-8H-imidazo-[5,1-c][1,4]-oxazin-8-il)-benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo-[5, 1 -c][1 ,4]-oxazin-8-il)-naf talen- 1 -carbonitrilo; 8-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil1 -5,6-dihidro-8H-imidazo-[5,1 -c][ ,4]-oxazina, como es desarrollado por Speedel, o en cada caso, el enantiómero (R) o (S) de los mismos; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término "bloqueador de los receptores de endotelina" incluye bosentan, etc.
El término "inhibidor de CETP" se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP), de diferentes colesteril-ésteres y triglicéridos desde HDL hasta LDL y VLDL. Esta actividad de inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster es fácilmente determinada por los expertos en este campo, de acuerdo con los ensayos convencionales (por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,140,343). Los ejemplos incluyen los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,140,343 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,197,786. (por ejemplo, etil-éster del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benc¡l)-metox¡-carbonil-amino]-2-etil-6-trifluoro-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (torcetrapib); los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,723,752, (por ejemplo, (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-( , 1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1 ,1 ,1 -tri-fl uoro-2- propanol); los compuestos que se dan a conocer en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 10/807,838; los derivados de polipéptido que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,512,548; los derivados de rosenonolactona y los análogos de colesteril-éster que contienen fosfato que se dan a conocer en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), y en Bioorg. Med. C em. Lett.; 6: 1951-1954 (1996), respectivamente. Adicionalmente, los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP) también incluyen aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.
Un inhibidor de PDE5 preferido es Sildenafil.
Los segundos agentes de un interés particular incluyen antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, antagonistas de los receptores de angiotensina II, bloqueadores del canal de calcio, diuréticos, agentes anti-diabéticos, tales como inhibidores de DPPIV, e inhibidores de sintasa de aldosterona.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula G, I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir de inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores del canal de calcio (CCB), antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, diuréticos, miméticos de ApoA-l, agentes anti-diabéticos, agentes reductores de la obesidad, bloqueadores de los receptores de aldosterona, bloqueadores de los receptores de endotelina, inhibidores de sintasa de aldosterona (ASI), e inhibidores de CETP.
En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula , I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula G, I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de eniéres, híper-aldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (en especial infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fracaso de implante), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, tales como depresión y condición psicótica, tal como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (en especial diarrea y síndrome de intestino irritable), sanado de heridas (en especial úlceras diabéticas y venosas y llagas por decúbito), choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula G, I, II, III o IV, para utilizarse como un medicamento.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula I', I, II, III o IV, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula I', I, II, III o IV, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, caracterizada por una actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona en particular a partir de hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (en especial infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fracaso de implante), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, tales como depresión y condición psicótica, tal como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (en especial diarrea y síndrome de intestino irritable), sanado de heridas (en especial úlceras diabéticas y venosas y llagas por decúbito), choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula G, I, II, III o IV, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, caracterizada por una actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonef ritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilacion auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos (en especial infertilidad masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fracaso de implante), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, tales como depresión y condición psicótica, tal como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (en especial diarrea y síndrome de intestino irritable), sanado de heridas (en especial úlceras diabéticas y venosas y llagas por decúbito), choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas y ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina Ejemplif icación de la Invención Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, típicamente de entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son las convencionales en este campo.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes Ejemplos.
Ejemplif icación de la Invención: Abreviaturas: Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, típicamente de entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son las convencionales en este campo.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes Ejemplos.
Se ha encontrado que los compuestos en los Ejemplos 3-1 y 3-2 a 3-15 tienen valores IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.001 nM a aproximadamente 10,000 nM para la NEP.
Las condiciones para medir los tiempos de retención son como siguen : HPLC - condición A: Columna: INERTSIL C8-3, 3 mieras x 33 milímetros x 3.0 milímetros a 40°C.
Velocidad de flujo: 2 mililitros / minuto.
Fase móvil: A) formato de amonio 0.5 ?t?? en H20; B) MeOH al 50 por ciento en CH3CN.
Gradiente: gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 95 por ciento de B en 2 minutos.
Detección: DAD-UV a 210-400 nanómetros.
HPLC - condición B: Columna: INERTSIL C8-3, 3 mieras x 33 milímetros x 3.0 milímetros a 40°C.
Velocidad de flujo: 2 mililitros / minuto.
Fase móvil: A) ácido fórmico al 0.1 por ciento en H20; B) MeOH al 50 por ciento en CH3CN.
Gradiente: gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 95 por ciento de B en 2 minutos.
Detección: DAD-UV a 210-400 nanómetros.
HPLC - condición C: Columna: INERTSIL C8-3, 3 mieras x 33 milímetros x 3.0 milímetros a 40°C.
Velocidad de flujo: 2 mililitros / minuto.
Fase móvil: A) formato de amonio 0.5 mM en H20; B) MeOH al 50 por ciento en CH3CN.
Gradiente: gradiente lineal desde el 40 por ciento de B hasta el 95 por ciento de B en 2 minutos.
Detección: DAD-UV a 210-400 nanómetros.
HPLC - condición D: Columna: INERTSIL C8-3, 3 mieras x 33 milímetros x 3.0 milímetros a 40°C.
Velocidad de flujo: 2 mililitros / minuto.
Fase móvil: A) ácido fórmico al 0.1 por ciento en H20; B) MeOH al 50 por ciento en CH3CN.
Gradiente: gradiente lineal desde el 40 por ciento de B hasta el 95 por ciento de B en 2 minutos.
Detección: DAD-UV a 210-400 nanómetros.
La estereoquímica relativa se determinó empleando RMN bidimensional. Bajo las condiciones de reacción, no se espera la racemización del estereocentro que lleva el grupo bis-fenil-metilo. Por consiguiente, la estereoquímica absoluta se determinó basándose en la estereoquímica relativa y la estereoquímica del centro que lleva el grupo bis-fenil-metilo.
