PT89637B

PT89637B - Processo para a preparacao de derivados de ornitina 5-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89637B
Application number: PT89637A
Authority: PT
Inventors: Fritz E Gerhart; Nikolaus Seiler
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-02-03
Publication date: 1994-02-28
Also published as: ZA89833B; CN1037142A; HU204770B; AU612229B2; FI90530C; DK51589A; DK51589D0; ATE77367T1; AU2951589A; DE3872213D1; GR3005551T3; DE3872213T2; JP2816431B2; JPH021435A; PH26422A; AR244657A1; IE890356L; ES2041815T3; IL89145A; FI890477A

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

Processo para a preparação de derivados de ornitina 5-substituídos e de composições farmacêuticas que os contêm.

Campo da invenção

A presente invenção diz respeito a certos derivados da ornitina 5-substituídos , à sua utilização no tratamento de intoxicações pelo amoníaco e no tratamento de outras deficiências dependentes da ornitina, às composições farmacêuticas que os contêm e ao processo para a sua preparação.

Antecedentes da invenção

A ornitina é degradada metabolicamente via três fases e constitui o substrato para a enzima ornitina - descarboxi1 a se (ODC). A acção da ornitina-descarboxi1 ase sobre a ornitina dá origem à putrescina necessária para o crescimento e divisão das células. Sob o ponto de vista quantitativo esta reacção é, na generalidade,

pouco significativa mas é importante nas células que se dividem rapidamente tais como células tumorais.

A ornitina constitui também um substrato para a L-ornitina/2-oxoácido-aminotransferase (OAT), um enzima mitocondrial presente em numerosos tecidos, incluindo o fígado, os rins e o cérebro. Este enzima catalisa a transaminação da L-ornitina (Orn) até à formação do 2-oxog1utarato , dando origem a ^-semia 1 deído glutâmico e glutamato. Pensa-se que o enzima do fígado actue na produção intracelular da prolina e na movimentação das cadeias carbonadas provenientes de um excesso de aminoácidos fornecidos pelos alimentos no ciclo do ácido tricarboxί1ico, tendo sido sugerido que a OAT compete com a ornitina-1ranscarbami1 ase relativamente à L-ornitina (Orn), limitando assim a actividade do ciclo da ureia. A inibição desta enzima pode dar origem a um excesso de ornitina.

A ornitina constitui também o substrato para a ornitina-carbamoi1transferase (OCT), uma enzima do ciclo da ureia responsável pela conversão da ornitina em citrulina.

Embora a ornitina	não seja, na generalidade, considerada
um aminoácido essencial	pode observar-se o aparecimento de certas
situações, naturalmente	ou como consequência de intervenções te-

rapêuticas, que dão origem a uma relativa deficiência dependente da ornitina como, por exemplo, a toxicidade ou insuficiência hepática, a hemorragia gastrintestinal, perturbações hereditárias no ciclo da ureia, gravidez e subnutrição. Nestas circunstâncias a ornitina limita a taxa da função do ciclo da ureia. A administração

da ornitina é ineficaz devido à acção da OAT; somente a inibição desta enzima poderia dar origem a quantidades adicionais de ornitina disponíveis para a função do ciclo da ureia.

Conhecem-se diversos inibidores da

OAT . A L-canalina (ácido

2-amino-4-am i no-ox ibu t í r ico ) , por exemplo, um análogo estrutural da Orn que ocorre naturalmente, forma uma oxima com piridoxa 1-fosfato e a fec t a uma série de enzimas dependentes do piridoxal-fosfato . Devido à formação desta oxima não se pode atribuir de um modo convincente a acção bioquímica da L-canalina à inibição da OAT.

Devido à analogia estrutural entre a Orn e o ácido 4-aminobutírico (GABA) e os mecanismos reaccionais análogos da OAT e do ácido 4-aminobutírico: 2-oxoácido-aminotransferase (GABA-T), alguns inibidores irreversíveis do enzima GABA-T activado como, por exemplo, o ácido 4-aminohex-5-inóico e o ácido

5-amino-1,3-ciclohexadienilcarboxílico (gabaculina), são também inibidores potentes irreversíveis da OAT, mas, por definição, não são especí f icos deste enzima.

Os derivados da ornitina 5 - substituídos, de acordo com a presente invenção, são os primeiros inibidores da

L-ornitina: 2-οχoácido-amiηotransfera se (OAT) irreversíveis e específicos que se conhecem. Quando administrados, os derivados de ornitina de acordo com a presente invenção inibem a transformação da L-ornitina no semi-aldeído do ácido glutâmico e provocam assim um aumento da concentração da ornitina, a qual será depois utilizada no fígado para reforçar a função do ciclo da ureia. Deste modo, os compostos

de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de deficiências que dependem da ornitina.

Sumário da invenção

A presente invenção diz respeito a derivados da ornitina

5-substituídos de fórmula geral

H₂N

co₂h na qual

R representa um grupo -CH^F, -CHF^, -CHC1F, -0Ξ CH,

-CH=CH₂ ou -CH=C=CH₂ e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, à sua utilização no tratamento de deficiências dependentes da ornitina, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua preparação.

