JP2014167015A - 新規nep阻害剤としての置換カルバモイルメチルアミノ酢酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
内在性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)とも呼ばれ、哺乳動物で利尿、ナトリウム利尿および血管弛緩機能を有する。天然のANFペプチドは、特に、酵素中性エンドペプチダーゼ(NEP)EC3.4.24.11に相当すると認められた分解酵素により、代謝的に不活性化され、これは、例えば、エンケファリン類の代謝的不活性化も担う。
本発明の目的は、中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、例えば、哺乳動物のANF分解酵素の阻害剤として有用な新規化合物を提供し、活性の低い代謝物への分解を阻害することにより、哺乳動物におけるANFの利尿、ナトリウム利尿および血管拡張特性を延長および強化するようにすることである。従って、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ(NEP)EC3.4.24.11の阻害に応答する症状および障害の処置に特に有用である。
X1は、OH、−O−C1−7アルキル、−NRaRb、−NHS(O)2−C1−7アルキルまたは−NHS(O)2−ベンジルであり、ここで、RaおよびRbは、各々独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R1は、H、C1−6アルキルまたはC6−10−アリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキルは、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていることもあり;
R2は、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
A2は、OまたはNR5であり;
R4およびR5は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
A1は、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3は、5員または6員のヘテロアリール、C6−10−アリールまたはC3−7−シクロアルキルであり、ここで、各々のヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;
R6は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;または、
R4、A1−R3は、R4およびA1−R3が結合している窒素と一体となって、4員ないし7員の複素環または5員ないし6員のヘテロアリールを形成し、これらの各々は、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;そして、
mは、0または1ないし5の整数であり;
sは、0または1ないし4の整数である]
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
X1は、OHまたはO−C1−6−アルキルを表し;
R1は、H、C1−6アルキルまたはC6−10−アリール−C1−6アルキルであり;
R2は、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
R4およびR5は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
A1は、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3は、5員または6員のヘテロアリール、C6−10−アリールまたはC3−7−シクロアルキルであり、ここで、各々のヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;
R6は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;または、
R4、A1−R3は、R4およびA1−R3が結合している窒素と一体となって、4員ないし7員の複素環または5員ないし6員のヘテロアリールを形成し、これらの各々は、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;そして、
mは、0または1ないし5の整数であり;
sは、0または1ないし4の整数である]
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、心血管障害の処置に有用である。
定義:
本明細書を解釈するために、断りのない限り、そして適するならば、以下の定義を適用し、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、1個ないし20個の炭素原子を含む完全飽和の分枝鎖または非分枝鎖(もしくは直鎖または直線状)炭化水素部分を表す。好ましくは、アルキルは、1個ないし6個の炭素原子、より好ましくは1個ないし4個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルが含まれる。用語「C1−6アルキル」は、1個ないし6個の炭素原子を有する炭化水素を表す。用語「アルキレン」は、2価のアルキルラジカルを表し、ここで、アルキルは先に定義した通りである。
本発明の様々な実施態様を本明細書に記載する。各実施態様で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施態様を提供し得ることが認識されよう。
X1が、OHまたはO−C1−6−アルキルを表し;
R1が、HまたはC1−6アルキルを表し;
R2が、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
R4およびR5が、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
A1が、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3が、5員または6員のヘテロアリールまたはC6−10−アリールであり、ここで、各々のヘテロアリールおよびアリールは、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていることもあり;
R6は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
mが、0または1ないし5の整数であり;
sが、0または1ないし4の整数である、
式I'、IまたはIIの化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
X1が、OHまたはO−C1−6−アルキルを表し;
R1が、HまたはC1−6アルキルであり;
R2が、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
R4およびR5が、独立してHまたはC1−6アルキルであり;
A1が、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3が、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていることもある5員または6員のヘテロアリールであり;
R6が、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
mが、0または1ないし5の整数であり;
sが、0または1ないし4の整数である、
式I'、IまたはIIの化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
ある実施態様では、本発明は、A1が結合またはCH2である、式I'およびIないしIVのいずれかの化合物、または、上記の他のクラスおよびサブクラスのいずれか、または、それらの医薬的に許容し得る塩に関する。さらなる実施態様では、A1は結合である。
他の実施態様では、個々の本発明による化合物は、下記の実施例のセクションで挙げるものまたはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。
塩基の基と酸の基の両方が同じ分子中に存在するとき、本発明の化合物は、分子内塩、例えば双性イオン分子も形成し得る。
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例に記載の方法を使用して、そして、当分野で認知されている技法を使用することにより、合成できる。本明細書に記載のすべての化合物は、本発明に化合物として含まれる。本発明の化合物は、スキーム1−3に記載の方法の少なくとも1つに従って合成し得る。