Ejemplo 1-1: Síntesis de etil-éster del ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro- bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-am¡no]-propiónico A una suspensión de ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-¡l)-2-((S)-1 - etoxi-carbonil-etil-amino)-propiónico (4.0 gramos, 10.84 milimoles) en dicloro-metano (60 mililitros), y NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros), se le agregó trifosgeno (1.90 gramos, 6.39 milimoles). Después de agitar vigorosamente durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se concentró parcialmente bajo presión reducida. El exceso de trifosgeno se apagó mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dicloro-metano (50 mililitros). A la mezcla se le agregaron trietil-amina (1.93 mililitros, 13.8 milimoles), y 5-amino-l H-tetrazol (1.18 gramos, 13.84 milimoles) a 0°C, y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente.
Después de agitarse durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 10 por ciento en dicloro-metano), para dar una mezcla del producto del isómero trans deseado y el isómero cis. El material obtenido se re-cristalizó a partir de CH3CN tres veces, para dar el etil-éster del ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1 - (1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico (3.92 gramos). 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) d 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.89 (dd, 1H, J = 8.1, 13.7 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 5.8, 14.0 Hz), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.01 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz); MS: m/z (MH + ) 443; HRMS: calculado para Caz^aCINgOa (M) + 442.1, encontrado 442.1; EA: Calculado para C21 H23CIN503: C, 56.95; H, 5.23; N, 18.97. Encontrado: C, 56.88; H, 5.07; N, 19.1.
Tiempo de retención en HPLC quiral = 9.26 minutos, [condición: Daicel CHIRALCEL OJ-H 4.6 x 100 milímetros); velocidad de flujo = 1 mililitro/minuto; eluyente: EtOH al 20 por ciento (con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en heptano].
Los siguientes compuestos se prepararon empleando un procedimiento similar al del Ejemplo 1-1 con los intermediarios apropiados: Ejemplo 1-11. Etil-éster del ácido (S)-2-{(S)-2-(3'-cloro-bifen¡l-4-il)-1-[metil-(1H-tetrazol-5-il)-carbamoil]-etil-amino}-propiónico A una suspensión del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-carbonil-etil-amino)-propiónico (225 miligramos, 0.599 m i I i -moles) en dicloro-metano (4 mililitros), y NaHC03 acuoso saturado (1 mililitro), se le agregó trifosgeno (178 miligramos, 0.599 milimoles). Después de agitar vigorosamente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se concentró parcialmente bajo presión reducida. El exceso de trifosgeno se apagó mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado, y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros). A la mezcla se le agregaron trietil-amina (0.167 mililitros, 1.197 milimoles), y [1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-amina (197 miligramos, 0.898 milimoles), y se agitó a 45°C durante la noche. Se agregaron trietil-amina (0.167 mililitros, 1.197 milimoles), y [1-(4-metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-amina (197 miligramos, 0.898 milimoles) adicionales, y se agitaron a 45°C durante 30 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 10 por ciento en dicloro-metano), para dar el etil-éster del ácido (S)-2-((S)-2-(3'-cloro -bife nil-4-il)-1-{[1-(4-metoxi-bencil)-1 hite trazo l-5-il]-metil-carbamoil}-etil-amino)-propiónico (261 miligramos). MS: m/z (MH+) 577; Tiempo de retención en HPLC de 1.36 minutos (HPLC - condición C).
En seguida, el etil-éster del ácido (S)-2-((S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1 -{[1 -(4-meto i-bencil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-carbamoil}-etil-amino)-propiónico (260 miligramos, 0.451 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético (5 mililitros), y dicloro-metano (5 mililitros), y se agitó a 50°C durante 12 horas y a 75°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para dar el etil-éster del ácido (S)-2-{(S)-2-(3'-clo o-bifenil-4-il)-1-[metil-(1H-tetrazol-5-il)-carbamoil]-etil-amino}-propiónico (120 miligramos). MS: m/z (MH+) 457; Tiempo de retención en HPLC de 0.95 minutos (HPLC - condición C).
Los siguientes compuestos se prepararon empleando un procedimiento similar al del Ejemplo 1-1, con los intermediarios apropiados: Ejemplo 1-14: Etil-éster del ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bif enil-4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etoxi]-propiónico A una solución del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-carbonil-etoxi)-propiónico (62 miligramos, 0.165 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregaron 5-amino-tetrazol (38.0 miligramos, 0.447 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.086 mililitros, 0.494 milimoles), seguida por 1 ,3-di-isopropil-carbodi-imida (0.060 mililitros, 0.387 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con salmuera, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. Tiempo de retención en HPLC = 0.99 minutos (condición C); MS (m + 1) = 444.
Ejemplo 2-1: Etil-éster del ácido (S)-2-[(R)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il-carbamo¡l)-etil-amino]-propiónico El isómero cis obtenido a partir del procedimiento descrito en el Ejemplo 1-1 se aisló mediante HPLC en fase inversa (columna Sunfire C-18, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en H20 / CH3CN), para proporcionar el etil-éster del ácido (S)-2-[(R)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il-carbamo¡l)-etil-amino]-propiónico; 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) d 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.88 (dd, 1H, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 6.1, 13.6 Hz), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.87-4.03 (m, 2H), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 1H); MS: m/z (MH+) 443.
