JPS5832851A - 置換ジペプチド類、その製造方法および該ジペプチドを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は特定な新規な置換ジペプチド類およびその製造
方法に関する。また、本発明は本発明による新規なジペ
プチド類からなる置換ペプチド類を含有する医薬組成物
に関する。

１エンケフアリン（ｅｎｋｇｐｈａｌｉｎ）　’として
知られている天然の阿片受容体拮抗剤はＨ−Ｔｙｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−Ａｈｔ−Ｏｆｆ　（メチオニ７
−．１７ケフアリン）およびＨ−Ｔ１１ｒ−Ｇｌ　ｙ−
Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｇ−Ｌａｗ−ＯＨ（ロイシン−エンケフ
ァリン）の二種類のペプチドからなる混合物であると思
われる。以下の記載ではこれら二種類のエンケファリン
とも（１９） ”エンケファリン″という一般名に集約して呼ぶことと
する。エンケファリンをラットの脳室に注射すると該ラ
ットに深在性無痛覚症をおこすことが報告されている（
Ｂｅｌｕｚｚｉｃら、”Ｎａｔｒｂｒｅ”、２６０．６
２５（１９７６））。

温血動物の体内に自然に生成されるエンケファリンは、
該体内に同様に自然に生成されるエンケファリナーゼと
して得られる酵素群によって不活化されている。従って
、前記のエンケファリナーゼの不活性作用に拮抗できる
か、あるいは低下させることのできる化合物をみつけだ
すことは意義がある。

本発明の目的は次式の置換ジペプチド類およびその薬学
的に受容できる塩類全提供することであ不。

（式中、Ｉｔ、は水素、アルキル、ハロゲン低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキ（２０） ジ低級アルキル、アリミルオキシ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アル
キル、ジアリールアミノ低級アルキル、アリールアミノ
低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、ヘテロアリー
ル、アリール、アラルキル、メルカプト低級アルギル、
アリールチオ低級アルキル、低級アルキルアラルキル、
アルキルチオ低級アルキル、アラルキルオキシアルキル
、アラルキルチオアルキル、またはへテロアリールオキ
シアルキル（ここで、前記アラルキルオキシアルキル、
アラルキルチオアルキルおよびヘテロアリールオキシア
ルキル基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、アミン、アミノメチル、カルボキシル、シ
アノおよび／またはスルファモイルで置換されていても
よい）、若しくは複素環式基（例えば、ヘテロアリール
）で置換されたアルケニル（好ましくは、低級アルケニ
ル、あるいは複素環式基（例えば、ヘテロアリール）で
置換されたアルキル（打着しくけ、低（２１） 級アルキル）（ここで、前記複素環式基で置換されたア
ルケニルおよび複素環式基で置換されたアルキル基は、
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミン、
低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、アシル
アミノ、）１０ゲン、ノ＼ロゲノ低Ｒアルキル、シアン
および／またはスルホンアミドから選択される１個以上
の基で任意に置換されていてもよい）である； ／＜、は−ＣＯＯＩｉ、　−ＣＯＯ−Ｃ低級アルキル）
、−ＣＯＯ−（アリール低級アルキル）、〜ＣＯＯアリ
ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルキ
ル、アリールまたはベンジルである。）である； Ｒ３は水素または低級アルキルである；またはｌである
）基である； Ｒ４およびＲｓはＲ１について定義したとおり（２２） ０または１〜８の整数であり；ｍは２〜８である）基、
インドリル（例えば、３−インドリル）、インドリルア
ルキル（例えば、３−インドリルアルキル）、アダマン
チル（例えば、１−アダマンチル）、アダマンチルメチ
ル（例えば、■−アダマンチルメチル）、およびアミノ
メチルフェニル低級アルキルから選択される； ｙは０またけ１〜Ｂの整数である； Ｒ６はヒドロキシ、低級アルコキシおよび＃Ｒａ＆　（
ここで、Ｒ８およびＲｏは各々、水素、アラルキルまた
は低級アルキルであるか、若しくは、Ｒ６およびＲｏは
Ｒ３およびＲｏが結合しているチッ素原子と一緒になっ
て４〜６員の複素環式基を形成することができ、４〜６
員のうちのｌ員は酸素または硫黄であってもよい）基か
ら選択−ＣＯＯ（低級アルキル）、−Ｃｏｏ（アリール
低級アルキル）または−ＣＯＯ（アリール〕であり、Ｖ
が０であり、そして、Ｒｏが−ＯＨ，低級アルコキシ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ
またはジアラルキルアミンである場合、Ｒ４は１’　ｈ
−Ｃ１ｌ、−Ｂ基（ここで、−Ｔｈ”は２−または３−
チェニルであり；Ｂは炭素−炭素結合または低級アルキ
ル基である）　、Ｈａ　ｐｈ−Ｃ１ｉｔ−Ｂ基（ここで
、−Ｎａｐｈ”はｌ−または２−ナフチルで前記に定義
したとおりのものである。）、アダマンチルメチル、未
直換または置換フェニルおよび置換フェニル低級アルキ
ル（ここで、置換フェニルおよび置換フェニル低級アル
キル基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される
。）から選択される。ｌ Ｖが１．２または８であり； Ｒ２が−ＣＯＯＩｉ、　−ＣＯＯ（アルキル）、−ＣＯ
Ｏ（アリール低級アルキル）ｊたは−ＣＯＯ＜アリール
）であり： Ｒ３が水素であり： Ｒ６が水素、前記に定義したとおりのＴ　Ａ　Ｃ１に−
Ｂ−基、前記に定義したとおりのＮａｐｈ−Ｃ１ｂ−Ｂ
−基、ｌ−アダマンチルメチル、シクロ低級アルキル、
アジルアミノ低級アルキル（例えば、アセチルアミノ低
級アルキル）、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、グアジニノ
低級アルギル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル
低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキル
チオ低級アルキル、未置換フェニル、置換フェニル、未
置換フェニル低級アルキル、置換フェニル低級アルキル
（ここで、該置換フェニルおよび置換フェニル低級アル
キルの置換基はハロゲノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチルおよび−ＣＣＨ７）ｎ基（ここ
で、ｎおよびｍは前記に定義したとおりのものである）
およびアミノメチルフ（２５） エニル低級アルキルから選択される、化介物である。

興味のもたれる別の一群の化介物は式中、Ｒ７が−ＣＯ
ＯＨ，−ＣＯＯ（アルキル）、−ＣＯＯ（アリール低級
アルキル）または−Ｃｏｏ（アリール）であり； Ｖが０であり； ＲＩが水素、アルキル、アラルキル、フェニル、アラル
ギルオキシアルキル、アラルキルチオアルキル咬たはヘ
テロアリールオキシアルキル（ここで、該アラルキルオ
キシアルキル、アラルキルチオアルキルおよびヘテロア
リールオキシアルキル基は前記に定義したように任意に
置換されている。）基であり； Ｒ３が水素であり； Ｒ４が前記に定義したとおりのＴｈ　Ｃ＆　　Ｂ−は前
記に定義したとおりのものである。）、置換（２６） フェニル、未置換フェニル、置換フェニル低級アルキル
（ここで、該置換フェニルおよびイρ換フェニル低級ア
ルキル基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチノペニ
トロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され
る）から選択される、たこで、ｐは３．４または５であ
り、Ｑは酸素または硫黄である）である場合、１１１４
は水素、低級アルキル、インドリル低級アルキル、メル
カプト低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル
、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキ
ル、ヒドロキシ置換フェニルであることもで＠： Ｒ１は前記のＲ４に関するただし臀事項も含めて前記の
８４について定義したとおりの基から選択され： Ｒ６Ｌｔｉヒドロキシ、低級アルコ□キシ、−ＮＲ≦Ｒ
；基（ここで、Ｒ１およびＲ６は各々水素および低級ア
ルキルから選択されるか、または、Ｒ１および（ここで
、ｐおよびＱは前記に定義したとおりのものである。）
を形成することもできる）から選択される、化合物であ
る。

興味のもたらる更に別の一群の化合物は式中、４ ｙが好ましくはＯであり； Ｒ８は前記の式■について定義したとおりのものである
が、アルケニルは複素環式基で置換されていてもよく、
またアルキルは置換複素環式基で置換されていてもよい
； Ｒ７は−ＣＯＯ（アリール）、−ＣＯＯＣアラルキル）
、または好１しくは−ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ００（低級
アルキル）であり； Ｒ３は水素またはｉ級アルキルであり；Ｒ４は好ましく
は、氷解の化合物におけるＲ８について定義した基のう
ちの１つであるか、またｍは前記に定義したとおりのも
のである）基、アダマンチル若しくはインドリルであり
；Ｒ３は好１しくけ氷解の化合物におけるＲ４について
定義したとおりの基のうちの１つであり；Ｒ６は好まし
くは一〇Ｈである；化合物である。

興味のもたられる他の一群の化合物類は式中、Ｒ７が０
−Ｐ−ＯＲＩｏであり； 言 Ｒ７１ Ｖが好ましくは０であり； Ｒ１が前記の式Ｉについて定義したとおりのものである
が、アルケニルは複素環式基で置換されていてもよく、
また、アルキルは置換複素環式基で置換されていてもよ
い： Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒｓ　、ＲｔｏおよびＲ＋＋が前記の式
Ｉについて定義したとおりのものであり； Ｒ１が−ＣＯＯＥまたは−Ｃ００（アルキル）である； （２９） Ｒ，が−（Ｍｌであり；また、 化合物である。

本書の全体を通じて使用される用語の定義全以下に述べ
る。

（１）１アルキル、アルコキシおよびアルケニル”とい
う用語は炭素原子を１個〜２０個有するような基を意味
する。具体的には、直鎖または分枝鎖および／または１
種以上の脂環式環からなる。

（２）　　“低級アルキル、低級アルコキシおよび低級
アルケニル″という用語は炭素原子を１個〜８個有する
ような基を意味する。

（８）　　”アラルキル“という用語は炭素原子を７個
〜２０個有するような基であり、該アルキル基部分は直
鎖または分枝鎖および／または１種以上の脂環式環から
なる。

（４）　　”複素環式″という用語は４．５または６員
の基であって、このうちの２員はへテロ原子であること
ができ、ヘテロ原子のうちの１つはチッ素（３０） で、残りは酸素または硫黄である。

（５）　　“ヘテロアリール″といり用語は５または６
員の芳香族環を意味し、Ｓ、Ｎ−１−たはＯから選択さ
れるヘテロ原子を１個才たけ２個イイする。

（６）　　“テヘロアリール”という用語は前記に定義
したようなヘテロアリールで置換された前記に定義した
ようなアルキル基を意味する。

（７）　　“アリール”という用語は芳香族炭化水素か
ら水素原子を１個除云して誘導した基であり、具体的ニ
はフェニル、トリルおよびナフチル基ならびに置換フェ
ニルなどであり、ここで該置換基はｆｔＬ＜ｉｔ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、低級
アルコキシアミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アル
キルアミノ、アシルアミノ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アミノ、シアノおよび／またはスルホンアミドか
ら選択される。