Descrição pormenorizada da invenção

Os compostos de acordo com a presente invenção são derivados

da ornitina que comportam na posição 5 um susbtituinte escolhido entre vários grupos orgânicos e incluem os seguintes compostos ácido 2 , 5 - d i am i η o - 6 - fl uo r o h e x a n ó i c o ( (£ - f 1 uoromet i 1 orn i t i na ) ; ácido 2,5-diamino-ó,6-difluorohexanóico ( (Γ-di f 1 uor orne t i lór n i tina) ;

ácido 2,5-diamiηο-6-cloro-6-f1uorohexanóico ( -clorofluorometilornitina) ;

ácido 2,5-diaminohept-6-inóico ( <£ -aceteni1 ornitina ) ; ácido 2 , 5-diaminohept-6-enóico ( δ -vini1 ornitina ) ; e ácido 2,5-diamino-6,7-octadienóico ((Ç - alenilornitina ) .

Os derivados da ornitina 5-substituídos de acordo com a presente invenção são úteis, quer sob a forma de aminoácidos livres, quer sob a forma dos seus sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido constituem sem dúvida uma forma de utilização mais conveniente e na prática a utilização do sal corresponde à utilização de quantidades equivalentes da base livre.

A expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico significa qualquer sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico não tóxico, derivado dos compostos de fórmula geral 1. Exemplos de ácidos inorgânicos que formam sais apropriados são o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico e de sais metálicos ácidos são o ortofosfato de hidrogénio e sódio e o sulfato de hidrogénio e potássio.

Exemplos de ácidos orgânicos que formam sais apropriados são os

ácidos mono-, di- e tricarboxί1icos tais como os ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico,0<— c e t o g 1 u t á r i c o , -cetocapróico,(X -cetoisocapróico, cetoisovalérico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroxima 1eico, benzóico, hidroxibenzóico, feni1acético , cinâmico, salicílico e 2-fenoxibenzóico. Outros ácidos orgânicos que formam sais apropriados são os ácidos sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Com ácidos orgânicos só se podem formar sais monoácidos, podendo estes sais existir, quer sob uma forma hidratada, quer sob uma forma substancialmente anidra. Os sais de ácido preparam-se por técnicas convencionais como, por exemplo, dissolvendo a base livre numa solução aquosa ou hidro-a 1coó1ica ou noutros dissolventes apropriados que contenham o ácido apropriado e realizando a separação por evaporação da solução ou Fazendo reagir o aminoácido livre no seio de um dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente ou pode ser obtido mediante concentração da solução. Na generalidade, os sais de adição de ácido dos compostos de acordo com a presente invenção são substâncias cristalinas solúveis na água e em diversos dissolventes orgânicos hidrófilos e que em comparação com as suas bases livres exibem pontos de fusão mais elevados e solubilidade aumentada.

Os compostos de acordo com a presente invenção contêm dois centros quirálicos nas posições 2 e 5 da ornitina correspondente. Os centros quirálicos dos compostos de acordo com a presente invenção estão indicados por um asterisco adjacente (*) na fórmula

estrutural, como se pode observar:

CO₂H

Os dois centros quirálicos nos compostos de acordo com a presente invenção fornecem dois pares de compostos diastereómeros ou quatro compostos enantiómeros. Em princípio, os compostos de acordo com a presente invenção podem separar-se fisicamente em dois pares de compostos diastereómeros, o que requer a resolução óptica para separar a mistura nos quatro enantiómeros individualizados. Enquanto um ou mais dos enantiómeros de acordo com a presente invenção pode, individualmente, não exibir acção biológica ou exibi-la de um modo pouco intenso e a actividade observada dos derivados de ornitina substituídos de fórmula geral 1 pode ser devida, por exemplo, apenas a um dos diastereómeros; na prática, a administração de uma mistura de diastereómeros é eficaz.

As ornitinas 5-substituídas de fórmula geral 1, citada antes, na qual R representa um grupo -CHF^, -CH^F ou -CHC1F podem preparar-se fazendo reagir um derivado de acetonitrilo de fórmula

geral (2)

R-CN na qual

R representa um grupo -CHF^, CH^F ou -CHC1F, com um reagente de brignard preparado a partir de um halogeneto

3-hidroxipropilo hidroxi-protegido de fórmula geral

P0(CH„)^ X ^{2 3} (3) na qual

P representa um grupo protector do radical hidroxi, e

X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, e redução subsequente com boro-hidreto de sódio.

Pode utilizar-se qualquer grupo protector do radical hidroxi estável nas condições da reacção de brignard e que seja facilmente eliminável como, por exemplo, um grupo benzilo ou tetrahidropiranilo (THP).

Os compostos de fórmula geral 3, citada antes, na qual P representa um grupo benzilo e X representa um átomo de cloro podem preparar-se, por exemplo, adicionando uma quantidade molar de uma base não nucleófila, ligeiramente em excesso, tal como t-butóxido de sódio ou de potássio a uma mistura 1 : 1 molar de brometo de benzilo e 3-cloro-propanol . Para facilitar a reacção, utiliza-se, de preferência, um dissolvente, como o tetrahidrofurano (THF).

Conserva-se a temperatura da mistura, de preferência, inferior a 15° C durante a adição do reagente mas pode manter-se vantajosamente à temperatura ambiente, isto é, à temperatura de 25° C após concluída a adição. Deixa-se depois a mistura reagir durante 1 a 20 horas, de preferência entre 8 e 12 horas e adiciona-se depois à mistura, de preferência, gota a gota, cerca de 1 equivalente de um ácido como, por exemplo, o ácido clorídrico IN. Pode depois isolar-se o composto resultante de fórmula geral 3, citada antes, utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, extracção da mistura reaccional com éter elílico e eliminação subsequente do dissolvente da fase orgânica.