Los siguientes compuestos se prepararon empleando un procedimiento similar al de los Ejemplos 1-1 y 2-1 con intermediarios apropiados: Ejemplo 3-1: Ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il-carbamo¡l)-etil-amino]-prop¡ónico El etil-éster del ácido (S)-2-[(S)-2-(3' -cloro -bifen¡l-4-¡l)-1-(1H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico (100 miligramos, 0.226 milimoles) se trató con NaOH 2M acuoso (2 mililitros), y EtOH (0.5 mililitros). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó con HCI 2M para ajustar el pH a 1. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración. El material obtenido se cristalizó a partir de EtOH, para dar el ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico (94 miligramos). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 51.15 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.3, 13.7 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 7.1, 13.9 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 15.9 (bs, 1H); MS: m/z (MH+) 415; HRMS: calculado para C19H19CIN603 (M)+ 414.1, encontrado 414.1 Tiempo de retención en HPLC qui ral = 13.17 minutos, [condición: Daicel CHIRALPAK IA 4.6 x 100 milímetros); velocidad de flujo = 1 mililitro/minuto; eluyente: EtOH al 20 por ciento (con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en heptano].
Ejemplo 3-2: Ácido (S)-2-[(S)-2-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico A una solución del terbutil-éster del ácido (S)-2-[(S)-2-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico (103 miligramos, 0.204 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) se le agregaron ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y trietil-silano (0.098 mililitros, 0.611 milimoles). Después de agitarse durante 8 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (columna Sunfire C-18, eluyente: ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en H20 / CH3CN), para dar el ácido (S)-2-[(S)-2-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-1 - (1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico.
? RMN (400MHz, DMSO- /6+TFA-d) {51.49 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 7.6, 13.9 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 7.1, 14.2 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 7.1, 14.0 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 14.89 (bs, 1H); Tiempo de retención en HPLC de 1.25 minutos (condición A); MS: m/z (MH+) 449.
Los siguientes compuestos se prepararon empleando un procedimiento similar al de los Ejemplos 3-1 ó 3-2, con el material de partida y las condiciones apropiadas: Ejemplo 3-3: ? RMN (400MHz, DMSO-C6+TFA-C) (51.48 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8.8, 13.1 Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 6.1, 13.4 Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 7.1, 14.1 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.37-7.42 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 14.89 (bs, 1H).
Ejemplo 3-4: 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) (51.37 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.20 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.73-3.87 (bs, 1H), 4.25-4.38 (bs, 1H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.60-7.66 (m, 4H).
Ejemplo 3-5: 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) 51.35-1.43 (m, 3H), 3.20 (bs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.75-4.00 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Ejemplo 3-6: ? RMN (400MHz, DMSO-c/6+TFA-c) 51.48 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 7.6, 13.6 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 6.6, 13.9 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 7.3, 14.4 Hz), 4.50 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.45 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.61-7.67 (m, 4H).
Ejemplo 3-7: 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) 51.37 (bd, 3H, J = 4.8 Hz), 3.09-3.26 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.10-4.37 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 3H).
Ejemplo 3-8: H RMN (400MHz, DMSO-c/6) 51.19-1.39 (m, 3H), 3.05-3.218 (m, 2H), 3.30-4.25 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61-7.73 (m, 4H).
Ejemplo 3-9: ? RMN (400MHz, DMSO-c/6) 51.48-1.57 (m, 3H), 3.05-3.47 (m, 2H), 3.728/3.31 (sx2, total 3H), 4.02-4.21 (m, 1H), 5.61-5.82 (m, 1H), 7.06-7.27 (m, 1H), 7.34-7.76 (m, 7H).
Ejemplo 3-10: 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) 51.35-1.43 (m, 3H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.08-4.45 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.62-7.75 (m, 4H).
Ejemplo 3-11: 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) 51.32-1.42 (m, 3H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02-4.36 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61-7.74 (m, 4H).
Ejemplo 3-12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 -1.90 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.96 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.78 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 5 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 12.02 (br. s., 1 H), 15.89 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3-13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) 5 ppm 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 3.08 - 3.27 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 3 H), 4.16 (br. s., 1 H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.41 (ddd, J=7.8, 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dt, J=8.0, 1.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.68 (t, =1.8 Hz, 1 H), 12.27 (br. s., 1 H), 16.09 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3-14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 2.83 -2.91 (m, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 3.88 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 3 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 3 H), 7.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 11.92 (br. s., 1 H), 15.91 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3-15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.81 -3.03 (m, 4 H), 3.51 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.14 -7.29 (m, 7 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 11.78 (br. s., 1 H), 15.86 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3-16: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.97 (dd, 1H, J = 7.1, 13.6 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 5.1, 5.1 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 6.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, j = 7.8 Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.68 (t, 1H, J = 1.8 Hz).
Ejemplo 3-17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-¾) d ppm 2.97-3.13 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.40-3.61 (m, 3H), 3.76-4.01 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.69 (bt, J = 1.77 Hz, 1H).
Ejemplo 3-18: 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 4.58 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 12.13 (br. s., 1 H), 12.69 (br. s., 1 H), 15.96 (br. s., 1 H) Ejemplo 3-19: Ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1 -(1 H-tetra zol-5-il-carbamoil)-et¡l-amino]-3-hidroxi-propiónico Ejemplo 3-20: Ácido (S)-2-[(S)-2-bifenil-4-il-1-(1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-am¡no]-3-hidroxi-propiónico A una solución del etil-éster del ácido (S)-3-benciloxi-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1 - (1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-propiónico (47 miligramos, 0.090 milimoles) en EtOAc (1 mililitro), y EtOH (1 mililitro), se le agregó Pd-C al 5 por ciento (9.6 miligramos, 0.0045 milimoles). Se cargó gas de H2 con un globo, y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (columna Sunfire C-18, eluyente: ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en H20 / CH3CN), para dar el ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-3-hidroxi-propiónico y el ácido (S)-2-[(S)-2-bifenil-4-il-1-(1H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-3-hidroxi-propiónico. Ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(l H-tetrazol-5-il -carbamoil)-etil-amino]-3-hidroxi-propiónico; RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm 2.99-3.14 (m, 2H), 3.50-3.67 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.58- 7.70 (m, 4H)); Tiempo de retención en HPLC de 1.17 minutos (condición A); MS: m/z (MH + ) 431. Ácido (S)-2-[(S)-2-bifenil-4-il-1 -(1 H-tetrazol-5-il-carbamoil)-etil-amino]-3-hidroxi-propiónico; RMN (400MHz, DMSO- /6) d ppm 3.18 (dd, 1H, J = 7.6, 13.4 Hz), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.66-3.87 (m, 3H), 4.17-4.37 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.44 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.67 (m, 4H)); Tiempo de retención en HPLC de 1.00 minutos (condición A); MS: m/z (MH + ) 397.