以外の基でおり、Ｖは好１しくは０である）で示される
新規な化合物類のうち、興味のある化合物は、式中のＲ
１が１−アダマンチル、１−″または２−ナフチルメチ
ル、２−または３−チェニルメチル、ハロゲノ（例えば
、フルオロ）、置換ベンジルおよびシクロプロピル−メ
チルである化合物；特に、Ｒ４が前記の基のうちのいず
れかである場合に式中のＲ，がフェニル低級アルキル（
例えば、ベンジルまたはフェニル−エチル）マたは低級
アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である化合物
：および、特に、Ｒ１およびＲ４が前記の基のうちのい
ずれかである場合に、Ｒ５が水素またはメチルである化
合物；および特に、Ｒ１、Ｒ４およびＲｓが前記の基の
うちのいずれかである場合にＲ７が−ＣＯＯＨまたは−
ＣＯＯ（低級アルキル）である化合物；更に、特に、Ｒ
Ｉ　、Ｒ２、Ｒ４およびＲ３が前記の基の９ちのいずれ
かである場合に、Ｒ＠がヒドロキシま是：砂低級アルコ
キシでアル化合物などである。

このような新規化合物のうち代表的なものは次のとおり
である。

Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニルエチル）−Ｌ−２−
チェニル−アラニルクリシン； Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニルエチル）−り一２−
チェニル−アラニル−Ｌ−アラニン；Ｎ−（Ｌ−１−エ
トキシカルボニルエチル）−Ｌ−３−−ｆ−エニルーア
ラニルーＬ−アラニン；Ｎ−ＣＬ−１−エトキシカルボ
ニルエチル）−Ｌ−３−チェニル−アラニルクリシン； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシエチル）−Ｌ−２−チェニル
アラニル−Ｌ−７−ｙ＝ン： Ｎ−ＣＬ−１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−Ｌ−
２−チェニルアラニル−Ｌ−７ラニン；Ｎ−（Ｌ−１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−８−（８−
チェニル）アラニル−Ｌ。

−アラニン　ｍ、ｐ、　　１９２．５℃−１９８℃：Ｎ
−ＣＤ、Ｌ−１−カルボキシ−８−フェニルプロピル）
−Ｌ−８−＜２’−ナフチル）アラニル−Ｌ−アラニｙ
　　ｍ、ｐ、１４９℃−１５５℃；Ｎ−（Ｌ−１−エト
キシカルボニル−８−フェニルプロピル）−Ｌ−８−＜
２’−チェニル）アラ（３３） ニルーＬ−アラニン、またはそのマレイン酸塩ｍ、ｐ、
１２４℃−１２４，５℃； Ｎ−（，１）−１−力ルボキシ−３−フェニルプロピル
）−７’、−（４−フルオロフェニル）アラニル−Ｌ−
アラニン　湘、ｐ、１４７℃−１５２℃；Ｎ−ＣＬ−Ｌ
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ａ−（ｌ
−ナフチル）アラニル−β−アラニン； Ｎ−ＣＩ）−Ｌ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｚ、−８−（３−チェニル）アラニル−Ｌ−アラニア
　　ｍ、ｐ、　　１６Ｆ′Ｇ　　１６４℃；Ｎ−（Ｌ−
１−力ルボキシ−２−（ベンジルチオ）−エチル）−Ｌ
−フェニルアラニル−β−アラニン； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フェネチル）−Ｌ−−
ｙｘ＝ルアラニルーβ−アラニンｍ、ｐ、２１８℃−２
１９℃； Ｎ’−（Ｌ−１−力ルボキシ−２−フェネチル）−Ｌ−
フェニルアラニル−γ−アミノ酪酸飢、ｐ−２０９℃−
２１１℃： （３４） Ｎ−ＣＬ−ｘ−−ｔｙルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン半水利物　ｍ
、ｐ、１７６℃−１９０℃；Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ
−８−フェニルプロピル）−Ｄ、Ｌ−８−ＣＩ−ナフチ
ル）アラニル−Ｌ−アラニン　祭、ｐ、１８６℃−１９
４℃；およびこれらの薬剤学的に受答可能な塩類。

式ｌの化付物（式中、Ｘは Ｒ４ （低級アルキルであり；Ｒ６はＯｆｆであり；Ｖは好ま
しくは０である）のうち興味のもたれる化合物は次のも
のである。

Ｒ８およびＲ３が両方とも水素であり−Ｒ７が−Ｃｏｏ
（低級アルキル）、例えば、−ＣＯＯＣｔＨｓである：
化合物。

Ｒｏが水素、アルキルまたはアラルキルでめり；・： Ｒ４が８−インドリル、了り−ルまたはヘテロアリール
であり； Ｒ５が水素、または低級アルキルであり；そして、 Ｒ１が水素または低級アルキルである：化合物。

Ｒ１がアラルキル、例えば、Ｃ６１ｆｓ　（ＣＨ２）２
−であり； Ｒ２がカルボキシであり； Ｒ４がアリール、例えばフェニルであり：そして、 Ｒ３およびＲ３が両方とも水素である、化合物。

Ｒ１がアルキル、例えばメチルであり；Ｒ，がカルボキ
シであり； Ｒｓが水素であり； Ｒ４がヘテロアリール、例えば４−イミダゾリルであり
；そして Ｒ６が低級アルキル、例えばメチルである；化合物。

Ｒ１がメチル、フェネチル捷たはアラルキルチオアルキ
ルであり； Ｒ，が−ＣＯＯＨであり； Ｒａ　カフェニルでめり；そして、 Ｒ３が水素、メチルまたはインブチルである；化合物。

および、 Ｒ１がフェネチルまたはメチルであり：Ｒ２が−Ｃｏｏ
（低級アルキル）であり；Ｒ５が水素でめり； Ｒ４が８−インドリル、ヘテロアリールまたはアリール
であり；そして、 Ｒｓが水素または低級アルキルである化合物。

前記の化合物類の代表的なものは次の１＃換基の組合せ
を有する化合物類である： （１）　　ＲＩ＝水素、 Ｒ２＝−ＣＯＯＣ！Ｈ５１ Ｒｓ＝　Ｈ１ Ｒ４＝８−インドリル、 Ｒ，＝Ｈ；および （！り　　ＲＩ＝メチル、 Ｒ２＝−ＣＯＯＨ。

Ｒｓ＝　Ｈ１ Ｒ４＝４−イミダゾリル、 Ｒ＊＝メチル。

興味のもたれる化合物はＲ１が水素、アルキル、アリー
ルまたはアラルキルでＲ４が低級アルキル、アリール、
アラルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール芽た
はヘテロアルキルである化合物である。例えば、Ｒ１が
メチルまたはフェネチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ
５が水素または低級アルキル（例えばメチル〕であり、
ＲＩｏが水素般的に興味のもたれる化合物類は、Ｒ８が
水素、アルキル、アリールおよびアラルキルで、Ｒ４が
低級アルキル、アラルキル（例えばベンジル）またはヘ
テロアラルキルである化合物である。例えば、Ｒ１がメ
チル捷たはフェネチルであり、Ｒ８が水素であり、セし
てＲ５が水素または低級アルキル（例えば、メチル）で
あり、Ｒｌｏが水素であり、Ｒ８１がヒドロキシまたは
メトキシである化合物類である。

（３日） 特に興味のもたれる別の化合物群は、ＲＩがメチルまた
はフェネチルであり、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ５が水
素またはメチルであり、７？１ｎが水素であり、Ｒ１，
がメチルであり、そして、Ｘがただし書で除外された化
合物も含めて一般式Ｉで示される前記の化合物はＦ記の
生体内および試験管内試験によって実証されるようにエ
ンケファリナーゼを阻害するのに有用であることが発見
された。前記にあげたものの他、この様な有用化合物の
代表例をあげれば次の′とおりである。

Ｎ−ＣＬ−１−カルボキシ−８−フェニルプロピｋ）−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−７ラニン、Ｎ−ＣＤ、Ｌ−
１−カルボキシ−エチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニン、 Ｎ−ＣＤ、Ｌ−カルボキシ−８−フェニルプロピル）−
Ｌ−−ｙエニルーアラニルニクリシン、Ｎ−ＣＬ−１−
カルボキシ−８−フェニルプロピル）　−Ｌ−７ｘニル
−アラニル−Ｌ−”７５ニン、Ｎ−ＣＬ−カルボキシ−
２−メチルプロピル）−り、Ｌ−フェニル−アラニル−
Ｌ−アラニン、Ｎ−ＣＬ−１−−ｒ−トキシカルボニル
ー３−フェニルプロピル）−Ｄ−７エニルアラニルーＬ
−アラニン およびこれらの薬剤学的に受容可能な塩類。

本発明の化合物類は下記に述べるような多数の方法によ
って製造できる。

全製造する方法は、次式の化合物 （式中、ＲいＲ７およびＲ６は反応性基を保護するため
保護基を有していてもよい）を還元し、続いて、必要な
らば保饅基を除去して次式のジペプチド 全生成し、そして、所望により、好ましくはＸが−ｂＨ
−である場合、式ｌの生成化合物中のＲ６が一〇Ｈのと
き、Ｒ６全アルコキシ基または−ＮＲ８Ｒ，基に変換す
ることからなる。

全体の反応によって、ケトン酸またはエステルとアミノ
酸またはエステルから反応混合物中にシッフ塩基が生成
されるので、前記の方法はこのシッフ塩基を還元するこ
とによって行なうことかできる。

り・ と第１級アミンＣとの反応は溶剤として例えば、水また
はアセトニトリルを使用し、溶液中で、ｔなとんど中性
の条件下で、適当な還元剤（例えば、（４１） 水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在下で行なうこと
ができる。

別法として、ケト酸またはエステルＤとアミノ酸または
エステルＣとの反応によって得られたシッフ塩基を１〜
４気圧の水素の存在下で接触的に還元することもできる
。適当な触媒は例えば、ラネー・ニッケルおよびＰｄ／
Ｃ例えばｌＯ％Ｐ　ｄ／Ｃである。

通當、Ｃ０８６基紘保護されたカルボキシル基、例エバ
、ベンジルオキシカルボニル寸たは低級アルコキシカル
ボニル（例えば、ｔ−１チルオキシカルボニル）である
。前記のような場合、常用の加水分解または水添分解方
法を使用し、例えば、塩基性条件下で加水分解すること
によって、例えば、適当な溶剤中でＮａＯＨと反応させ
ることによって、保護基を除去し、式Ｉの化合物（式中
、Ｒ６はヒドロキシ基である。）を得ることができる。

Ｒ６が一〇Ｈである場合、常用の方法によって−ＮＲ，
Ｒ，基へ、または、アルコキシ基に変換す（４２） ることもできる。例えば、式ｌの化合物”ｅｓｏｃｔ。

またはオキサリルクロリドと反応させ、Ｒｏを活性エス
テル基へ変換できる。その後、アミンＨＮＲｓＲ，−ま
たはアルコールと反応させ、目的化合物を得る。

化合物Ｃは下記に示す反応式（式中のＸが４ −ＣＨ−である化合物について例証した）によって製造
できる： 前記の反応式において、アミノ酸Ｆのアミノ基は例えば
常用のアミノ保護基Ｐ１例えば、ベンジルオキシカルボ
ニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基によって保饅
することができる。

アミノ酸Ｆは例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド
ＣＤＣＣ）甘たはジフェニルホスホリルアジドのような
縮合剤を使用することによってアミンエステル誘導体Ｇ
と縮合させることができる。

活性化剤、例えば、■−ヒドロキシベンゾチアゾールを
この縮合反応中で使用できる。

得られたジペプチドＨに結合したアミノ保護基Ｐは常用
の処理方法、例えば酸で処理することによって、または
水素化、例えば、金属触媒の存在下で水素を使用するこ
とによって除去できる。