すべての上記の工程は、特別に言及するものを含み、それ自体既知の反応条件下で、例えば、使用する反応物質に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下で、または、常套には、存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換剤、例えば、陽イオン交換剤、例えば、H+形のものの非存在下または存在下で、反応および/または反応剤の性質に応じて、低温、常温または高温で、例えば、約−100℃ないし約190℃の温度範囲で、例えば、約−80℃ないし約150℃、例えば、−80ないし−60℃で、室温で、−20ないし40℃で、または、還流温度で、大気圧下で、または、密閉容器中で、必要に応じて圧力下で、かつ/または、不活性雰囲気中で、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、実施できる。
X1がヒドロキシである本発明の式I'またはIの化合物は、中間体A(式中、A1、R1、R2、R3、R4およびmは、上記式I'またはIの定義を有し;そして、P1は、メチル、エチルまたはtert−ブチル、または、メトキシベンジルまたはベンジルから選択されるがこれらに限定されない適当な保護基である)の加水分解により製造できる
本発明の化合物および中間体は、また、当業者に一般的に知られている方法に従って、相互に変換できる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤には、また、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、アガー、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物;および/または、
e)吸収剤、着色料、香味料および甘味料、
と共に有効成分を含む。
錠剤は、当分野で知られている方法に従い、フィルム被覆または腸溶性被覆されていてもよい。
本発明の無水医薬組成物および投与形は、無水または低水分含有の成分を使用して、低水分または低湿度の条件で製造できる。無水医薬組成物は、その無水の性質を維持するように製造および保存し得る。従って、無水組成物は、水への曝露を防止すると知られている材料を使用して、それらが適当な製剤キットに含まれ得るように包装する。適する包装の例には、気密性に密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
組換えヒト中性エンドペプチダーゼ(昆虫細胞に発現させ、標準的な方法を使用して精製する、最終濃度7pM)を、様々な濃度の試験化合物と、1時間、室温で、150mMNaClおよび0.05%(w/v)CHAPSを含有する10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.4)中で、予めインキュベートする。最終濃度0.7μMの合成ペプチド基質Cys(PT14)−Arg−Arg−Leu−Trp−OHの添加により、酵素反応を開始する。基質の加水分解は、Doering et al. (2009) に記載された通り、FLTリーダーを利用して測定されるPT14の蛍光寿命(FLT)の増加を導く。酵素活性に対する化合物の効果を、室温で1時間(t=60分)のインキュベーションの後に測定した。阻害剤の非存在下で測定されるFLT値の50%の減少を示す阻害剤濃度に相当するIC50値を、非線形回帰分析ソフトウェアを使用して、阻害割合対阻害剤濃度のプロットから算出する。
ある実施態様では、他の治療剤は、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB、アンジオテンシンII受容体拮抗薬)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I模倣薬、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤(ASI)、CETP阻害剤およびホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤から選択される。
用語「ApoA−I模倣薬」には、D4Fペプチド(例えば、式D−W−F−K−A−F−Y−D−K−V−A−E−K−F−K−E−A−F)が含まれる。
用語「GLP−1アゴニスト」には、特に、US5,120,712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457および C. Orskov らにより J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826 に開示されている、GLP−1(7−36)NH2の変異体およびアナログが含まれる。さらなる例には、化合物中でArg36のカルボキシ末端のアミド官能基が、GLP−1(7−36)NH2分子の37番目の位置のGlyにより置き換えられているGLP−1(7−37)、および、GLN9−GLP−1(7−37)、D−GLN9−GLP−1(7−37)、アセチルLYS9−GLP−1(7−37)、LYS18−GLP−1(7−37)、および、特に、GLP−1(7−37)OH、VAL8−GLP−1(7−37)、GLY8−GLP−1(7−37)、THR8−GLP−1(7−37)、MET8−GLP−1(7−37)および4−イミダゾプロピオニル−GLP−1を含むその変異体およびアナログが含まれる。特に好ましいのは、また、Greig らにより Diabetologia 1999, 42, 45-50 に記載されたGLPアゴニストアナログのエキセンディン−4である。
好ましいのは、購入できるアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健機関により認可されたアルドステロンシンターゼ阻害剤である。
用語「CETP阻害剤」は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)に媒介されるHDLからLDLおよびVLDLへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドの転送を阻害する化合物を表す。そのようなCETP阻害活性は、標準的なアッセイ(例えば、米国特許第6,140,343号)に従って当業者により容易に測定される。例には、米国特許第6,140,343号および米国特許第6,197,786号に開示された化合物(例えば、[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ);米国特許第6,723,752号に開示された化合物(例えば、(2R)−3−{[3−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール);米国特許出願番号10/807,838に開示された化合物;米国特許第5,512,548号に開示されたポリペプチド誘導体;J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)、および Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:1951-1954 (1996) に各々開示された、ロセノノラクトン(rosenonolactone)誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有アナログが含まれる。さらに、CETP阻害剤には、WO2000/017165、WO2005/095409およびWO2005/097806に開示されたものも含まれる。
好ましいPDE5阻害剤は、シルデナフィルである。
ある実施態様では、本発明は、対象における中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置するための、式I'、I、II、IIIまたはIVの定義に従う化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
以下の実施例は、本発明の例示説明を意図し、それに対する限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏で示す。断りの無い限り、すべての蒸発は減圧下で、典型的には約15mmHgないし100mmHg(=20−133mbar)で実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、MS、IR、NMRにより確認される。使用する略号は、当分野で伝統的なものである。
HPLC条件A:
カラム:INERTSIL C8−3、3μmx33mmx3.0mm、40℃で。
流速:2mL/分
移動相:A)H2O中、0.5mMギ酸アンモニウム;B)CH3CN中、50%MeOH
グラジエント:2分間で5%Bから95%Bへの直線状グラジエント
検出:210−400nmで、DAD−UV
カラム:INERTSIL C8−3、3μmx33mmx3.0mm、40℃で。
流速:2mL/分
移動相:A)H2O中、0.1%ギ酸;B)CH3CN中、50%MeOH