Ejemplo 4-1: (S)-3-(3'-cloro-bif enil-4-il)-2-((S)-2-metan-sulfonil-amino-1 -metil-2-oxo-etil-amino)-N-(1 H-tetrazol-5-il)-propionamida El Ejemplo 4-1 se preparó empleando un procedimiento similar al del Ejemplo 1-1. RMN (400MHz, DMSO-d6+TFA-rJ) (51.21 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.83 Hz), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.68-7.22 (m, 1H)); Tiempo de retención en HPLC de 1.21 minutos (condición A); MS: m/z (MH + ) 492.
Los materiales de partida o los intermediarios se prepararon de la siguiente manera: Intermediario 1: Ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi- carbonil-etil-amino)-propiónico Intermediario 1 Paso 1: A una solución de Boc-L-4-bromo-fenilalanina (15.0 gramos, 43.6 milimoles), ácido 3-cloro-fenil-borónico (8.52 gramos, 54.5 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (1.51 gramos, 1.31 milimoles) en ,2-dimetoxi-etano (180 mililitros), se le agregó una solución acuosa 2M de NaC03 (33 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 85°C. Después de agitarse durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con HCI 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 10 por ciento en dicloro-metano), para dar el ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (13.6 gramos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.43 (s, 9H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 4.65 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H); MS: m/z (MH+) 376.
Paso 2: A una solución del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (12.9 gramos, 34.3 milimoles) en ,N-dimetil-formamida (130 mililitros) se le agregaron bromuro de bencilo (8.16 mililitros, 68.6 milimoles), y NaHC03 (5.77 gramos, 68.6 milimoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre a2S0 , y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con HCI 4M en dioxano (30 mililitros), y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se enjuagó con /Pr20, para dar el bencil-éster del ácido (S)-2-amino-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (11.2 gramos). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 3.14 (dd, 1H, J = 7.7, 12.0 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 5.9, 12.0 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 5.9, 7.7 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 5H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 8.64 (bs, 2H); MS: m/z (MH+) 366.
Paso 3: A una solución del bencil-éster del ácido (S)-2-amino-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (10.0 gramos, 24.9 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agregó trietil-amina (10.4 mililitros, 74.6 milimoles) a 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos, se agregó (fí)-2-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-propionato de etilo (9.3 mililitros, 49.5 milimoles) a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregaron trietil-amina (10.4 mililitros, 74.6 milimoles), y (fí)-2-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-propionato de etilo (9.3 mililitros, 49.5 milimoles) adicionales a temperatura ambiente, y se agitaron durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se lavó con H20, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano), para dar el bencil-éster del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-carbonil-etil-amino)-propiónico (10.6 gramos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.89 (bs, 1H), 2.95-3.07 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J = 6.8, 14.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 4.06-4.17 (m, 2H), 5.06 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H, J = 1.5, 1.5 Hz); MS: m/z (MH*) 466.
Paso 4: Una suspensión del bencil-éster del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifen¡l-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-ca rbon i l-et¡l-am¡ no) -propión ico (10.0 gramos, 21.5 milimoles), y Pd al 5 por ciento sobre carbón (0.914 gramos) en EtOAc (200 mililitros), se trató con H2 (globo), y se agitó a 10-15°C durante 1.5 horas, y a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El precipitado resultante se disolvió en metanol, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se re-cristalizó a partir de EtOAc, para dar el ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-carbonil- etil-amino)-propiónico (5.6 gramos). El licor madre se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la cantidad adicional de ácido (S)-3-(3'- cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-carbonil-etil-amino)-propiónico (1.4 gramos). H RMN (400MHz, DMSO-cí6) d 1.13 (t, 3H, = 7.1 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 7.1, 14.1 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.03 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz); MS: m/z (MH+) 376.
Intermediario 2: Ácido (S)-2-((S)-1 -terbutoxi-carbonil-etil-amino)- 3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-propiónico Se emplearon los mismos procedimientos descritos en el Paso 1 (se utilizó el ácido 2,5-dicloro-fenil-borónico en lugar del ácido 3- cloro-fenil-borónico), y en el Paso 2, para la preparación del Intermediario 1, con el fin de preparar el bencil-éster del ácido (S)-2-amino-3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-propiónico, clorhidrato.
Paso 3': El (fí)-2-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-propionato de terbutilo se preparó a partir del terbutil-éster del ácido (fí)-2-hidroxi-propiónico (602 miligramos, 4.12 milimoles), anhídrido tríflico (0.696 mililitros, 4.12 milimoles), y 2,6-lutidina (0.480 mililitros, 4.12 mili-moles) en dicloro-metano (5 mililitros). A una suspensión del bencil-éster del ácido (S)-2-amino-3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-propiónico, clorhidrato (600 miligramos, 1.38 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó trietil-amina (0.574 mililitros, 4.12 milimoles) a 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos, se agregó la mitad de la cantidad del (R)-2-(trifluoro-metil-suifoniloxi)-propionato de terbutilo recién preparado, a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregaron trietil-amina (0.574 mililitros, 4.12 m i I i -moles), y el resto del (R)-2-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-propionato de terbutilo a temperatura ambiente, y se agitaron durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se lavó con H20, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano), para dar el bencil-éster del ácido (S)-2-((S)-1 -terbutoxi-carbonil-etil-amino)-3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-propiónico (580 miligramos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.24 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.41 (s, 9H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J = 7.1, 13.9 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 5.09 (s, 2H), 7.20-7.42 (m, 12H); MS: m/z (MH+) 528.