Ｒ４ Ａの還元は例えば、次式の塩基の単離後、例えば、水素
化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤全弱酸性条件
下で使用することによって実施できる。生成され菱・次
式の化合物、ｃ２ を、Ｒ６の変換が必要ならば、Ｒｓがカルボキシ保護基
の場合、加水分解または水素化のような周知の方法によ
って処理し、末端にカルボキシル基を有する化合物を生
成できる。同様に、Ｒ７がカルボキシ保護基の場合、所
望ならば、これ全カルボキシル基に変換できる。

出発化合物Ｔは下記の反応式に従って製造できる。

（４５） （４６） 前記の反応式において、Ｎ−保護ヒドラジンＭは保護カ
ルボキシ置換ヒドラジンを適当に置換されたアルデヒド
と縮合させ、生成した化合物りを単離し、次いで、化合
物Ｌ”ｆ例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒を使用し水素で水素化す
るが、捷たは、化合物りを水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな還元剤で処理することによって還元し製造される。

次いで、生成されたヒドラジンＭｆ適当に置換されたイ
ソシアナト０と反応させ、Ｎ−保護アミノペプチドＰ”
ｒＨ造する。イソシアナｌ−０はα−アミノ酸エステル
塩酸塩を前記の反応式で例証したように炭化水素溶剤中
でホスゲンで処理し、溶剤を除去し、そして、残留物全
蒸留することによって製造できる。

化合物Ｐの末端のアミン基にある保護カルボキシ基は任
意の標準的方法、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸
を使用する酸加水分解法によって除去し、遊離アミンＲ
を生成させることができる（　−Ｊ、　Ｃｈａｍ、Ｐ；
ｏｃ、−１Ｐｅｒｋｉｎ　１．２４６（１９７６）を参
照）。この遊離アミンＲｋ次いで適当に置換された酸ケ
トン凍たはアルデヒドＳと塩基性条件下、例えば、酢酸
ナトリウムの存在下で縮合させ、ヒドラゾン７′ヲ生成
させる。例えば、ケトンＳとしてピルビン酸エチルエス
テル全使用することによってヒドラゾンＴ（式中、Ｒ１
は−ＣＨ，であり、そして、Ｒ，は−ＣＯＯＣｔＨｓで
ある）を生成する。

前記の反応式においてＲ６は例えばメトキシである。生
成された化合物Ｔは次いで、例えば、弱酸性条件下で水
素化シアノホウ素ナトリウムで処理することによって還
元し、化合物Ｅ’を生成できる。

別法として、第１級アミンＲはケトン捷たはアルデヒド
Ｓと水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存
在下で弱酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で縮合させ
ることができる。斯くして、ヒドラゾンＴはその生成に
つれて還元され、化合物Ｅ全直接生成する。

（／Ｊ）　　本発明の化合物類は次式のアミノ酸エステ
ル１ ５ ＨｌＮＣＩｉＣＣＨｔ）ｙ　　ＣＯＲ６Ａ’全次式の化
合物、 ５ ＲｌＣＨ＃　Ｊｌ’　Ｃ０ＯＨ７？’ Ｒ７ （式中、Ａ！　１、Ｒｔ　、ＲｓおよびＲ６は反応性基
が適当に保護されていてもよい）とカップリングさせ、
続いて、保護基を除去し、次式のジペプチド２ を生成し、その後、所望により、好１しくはＸがある場
合、Ｒ６が−０１１ならば、Ｒ１１ヲ例えば、前記の方
法によってアルコキシ基または−ＮＲａ　Ｒ。

基へ変換することによっても製造できる。

以外のものである化合物を製造する場合、化合物Ｂ′は
下記の反応式に従って、適当に置換されたア（４９） ミノ酸をケト酸またはエステルと還元縮合させることに
よって製造できる。

しかし、好寸しくけ、化合物Ｂ′は下記の反応式に従っ
て、適当に置換されたケト酸をアミノ酸エステルと還元
縮合させることによって製造される。

これらの縮合は前記の方法（α）において化合物りおよ
びＣとの間の反応について述べた条件下で実施できる。

生成された化合物Ｂ′を次いでアミノ酸Ａ′（ここで、
Ｒ６は例えばアルコキシまたはジアルキルアミノ若しく
は前記のＲ６の定義の範囲内のその他の非反応性基であ
る）とカップリングさせる。

（５０） 用の出発中間体Ｂ′は例えば、次式の化合物である。

Ｒ４ Ｒ，−ＣＨ−ＮＨ−ＣＤ−ＣＯｄ−１ （式中、Ｒｌｏはアルキルまたはベンジルである。）化
合物Ｄ′は例えば、次式のアミン Ｒ＋−ＣＨＮ＆ てシッフ塩基を生成し、これを、打着しくけ水素化シア
ノホウ素ナトリウムで還元して化合物Ｄ′とすることに
よって製造できる。この特別な方法において、化合物Ｄ
′と反応される化合物Ａ′は例えば適当に置換されたメ
チルグリシネート（即ち、Ｒ６が−０１ｄｅｒである）
である。反応条件は１級アミンとケト酸またはエステル
との反応について前記の方法（α）で略述したとおりの
ものである。例えば、ＤＣＣのような縮合剤を使用する
ことからなる。

ＲｏおよびＲｌｏとして適当な保護基を選択すれば、所
望によりＲ＋ｏ基に保護基をのこした捷ま、常法によっ
て生成化合物のＲ８基のところだけを選択的に脱保護し
、式中の８６が一〇Ｈである、末端にカルボキシル基を
有する化合物を得ることができる。しかし所望ならば、
Ｒ６およびＲ２Ｏの両方とも例えばアルカリ性条件下で
加水分解しヒドロキシ基とすることもできる。

化合物Ｂ′は標準的な方法全使用してＲ３置換アミノ酸
Ａ′とカップリングさせることができる。例エバ、最初
に化合物Ｂ’ｋｌ−ヒドロキシーベンゾトリアゾールの
ような活性化剤と反応させることによって活性化エステ
ル基全生成させ、続いて、化合物Ａ′と反応させ、そし
て１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド壌酸塩のような縮合剤で処理することに
よって笑ための別の方法は次のとおりである； に２ （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ１およびＲ６は反応性基
の適当な保護基を有することができる。）を還元して次
式の化合物 に２ Ｑ′ 全製造し、続いて保護基を除去する。この方法は次式の
ケトン Ｅ′ 全次式のアミノ酸またはエステル、 ■ と例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムのよう（５３
） な還元剤の存在下で縮合させることによって都合よ〈実
施される。

所望ならば、末端にカルボキシル基（＆＝−ＯＨ）を有
する生成化合物Ｇ′および好才しくはＲ７が方法によっ
て更に処理し、対応する式■（式中、Ｒ６はアルコキシ
または−ＮＲｍ　Ｒｏである）の化合物を製造すること
ができる。

中間体Ｅ’にこで、Ｒ６は一〇Ｈである）は下記の反応
式に従って製造できる。

（５４） Ｒｉ　　ＣＨＯ十ＣＨｔ　ＣＯ２１ｆ １ Ｎｆ−ＩＣＯＣＨｓ Ｕ′ （式中、Ｒ１は生成化合物Ｅ′のペプチド鎖に結合され
たメチル基と一緒になってＲ１基を構成する基である。

） Ｎ−アセチルグリシンＨ’Ｆｉ、Ｒ，で適当に置換され
たアルデヒド（好１しくにアリールまたはヘテ・１１ ０アリール若しくはヘテロアラルキルアルデヒ１りと無
水酢酸または酢酸／酢酸ナトリウムのいずれかの存在下
で縮合させ、置換アズラクトンＪ’に生成する。続いて
、このアズラクトンＪ”ｔＲ，で置換されたグリシネ−
Ｉ・と反応させてＲ３−置換Ｎ−アセチルデヒドロジペ
プチドを生成する。このペプチドｋｆＲ水ｎ斗液の存在
下で対応するＲ４、Ｒａ　　−置換ピルボイルアミノ酸
Ｅ′に変換する。

別法として、出発化合物Ｅ′はＲ４−置換ピルビン酸ｋ
Ｒ５−Ｗｌｌ換グリシネートエステルと、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１）　ＣＣ）の影響下で縮合させ
、続いて、生成エステルをアルカリ加水分解することに
よっても製造できる。この一連の反応は下記の反応式で
示される。

Ｎ′ ニ 化合物Ｍ′において、Ｒｏはメトキシであってもよい。

エステルＮ′ヲ加水分解すると次式の遊離ケト酸が得ら
れる。

合、方法（Ｃ）はＲｌｏが水素以外のもの、即ち、ベン
ジルまたは低級アルキルである化合物を便用することに
よって実施できる。対応する化合物（ここで、Ｒｓｏは
水素である）はＲ２Ｏがベンジルである場合、およびア
ルキルである場合、これを常法を用いて塩基性加水分解
することにより還元すれば容易に製造できる。

本発明の化合物を製造するのにこの方法で使用できる中
間体は次式を有する。

Ｒ１−ＣＨ−ＮＨ。

０＝Ｐ−ＯＲ＋。

に、、　　　　　　　　Ｐ （式中、ＲＩｏは水素ではない）通常、この中間体は水
素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で
式Ｅ′の化付物と縮合される。前記の中間体は、例えば
、ＲＩ−置換アルデヒド、アンモニ（５７） アおよびＲ１１−置換アルコキシまた社ベンジルオキシ
ホスホン酸またけホスフィン酸を一緒に反応さぜること
によって製造できる。

（ｄ）　　本発明の化合物全製造するための他の方法は
次のとおりである： 次式のアミノｒｆＩ／またはエステル （式中、Ｘ、　Ｒ，およびＲ６は前記に足義したとおり
のものである）を次式の化合物 １ Ｈａｌ−ＣＨ ＩＴ−′ ２ （式中、Ｒ１、Ｒｔ、Ｒａ、Ｒ６およびＲ６は反応性基
の適当な保護基を有することができる：　Ｈａｌはハロ
ゲン、例えば、塩素または臭素である。）と反このＲ６
基を前記の方法によってアルコキシ基またＩａ−ＮＲａ
Ｒｏ基へ変換してもよい。

（５８） アルキル化剤Ｔ′と中間体Ｓ′との反応は常用のアルキ
ル化条件下で、好ましくは、塩基、例えば、第８級アミ
ン、無機水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で実
施できる。この反応は通常、水またはジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルのような有機浴剤中で行なわ
れる。式中のＸが素である化会物類は例えば下記に示さ
れるような反応式に従って製造できる。

Ｙ４イ メチル化カルボキシル基を加水分解することによって式
中（Ｄ　Ａ’　ａが−ＯＨテあり、Ｒｔ　カＣ００ＩＩ
である化合物が得られる。このハロゲン化物は塩化物ま
たは臭化物であることが好ましい。

化介物を製造するのに利用できる更に別の方法は次のと
おりである： 亜硫酸エステルまたはリン酸エステルヲＲ４、Ｒ７−ジ
置換化合物と次式のように反応させＲ＋　　Ｃ１ｌ　Ｎ
ＨＸ　Ｃ０ＮＨＣＨＣＯＲｓ０＝Ｐ−ＯＲＩＯ Ｒｌｌ　　　　　　　　　β“ （式中、Ｒ１゜は水系工はない。Ｒ，は保睦基を有する
カルボキシル基、例んば、メトキシ基である。