グラジエント:2分間で5%Bから95%Bへの直線状グラジエント
検出:210−400nmで、DAD−UV
カラム:INERTSIL C8−3、3μmx33mmx3.0mm、40℃で。
流速:2mL/分
移動相:A)H2O中、0.5mMギ酸アンモニウム;B)CH3CN中、50%MeOH
グラジエント:2分間で40%Bから95%Bへの直線状グラジエント
検出:210−400nmで、DAD−UV
カラム:INERTSIL C8−3、3μmx33mmx3.0mm、40℃で。
流速:2mL/分
移動相:A)H2O中、0.1%ギ酸;B)CH3CN中、50%MeOH
グラジエント:2分間で40%Bから95%Bへの直線状グラジエント
検出:210−400nmで、DAD−UV
キラルHPLC保持時間 = 9.26 分 [条件: Daicel CHIRALCEL OJ-H 4.6x100mm); 流速 = 1ml/分; 溶離剤: 20% EtOH (0.1% TFAを含む)、ヘプタン中]。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.15 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.3, 13.7 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 7.1, 13.9 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 15.9 (bs, 1H); MS: m/z (MH+) 415; HRMS: C19H19ClN6O3 (M)+ についての算出値414.1、実測値414.1
キラルHPLC 保持時間 = 13.17 分 [条件: Daicel CHIRALPAK IA 4.6x100mm); 流速 = 1ml/分; 溶離剤: 20% EtOH (0.1% TFAを含む)、ヘプタン中]。
実施例 3-4: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.20 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.73-3.87 (bs, 1H), 4.25-4.38 (bs, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.60-7.66 (m, 4H).
実施例 3-5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.43 (m, 3H), 3.20 (bs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.75-4.00 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
実施例 3-6: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+TFA-d) δ 1.48 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 7.6, 13.6 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 6.6, 13.9 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 7.3, 14.4 Hz), 4.50 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.45 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.61-7.67 (m, 4H).
実施例 3-7: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (bd, 3H, J = 4.8 Hz), 3.09-3.26 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.10-4.37 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz ), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 3H).
実施例 3-9: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.57 (m, 3H), 3.05-3.47 (m, 2H), 3.728/3.31 (s×2, total 3H), 4.02-4.21 (m, 1H), 5.61-5.82 (m, 1H), 7.06-7.27 (m, 1H), 7.34-7.76 (m, 7H).
実施例 3-10: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.43 (m, 3H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.08-4.45 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.62-7.75 (m, 4H).
実施例 3-11: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.42 (m, 3H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.35-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02-4.36 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61-7.74 (m, 4H).
実施例 3-12: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.90 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.96 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.78 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 5 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 7.68 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 12.02 (br. s., 1 H), 15.89 (br. s., 1 H).
実施例 3-14: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 - 2.91 (m, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 3.88 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 3 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 3 H), 7.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 11.92 (br. s., 1 H), 15.91 (br. s., 1 H).
実施例 3-15: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 - 3.03 (m, 4 H), 3.51 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 7 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 11.78 (br. s., 1 H), 15.86 (br. s., 1 H).
実施例 3-16: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (dd, 1H, J = 7.1, 13.6 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 6.3, 13.6Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 5.1, 5.1 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 6.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, j = 7.8 Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.68 (t, 1H, J = 1.8 Hz).