Paso 4': Una suspensión del bencil-éster del ácido (S)-2- ((S)-1 - terbutoxi-carbonil-etil-amino)-3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)- propiónico (580 miligramos, 1.10 milimoles), y Pd al 5 por ciento sobre carbón (0.146 gramos) en EtOAc (10 mililitros) se trató con H2 (globo), y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El precipitado resultante se disolvió en metanol, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se re-cristalizó a partir de EtOAc, para dar el ácido (S)-2-((S)-1 -terbutoxi-carbonil-etil-amino)-3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)- propiónico (438 miligramos). ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.35 (s, 9H), 2.84 (dd, 2H, J = 7.3, 13.6 Hz), 2.95 (dd, 2H, J = 6.1, 13.6 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 6.8, 13.6 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 6.1, 7.3 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz); MS: m/z (MH+) 438.
Los siguientes intermediarios se prepararon empleando un procedimiento similar al del Intermediario 1 o al del Intermediario 2, con el reactivo apropiado: Intermediario 9: [1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il]-meti l-amina A una suspensión de 5-amino-1 H-tetrazol (1.50 gramos, 17.6 milimoles) en N ,N-d¡met¡l-formamida (30 mililitros) se le agregaron Cs2C03 (8.62 gramos, 26.4 milimoles), y PMBCI (2.90 gramos, 18.5 milimoles). Después de agitarse a 60°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre a2S04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con dicloro-metano, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, para dar la -(4-metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il-amina (0.625 gramos). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 3.73 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.8 Hz).
En seguida, a una suspensión de la 1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il-amina (600 miligramos, 2.92 milimoles) en metanol (10 mililitros), se le agregaron paraformaldehído (132 miligramos, 4.39 milimoles), y metóxido de sodio (632 miligramos, al 25 por ciento en peso en MeOH). La mezcla se puso a reflujo durante 30 minutos hasta que la suspensión se convirtió en una solución transparente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se le agregó en porciones borohidruro de sodio (332 miligramos, 8.77 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo nuevamente durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se apagó con H20. La mezcla se diluyó con EtOAc, se concentró parcialmente, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 10 por ciento en dicloro-metano), para dar la [1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-amina (0.63 gramos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 3.00 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 3.61 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz); MS: m/z (MH+) 220.
Los siguientes intermediarios se prepararon empleando un procedimiento similar al del Intermediario 1 o al del Intermediario 2, con el reactivo apropiado: cloro-bifenil-4-il)- éster del ácido 2-((S)-1-etox¡- (fl)-2-h¡droxi- carbonil-2- propiónico en el metoxi-etil- Paso 3 amino)- propiónico Intermediario 11: Ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1-etoxi-carbonil-etoxi)-propiónico Paso 1 : A una mezcla de 4-bromo-L-fenilalanina (2.5 gramos, 10.24 milimoles), y el solvente de ácido acético (20 mililitros), y agua (75 mililitros) en un baño de hielo, se le agregó por goteo una solución de nitrito de sodio (2.120 gramos, 30.7 milimoles) en agua (20.00 mililitros). La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. A la suspensión se le agregó por goteo lentamente metil-amina en tetrahidrof urano (20.48 mililitros, 41.0 milimoles), y la mezcla se hizo transparente, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró para remover el tetrahidrofurano, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para dar el material crudo como un sólido grisáceo: 1.7 gramos (rendimiento: 43 por ciento). Tiempo de retención en HPLC = 0.83 minutos (condición A); MS (m + 2) = 246.
Paso 2: A una solución del ácido (S)-3-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico (1.5 gramos, 6.12 milimoles) en DME (60 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó ácido 3-cloro-bencen-borónico (1.436 gramos, 9.18 milimoles), seguido por Na2C03 acuoso (6.12 mililitros, 12.24 milimoles), y Pd(Ph3P)4 (0.212 gramos, 0.184 mili-moles). La mezcla se agitó a 85°C durante la noche. A la reacción se le agregó más EtOAc, y se acidificó con HCI 1N hasta un pH de aproximadamente 5. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (del 20 al 80 por ciento de ACN-H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento)), para dar el un sólido blanco: 550 miligramos (rendimiento: 32 por ciento). Tiempo de retención en HPLC = 1.23 minutos (condición A); MS (m-1 ) = 275.
Paso 3: A una solución del bencil-éster del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-propiónico (282 miligramos, 0.769 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros) a -78°C, se le agregó LiH DS/THF (1.999 mililitros, 1.999 milimoles), y la mezcla amarilla resultante se agitó a -78°C durante 25 minutos, y entonces se agregó (R)-2-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-propanoato de etilo (0.860 mililitros, 4.61 milimoles) a -20°C. 1 hora después la reacción estaba casi completa. La reacción se apagó con NH CI saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (del 75 al 100 por ciento de ACN-H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento)), para dar el producto: 140 miligramos (rendimiento: 39 por ciento). Tiempo de retención en HPLC = 1.57 minutos (condición C); MS (m + 1) = 467.