Ｒ５、Ｒ４およびＲ５のその他の反応性基は適当に保護
されてい又もよい。）；続いて、必要に応じて保護基金
除去することからなる。

生成化合物Ｂ＃を処理して保護基Ｒ＠を除去し、末端に
カルボキシル基（Ｒｓ　””　Ｏｆｆ　）’にもたらす
ことができる。１だ、所望ならば、Ｒｌｏ基は水素でお
きかえることができる。例えば、化合物Ｂ″（ここて、
Ｒ６は低級アルキル基、例えばメチル基である。）を塩
基性条件下で加水分解処理すると式中のＲｌｏが水素で
Ｒ６が−０１１である本発明の化金物が生成される。

り・ 前記の方法は式中のＸが−Ｎ−でめる化付物、４ ならびにＸが−ＣＨ−であり、また、Ｒ４がペプチド鎖
の炭素原子に直接結合した、水素、アリール、ヘテロア
リール、アダマンチルまたはインドリルである化合物に
ついて特に好適である。

本発明は遊離酸基または塩基を１個以上有する式ｌの化
合物の無機筒たは有機酸または塩基類の塩類を含む。こ
のような塩類は例えばアルカリ金属塩類、例えばす）　
ＩＪウムおよびカリウム塩類および有機ならびに無機酸
類の塩類、例スーげ、ＨＣＩ（６１） およびマレイン酸などである。

これらの塩類は公知の方法によって調製できる。

例えば、遊離酸または遊離塩基の形の生成物を少なくと
も１当量の適当な塩基または酸と、生成された酸が不溶
性である溶剤または反応溶媒（例えば、酢酸エチル）中
で、あるいは真空中もしくは凍結乾燥によって除去でき
る溶剤中で反応させることによって調製できる。

中間体の製造あるいは本発明の最終目的化合物の製造に
関する前記の反応が水の生成（例えば、縮合反応）をと
もなう場合、これらの反応は適当な高沸点溶剤（例えば
、トルエンまたはキシレン）と共に共沸蒸留条件下で、
あるいは、脱水剤（例えば、分子篩）の存在下で実施で
きる。

前記の方法によって本発明の化合物Ｔｈ＆造するのに使
用される各種の中間体類は市販されている。

例えば、Ｃｈｔｔｍｉｃａｌ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ社から
市販されている。また、その中間体の製造もペプチドま
たは一般の化学文献に開示されている。例えば、Ｊ。

１１、Ｊｏｎｅｓ著−Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ−（６・２） ｍ１ｓｔｒｙ’、ｖｏｌ、２．８１９〜８２Ｂ頁（１９
７９）；引用２および２９〜８１およびＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　１６４．１９７８．８７５〜
８７８頁などである。

前記の化合物は不斉炭素原子のところに中ノ１ノ性キラ
リティーを有する。

一般的に、本書に述べた方法によって製造される化合物
は前記中心性キラリティーの少なくとも１つのところで
それぞれ＠Ｄ”および＠Ｌ＝である化合物類のジアステ
レオマー混合物である。

このようなジアステレオマー混合物の分離は当業界で周
知の方法によって実施できる。例えば、各化合物は晶出
捷たはクロマトグラフのよりな物理的手段によって、ま
たはジアステレオマー塩を生成させ、続いて分別結晶さ
せることによって分離させることができる。

本発明は本書に述べたジペプチド化分物類のめ１ らゆる種類のｙ体異性体形に関連している。

天然のＬ−アミノ酸の文体配置と同様な配置金有する化
合物が好ましい。通常、天然アミノ酸類はＣａｈｎ−１
ｎｇｏｌｄ　Ｐｒｔｒｌｏｇ系によりＳ−配置と指定さ
れる。特に例外的なのは天然アミノ酸のシスティンであ
る。これはＲ配置を有する。

本書に開示したジペプチド化合物はエンケファリナーゼ
の活性を阻害する。本発明の化合物はラットの横絞筋か
ら誘離されるエンケファリナーゼＡｋ阻害するのに有用
であることが発見された。

試験管内試験では本発明の化合物音１０−’〜１０−６
Ｍの濃度で使用した場合、前記酵素の活性を５０％以上
低下させた。

前記の試験で使用したエンケファリナーゼはＳＪｐデα
σｘｇ−ＤｏｗＬ　ｅｖ系の若い雄のラットの脳から分
離することによって得た。この分離にあたってはＣ，Ｇ
ｏｒｅｎｓｔｅｉｎらが＠Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ’
、ｖｏｌ。

２５．２０６５〜２０７０頁、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ社刊（１９７９）に開示した方法を用いた。

この方法では、エンケファリンを分解する脳中の様々な
酵累活性物質を□バラバラに分割した。この分割は前掲
の＠Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　’誌に開示された方法
を用いて行なった。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ？ｎｌ　ｍｙ
系の若いラット１匹から摘出した脳（小脳を除く）全最
初、ｐＨ７，４の５０ｍＭトリス緩衝液８０倍容量中で
ホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，００
０　Ｇで１５分間遠心分離し、メンプラン結合酵素物質
からなるペレットヲトリス緩衝液中に再懸濁させ、洗浄
し、そして、遠心分離した。

この操作全前記のように４回くりかんした。膜ペレット
′ＪｋｐＨ’１．４の５０ｔｎＭトリスー１％トリトン
、￥−１００緩衝液１５倍容量（最初の脳重量を基準に
して）中で８７℃で４．５分間インキュベートすること
によって膜ベレン）Ｔｈ可溶化させた。

１００．０００Ｇで６０分間遠心分離して非可溶化物質
を除去した後、トリトンに可溶性の上澄Ｗｋ、５０ｔｒ
ＬＭトリス緩衝液１０．１％トリトン混液（ｐＨ７，４
）で事前に平衡にされた１、５ｘ８０ｃｒＩＬＤＢＡＥ
セフアデツクスカラムに入れた。０．０〜０．４Ｍに至
る一次濃度勾配のＮａＣ１１１３１ｒ使用し、上澄液ｔ
カラムから俗離させた。７　ｍｌごとに溶出液をあつめ
、各溶出液画分につい℃そのエンケファリナーゼ活性を
検定した。このよつな粂件下で、（６５） エンケファリナーゼ１Ａ＃（ジペプチジルカルボキシペ
プチダーゼ）活性全１２０〜２２（ＩＩ／の間の溶出液
中にみいだされた。続いて、アミノペプチダーゼ活性は
２６０〜４００１ｎ！の間の溶出液中にみいだされ、最
後にエンケファリナーゼ″Ｂ’（ジペプチジルアミノペ
プチダーゼ）活性が４２０〜４５０ｍ１の間に検出され
た。

一連のエンケファリナーゼにおいて、活性は放射性同位
元素によって測定した。受媒質には７３Ｈ７，４の０．
０５Ａ／ｌリス緩衝液で希釈した８Ｈ−ｍｅｔ　−：ｒ
−７ケフアリｙ　（５０，Ｉ　Ｃｉ／ｍｕ　、　ＨＥＮ
　）　’ｆｒ使用し、最終反応混合物濃度を４０ｎＭと
した。

酵素および受媒質からなる反応混合物の総容量は２５０
ばであった。

８７℃で９０分間培養した。培養管を１５分間沸騰水浴
中につけて反応全停止させた。反応混合物のアリコート
４　ｍｆ　Ｂａｋｅｒ−ＦｌｅｙｃシリカゲルｌＢプレ
ート（２０Ｘ２０ｃｍ）に非標識化標準物質で６　ルｍ
ｅ　ｔ−エンケファリン、チロシン、チロシン−グリシ
ン、チロシル、クリシル−グリシン（６６） と共にスポットし、そして、これらをイソプロパツール
／酢酸エチル／　５　ｗ／ｖ％酢酸（２：２：１）混液
からなる展開溶剤系中でクロマトグラフした。

この展開溶剤系はｍｅｔ−エンケファリンの分解生成物
からｍｇｔ−エンケファリン全分離させることができる
。総展開時間は１７時間であった。ＴＬＣ展開槽は展開
開始前にチッ素ガスで光１んさせた。

展開がすすむに従って、ニンヒドリンを噴霧し、斑点を
９かびあがらせた。これらの斑点を残りのプレート部分
と共に該プレートからかきとり、各斑点に対応する放射
能ヲシチレーションカウンターによって測定した。従っ
て、Ｔｙｒ　＊ＴｙｒＧｔｙ＋ＴｙｒＧｌｙＧｌｙおよ
び未消化ｍａｔ−エンケファリンをそれぞれ含有斑点中
の放射線量ｋ　１ｌｌ１１定した。

各プレートについて、該プレートからもたらされた各斑
点の放射能は該プレートから回収された総放射能の百分
率として表示できる。

・： 酵素の不存在下におけるｍｅｔ−エンケファリンの自然
分解にもとすく効果を排除するため、非酵素空試験によ
るＴｙｒ　、　ＴｙｒＧｌ　ｙ　、　ＴｙｒＧｌ　ｙＧ
ｌ　ｙ斑点の放射能百分率を、被験サンプルについて酵
素を使用した各展開試験から得られた対応する値から控
除する。得られた値を合計し各試験についての総生成物
百分率を得る。

別の種類のジペプチドの比較評価をするための値を得る
ために、各ジペプチドについて、各ジペプチドの存在下
での展開試験で生成された総生成物百分率（Ｐ）および
該ジペプチドの不存在下での展開試験で生成された総生
成物百分率（Ａ）　ｋ式（Ａ−Ｐ）／、Ｐに代入する。

別の種類のジペプチドについて得られた値は各種のジペ
プチドの比較阻害作用を示すのに使用される。

同様に、生体内試験では、本発明の化合物類は５〜１０
０　ｍ９７ｋｇの範囲内の投与量でマウスに非経口的に
投与した場合、脳内に投与されたＤ−Ａ、ｌα−ｍｅｔ
＝エンケファリンアミドの鎮痛作用に相乗することが確
認され糸。

製剤は当業界で公知の剤形ならばどのような剤形であっ
てもよい。例えば、経口投与用に錠剤、カプセル剤筐た
はエリキシル剤など、また、非経口投与用に滅菌溶液ま
たは懸濁液などの剤形とすることができる。

投与剤形は活性成分のジペプチドの他に製剤」二受容で
き、かつ、混オロ性の担体せたは賦形剤、結付剤、保存
剤、安定化剤および着香料などを使用することによって
都合よく調製される。

投与剤形は通常、５〜１００ｍ９７に９の範囲内の投与
量で活性成分の投与が容易におこなわれるように調製さ
れる。前記の投与量は３〜８時間毎に投与される。

前記の製剤中で使用することのできる代表的な製剤用担
体は例えば、乳糖、白糖、マンニトールおよびソルビト
ールのような糖類；トウモロコシデンプン、タピオカデ
ンプン、およびバレイショデンプンのようなデンプン類
；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセル
ロースおよびメチルセルロースのようなセルロースおよ
ヒ誘導体類；リン酸二カルシウム、およびリン酸三カル
シウムのようなリン酸カルシウム類；硫酸ナトリウム、
硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、（６９） ポリビニルアルコール、ステアリン酸；ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウムのようなステアリ
ン酸のアルカリ土類金属塩：ビーナツツ油、綿実油、ゴ
マ油、オリーブ油、およびトウモロコシ油のような植物
油；カチオンおよびアニオン界面活性剤；エチレングリ
コールポリマー類；β−サイクロデキストリン；脂肪ア
ルコール類および氷解穀類固形物などである。

以下、実施例をあげて本発明を説明する。

Ｌ−８−（３’−チェニル）アラニン（ケミカル・ダイ
ナミックス社製）　２．Ｏｆ　（１１，６８ｍＭ　）　
ｋトリエチルアミン１．６ｍｌに懸濁させた。ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート２．６１−ジメチルホルムアミド
（以下ＩＤＭＦ」という）２２ＷＩ！およびメタノール
２２＋１！／から成る混液に溶解させた。この混（７０
） 液は分子篩で事前に乾燥させておいた。