Protege-se depois o grupo amina do composto resultante da reacção de brignard/redução com boro-hidreto de sódio, a amina fluorada de fórmula geral na qual

Bz

representa um grupo

-CHF₂, -CH₂F ou -CHC1F e representa um grupo benzilo, por exemplo, mediante conversão no seu derivado ftalimídico de

fórmula geral

PhtN

na qual

R representa um grupo -CHF₂, -Ch^F ou -CHClf,'

Bz representa um grupo benzilo, e

NPht representa um grupo amino protegido do radical ftalimida .

Este derivado ftalimídico pode preparar-se, por exemplo, mediante tratamento da amina fluorada de fórmula geral 4 com uma solução benzénica de N-carbetoxifta 1imida. Deixa-se depois reagir o composto intermédio resultante com trieti1amina, por exemplo, no seio de uma solução de diclorometano, para se obter a pretendida amina protegida pelo grupo ftalimida.

Elimina-se depois o grupo protector benzilo para se obter um composto intermédio correspondente a um álcool de fórmula geral

PhtN

5a

1

mediante, por exemplo, hidrogenação catalítica utilizando hidrogénio à pressão atmosférica e paládio sobre carvão como catalisador e oxidando o grupo hidroxi livre resultante para se obter o aldeído correspondente de fórmula geral

PhtN

CHO na qual

R representa um grupo -CHF^? -CH^F ou -CHC1F.

A oxidação da função álcool pode conseguir-se realizando, por exemplo, a seguinte reacção de oxidação de Swern. A uma solução arrefecida, por exemplo, à temperatura de -60° C, de cerca de 0,6 equivalente molar de cloreto de oxalilo, (COCl)^, em diclorometano, adicionou-se uma quantidade molar de dimeti1su1fóxido (DMSO) ligeiramente em excesso em diclorometano. Adiciona-se depois álcool e agita-se a mistura durante cerca de 1 hora, altura em que se adiciona uma solução de trietilamina em diclorometano, se arrefece a mistura resultante até cerca de -10° C e se deixa reagir completamente. Interrompe-se depois a reacção com água. Separa-se o produto da mistura utilizando uma técnica convencional.

2

Faz-se reagir depois o aldeído de fórmula geral é, citada antes, com brometo de vini1-magnésio para se obter um derivado álcool vinílico de fórmula geral

PhtN

na qual

R representa um grupo -CHF^, -Cf^F ou -CHC1F.

Esta reacção de brignard realiza-se de um modo convencional, por exemplo, no seio de tetrahidrofurano a uma temperatura baixa como, por exemplo, entre -40° C e cerca de 0° C.

Transforma-se depois o grupo alcoólico do derivado de álcool vinílico de fórmula geral 7, citada antes, num grupo ftalimídico para se obter um derivado diftalimídico de fórmula geral

PhtN

NPht

3

na qual

R representa um grupo -ΓHF> - C H F ou - C H C1 F .

Esta reacção realiza-se, por exemplo, adicionando uma solução contendo uma quantidade molar de dieti1 azodicarboxi1ato (DEAD), ligeiramente em excesso, em tetrahidrofurano a uma mistura de cerca de 1 equivalente molar de trifeni1fosfina, uma quantidade molar de ftalímida ligeiramente em excesso e. o derivado álcool vinílico de fórmula geral 7, citada antes. Arrefece-se a solução até uma temperatura inferior a 20° C e deixa-se reagir durante 3 dias, depois do que uma extracção realizada de um modo convencional fornece o derivado diftalimídico pretendido.

A diftalimida de fórmula geral 8, citada antes, é depois utilizada para preparar um ácido carboxílico de fórmula geral

PhtN

CO₂H na qual

R representa um grupo -CHF^, -CH^F ou -CHC1F mediante oxidação do grupo vinílico com permanganato de potássio utilizando uma técnica convencional. No ácido de fórmula geral 9, citada antes, eliminam-se os grupos ftalímida protectores mediante

simples hidrólise ácida para se obter a diamina livre pretendida de fórmula geral 1 , citada antes, na qual R representa um grupo

-chf₂ ,

-CH₂F ou -CHC1F. Esta reacção realiza-se fazendo reagir o ácido protegido pelo grupo diftalimida com ácido clorídrico no seio de uma solução de ácido acético durante 2 dias ã temperatura de refluxo da mistura.

dic1 oridrato, que é o sal mais estável pode obter-se a partir do aminoácido livre preparando inicialmente o derivado di-t-buti1-oxicarbonί1ico (di BOC) de fórmula geral

Esta reacção realiza-se, por exemplo, fazendo reagir o aminoácido livre com anidrido t-buti1oxi-carbonί1ico e trietilamina em solução aquosa de tetrahidrofurano. 0 tratamento subsequente do derivado di-t-buti1-oxicarbonί1ico, citado antes, com ácido clorídrico, no seio de éter etílico, durante, por exemplo, 3 dias fornece o dicloridrato do composto pretendido de fórmula geral 1, citada antes, na qual R representa um grupo -CHF₂, -CH₂F ou -CHC1F.

As ornitinas 5-substituídas de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -CH=CH₂ preparam-se de acordo com o Esquema A.