Paso 4: Una mezcla del bencil-éster del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1 -etoxi-carbonil-etoxi)-propiónico y Pd/C al 10 por ciento húmedo en EtOAc, se hidrogenó bajo un globo de H2 durante 30 minutos. La reacción se filtró del catalizador, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (del 15 al 70 por ciento de ACN-H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento)), para dar el aceite: 128 miligramos. Tiempo de retención en HPLC = 1.07 minutos (condición C); MS (m-1) = 375.
Intermediario 12: Ácido (S)-3-(3'-cloro-bif enil-4-il)-2-((S)-2-metan-sulfonil-amino-1 -metil-2-oxo-etil-amino)-propiónico Paso 1: A una solución del bencil-éster del ácido (S)-2-((S)-1 -terbutoxi-carbonil-etil-am¡no)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (1.12 gramos, 2.27 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros). Después de agitarse durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 10 por ciento en dicloro-metano), para dar el bencil-éster del ácido (S)-2-((S)-1 -carboxi-etil-amino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico. MS: m/z (MH+) 438; Tiempo de retención en HPLC de 0.73 minutos (HPLC - condición C).
Paso 2: A una solución del bencil-éster del ácido (S)-2-((S)-1 -carboxi-etil-amino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico (600 mili- gramos, 1.37 milimoles) en dicloro-metano (7 mililitros) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 mililitros), se le agregó trifosgeno (407 miligramos, 1.37 milimoles). Después de agitarse durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se agitó durante 0.5 horas adicionales, hasta que se completó la generación de gas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró. Ésta se disolvió en dicloro-metano (7 mililitros), y se agregó metan-sulfonamida (195 miligramos, 2.06 milimoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 10 por ciento en dicloro-metano), para dar el bencil-éster del ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-2-metan-sulfonil-amino- -metil-2-oxo-etil-amino)-propiónico. MS: m/z (MH+) 515; Tiempo de retención en HPLC de 1.58 minutos (HPLC -condición A).
Paso 3: Éste se disolvió en EtOAc. Se agregó Pd-C al 5 por ciento (146 miligramos), y se hidrogenó con un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró. El sólido resultante se re-cristalizó a partir de metanol para dar el ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-2-metan-sulfonil-amino-1 -metil-2-oxo-etil-amino)-propiónico. MS: m/z (MH+) 425; Tiempo de retención en HPLC de 1.14 minutos (HPLC - condición A).
Intermediario 12-2: Bencil-éster del ácido (S)-2-((S)-1 -terbutoxi-carbonil-etil-amino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiónico El Intermediario 12-2 se preparó empleando un procedimiento similar al del intermediario 1 y al del intermediario 2, con el reactivo apropiado. MS: m/z (MH+) 494; Tiempo de retención en HPLC de 1.50 minutos (HPLC - condición C).
Se puede ver que los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la actividad de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de las enfermedades y condiciones asociadas con la actividad de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11), tales como las enfermedades dadas a conocer en la presente.
Se entenderá que la invención se ha descrito a manera de ejemplo solamente, y que se pueden hacer modificaciones mientras que permanezcan dentro del alcance y espíritu de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. La invención, por consiguiente, proporciona compuesto de la fórmula ( ): en donde: X1 es OH, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaR , -NHS(0)2-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -NHS(0)2-bencilo, en donde Ra y R , por cada presentación, son independientemente H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con benciloxilo, hidroxilo o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; por cada presentación, R2 es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trifluoro-metilo; A2 es O o NR5; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o R4, A1-R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y m es O o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula I: en donde: X1 representa OH u O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; por cada presentación, R2 es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trifluoro-metilo; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o R4, A1-R3, junto con el átomo de nitrógeno con el que R4 y A1-R3 están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 0 o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, de en donde X2 es halógeno y p es 0 o un entero de 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: X1 representa OH u O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, por cada presentación, es independientemente alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o trif luoro-metilo; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A1 es un enlace o una cadena de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, por cada presentación, es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; m es 0 o un entero de 1 a 5; s es 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: A1 es un enlace o CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R1 es metilo, o etilo, R5 y R4 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R3 es un heteroarilo del anillo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en oxazol, pirrol, pirazol, iso-oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiofeno, imidazol y tiadiazol; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, C02H y C02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R3 es tetrazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Los compuestos de cualquiera de reivindicaciones 4 a 10, en donde: X2 es Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
13. Una combinación que comprende: un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir de un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa, un bloqueador de los receptores de angiotensina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un bloqueador del canal de calcio, un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un mimético de ApoA-l, un agente anti-diabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de aldosterona, un bloqueador de los receptores de endotelina, un inhibidor de sintasa de aldosterona, un inhibidor de CETP, y un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).
14. Un método para inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11. en un sujeto que lo necesite, el cual comprende: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11 en un sujeto que lo necesite, el cual comprende: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal, falla renal, nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal, edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo, hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos, asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, depresión, condición psicótica, demencia, confusión geriátrica, obesidad, trastornos gastrointestinales, sanado de heridas, choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
18. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11 en un sujeto que necesite dicho tratamiento.
19. El uso de la reivindicación 18, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal, falla renal, nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonef ritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (AF), fibrosis cardíaca, flúter auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad de riñon poliquístico (PKD), falla renal, edema cíclico, enfermedad de Meniéres, híper-aldosteronismo, hipercalciuria, ascitas, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, y trastornos reproductivos, asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, depresión, condición psicótica, demencia, confusión geriátrica, obesidad, trastornos gastrointestinales, sanado de heridas, choque séptico, disfunción de secreción de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis, disfunción sexual masculina y femenina.