このＤＭＦ／メタノール浴液を前記の懸濁液に攪拌しな
がら添加した。室温で更に２４時間攪拌をつづけた。得
られた均質な溶液を水８８０　ｍｌで希釈し、次いで、
クエン酸で酸性化させた。得られた溶液を酢酸エチル１
回１分８９ｍ／で４回抽出し、抽出物全初め水で、次に
ブラインで洗浄し、Ｍ（７８０４で乾燥させた。溶剤を
蒸発させ標記のＩＦＥ成物全３．２１得た。

エチルエステル 前記の工程（α）で得られた標記の生成物８．２ｆ（１
１，６８ｍＭ　）　ｋＬ−アラニンエチルエステル塩酸
塩（シグマケミカル社製）１．８９およびヒドロキシベ
ンジルトリアゾール３．８１と共にＩ）　Ａ（Ｆ２０１
１／およびトリエチルアミン２．Ｏｆｌ／からなる混液
に室温で攪拌しながら懸濁させた。次いで、Ｎ−ＣＮ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジ
イミド塩酸塩２．５ｆおよびトリエチルアミン２　ｍｌ
　ｆこの懸濁液を添加し、得られた混合物を一晩攪拌し
た。それから、この反応混合物に水８００１／’に添加
した。その後、柿エチル１回分６０ゴで４回抽出した。

抽出物をあわせ、ｌＮ重炭酸ナトリウム’１０ｍ１で２
回、ＩＮクエン酸３９ｍ／で２回、水７９ｍ／で２回、
更にブライン７０ｍ１で１回洗浄した。得られた抽出物
をＭｇ５Ｏ。

で乾燥させ、溶剤を蒸発させて標記の生成物音５．１１
得た。

前記の工程（／Ｊ）の標記生成物４．４　ｆ　（１１，
８ｍＡｆ）をメタノール３９ｍ１に溶解させた。この溶
液に水８０１Ｒ１”？：添加し、続いて５０　ｗｔ／ｖ
％ＮａＯＨ水溶液１．１　？　（１４，２ｍＭ　）　ｋ
添加した。反応混合物全室温で攪拌し、１時間経過後、
サンプルをとって薄層クロマトグラフ（以下［ＴＬＣ」
という）で分析し、出発物質の有無をチェックした。Ｔ
ＬＣ分析はシリカゲルでメタノール／クロロホルム／酢
酸（５：　９５　：　０．５　）混液を展開溶剤にして
行なった。攪拌をつづけ、出発物質が検出されず反応の
終了が確認される１でＴＬＣでモニターをつづけた。次
いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水８
０１Ｒ１と混合し、得られた水溶液含塩化メチレン３０
ｔｔｒｌで２回洗浄し、その後酸性化させてガム状沈殿
を得た。この沈殿物を酢酸エチルで抽出し、抽出物ｆＭ
ｇｓｏ、で乾燥させ、酢酸エチル全蒸発させ標記の生成
物’ｆｒ５．８？得た。

工程（Ｃ）で得られた標記の生成物５．８ｆｋ塩化メチ
レン１５１１Ｌｔに攪拌しながら溶解させた。この溶液
にトリフルオロ酢酸１５ｍ／ｉ添加し、得られた混合物
全室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのＴ
ＬＣによってモニターした。このＴＬＣ用展開剤には塩
化メチレン／メタノール／酢酸（９５：　５　：　０．
５　）混液を便用した。ＴＬＣによって出発物質の不在
が確認されたら、反応混合物を濃縮し、ガム状残留物を
得た。これをベンゼンに溶解させ、蒸留して残留物を得
た。これを（７３） 再びベンゼンに溶解させ、そして再度蒸留し、標記の生
成物を７２得た。

Ｌ−アラニン Ｚ、−８−（８’−チェニル）アラニル−Ｌ−アラニン
トリフルオロアセテート（４，７５ｆ、　　１８．４ｍ
Ａ／）および２−オキソ−４−フェニル酪酸（１１，０
？、　　５６．１　ｍＭ　）の水溶液ＫＩＮＮａＯｆｉ
を添加してｐＨ６，８にあわせた。この浴液に水素化シ
アノホウ素ナトリウム（２，２ｆ、８４．８　ｍＭ）全
一度に添加した。得られた反応混合物を室温で６４時間
攪拌した。得られた溶液にｌ　Ｎ　ＨＣｌを添加し、ｐ
Ｈ全２．９にあわせた。この溶液から分離したガム状生
成物を水で数回洗浄した。次いで、このガム状生成物會
アセトニトリル２ｏｍｌｖｃＨ解させ、この浴液をエー
テル１０ｍ１で希釈した。冷却後、固形物が分離されて
きたので、濾過してあつめた。母液を冷蔵庫中で２日間
貯蔵しておいたら、白色の固形物が沈殿した。この沈殿
を戸別しく７４） た。アセトニトリルで洗浄し、そして、乾燥させ、ｍ、
ｐ、　１９２．５〜１９　Ｂ’℃の標記化合物のＮ−（
Ｚ、−１）ジアステレオマーが得られた。

最初に述べた固形物をエタノールから１４１結晶させ、
ｍ、ｐ、　１６８〜１６４℃の＃−（ＪＸ）−１）ジア
ステレオマーを得た。

実施例２〜７ 適当な出発物質を便用し、実施例１と同様な方法によっ
て下記の化合物類およびジアステレオマー混合物類を製
造した。

２）Ｎ’−（Ｚ、−１−カルボキシ−８−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン、ｍ、ｐ
、１７６℃−１７９℃： ８）Ｎ−（Ｄ、Ｌ−１−カルボキシ−８−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−８−（２’−ナフチル）アラニル−Ｌ−ア
ラニン、ｙｎ、７＋、１４９℃−１５５℃； ４）＃−（Ｚ、−１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−８−（２’−チェニル）アラニル−
Ｌ−アラニンマレイン（ｆｌ、塩、ｍ、ｐ。

１２４℃−１２５℃： ５）Ｎ−（１）、Ｌ−１−カルボキシ−エチル）−Ｌ−
フｘニルアラニルーＬ−７ラニｙ、ｍ、ｐ。

１２５℃−１３５℃； ６）Ｎ−（Ｄ−１−力ルボキシ−８−フェニルプロピル
）−Ｚ、−（４−フルオロフェニル）アラニル−Ｌ−ア
ラニン、ｍ、ｐ、１４７℃−１５２℃； ７）Ｎ−（１）、Ｌ−１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−フェニル−アラニル−グリシン、フル、
７）、　１４０℃−１４５℃。

実施例＆ フェニルアラニンメチルエステルｔｅａ塩１５　Ｓ！（
０，０７＆）全メタノール４００Ｍに溶解させた。

フェニルピルビン酸ナトリウム２−４　ｔ　（０，５Ｍ
　）、続いて粉末状３Ａ分子篩（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａ１社製）ヲチ≦加した。水素化シアノホウ累
ナトリウム６．６　？　（０，１０５Ｍ）のメタノール
溶液（７５ｍｌ　）　’ｅ　６時間かけて添加している
間、このスラリーに室温で攪拌しつづけた。その後、こ
のスラリーを２日間攪拌し、濾過し、Ｆ液を濃縮してシ
ロップ状の残留物を得た。２．５％ＨＣｊ８０（１＋１
７をこのシロップ状残留物番こ８時間かけて添加し、生
成した白色結晶を炉別し、恒量になる萱で減圧下で乾燥
させた。この乾燥生成物の一部分をとってシリカゲル薄
層板でクロロホルム／メタノール／＃ＨＣＩ（５０：１
５：１、ｖ／ｖ　）混液展開溶剤を使用してクロマトグ
ラフし、ジアステレオマーの概略の比率を確かめた。こ
のクロマトグラフ分析によれば、少量の３−フェニル−
２−ヒドロキシプロピオン酸をともなった５０：５０の
ジアステレオマー混合物であることがつきとめられた。

収量＝２４２、常、ｐ、　１１９〜１３０℃、ＮＭＲス
ペクトルは目的生成物のそれと一致した。

エタノール４００１１１７から晶出させ、ジアステレオ
マーの形の目的化合物を１４．７９得た。この化合物を
ＴＬＣ分析したところ易移動性の異性体の万が多かった
。ｍ、ｐ、１８５　１５０℃この易移動性異性体に富む
ジアステレオマー混合物２００９をメタノール９ｍｌか
ら再結晶させ、（フッ） はとんど純粋な易移動性異性体（ＴＬＣ分析による）の
結晶を１００ｍｇ得た。常、Ｉｏ、１６９〜１７２℃ 易移動性異性体に富むジアステレオマー混合物１４、ｆ
Ｍをメタノール４００ｍ１から再結晶させようとしたが
結晶は生じなかった。この浴液を２００ｍ１に壕で濃縮
し、結晶核を投入し、放置した。ゼラチン状の沈殿が生
成した。これをＴＬＣ分析したところ難移動性異性体に
富む異性体混合物であることがつきとめられた。収量７
．Ｏｆ。この生成物３．Ｏｖを篩速液体クロマトグラフ
（ＨＰＬＣ）（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ、　５００　Ｅ
ｑｕ、ｉ７ｍｒ、ｅｍｔ）で分析した。このクロマトグ
ラフでは２連のシリカゲルカラムを使用し、クロロホル
ム／メタノール／水酸化アンモニウム（５００：１５０
：１０、τ／ｖ）から浴剤系で０．２１／分の流速で溶
離した。第８およびｗＪ９両分からは下記の異性体Ｉが
得られた。

第１０画分からは、メタノールから再結晶すると異性体
Ｉを１５０ｍｇもたらす物質４００ｒｖが得られた。第
１２〜第１５画分からは下記の純粋な異（７８） 性体■が１．２２得られた。第１１画分からは異性体Ｉ
と異性体■との混合物が得られた。

同じ混合比の溶剤と吸着剤を使用り１、前節に述べた生
成物と同じ生成物３．５１についてもＩ−ＩＰＬＣ分析
を行なった。第４画分からは純粋な異性体ｌが４００ダ
得られた。第５画分からは、メタノールから再結晶した
ときほとんど純粋な異性体ｌを５５０ｍ９もたらす物質
１．０１が得られた。第６画分からは異性体Ｉと異性体
Ｉ【との混合物が０．４２得られた。第７画分〜第１０
画分からは純粋な異性体ｎが１．６２得られた。

異性体１　　ｍ、１．１７１−１７８℃質量スペクトル
：Ａ／＋１　８２８ ２８２　（Ｍ−ＣＯＯＩｉ　） ２６８　（Ａ（Ｃ００ＩＩｓ　） ２８６（，１％／−９１） 構造式 ％式％ 質量スペクトル：Ｍ＋１３２８ ２８２　（Ｍ−ＣＯＯＨ） ２６８　（Ｍ−ＣＯＯＣＨｓ　） 構造式 ゼラチン状沈殿を濾過することによつ叉得られた′Ｐ液
を５０ｍ／になで濃縮し、これにアセトニトリル１１）
　Ｏａｔを冷却しながら添加し、白色の結晶１、Ｏｖが
晶出した。ｍ、１．１６７〜１７０℃。これらの結晶を
メタノールから再結晶させ、ｍ、ｐ。