実施例 3-17: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97-3.13 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.40-3.61 (m, 3H), 3.76-4.01 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.69 (bt, J = 1.77 Hz, 1H).
実施例 3-18: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 4.58 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 12.13 (br. s., 1 H), 12.69 (br. s., 1 H), 15.96 (br. s., 1 H)
実施例3−20:(S)−2−[(S)−2−ビフェニル−4−イル−1−(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸
(S)−2−[(S)−2−(3'−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸;NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99-3.14 (m, 2H), 3.50-3.67 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.70 (m, 4H) ); HPLC 保持時間 1.17 分 (条件 A); MS: m/z (MH+) 431.
(S)−2−[(S)−2−ビフェニル−4−イル−1−(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−エチルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオン酸;NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (dd, 1H, J = 7.6, 13.4 Hz), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.66-3.87 (m, 3H), 4.17-4.37 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.44 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.67 (m, 4H) ); HPLC 保持時間 1.00 分 (条件 A); MS: m/z (MH+) 397.
本発明は例示として説明されたにすぎず、本発明の範囲および精神の内にありながら、改変を行い得ることが理解されよう。
Claims (19)
- 式(I'):
X1は、OH、−O−C1−7アルキル、−NRaRb、−NHS(O)2−C1−7アルキルまたは−NHS(O)2−ベンジルであり、ここで、RaおよびRbは、各々独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R1は、H、C1−6アルキルまたはC6−10−アリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキルは、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていることもあり;
R2は、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
A2は、OまたはNR5であり;
R4およびR5は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
A1は、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3は、5員または6員のヘテロアリール、C6−10−アリールまたはC3−7−シクロアルキルであり、ここで、各々のヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;
R6は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;または、
R4、A1−R3は、R4およびA1−R3が結合している窒素と一体となって、4員ないし7員の複素環または5員ないし6員のヘテロアリールを形成し、これらの各々は、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;そして、
mは、0または1ないし5の整数であり;
sは、0または1ないし4の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式(I):
X1は、OHまたはO−C1−6−アルキルを表し;
R1は、H、C1−6アルキルまたはC6−10−アリール−C1−6アルキルであり;
R2は、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
R4およびR5は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
A1は、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3は、5員または6員のヘテロアリール、C6−10−アリールまたはC3−7−シクロアルキルであり、ここで、各々のヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;
R6は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;または、
R4、A1−R3は、R4およびA1−R3が結合している窒素と一体となって、4員ないし7員の複素環または5員ないし6員のヘテロアリールを形成し、これらの各々は、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもあり;そして、
mは、0または1ないし5の整数であり;
sは、0または1ないし4の整数である]
で示される請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式中、
X1が、OHまたはO−C1−6−アルキルを表し;
R1が、HまたはC1−6アルキルを表し;
R2が、各々独立して、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1−6−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;
R4およびR5が、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
A1が、結合またはC1−3アルキレン鎖であり;
R3が、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されていることもある5員または6員のヘテロアリールであり;
R6は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
mが、0または1ないし5の整数であり;
sが、0または1ないし4の整数である、
請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式中、A1が結合またはCH2である、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式中、R1がメチルまたはエチルであり、R5およびR4がHである、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式中、R3が、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される5員環のヘテロアリールであり、これらの各々は、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていることもある、請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式中、R3がテトラゾールである、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式中、X2がClである、請求項4ないし請求項10のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および、1種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I模倣薬、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、CETP阻害剤およびホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤から選択される1種またはそれ以上の治療的に活性な物質を含む組合せ。
- それを必要としている対象における、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11の阻害方法であって、治療的有効量の請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を対象に投与することを含む方法。
- それを必要としている対象における、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性に関連する障害または疾患の処置方法であって、治療的有効量の請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を対象に投与することを含む方法。
- 障害または疾患が、高血圧症、抵抗性高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、収縮期高血圧症、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿症、腎血管性高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮障害、拡張障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラークの安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(PKD)、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早期分娩、妊娠子癇、子宮内膜症および生殖の障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、感情障害、うつ病、精神病性症状、認知症、老齢期のせん妄、肥満症、胃腸疾患、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、雄性および雌性の性機能不全から選択される、請求項15に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- そのような処置を必要としている対象における、中性エンドペプチダーゼEC3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置するための、請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
- 障害または疾患が、高血圧症、抵抗性高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、収縮期高血圧症、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿症、腎血管性高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮障害、拡張障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラークの安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(PKD)、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早期分娩、妊娠子癇、子宮内膜症および生殖の障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、感情障害、うつ病、精神病性症状、認知症、老齢期のせん妄、肥満症、胃腸疾患、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、雄性および雌性の性機能不全から選択される、請求項18に記載の使用。
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