MX2012005813A 2009-11-20 2010-11-18 Derivados del acido carbamoil-metil-amino-acetico sustituido como inhibidores de nep novedosos. MX2012005813A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26313709P 2009-11-20 2009-11-20
US35991410P 2010-06-30 2010-06-30
PCT/EP2010/067781 WO2011061271A1 (en) 2009-11-20 2010-11-18 Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel nep inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012005813A true MX2012005813A (es) 2012-06-12

Family

ID=43431937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012005813A MX2012005813A (es) 2009-11-20 2010-11-18 Derivados del acido carbamoil-metil-amino-acetico sustituido como inhibidores de nep novedosos.

Country Status (37)

Country Link
US (4) US8222286B2 (es)
EP (2) EP2501683B1 (es)
JP (2) JP5543609B2 (es)
KR (1) KR101460421B1 (es)
CN (1) CN102666493B (es)
AR (1) AR079061A1 (es)
AU (1) AU2010320930B2 (es)
BR (1) BR112012011977A2 (es)
CA (1) CA2780150C (es)
CL (1) CL2012001298A1 (es)
CO (1) CO6540001A2 (es)
CR (1) CR20120237A (es)
DK (1) DK2501683T3 (es)
EA (1) EA021479B1 (es)
EC (1) ECSP12011978A (es)
ES (2) ES2598961T3 (es)
GT (1) GT201200153A (es)
HK (1) HK1170475A1 (es)
HN (1) HN2012001037A (es)
HR (1) HRP20140691T1 (es)
IL (1) IL219314A0 (es)
IN (1) IN2012DN02465A (es)
JO (1) JO2967B1 (es)
MA (1) MA33886B1 (es)
MX (1) MX2012005813A (es)
MY (1) MY158299A (es)
NZ (1) NZ599136A (es)
PE (1) PE20121311A1 (es)
PL (1) PL2501683T3 (es)
PT (1) PT2501683E (es)
RS (1) RS53422B (es)
SI (1) SI2501683T1 (es)
TN (1) TN2012000125A1 (es)
TW (1) TWI481598B (es)
UY (1) UY33044A (es)
WO (1) WO2011061271A1 (es)
ZA (1) ZA201202018B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010251967B9 (en) * 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8993631B2 (en) * 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
AR084290A1 (es) 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2582640T3 (es) 2011-02-17 2016-09-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2699773T3 (es) 2011-05-31 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
PT2864292T (pt) 2012-06-08 2017-07-10 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprisilina
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9126956B2 (en) 2012-08-08 2015-09-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
JP6301371B2 (ja) * 2013-02-14 2018-04-11 ノバルティス アーゲー インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体
CA2902456A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
RU2016135057A (ru) 2014-01-30 2018-03-12 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Производные 5-бифенил-4-гетероарилкарбониламинопентановой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
MX2016009760A (es) 2014-01-30 2016-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
MY187899A (en) 2015-02-11 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
HUE052732T2 (hu) 2015-02-19 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2R,4R)-5-(5'-klór-2'-fluorbifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-metiloxazol-2-karbonil)amino]pentánsav
CA3015505C (en) 2016-03-08 2024-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
WO2020254553A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL188162C (nl) 1978-11-25 1992-04-16 Nippon Kayaku Kk Werkwijze voor het bereiden van een bestatinederivaat.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
GB2074571B (en) 1980-04-11 1984-02-15 Wellcome Found Alpha-benzyl-substituted amides
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
IE53315B1 (en) * 1980-12-18 1988-10-12 Schering Corp Substituted dipeptides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4721726A (en) * 1980-12-18 1988-01-26 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPS5865260A (ja) 1981-10-13 1983-04-18 Microbial Chem Res Found ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0103077B1 (en) 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
NZ201001A (en) * 1982-06-17 1986-02-21 Schering Corp Substituted dipeptide derivatives and method of preparation
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
PH22224A (en) 1983-01-28 1988-07-01 Schering Corp Phosphorus containing amide compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
EP0136883B1 (en) 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60248659A (ja) * 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
FR2597865B1 (fr) 1986-04-29 1990-11-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
CA1337400C (en) 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
JP2848411B2 (ja) 1988-08-18 1999-01-20 サイオス インコーポレイテッド 心房性ナトリウム利尿ペプチドクリアランス阻害剤
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
FR2652087B1 (fr) * 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
US5407960A (en) 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
ES2113879T3 (es) 1990-01-24 1998-05-16 Douglas I Buckley Analogos de glp-1 utiles para el tratamiento de diabetes.
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5200426A (en) * 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
JPH04149166A (ja) 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
US5294632A (en) * 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
PL170210B1 (pl) 1991-06-21 1996-11-29 Thomae Gmbh Dr K Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
GB9114006D0 (en) 1991-06-28 1991-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2100291T3 (es) 1991-07-30 1997-06-16 Ajinomoto Kk Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos.