１７１〜１７８℃の白色の結晶を０．７９得た。

Ｚ、−＃−［（１−カルボキシ−２−フェニル）エエス
テル 異性体１．　１．０ｆ（８，０５ｍＭ）をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに溶解させ、次いで、ｌ−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＩＩＯＢＴ　
ＩＩｔＯ）　５２　ＱＩｎｇ（８，４ｍＭ　）、続いて
β−アラニンメチルエステル塩酸塩４７２Ｉｎ９（８，
４倶Ｍ）、Ｎ−エチルモルホリン（ＨＥＭ）ｌＪｍ／（
当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ
−エチルカルボシイＳド塩酸塩（ＡＤＣＬ）６４９＋１
１９（８，４ｍＭ）を添加した。

得られた溶液を室温で４８時間攪拌し、その後、攪拌し
ながら氷水１５０ｍ／中に注ぎ入れた。この水溶液をエ
チルエーテル１５０１１／で２回抽出した。

エチルエーテル層を水ＩＱＱｍ、続いてＨＣＩを数滴含
有する水および最後に水で３回洗浄した。エーテル層を
炭酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、Ｆ液を濃縮して
ガム状残留物を得た。標記生成物（８１） の収量：　１．１　？ 前記の工程で得られたガム状物をメタノール２Ｏｆｆ７
に溶解させ、攪拌および外部から冷却しながらＩ　Ｎ　
ＮａＯＨ６，６ＴＲＩを１０分間かけて滴加した。この
溶液を室温で一晩（１５〜２０時間）静置した。この溶
液のｐＨが２．５になる１で５Ｘｎｃｔ＃液を滴加した
。滴加中、溶液を攪拌しつづけた。その後、白色の固形
物がゆっくりと沈殿した。この溶液を濾過し、沈殿を減
圧下で４０℃で恒量になるまで乾燥させた。

収３１９００１９、ｔｎ、１．２１８−２１９℃質量ス
ペクトル二ｌル１８８５（Ｍ＋１）８６７　（ＡＩ＋１
−１８　） ８４０　（Ａ／−１−１−ＣＯＯＨ） ８８９　（Ｍ−４５−ＣＯＯＨ） （８２） ２９Ｂ（Ｍ−９１）。

適当な出発物質を使用し、実施例８と同様な方法によっ
て下記の化合物類およびジアステレオマー混合物類を製
造した。

９）＃−（Ｚ、−１−カルボキシ−８−フェニルプロピ
ル）−Ｄ、Ｚ、−８−（１−ナフチル）アラニル−Ｌ−
アラニン ｙｘ、ｐ、１８６°Ｃ−１９４℃； １０）Ｎ−（Ｚ、−１−カルボキシ−８−フェニルプロ
ピル）−Ｚ、−８−（１−ナフチル）アラニル−β−ア
ラニン； １１）　Ｎ　−（Ｌ　−１−カルボキシ−２−メチルプ
ロピル）−Ｄ、Ｌ−フェニル−アラニル−Ｌ−アラニン ｍ、ｐ、１６０℃−１７２℃； １２）　Ｎ　−（Ｌ　−１−カルボキシ−２−（ベンジ
ルチオ）−エチル）−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラ
ニン 情、ｐ、　１５２℃−１５４℃； １Ｂ）Ｎ−（Ｚ、−１−カルボキシ−８−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−７ラニン； １４）Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フェニルエチル
）−Ｌ−フェニルアラニル−γ−アミノ酪酸 ｍ、ｐ、２０９℃−２１１’Ｃ； １５）Ｎ−（Ｌ−１−力ルボキシ−８−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−フェニル−アラニル−β−アラニン半水和物 ｍ、１．１’１６°Ｇ　−１９０℃。

実施例１６ １　Ｎ　ＮａＯＨ５ｍｌおよび水２０ｍ１からなる混液
ＫＬ−フェニルアラニルグリシン０．６９　（２，５鑓
）をとかして作った溶液に、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０１１５　ｎ
ｒｌに２−クロロプロピオン酸０，２５　ｊ９　（２，
５ｍＭ）をとかして作った溶液を１時間かけて満願した
。添加中、反応溶液の温度を８０℃〜９０℃に、寸だ、
ｐＨを８〜９に維持した。添加終了後、加熱することに
よって反応混合物の温度を８０〜９０℃に１５分間維持
し、その後、減圧下で乾固するまで蒸発さぜ、５ｗｔ／
τ％ＨＣＩ　　水溶液で中和させた。

乾固するまで再び蒸発させ、灰色の固形物を得た。

この灰色の固形物をエーテルと共に攪拌し、その後、デ
カントした。固形物を冷エタノールと共に攪拌した。非
溶解固形物をエタノール溶液から濾過し、乾固するまで
蒸発させ標記化合物のジアステレオマー混合物を得た。

ｍ、ｐ、９０〜１２０℃実施例１７ （８５） （α）プチルオキシカルボニルヒドラジンノ製造ヒドラ
ジン水和物０．１１をイソプロパツール１５−に溶解さ
せた。この溶液に攪拌しなからジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートのイソプロパツール溶液を満願した。ジカーボネ
ート溶液の濃度はジカーボネート０．４５酩をプロパツ
ール７ｄに溶解させた濃度であった。満願は７秒毎に１
滴加えるような速度で行なった。ｔ−ブチルジカーボネ
ートを約腎はど添加した時点で反応は終了した。

養液を蒸発させ、得られた固形物をシリカゲルでクロマ
トグラフした。溶離剤にはクロロホルム／メタノール（
９７：８）混液を使用した。第２０〜第８３画分をあつ
め、常法どおりに精製し、固形物の標記生成物を０．１
０５　ｇ得た。ｍ、ｐ、８４〜３５℃ ニー亭ル／石油エーテル混液から再結晶させ　　　　　
　′ｍ、ｐ　、　８６．５〜３７℃の固形物を得た。

前記工程（α）で得られた標記の生成物８．４７　ｇを
’（８６） 攪拌しながらエタノール３９ｍ１に溶カイさせた。ベン
ズアルデヒド２．７９ｇを添加した。この反応混合物を
蒸気浴上で攪拌しながら１０分間加熱し、次いで、氷水
浴中で冷却した。得られた反応混合物を濾過し、標記の
生成物（３，５０！９　）を得た。

母液を蒸発させて固形物を得た。これをヘキサンで洗浄
し、濾過した後、固形物を更に１．５６　ｇ得た。この
二種類の固形物をＴＬＣで分析した。シリカゲルを使用
した。展開剤にはクロロホルム／メタノール（９７：８
）混液を使用した。このＴＬＣ分析によって二種類の固
形物は実質的に同一物であることが確認された。総収ｉ
５．０６ｇ、ｍ、ｐ　、　１９０〜１９４．５℃ 工程（ｂ）で得られた標記の生成物１ｇをテトラヒドロ
フラン３０肩２に溶解させた。５チパラジウム１： ／炭素触媒０．２８ｇを添加し、約１５分間水素化を行
なった。この反応混合物を濾過し、母液を蒸発させ、標
記の生成物を０．９６　（ｉ得ｆＣ８（８１） （め　メチル−１−イソシアナト−３−メチルプロルー
ロイシンメチルエステル’ｔｙをトルエン２ｏｏｍｅに
懸濁させた。このトルエンは水素化カルシウムで事前に
乾燥させておいた。この懸濁液を攪拌し、過剰量のホス
ゲンガスを懸濁液中に吹きこんだ。固形物が溶解した後
、反応混合物の温度を還流温度にまで上昇させ、そして
、この温度を３０分間維持した。加熱停止後、チッ素ガ
スをこの溶液中に吹きこみ過剰量のホスゲンおよび該溶
液中にとけこんでいる塩化水素反応生成物を除去した。

この操作終了後、溶液を蒸発させ、得られた液状生成物
を蒸留した。〔α）＝−２５，５５゜（Ｃ＝５．７チ　
トルエン中）（文献値：　−２２，４Ｓ”　／４ｍｎｖ
ｔｔ　ｌ　６　？Ｌ″、１９５２．５７５，２１７）ｂ
、ｐ、７１〜７２℃（４５酊ＨｆＪ） ステル ベンジルヒドラジノ−ｔ−プチルカルボキシレ（８８） 一ト（工程（ｃ）の生成物）２．４７ｇを攪拌しながら
トルエン１５ｍ／に溶解させた。次いで、この反応溶液
にメチル−１−インシアナト−３−メチルプロピオネー
ト（工程（めの生成物）１．９０ｇを添加し、続いてト
リエチルアミン１．１２ｇを添加した。

得られた反応混合物を１６時間攪拌し、その後、これを
酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、５１ｏｔ／ｖ％クエン
酸水溶液で１回、プラインで１回、最後に水で１回・洗
浄した。この溶液を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、濃
縮し、残留物を得た。これをシリカゲル’１５＆でヘキ
サン／クロロホルム（７：８）混液を溶離剤としてクロ
マトグラフした。常法どおりに精製した後、標記の生成
物を８．７２ｆｌ得た。

〔α）＝−７，１°（Ｃ＝３．２９チクロロホルム中）
ｆｌｃｌ／Ｃｆ１３ＣＯＯＨ（１：　８０　）無水混液
８．０１を攪拌しながら４℃まで冷却し、これに工程（
ｇ）の生成物を添加した。４°Ｃで２０分間攪拌をつづ
け、その後、減圧下で溶剤を除去した。残留物をシリ（
８９） カゲルでクロロホルム／メタノール（９８／２Ｖ／Ｖ）
混液を展開剤としてＴＬＣ分析した。対応するＲｆ値を
有する適当な両分をあわせ、標記の生成物を０．１６３
　ｆＪ得た。〔α）　　＝＋１９゜質量スイクトル：Ｍ
＋　２９８　（−ＨＣＩ）２６２（−常一〇ＣＨ３） ２８４　（−ｍ　ＣＣｈＣＨｓ　） 工程ωの標記生成物０．１５１　Ｅｌ　（０，４５８ｔ
ｎＭ）をメタノール３ＷＬｔに溶解させ、この溶液に攪
拌しながら６０℃チェチル−４−フェニル−２−、ｔキ
ソプタノエート８３．４■を添加した。シリカゲル板お
よびクロロホルム／アセトン（９／　１　、Ｖ／Ｖ）混
液を展開剤として使用してＴＬＣ分析によって反応の進
行をモニターした。反応がほとんど終ったら、水素化シ
アノホウ素ナトリウム７０ダおよび１０　ｗｔ／ｖ　％
酢酸水溶液４滴を加えた。シリカゲル板およびクロロホ
ルム／メタノール（９８／２゜Ｖ／Ｖ）混液を展開剤と
して使用しＴＬＣ分析することによって反応の進行をモ
ニターした。その後、更に水素化シアノホウ素ナトリウ
ム７０ｍｇおよび前記の酢酸水溶液４滴を添加した。こ
の反応溶液な１６時間静置し、その後、減圧下で溶剤を
除去した。残留物に酢酸エチル４０ｍを添加し、得られ
た溶液を塩化す）　＋）ラム水溶液ＱＱｍｌで１回およ
び水２Ｑｍｌで２回洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶剤を除去した。残留
物＜０．２７’７ｇ）をシリカゲルでヘキサン／クロロ
ホルム（’Ｉ／８．Ｖ／Ｖ）混液の溶離剤によシクロマ
ドグラフした。７″ＬＣ分析によって対応する適当な画
分をあわせ、標記の生成物を得た。

−ロイシン □ 工程（（７）の標記化合物０．４２８　Ｅ／　（０，２
６５ｍＭ）をアセトン水溶液（アセトン／水、８／ＩＶ
／ｖ混液）１０ｄＫ溶解させた。ＮａＯＨ水溶液１．０
６（９１） ｒｒｔｌ　（ＮａＯＨを１．０６ｍＭ含有する）を攪拌
しながらこの反応溶液に添加した。クロロホルム／メタ
ノール／水酸化アンモニウム（１：　１　：　１、Ｖ／
Ｖ）混液を展開剤としてＴＬＣ分析することによって反
応の進行をモニターした。追加の濃ＮａＯＨ溶液０．０
４　ｍｌ　（ＮａＯＨを０．４ｍ１ｖｆ含有する）を添
加し、反応がほとんど終了するまで反応の進行状態をモ
ニターした。反応混合物に水１０ｒｎｔを添加し、酢酸
エチル１回分３０ｄで２回抽出した。抽出物をあわせ、
乾燥させ、濃縮して残留物を得た。クロロホルム／メタ
ノール／水酸化アンモニウム（２：　１　：　１　、Ｖ
／Ｖ）混液の下相を溶離剤として使用しシリカゲルでこ
の残留物をクロマトグラフした。ＴＬＣ分析し対応する
Ｒｆ値の適当な両分をあわせた。これをジエチルエーテ
ルから再結晶させ、最初の再結晶の際の母液を更に濃縮
して結晶の別の塊を得た。標記化合物の総収量は４３■
であった。

実施例１８ （９２） ０＝Ｐ−ＯＨ Ｃ，ｌム α−アザフェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチルエステ
ル（実施例１７）および該エステルに対して１当量のベ
ンズアルデヒドを無水メタノールにとかして作った溶液
を３Ａタイプの分子篩と共に１６時間静置した。得られ
た溶液に該エステルに対して１当量のリン酸エチルエス
テルおよび痕跡量のナトリウムメトキシドを添加した。

次いで、この反応溶液を６〜８時間静置した。分子篩を
濾過して除き、減圧下でＦ液を濃縮した。この濃縮溶液
に、前記エステルに対して２．１当量のｌＮＮａＯＨ水
溶液を添加し、この混合物を室温で６時間攪拌した。減
圧下で有機溶剤を除去し、残留物を水で希釈した。不溶
物を酢酸エチルで抽出し、水溶液をｌＮＨＣｌ　　でｐ
Ｈ２，５にまで酸性化させた。生成した沈殿を炉別し、
乾燥し、標記化合物のジアステレオマー混合物を得た。

（９３） 実施例１９ ０＝Ｐ−ＯＨ（Ｌ） ＯＨ （ＩＺ、）−１−アミノエチルリン酸（米国特許第４，
０１６，１４８号明細書に開示されている）を無水メタ
ノールに溶解させ、これに当モル量の塩化チオニルを一
度に一滴ずつ添加した。添加中、溶液は０℃に保った。

添加終了後、得られた溶液を室温にまであたため、この
温度のまま６〜８時間放置した。減圧下の室温で揮発物
を除去し、粗製の（ｉＺ、）−１−、アミノエチルホス
ホン酸ジメチルエステル塩酸塩を得た。該ジメチルエス
テルおよび等モル量のフェニルピルビン酸ナトリウムを
メタノールにとかして溶液を作った。ｌＮＮａ０Ｉｉで
ｐＨを６．５〜７の範囲にあわせ、５０チモル量過剰の
水素化シアノホウ素ナトリウムで処理した。この反応混
合物を室温で２日間攪拌し、その後、水に注ぎ入れた。

得られた水性混合物の（ｏｉｔ ｐＨを２〜３の範囲内の値にあわせ、生成した沈殿を酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させた
。溶剤を蒸発させ次式の粗製−酸を得た。

Ｃｆ１ｔ　Ｃ６Ｈ５ ＣＨｓ　−ＣＨ−ＮＩＩＣＩＩ　−ＣＯ２ＩＩとの−酸
を、−酸に対して等量のＬ−アラニンメチルエステル塩
酸地および一酸に対して１当量のＮ−エチルモルホリン
と共にジメチルホルムアミドに溶解させた。得られた混
合物を約り℃捷で冷却し、−酸に対して１当量の＃−（
３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジ
イミド塩酸塩を添加した。反応混合物を室温に１であた
ため、−晩攪拌した。次いで、これを水中に注ぎ入れ、
沈殿した生成物を酢酸エチルマ抽出した。抽出物ｆＯ９
５ｗｔ／ｖ　％　ｆｌｃ　ｌで洗浄し、次いで、飽和重
炭酸す）　ＩＩウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして
蒸発させ次式の化合物を得た。

（９５） ！ ｏ−＋＝Ｐ−ＯＣｆｌ。

０Ｃｌム この生成物をメタノールに溶解させ、得られた溶液に該
生成物に対して３．１当量のＩＮ　ＮａＯＨ溶液を１滴
ず′り添加した。室温で一晩攪拌した後、減圧下で反応
混合物を濃縮し、水で希釈し、ＩＮｆｆｃｌ　　水溶液
でｐＥＩを３〜４の範囲内にあわせた。

沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標記化合
物のジアステレオマー混合物を得た。

％　許出願人　　　シエリング・コーポレーション（９
６） 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８１年２月１２日［相］米国（ＵＳ
）＠２３３５４８ ＠１９８１年２月１２日■米国（ＵＳ）■２３３５４９ ■１９８１年４月２８日■米国（ＵＳ）■２５８４８５ ■１９８１年４月２８日■米国（ＵＳ）■２５８４８６ ＠１９８１年４月２８日■米国（ＵＳ）■２５８４８７ ０発　明　者　ジエイ・ワインスタインアメリカ合衆国
ニューシャーシ ー州０７０４３アッパー・モントク レア・ベルビュー・アベニュー ９１ １Ｌ−■訃１−Ｌ 手続補正書（方式） 昭和（６年　’Ｊｉ特願第　２　に）　’、？Ｊ　４１
．ｐ　号せレヘ′ブケ＋−’　−Ｌ、　ｉ　’ｉ５　４
、ろ孝′番）５・υ？’ｉ勿３、補正をする者 事件との関係　　出　願　人 住所 Ｓ　４Ｉｒ、　ンｚ’をン’）”　　ｖ　　；ｆ：’シ
ー　；　；ｉ　：／４、代理人 ６、補正の対象 Ｚ補正の内容 ス・）仏の盗り 土　明細書の第１頁第６行及同頁第４行の発明の名称を
「置換ジペプチド類、その製造方法　および該ジペプチ
ドを含有する薬剤組成物」と訂正する。

以」− ３５４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩
   。 Ｒ。 （式中、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン低級アルキル
   、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
   ル、アリールオキシ低級アルキル、アミン低級アルキル
   、低級アルキルアミン低級アルキル、ジ低級アルキルア
   ミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、ジアリ
   ールアミノ低級アルキル、アリールアミノ低級アルキル
   、グアニジノ低級アルキル、ヘテロアリール、アリール
   、アラルキル、メルカプト低級アルキル、アリールチオ
   低級アルキル、低級アルキルアラルキル、ア（１） ルギルチオ低級アルキル、アラルキルオキシアルキル、
   アラルキルチオアルキル、またはヘテロアリールオキシ
   アルキル（ここで、前記アラルキルオキシアルキル、ア
   ラルキルチオアルキルおよびヘテロアリールオキシアル
   キル基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、アミン、アミノメチル、カルボキシル、シア
   ノおよび／またはスルファモイルで置換されていてもよ
   い入若しくは複素環式基で置換されたアルケニルあるい
   は複素環式基で置換されたアルキル（ここで、前記複素
   環式基で置換されたアルケニルおよび複素環式基で置換
   されたアルキル基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
   アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級ア
   ルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ハロゲノ低級
   アルキル、シアノおよび／またはスルホンアミドから選
   択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい）
   である； Ｒ２は−ＣＯＯＩ１１−ＣＯＯ−Ｃ低級アルキル）、−
   ＣＯＯ−＜アリール低級アルキル）、−ＣＯＯアリ（２
   ） −ル捷たはｏＪ−ｏＲ，。基（ここで、Ｒ１゜は水素、
   １ビ１１ 低級アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１，はヒドロキ
   シ、アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルキル、アリ
   ールまたはベンジルである。）である；Ｒ８は水素また
   は低級アルキルである；Ｏまたは１である）基である； ０または１〜８の整数であり：毒は２〜８である）基、
   インドリル（例えば、３−インドリル）、インドリルア
   ルキル（例えば、３−インドリルアルキル）、アダマン
   チル（例えば、１−アダマンチル）、アダマンチルメチ
   ル（例えば、１−アダマンチルメチル〕、およびアミノ
   メチルフェニル低級アーキーから選択される；簡□ ｖ祉０または１〜８の整数である；そして、Ｒ６はヒド
   ロキシ、低級アルコキシおよび（３） ＮＲｓ　Ｒｏ　（ここで、ＩらおよびＲｏは谷々、水素
   、アラルキルまたは低級アルキルであるか、若しくは、
   Ｒ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合しているチッ
   素原子と一緒になって４〜６員の複素環式基を形成する
   ことができ、該４〜６員のうちの１貝は酸素または硫黄
   であってもよい）基から選択される；Ｒ４ ただし、Ｘが−ＣＨ−Ｔあり、Ｒｔ　カＣＯＯＨ。 −ＣＯＯ（低級７　ルキｐｖ　）、−ＣｏＯ（７！Ｊ　
   −＃低級アルキル）または−〇〇〇（アリール）であり
   、ｙが０であり、そして、Ｒ６が一〇Ｈ，低級アルコキ
   シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルア
   ミノまたはジアラルキルアミンである場合、Ｒ４は’ｌ
   ’ｈ−ＣＩＩ２−Ｂ基（ここで、＠Ｔｈ”は２−４たは
   ３−チェニルであり：Ｂは炭素−炭素結合または低級ア
   ルキル基である）、Ｎａｐｈ　ＣＪｉｘ　　Ｂ基（ココ
   テ、“Ｎａｐｈ”は１−または２−ナフチルで前記に定
   義したとおりのものである。）、アダマ（４） ｙ−ｔ−ルメチル、未置換また１置換フエニルおよび置
   換フェニル低級アルキル（ここで、置換フェニルおよび
   置換フェニル低級アルキル基の置換基はハロゲン、トリ
   フルオロメチル、ニトロ、低級アルキルおよび低級アル
   コキシから選択される。）から選択される。） ４ （２）　　式中、Ｘが一〇Ｈ−であり；Ｖが１．２また
   はＳであり； Ｒ７が−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ（低級アルキル）、−ＣＯ
   Ｏ＜アリール低級アルキル）または−ＣＯＯ（アリール
   ）でめり； Ｒ３が水素であり； Ｒ４およびＲ３が水素、特許請求の範囲第１頃で定義し
   たとおりのＴｈ−Ｃｌｌ２−Ｂ−基、特許請求の範囲第
   １項で定義したとおりのＮａｐｈ　−Ｃ１ｉｔ　　Ｂ−
   基、１−アダマンチルメチル、シクロ低級アルキル、ヒ
   ドロキシ低級アルキル、アルキル、アシルアミノ低級ア
   ルキル、アミノ低級アルキル、ジ低Ｒアルキルアミノ低
   級アルキル、ハロゲノ低級（５） アルキル、グアジニノ低級アルキル、イミダゾリル低級
   アルキル、インドリル低級アルキル、メルカプト低級ア
   ルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、未置換イエニ
   ル、置換フェニル、未置換フェニル低級アルキル、置換
   フェニル低級アルキル（ココで、該置換フェニルおよび
   置換フェニル低級アルキルの置換基はハロゲン、低級ア
   ルキル、ものである〕およびアミノメチルフェニルｔｉ
   アルキルから選択される特許請求の範囲第１項に記ｙが
   ０であり； Ｒ，が水素、アルキル、アラルキル、フェニル、アラル
   キルオキシアルキル、アラルキルチオアルキルまたはへ
   テロアリールオキシアルキル（ここで、該アラルキルオ
   キシアルキル、アラルキルチオアルキルおよびヘテロア
   リールオキシアルキル（６〕 基は前記に定義したように任意に置換されている。）基
   であり； Ｒ３が水素であり； Ｒ４が特許請求の範囲第１項で定義したとおり−（ｃｕ
   ｔ）ｎ−Ｍ（ここで、ｎおよび電は特許請求の範囲第１
   項で定義したとおりのものである。）、置換フェニル、
   未置換フェニル、置換フェニル低級アルキル（ここで、
   該置換フェニルおよび置換フェニル低級アルキル基の置
   換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級ア
   ルキルおよび低級アルコキシから選択される）から選択
   される、こで、ｐは８．４または５であり；Ｑは酸素ま
   たは硫黄である）である場合、Ｒ４は水素、低級アルキ
   ル、インドリル低級アルキ尤；メルカプト低級アルキル
   、低級アルキルチオ−低級アルキル、グアニジノ低級ア
   ルキル、イミダゾリル−低級ア（７） ルキシ、ヒドロキシ置換フェニルであることもでき： Ｒｓは前記のＲ４について定義したとおりの基から選択
   され： Ｒ６はヒドロキシ、低級アルコキシまだは一＊ｔｎ％Ｒ
   ｏ基（ここで、Ｒ＝およびＲｔは各々、水素および低級
   アルキルから選択されるか、または、ＲＩｓおよびＲ１
   が結合しているチッ素原子と一緒になって、Ｒ１および
   Ｒ≦は びＱは前記に定義したとおりのものである。）を形成す
   ることもできる）から選択される特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 （４）　　ＲＩが低級アルキル、アラルキル、シクロプ
   ロピルメチルまたはアラルキルチオ低級アルキルである
   特許請求の範囲第２項または８項に記載のイ５＠ｑ＠。 　　　　□・１′□ （５）　　Ｒ，がメチルである特許請求の範囲第４項に
   記載の化合物。 （８） （６１Ｒ，がフェネチルまたはベンジルである特許請求
   の範囲第４項に記載の化付物。 （’１）Ｒ，が−Ｃ０ＯＨまたは−ＣＯＯ（低級アルキ
   ル）から選択される特許請求の範囲第２〜６項のいずれ
   かに記載の化合物。 （８）　　Ｒ，が−ＣＯＯＣＨ８または−ＣＯＯＣｔＩ
   ムである特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 （９）　　Ｒ４が２−または３−チェニルメチルである
   特許請求の範囲第２〜８項のいずれかにｄ１シ載の化合
   物。 （ａ　　Ｒａが１−または２−ナフチルメチルである特
   許請求の範囲第２〜８項のいずれかに記載の化合物。 （ｎ）Ｒ４がハロゲン置換ベンジルである／Ｆｔｉ７Ｆ
   請求の範囲第２〜８項のいずれかに記載の化合物。 （１２）　　Ｒ６がヒドロキシである特許請求の範囲第
   ２〜１１項のいずれかに記載の化合物。 （１Ｂ）　　Ｒｅが低級アルコキシである％ｆｆ請求の
   範囲第２〜１１項のいずれかに記載の化合物。 （１４）＃−（Ｌ−１−エトキシカルボニルエチル）（
   ９） −Ｌ−２−チェニル−アラニルクリシン；Ｎ−（Ｌ−１
   −エトキシカルボニルエチル）−Ｌ−２−チェニル−ア
   ラニル−Ｌ−アラニン； ｕ−＜ｒ、−１−エトキシカルボニルエチル）−１，−
   ８−チェニル−アラニル−Ｌ　−７ラニン； Ｎ−ＣＬ−１−エトキシカルボニルエチル）−Ｌ−８−
   チェニル−アラニルクリシン；Ｎ−（Ｌ−１−カルボキ
   シエチル）−Ｌ−２−チェニルアラニル−Ｌ−アラニン
   ； Ｎ−ＣＬ−１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−Ｌ−
   ２−チェニルアラニル−Ｌ−アラニン； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
   Ｌ−１−（８−チェニル）アラニル−Ｌ−アラニン； Ｎ−ＣＩ）、Ｌ−１−力ルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−Ｌ−８−（２’−ナフチル）アラニル−Ｌ−アラ
   ニン； （ｌＯ） ＃−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
   ピル）４．−８−（２’−チェニル）アラニル−Ｌ−ア
   ラニン、寸たはそのマレイン酸塩； Ｎ−ＣＤ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
   Ｌ−＜４−フルオロフェニル）アラニル−Ｌ−アラニン
   ； Ｎ−（Ｌ−１−力ルボキシ−３−フェニルプロピル）−
   Ｌ−８−（１−ナフチル）アラニル−β−アラニン； Ｎ−（Ｄ−１−カルボキシ−８−フェニルプロピル）−
   Ｚ、−８−（８−チェニル）アラニル−Ｌ−アラニン； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−（ベンジルチオ）−エ
   チル）−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン； Ｎ−ＣＬ−１−カルボキン−２−フェネチル）−Ｌ−フ
   ェニルアラニル−β−アラニン；Ｎ−ＣＬ−１−力ルボ
   キシ−２−フェネチル）−Ｌ−フェニルアラニル−ｒ−
   アミノ酪酸：Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フェニル
   プロピル）−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン半水
   オロ物； ＃−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
   ７Ｊ、Ｚ、−８−（１−ナフチル）アラニル−Ｌ−アラ
   ニン； およびこれらの薬剤学的に受容可能な塩類からなる群か
   ら選択される特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１５）式中、Ｖが０であり； Ｒ１、Ｒ２、ｌムおよびＲ５が特許請求の範囲第１項で
   定義したとおりのものであり； ％ｌ１ｆｆ請求の範囲第１項で定義したとおりのもので
   ある）、アダマンチぶおよびインドリルから選択され；
   そして、 Ｒ６が一０ｆｆである、 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１６）　　Ｒｔが−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ低級アル
   キルである特許請求の範囲第１５項に記載の化合物。 （１７）　　Ｒ１が水素、低級アルキル、アラルキル、
   オたはアラルキルチオアルキルであり、Ｒ３が水素また
   は低級アルキルであり、Ｒ４が了り−ル、ヘテロアリー
   ルまたは３−インドリルであり、そして、Ｒ１１が水素
   または低級アルキルである特許請求の範囲第１５項また
   は１６項に記載の化合物。 （ａＡ’、がフェネチル、メチルまたはアラルキルチオ
   アルキルであり、Ｒ１が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１が水素
   であり、Ｒ４がフェニルであり、そして、Ｒ３が水素、
   メチルまたはイソブチルである特許請求の範囲第１７項
   に記載の化合物。 （恥　Ｒｔがフェネチルまたはメチルであり、Ｒｓが水
   素であり、Ｒｔが一〇〇〇低級アルキルでおる特許請求
   の範囲第１７項に記載の化合物。 の範囲第１項で定義したとおりものであり、そしく１３
   ） て、Ｒ６は一〇Ｈであり、ただし、Ｒ４が水素、アリー
   ルまたはへテロアリールである場合、Ｘは一’ｌ’ｇ−
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （２１）　Ｒ１がアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ
   ｓが水素であり、Ｒ４がアリールメチルであり、Ｒ５が
   水素捷たは低級アルキルであり、Ｒ１゜が水素であり、
   Ｒ１１がヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキ
   シである特、ｌ！′！１′請求の範囲第２０項に記載の
   化合物。 （２２）Ｒ１がアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ８
   が水素であり、Ｒ４がアリールメチルであり、ＲｌＩが
   水素または低級アルキルであり、Ｒ，、が低級アルキル
   であり、そしてＲＩＩが低級アルコキシまたは低級アル
   キルでおる特許請求の範囲第２０項に記載の化合物。 （２８）Ｒｔがメチルまたはフェネチルであり、Ｒ４が
   ベンジルであり、Ｒ５がメチルであり、そして、Ｒ４，
   がメチルである特許請求の範囲第２１項に記載の化合物
   。 （１４） （２、特許請求の範囲第１項に記載の式■の化合物また
   その薬学的に受容できる塩の製造方法であって、下記の
   （α）〜（ｅ）の方法から選択される適当な方法によっ
   て該化合物を製造することを特徴とする前記製造方法。 次式Ａの化合物のＣ＝Ｎ二１Ｆ結合を還元する５ ■ （ｂ）　　次式のアミノ酸Ａ’に次式のアミノ酸Ｂ′と
   カップリングさせる １１ （ｅｌ　　式中のＲ３が水素である式ｌの化合物を製造
   する場合、次式Ｘの化合物のＣ−Ｎ二重結合を還元する （ｄ）　　次式Ｓ′のアミン全次式Ｔ′の化合物でアル
   キル化する （式中、Ｈａｔはハロゲンである。） 全次式Ｚの匝リン酸エステルまたはリン酸エステルと反
   応させる 続いて、必要ならば保詭基を除去して目的とする式ｌの
   化合物金得る：その後、所望ならば式１の化合物を別の
   式Ｉの化合物に変換する、および／または、その塩を形
   成させ、そして、所望ならば、好ましい異性体を単離す
   る。 （２５）還元剤を含有する反応性溶剤中で次式りのケト
   ン酸またはエステル 全次式Ｃのアミノ酸またはエステル Ｓ ＨｖＮ　ＸＣＯＮＩＩＣＨＣＣＨｔ）ｙｃＯＲｍΩ と縮合させ、該縮合によって式Ａの化合物が生成される
   につれて該式Ａの化合物の式ｌの化合物への還元を行な
   わしめることからなる方法（ｃＬ）である特許請求の範
   囲第２４項に記載の方法。 （２６）還元剤を含有する反応性浴剤中で次式Ｅ′のケ
   ト酸またはエステル （１７） 全次式Ｆ′のアミノ酸またはエステル と縮合させ、該縮合によつ℃式Ｘの化合物が生成される
   につれて該式Ｘの化合物の式ｌの化合物への還元を行な
   わしめることからなる方法（ＣＩである特許請求の範囲
   第２４項に記載の方法。 （２、特許請求の範囲第２４．２５または２６項に記載
   の方法によって製造されろ特許請求の範囲第１項に記載
   の式ｌの化合物またはその薬学的に受容できる塩。 （２、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物貰た
   はその塩を製剤上受答できる担体または賦形剤と混合し
   たことからなる製剤組成物。 （２９）化合物が、 Ｎ−Ｃｌ、−１−カルボキシ−８−フェニルプロピル）
   −１）、Ｌ−８−Ｃ１−ナフチル）アラニル−Ｌ−アラ
   ニン；または Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−８−フェニルプロピ（１８
   ） ル）−Ｌ−フェニル−アラニル−β−アラニン半水和物
   ； である特許請求の範囲第２８項に記載の製剤組成物０ （３０）エンケファリナーゼの阻害用の％Ｗｆ請求の範
   囲第１項に記載の式ｌの化合物（特許請求の範囲第１項
   に記載した“ただし書″によって該第１項から除外され
   る化合物も含む）