5

PhtO

LiAlH(O-t-8u)₃ (COCI)₂

Oxidação de

Swern

KNPhVDMF <------

nh₂

R = -CH = CH₂

ESQUEMA A

Mediante aquecimento com anidrido ftálico no seio de tolueno transforma-se o composto vinil-ácido 4-aminobutírico (vinil-GABA) de fórmula 10 no seu derivado N-ftaloílico de fórmula 11. A reacção com cloreto de oxilalo no seio de tetrahidrofurano e na presença de piridina como catalisador fornece o cloreto de ácido de fórmula 12, que se reduz até à obtenção do álcool de fórmula 13, mediante reacção com 2 equivalentes de hidreto de tris-t-butoxi-a1 umino-hidreto de lítio, no seio de tetrahidrofurano. A realização de uma oxidação de Swern utilizando dimeti1su1fóxido (DMSO) e cloreto de oxalilo fornece o aldeído de fórmula 14, que se converte depois na cianidrina de fórmula 15 mediante reacção com cianeto de trimeti1si1i1 o e hidrólise subsequente. 0 mesilato de fórmula 16 que se prepara de um modo convencional mediante reacção com cloreto de mesilo (MsCl) faz-se depois reagir com ftalimida potássica (KNPht) no seio de uma solução de dimeti1formamida (DMF) para se obter o composto de fórmula 17, que por hidrólise dá origem à & -vini1-ornitina pretendida de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -CtUCF^.

Os compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -C = CH ou -ΟΗ=ε=ΟΗ£ podem preparar-se, de um modo similar ao utilizado no esquema A, a partir de (Ç -aceteni1-ácido 4-aminobutírico ( <Ç -acetenil GABA) e de (Ç -aleni1-ácido 4-aminobutírico ( <S -alenil GABA), respectivamente, ou podem preparar-se a partir da <£ -vini1-ornitina de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -ΟΗ=ΟΗ£ como se ilustra no Esquema B.

7

co₂h

ch₂

-<·

H

ESQUEMA B

Converte-se a tÇ -vini1-ornitina na lactama N-protegida de fórmula 20 mediante a realização de 3 fases: (a) aquecimento a refluxo com cloreto de tionilo (SOCl^) no seio de metanol, para se obter o sal de amónio de fórmula 18; (b) libertação da base livre mediante tratamento com uma base tal como o carbonato de sódio e aquecimento no seio de tolueno para se obter a amina ciclizada de fórmula 19; e (c) tratamento com dicarbonato de di-t-butilo (BOC^O). A lactama N-protegida transforma-se na lactama acetilénica de fórmula 22 mediante tratamento com bromo molecular no seio de tetracloreto de carbono (CCl^), para se obter um composto intermédio dibromado de fórmula 21, que depois de tratado com cerca de 5 equivalentes de t-butóxido de potássio, a uma temperatura baixa, isto é, à temperatura de -60° C, em tetrahidrofurano dá origem à lactama pretendida. Uma reacção subsequente com uma mistura de uma solução aquosa a 37% de formaldeído, brometo de cobre (I) e diisopropi1amina em dioxano fornece a lactama alénica de fórmula 23. Uma desprotecção subsequente mediante tratamento com, por exemplo, ácido clorídrico gasoso em éter etílico e uma hidrólise mediante tratamento com ácido clorídrico 2N aquecido em condições de refluxo, quer da lactama acetilénica quer da lactama alénica, fornecem a (5 -aceteni1 ornitina ou a í -alenilornitina, respectivamente.

Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a L-ornitina: 2-oxoácido-aminotransferase (OAT) e podem ser úteis no tratamento de qualquer doença ou situação caracterizada por uma deficiência dependente da ornitina. A eficácia dos compostos

9

de acordo com a presente invenção no tratamento de deficiências dependentes da ornitina pode ser demonstrada pela sua capacidade para antagonizar a intoxicação pelo amoníaco utilizando, por exemplo, o método descrito por L. Zieve, Journal o f the American Co 1 leqe of Nutrition, Volume 5, págs. 167-176, 1986. 0 termo doente utilizado aqui refere-se a mamíferos como, por exemplo, primatas (incluindo o homem), gado bovino, gado caprino, gado suíno, cães, gatos, ratos e ratinhos.

A quantidade administrada de derivados de ornitina & -substituídos dependerá do doente, da via de administração, da gravidade da doença ou da situação, podendo ser uma qualquer quantidade eficaz. 0 método preferido é a administração diária repetida dos derivados de o rn i t i na (£-subs t i t u í dos . A quantidade eficaz de um derivado de ornitinaβ-substituído de acordo com a presente invenção pode estar compreendido entre cerca de 0,001 mg/Kg e cerca de 10 mg/Kg de peso do corpo do doente por dia. Estes compostos administrar-se-ão, de preferência, em formas de dosagem unitárias, 1 a 4 vezes por dia, por exemplo, 10 mg por dose.

A via de administração preferida para os derivados da ornitina <Ç-substituídos de acordo com a presente invenção é a via oral. Para se administrar por via oral pode converter-se um derivado da ornitina<S -susbtituído em composições farmacêuticas sólidas ou líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, lozangos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. Uma forma galénica sólida pode ser, por exemplo, uma cápsula de gelatina mole

ou dura contendo, por exemplo, agentes tensioactivos , agentes lubrificantes e excipientes inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. Noutro aspecto, os compostos de acordo com a presente invenção podem comprimir-se com excipientes convencionais tais como a lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes aglutinantes como, por exemplo, acácia, amido de milho ou gelatina; agentes de desagregação para auxiliar a ruptura e a dissolução do comprimido após a administração como, por exemplo, o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho e a goma guar; agentes lubrificantes para melhorar o deslizamento dos granulados comprimidos e para impedir a adesão dos mesmos à superfície dos punções como, por exemplo, o talco, o ácido esteárico ou o estearato de magnésio, o estearato de cálcio ou o estearato de zinco; agentes corantes e agentes aromatizantes para

aumentar as qualidades de	apresentação dos comprimidos e torná-
-los mais aceitáveis para	o doente. Excipientes apropriados para
utilizar na preparação de	formas galénicas líquidas para adminis-
trar por via oral incluem	diluentes tais como a água e álcoois,

por exemplo, etanol, álcool benzílico e álcoois po1ieti1énicos contendo, eventualmente, um agente tensioactivo, um agente suspensor ou um agente emulsionante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Os derivados da ornitinaó-substituídos de acordo com a presente invenção podem administrar-se também por via parentérica, isto é, por via sub-cutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal, sob a forma de soluções injectáveis contendo uma dose

de um composto dissolvida num dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou uma mistura de líquidos tais como a água, o soro fisiológico, soluções aquosas de dextrose ou de açucares relacionados; um álcool tal como o etanol, o isopropanol ou o álcool hexadecί1ico ; glicóis tais como o propi1enog1ico1 ou o po1ieti1enog1ico1 ; g 1 icero 1-cetais tais como o 2,2 - dimeti1-1 , 3 -diοχo 1 aηo-4-metaηo 1 ; éteres tais como □ po1ieti1enog1ico1 400; um óleo; um ácido gordo, um glicerido ou um éster de um ácido gordo ou um glicerido de um ácido gordo acetilado contendo, eventualmente, um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, um sabão ou um detergente, um agente suspensor tal como, a pectina, carbómeros, a meti1ce1u1ose , hidroxipropilmeti1ce1u1ose ou a carboximeti1ce1u1ose ou agentes emulsionantes e outros adjuvantes aceitáveis em farmácia. Exemplos de óleos que se podem utilizar nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são os derivados do petróleo ou de origem animal, vegetal ou de síntese como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, vazelina e parafina. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoesteárico. Esteres de ácidos gordos apropriados são, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem sais gordos de metais alcalinos, de amónio e de trietanolamina e detergentes apropriados incluem detergentes catiónicos como, por exemplo, halogenetos de dimeti1-a 1qui1-amónio , halogenetos de a 1qui1-piridinio e acetatos de a 1qui1-aminas ; de

tergentes aniónicos como, por exemplo, sulfonatos alquílicos, arílicos e olefínicos, sulfatos alquílicos, olefínicos, etéreos e moη og1icéricos e sulfosuccinatos; detergentes não iónicos como, por exemplo, óxidos de aminas gordas, a 1 cano 1amidas de ácidos gordos e copolímeros po 1 ioxieti1enopo1ipropi1énicos ; e detergentes anfotéricos como, por exemplo, a 1qui1-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário e de 2-alqui1imidazolina bem como as suas misturas. As composições farmacêuticas de acordo còm a presente invenção para administrar por via parentérica contêm em solução, de um modo geral, entre cerca de 0,5 e cerca de 25%', em peso de um derivado de ornitina de fórmula geral 1. E também vantajosa a utilização de agentes conservantes e tampões. Para minimizar ou eliminar a irritação no sítio da injecção estas composi ções podem conter um agente tensioactivo não iónico exibindo um equilíbrio hidrófi1o-1ipófi1 o (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo nestas composições varia entre cerca de 5 e cerca de 15% em peso. Como agente tensioactivo pode utilizar-se um único composto com o HLB citado antes ou pode utilizar-se uma mistura de dois ou mais produtos exibindo o HLB pretendido. Exemplos de agentes tensioactivos utilizados na preparação de composições para administrar por via parentérica são os que constituem a classe dos ésteres de ácidos gordos e de po1ieti1eno-sorbitano como, por exemplo, o mono-oleato de sorbitano e os aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno e uma base hidrófoba, que se obtêm mediante a condensação de óxido de propileno com propi1enog 1 icol .

Exemplo 1

Preparação do dicloridrato do ácido 6-fluoro-2,5-diaminohexanóico

Utilizando a técnica seguinte preparou-se o composto do título a partir do p-cloropropanol e do f1uoroacetonitri1 o, composto de fórmula geral 2 na qual R representa um grupo -CF^F .

A - Preparação de cloreto de 3-benzi1 οχipropi1 o

Sob atmosfera de azoto, adicionou-se a uma solução agitada de 421 g (4,4 moles) de t-butóxido de sódio em 4 litros de tetrahidrofurano anidro, uma mistura de 718 g (4,2 moles) de brometo de benzilo e 396 g (4,2 moles) de p-cloropropanol. Manteve-se a temperatura a valores inferiores a 15° C. Agitou-se a mistura du-

rante toda	a noite à temperatura ambiente. Acidíficou-se com ácido
clorídrico	2N, depois do que se extraiu com 3x1 litro de éter.
Separou-se	a camada etérea, lavou-se com água, secou-se sobre
sulfato de	sódio e evaporou-se. Destilou-se o resíduo a uma tem-

peratura compreendida entre 76° e 86° C e sob uma pressão de

0,03 mmHg. Obtiveram-se 619 g (rendimento 80?ó) do composto do título de fórmula geral 3 na qual R representa um grupo -CH^F , 1 sob a forma de um óleo incolor. RMN H (CDcl^, 90MHz).

B- Preparação do 5-beηζi1oxi-2-aminof1uoropentano

Sob atmosfera de azoto e a uma velocidade tal que permita manter uma situação de refluxo moderada adicionou-se, lentamente,

a 125 g (5,2 moles) de limalha de magnésio uma solução de 476 g (2,58 moles) em 2,4 litros de éter anidro. Aqueceu-se depois a reacção a refluxo suave durante 3 horas e conservou-se em repouso durante toda a noite. Filtrou-se a mistura sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se depois até à temperatura de -50°C. Durante 30 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 127 g (2,15 moles) de f1uoroacetonitri1 o em 100 ml de éter anidro e agitou-se depois durante 2 horas à temperatura de -45° C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -60°C e adicionou-se depois, lentamente, a uma solução previamente arrefecida de 102 g (2,76 moles) de hidreto de boro e sódio em 6,5 litros de metanol e 130 ml de água à temperatura de -60° 0. Depois da temperatura da solução subir até -20° C, adicionou-se 1,5 litro de ácido clorídrico 6N, conservando a temperatura de reacção a valores inferiores a -20°C. Esta adição foi muito exotérmica. Evaporou-se a solução, dissolveu-se o resíduo em 3 litros de água e extraíu-se com 2 litros de éter. Separou-se a fase aquosa, alcalinizou-se com hidróxido de sódio 10N e extraiu-se com 3 x 1,5 litro de éter, lavou-se a fase etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, obtendo-se 276 g (rendimento 50,7%) do composto do título de fórmula geral 4 na qual R representa um grupo -CH^E, sob a forma de um óleo amarelo. RMN H (CDClj, 90 MHz).

Nota:

1. Durante a adição aqueceu-se a solução á temperatura de 45°C para manter o refluxo.

C. Preparação do 5-benzi1 oxi-2-fta 1imido-1-pentano

Λ uma solução de 276 g (1,31 moles) do composto de fórmula geral 4 na qual R representa um grupo -CH^F, em 1,2 litro de benzeno adicionou-se uma solução de 260 g (1,18 moles) de ri-carbetoxi-fta 1imida em 1,2 litro de benzeno. Conservou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente.

Depois da cristalização de um pouco do composto, evaporou-se a mistura. Dissolveu-se o resíduo em 3 litros de diclorometano e adicionaram-se 155 g (1,53 moles) de trietilamina. Agitou-se durante toda a noite, depois do que se lavou a solução com 1 litro de ácido clorídrico 2N e 2 x 2 litros de água e se evaporou obtendo-se 460 g de um óleo que se purificou por cromatografia rápida sobre 2 Kg de óxido de silício, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (20 : 80). Obtiveram-se 200 g (rendimento 45%) do composto do título de fórmula geral 5 na qual R representa um grupo -CH^F, sob a forma de um óleo. RMN ¹H (CDCl^, 60 MHz).

D. Preparação do 5-fluoro-4-fta 1imidopentano 1

Durante 3 dias hidrogenou-se à pressão atmosférica e sobre 22g de paládio sobre carvão, uma solução de 197 g (0,58 mole) do composto de fórmula geral 5 na qual R representa um grupo -CH£F, em 1,2 litro de etanol absoluto. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se depois a solução. Obtiveram-se 144 g (rendimento 100%) do composto do título de fórmula 5a na qual R repre26

ι senta um grupo -CH^F, sob a forma de um óleo. RMN H (CDCl^, 90 MHz).

E . Preparação do 5-f1uoro-4-fta 1imidopentana 1

A uma solução, à temperatura de -60°C, de 75,3 g (0,59 mole) de cloreto de oxalilo em 2 litros de diclorometano anidro adicionou-se, sob atmosfera de azoto, uma solução de 89,1 (1,14 moles) de dimeti1su1fóxido anidro em 2 litros de diclorometano anidro. Adicionaram-se depois, durante mais de 15 minutos, 135 g (0,54 mole) de 5-f1uoro-4-fta 1imidopentanol, um composto de fórmula geral 5a na qual R representa um grupo -CH^F em 2 litros de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura de -60°C e adicionou-se depois, lentamente, uma solução de 352 g (3,47 moles) de trietilamina em 2 litros de cloreto de metileno anidro (reacção exotérmica). Agitou-se a solução durante toda a noite, arrefeceu-se até à temperatura de -10°C e adicionaram-se 2 litros de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ácido clorídrico 4N e depois com 3x2 litros de água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter, lavou-se com 3 x 0,5 litro de água e secou-se sobre sulfato de sódio. A evaporação da fase etérea forneceu um óleo que se aqueceu à temperatura de 70°C e à pressão de 0,1 mmHg para eliminar vestígios de dimeti1su1fóxido. Obtiveram-se 136 g (rendimento 100%) do composto do título de fórmula geral 6 na qual R representa um grupo -CH^F, sob a forma de um óleo vermelho. RMN (CDCl^, 90 MHz).

F . Preparação do 3-hidroxi-7-fluoro-6-fta 1imidohepteno

A uma solução de 136 g (0,54 mole) do composto de fórmula geral 6 na qual R representa um grupo -CF^F em tetrahidrofurano anidro, adicionaram-se, gota a gota e sob atmosfera de azoto 633 ml (0,59 mole) de uma solução de brometo de vini1-magnésio em tetrahidrofurano anidro à temperatura de -78°C. Concluída a adição aqueceu-se a solução verde resultante até à temperatura de -50°C, depois do que se arrefeceu até à temperatura de -70°C e se adicionaram 2 litros de uma solução saturada de cloreto de amónio. A temperatuea subiu até -40°C observando-se a precipitação de um sólido branco. Conservou-se a mistura em repouso durante toda a noite, separaram-se as duas fases e extraiu-se a fase aquosa com 2x1 litro de éter. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, obtendo-se 147 g de um óleo amarelo que se dissolveu em tetrahidrofurano e se agitou durante 3 horas com uma solução saturada de bissulfito de sódio. Separou-se a fase orgânica, evaporou-se e dissolveu-se o resíduo em éter e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, separou-se a fase etérea, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se 133 g de um óleo. Uma filtração através de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo / acetato de etilo (1:1) forneceu 133 g (rendimento 88?ó) do composto do título de fórmula geral 7 na qual R representa um grupo -CH^F, sob a forma de um óleo. CCF, éter de petróleo / acetato de etilo (1:1), 2 manchas Rf do produto = 0,4. RMN (CDCl^, 90 MHz).

G. Preparação do 7-f1uoro-3,6-bisfta 1imidohepteno

A uma solução de 103 g (0,39 mole) de triFenilfosFina, 57,8 g (0,43 mole) de Ftalimida e 109 g (0,39 mole) em 2 litros de tetrahidrofurano anidro adicionou-se, gota a gota e sob atmosfera de azoto, uma solução de 75,4 g (0,43 mole) de dieti1 azodicarbo xilato em 1 litro de tetrahidrofurano anidro. Conservou-se a solução a uma temperatura inferior a 20°C . Agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas. Separou-se a camada de tetrahidrofurano e evaporou-se, obtendo-se um óleo que se levou à ebulição em 5 x 250 ml de água, decantou-se a água e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se com água, depois do que se separou a fase orgânica, se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou até à obtenção de um óleo viscoso que se triturou com éter para eliminar o óxido de trifeni1fosfina. A evaporação da fase etérea e a cromatografia dos 200 g de resíduo sobre 1,5 Kg de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo / acetato de etilo (2:3) forneceram 36,4 g (rendimento 22,8%) do composto do título de fórmula geral 8 na qual R representa um grupo -CH^F, sob a forma de um sólido branco. CCF éter de petróleo / acetato de etilo (1:1), Rf - 0,78. RMN ¹H (CDCl^, 90 MHz).

H. Preparação do ácido 6-f1uoro-2,5-bis-fta 1imidohexanóico .

A uma solução de 41,3 g (260 mmoles) de permanganato de potássio em 1,1 litro de água e 360 ml de ácido acético à temperatura de 0° C adicionou-se, gota a gota, uma sóluçãó de 36 g (88,7 ' mmoles) do composto de fórmula geral 8 na qual R representa um

L {

grupo -CH^F, em 1 litro de acetona. Concluída a adição, agitou-se a solução durante toda a noite à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução saturada de bissulfito de sódio conservando a temperatura inferior a 5°C. Uma descoloração com carvão seguida de extracções com 2 x 200 ml de éter e depois com 200 ml de diclorometano forneceram uma fase orgânica que se lavou com água, se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou; formou-se com o resíduo e tolueno uma mistura azeotrópica, agitou-se no seio de acetona, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 24 g (rendimento 6 4 ?ó) do composto do título de fórmula geral 9 na qual R representa um grupo -CH^F, sob a forma de um sólido branco. RMN H (acetona D^ , 90 MHz ) .

I . Preparação do ácido 6-f 1 uoro-2,5-bis-j,-(buti 1-carbamoil)-hexanó i co.

Aqueceu-se a refluxo, durante 48 horas, uma solução de 23, 5g (55,5 mmoles) do composto de fórmula geral 9 na qual R representa um grupo -CH^F, no seio de uma mistura de 175 ml de ácido clorídrico concentrado e 75 ml de ácido acético. Evaporou-se a solução, agitou-se o resíduo com 100 ml de água, eliminou-se o ácido ftálico por filtração e evaporou-se a solução aquosa, obtendo-se 13 g (rendimento 99) de dicloridrato de diamina sob a forma de um óleo vermelho. Durante 48 horas à temperatura ambiente e 4 horas à temperatura de 45°C agitou-se uma solução de 13 g (55 moles) de dicloridrato de diamina, 42,5 g (195 mmoles) de di-t-buti1-carbonato

,e 39,3 g (390 mmoles) de trietilamina em 250 ml de tetrahidrofurano e 125 ml de água. Extraiu-se a solução com 250 ml de éter e depois com 2 x 150 ml de diclorometano. Extrairam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Acidificou-se a fase aquosa alcalina com ácido clorídrico IN e extraiu-se depois com 3 x 150 ml de diclorometano, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à obtenção de 3 g do composto do título de fórmula geral 9a na qual R representa um grupo -CF^F sob a forma de um sólido branco.

Saturaram-se todas as fases aquosas com cloreto de sódio, extrairam-se com 3 x 150 ml de diclorometano, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se obtendo-se 21 g de um óleo que se triturou com éter de petróleo. Obtiveram-se 7,5 g de um sólido castanho pouco intenso. Analisadas por CCF observou-se que os dois lotes eram similares. Utilizou-se como agente de eluição uma mistura de éter de petró1eo/acetato de etilo (1:1). Rf = 0,6. Rendimento: 10,5 g (52%). RMN ¹H (CDClj, 90 MHz).

J. Preparação do dicloridrato do ácido 6-f1uoro-2,5-diaminohexa nó i co

Sob atmosfera de azoto agitou-se durante 3 dias uma solução de 10,5 g (28,8 mmoles) do composto de fórmula geral 9a, na qual R representa um grupo -CH^F, em éter anidro, com uma solução etérea de ácido clorídrico. Filtrou-se a suspensão obtendo-se um sólido castanho claro que se tratou com carvão no seio de água. Evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo com éter anidro,

isolou-se e agitou-se com acetona anidra obtendo-se 4,7 g (rendimento 69%) do composto do título de fórmula geral 10, na qual R representa tração sob um grupo -CH^F atmosfera de árgon.

sob a forma de um pó branco, após fi1—

Este composto era muito higroscópico. Análise elementar para C

N correcta. P.F. 146°C.

RMN compatível.

Exemplo

Prepararam-se comprimidos com a seguinte composição:

ácido 2,5-diamino-6,6-difluorohexanóico	2 50 mg
Amido	40 mg
Talco	10 mg
Estearato de magnésio	10 mg

Exemplo 3

Prepararam-se cápsulas com a seguinte composição:

ácido 2 , 5-diamino-6-	fluorohexanóico	400	mg
Ta 1 co		40	mg
Carboximetilcelulose	sód i ca	40	mg
Amido		120	mg

Exemplo 4

Prepararam-se formas galénicas para injectar com a seguinte composição :

ácido 2,5-diamino-6,6-difluorohexanóico

0,500 g monooleato de po1ioxieti1eno-sorbitano cloreto de sódio

0,128 g

Agua para injectáveis q.b.p.

20,000 ml

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R representa um grupo -CH₂F,-CHF₂,-CHClF,

C = ,CH,-CH = CH₂ ou -CH = C = CH₂, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral II) na qual R representa um grupo -CH₂F, -CHF₂ ou -CHC.1F, de se oxidar um derivado de diftalimida apropriado de fórmula geral

PhtN (8) na qual

R representa um grupo -CH₂F, -CHF₂ ou CHC1F, mediante tratamento com permanganato de potássio e de se aquecer depois a diftalimida intermédia oxidada em ácido clorídrico aquecido a refluxo no seio de ácido acético durante 2 dias;

(b) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo -CsCH,-CH=CH₂ ou -CH=C=Ch'₂, de se hidro lisar um derivado de diftalimida apropriado de fórmula geral na qual

R representa um grupo -CsCH, -CH=CH₂ ou -CH=C=CH₂, mediante aquecimento com ácido clorídrico;

ou (c) alternativamente, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo -C=CH, de se desproteger e hidrolisar uma lactama acetilênica de fórmula (BOC)NH

H mediante tratamento com ácido clorídrico 2N aquecido a refluxo;

e (d) alternativamente, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo -CH=C=CH2 de se desproteger e hidrolisar a lactama alénica de fórmula (BOC)NH

H mediante tratamento com ácido clorídrico 2N aquecido a refluxo; e de se fazer reagir, eventualmente, um composto amínico livre resultante com o ácido apropriado para se obter um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo -Ct^F, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo -CHF^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -CH = CH27 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de deficiências dependentes da ornitina, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral 1, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia.
6. - Método para o tratamento de deficiências dependentes da ornitina caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade compreendida entre cerca de 0,001 mg /Kg e cerca de 10 mg /Kg de peso do corpo do doente e por dia de um composto de fórmula geral 1, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1,

Lisboa, 3 de Fevereiro de 1989

C Agente Oficie! c!c Propriefcdo Índusf-iaí

-37RESUMO

Processo para a preparação de derivados de ornitina

5-substituidos e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

CCúH e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste:

(a) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo —CH₂F, - CHF₂ ou —CHC1F, em oxidar um derivado de diftalimida apropriado de fórmula geral

R (8) mediante tratamento com permanganato de potássio θ em aquecer depois a diftalimida intermédia oxidada em ácido clorídrico aquecido a refluxo no seio de ácido acético durante 2 dias;

(b) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -C^CH, -CH=CH_? ou -CH=C=CH₂, em hidrolisar um derivado de diftalimida apropriado de fórmula geral

CN mediante aquecimento com ácido clorídrico;

ou, alternativamente (c) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -C=CH, em desproteger e hidrolisar uma lactama acetilénica de fórmula

H mediante tratamento com ácido clorídrico 2N aquecido a refluxo;

e, alternativamente (d) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo -CH=C=CH₂, em desproteger e hidrolisar a lactama alénica de fórmula (BOC)NH

H mediante tratamento com ácido clorídrico 2N aquecido a refluxo;

e em fazer reagir, eventualmente, um composto amínico livre resultante com o ácido apropriado para se obter um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos utilizam-se no tratamento de intoxicações pelo amoníaco e no tratamento de deficiências dependentes da ornitina .