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
CA2078759C (en) 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5273990A (en) * 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
US5250522A (en) * 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
JPH06234630A (ja) 1992-12-17 1994-08-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤
WO1994020457A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5517996A (en) * 1994-04-21 1996-05-21 Hitachi Medical Corporation Ultrasonic diagnostic apparatus
IT1270261B (it) 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
KR100376150B1 (ko) * 1994-11-04 2003-11-01 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 히드록시기를함유하는1,3-디알킬우레아유도체
EP0798291B1 (en) * 1994-12-14 2002-09-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,3-dialkylurea derivatives
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5550119A (en) * 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5710171A (en) * 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
WO1998009940A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
WO1998053817A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
AU1411499A (en) 1997-11-20 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6169103B1 (en) * 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4070357B2 (ja) 1999-06-03 2008-04-02 花王株式会社 皮膚外用剤
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6683113B2 (en) 1999-09-23 2004-01-27 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6509330B2 (en) * 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
CA2405895A1 (en) 2000-04-12 2001-10-18 Ronald Edward Steele Combination of organic compounds
DK1335898T3 (da) 2000-09-29 2006-04-03 Topotarget Uk Ltd Carbaminsyreforbindelser omfattende en amidbinding som HDAC-inhibitorer
BRPI0306907B8 (pt) 2002-01-17 2021-05-25 Novartis Ag composição farmacêutica, que compreende valsartan e inibidor de nep ou seus sais
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040063761A1 (en) * 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
ATE335744T1 (de) 2002-08-07 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
PT1565463E (pt) 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
EA200501715A1 (ru) 2003-04-30 2006-06-30 ДЗЕ ИНСТИТЬЮТС ФОР ФАРМАСЬЮТИКАЛ ДИСКАВЕРИ, ЭлЭлСи Замещённые аминокарбоновые кислоты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы-1в
US20070197541A1 (en) 2003-07-29 2007-08-23 Oyelere Adegboyega K Biaryl heterocyclic amines,amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US20070208003A1 (en) 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
EP1765777A2 (en) 2004-05-28 2007-03-28 Speedel Experimenta AG Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
AR049388A1 (es) 2004-05-28 2006-07-26 Speedel Experimenta Ag Heterociclos como inhibidores de aldosterona sintasa
CA2568164A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
AR049711A1 (es) 2004-07-09 2006-08-30 Speedel Experimenta Ag Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de la aldosterona sintasa; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el hiperaldosterismo y por una liberacion excesiva de cortiso
EP1778214A4 (en) 2004-07-27 2010-04-14 Glaxosmithkline Llc NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2006015885A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Amino acid dehydrogenase-derived biocatalysts
EP1814869A2 (en) 2004-11-18 2007-08-08 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2006069096A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007045663A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
KR20080066776A (ko) 2005-11-08 2008-07-16 노파르티스 아게 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
TW200804378A (en) 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2007116908A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-18 Taiyo Nippon Sanso Corporation メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
AU2007333021A1 (en) 2006-05-15 2008-06-19 Irm Llc Terephthalamate compounds and compositions, and their use as HIV integrase inhibitors
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
RU2009110442A (ru) 2006-08-25 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
EP2121652A1 (en) 2006-12-18 2009-11-25 Novartis AG 4-imidazolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as aldosterone/11-beta-hydroxylase inhibitors
CN101578272A (zh) 2006-12-18 2009-11-11 诺瓦提斯公司 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途
JP2010513482A (ja) 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのイミダゾール類
MY153432A (en) 2007-01-12 2015-02-13 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
RU2009139811A (ru) 2007-03-29 2011-05-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические спиросоединения
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
ES2463693T3 (es) 2007-05-10 2014-05-29 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Derivados de tubulisina
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP5653218B2 (ja) 2007-11-06 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アンジオテンシン受容体アンタゴニスト／ブロッカーおよび中性エンドペプチダーゼ（ｎｅｐ）阻害剤の超構造に基づく二作用性医薬組成物
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2070928A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EA201101672A1 (ru) * 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2010251967B9 (en) * 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
CA2772681C (en) 2009-09-23 2017-01-03 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20140088165A1 (en) 2014-03-27
ZA201202018B (en) 2012-11-28
CA2780150A1 (en) 2011-05-26
EP2735561B1 (en) 2016-07-20
NZ599136A (en) 2013-07-26
EP2501683A1 (en) 2012-09-26
TN2012000125A1 (en) 2013-09-19
ECSP12011978A (es) 2012-07-31
CR20120237A (es) 2012-06-07
SI2501683T1 (sl) 2014-07-31
CL2012001298A1 (es) 2012-10-05
JP2013510835A (ja) 2013-03-28
DK2501683T3 (da) 2014-06-30
PL2501683T3 (pl) 2014-09-30
US8877786B2 (en) 2014-11-04
KR20120084327A (ko) 2012-07-27
US8222286B2 (en) 2012-07-17
EA201200763A1 (ru) 2012-12-28
CN102666493B (zh) 2015-09-23
IL219314A0 (en) 2012-06-28
MA33886B1 (fr) 2013-01-02
TWI481598B (zh) 2015-04-21
AU2010320930A1 (en) 2012-04-12
EA021479B1 (ru) 2015-06-30
AR079061A1 (es) 2011-12-21
AU2010320930B2 (en) 2014-05-15
CO6540001A2 (es) 2012-10-16
HRP20140691T1 (hr) 2014-10-24
EP2501683B1 (en) 2014-04-23
ES2598961T3 (es) 2017-01-30
HN2012001037A (es) 2015-08-10
CA2780150C (en) 2017-10-17
MY158299A (en) 2016-09-30
GT201200153A (es) 2014-12-30
US20110124695A1 (en) 2011-05-26
BR112012011977A2 (pt) 2020-09-08
UY33044A (es) 2011-06-30
HK1170475A1 (en) 2013-03-01
US8642635B2 (en) 2014-02-04
KR101460421B1 (ko) 2014-11-10
US20120202862A1 (en) 2012-08-09
WO2011061271A1 (en) 2011-05-26
US8377978B2 (en) 2013-02-19
PT2501683E (pt) 2014-07-24
IN2012DN02465A (es) 2015-08-21
JP5543609B2 (ja) 2014-07-09
JO2967B1 (en) 2016-03-15
TW201121949A (en) 2011-07-01
EP2735561A1 (en) 2014-05-28
ES2481890T3 (es) 2014-07-31
CN102666493A (zh) 2012-09-12
PE20121311A1 (es) 2012-10-12
US20130096168A1 (en) 2013-04-18
RS53422B (en) 2014-12-31
JP2014167015A (ja) 2014-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5543609B2 (ja) 新規ｎｅｐ阻害剤としての置換カルバモイルメチルアミノ酢酸誘導体
US9603819B2 (en) Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
AU2011331294B2 (en) Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2594556B1 (en) Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US8877815B2 (en) Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AU2014216417B2 (en) Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration