KR0150634B1 - 5-치환된 오르니틴 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

5-치환된 오르니틴 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 특정의 5-치환된 오르니틴 유도체, 암모니아 중독 및 오르니틴 결핍으로 인한 다른 질환을 치료하기 위한 이의 용도, 이의 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
오르니틴은 3개의 경로를 통하여 대사적으로 분해된다. 오르니틴은 효소 오르니틴 데카복실라제(ODC)의 기질이다. ODC는 오르니틴에 작용하여 세포성장 및 분할에 필요한 푸트레신을 형성한다. 정량적 측면에서 본 경로는 일반적으로 그다지 중요하지는 않으나 종양세포와 같이 급속히 분할하는 세포에서 중요하다.
오르니틴은 또한 간, 신장 및 뇌를 포함하여 여러 조직에 존재하는 미토콘드리아 효소인 L-오르니틴: 2-옥소산 아미노트랜스퍼라제(OAT)에 대한 기질이다. 이는 L-오르니틴(Orn)의 2-옥소글루타레이트로의 아미노기전이반응과 글루탐산 γ-세미알데히드 및 글루타메이트의 생성을 촉진한다. 간 효소는 프롤린을 세포내 생성시키는 기능과 과량의 식이 아미노산으로부터 트리카복실산 사이클로 탄소 골격을 폐색시키는 기능을 갖는 것으로 사료되고 OAT는 Orn에 대해 오르니틴 트랜스카바밀라제와 경쟁적으로 작용함으로써 요소 사이클의 활성을 제한한다. 당해 효소의 억제는 과량의 오르니틴 형성을 초래할 수 있다.
오르니틴은 또한 오르니틴을 시트룰린으로 전환시키는데 관여하는 요소 사이클의 효소인 오르니틴카바모일트랜스퍼라제(OCT)에 대한 기질이다.
오르니틴은 일반적으로는 필수 아미노산으로 간주되지 않지만, 천연적으로 특정의 질환을 유발시킬 수 있거나 오르니틴 결핍으로 인한 상대적인 질환, 예를 들어, 간중독, 간상해, 위출혈, 선천성 요소 사이클 장애, 임신 및 영양실조와 같은, 오르니틴 결핍으로 인한 상대적인 질환을 유발하는 치료학적 중간자로부터 형성될 수 있다. 이들 예에서, 오르니틴은 요소 사이클의 기능에 대한 제한요소이다. 오르니틴의 투여는 OAT의 작용 때문에 크게 효과가 없으나, 당해 효소의 억제로 요소 사이클 기능용으로 유용한 추가량의 오르니틴이 형성된다.
각종 OAT억제제가 공지되어 있다. Orn과 구조적으로 유사하고 천연적으로 존재하는, 예를 들어, L-카날린(2-아미노산-4-아미노옥시부티르산)은 피리독살포스페이트와 함께 옥심을 형성하고 일련의 피리독살포스페이트 의존성 효소에 영향을 미친다. 이러한 옥심의 형성 때문에, L-카날린의 생화학적 효과는 OAT의 억제에 전혀 기여할 수 없다.
Orn과 4-아미노부티르산(GABA)간의 구조적인 유사성, 및 OAT 및 4-아미노부티르산: 2-옥소산 아미노트랜스퍼라제(GABA-T)의 유사한 반응 메카니즘에 의해, 4-아미노헥스-5-인산 및 5-아미노-1,3-사이클로헥사디에닐카복실산(가바쿨린)과 같은 GABA-T의 일부 효소 활성화된 비가역적 억제제는, 또한 OAT의 효력있는 비가역적 억제제이나, 정의에 의해, 이러한 효소에 대해서는 비특이적이다.
본 발명의 5-치환된 오르니틴 유도체는 L-오르니틴: 2-옥소산 아미노트랜스퍼라제(OAT)의 최초로 공지된 특이성 비가역적인 억제제이다. 본 발명의 오르니틴 유도체를 투여하는 경우, 이는 L-오르니틴이 글루탐산 세미알데히드로 전환되는 반응을 억제함으로써 간에서 요소 사이클의 기능을 증진시키는데 유용한 오르니틴 농도를 증가시킨다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 오르니틴 결핍으로 인한 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 일반식(1)의 5-치환된 오르니틴 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 오르니틴 결핍으로 인한 질환을 치료하기 위한 이의 용도, 이의 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 -CH2F, -CHF2, -CHCIF, -C≡CH, -CH=CH2또는 -CH=C=CH2그룹이다.
본 발명의 화합물은 5위치가 각종 유기 그룹으로 치환된 오르니틴 유도체이고 다음 화합물을 포함한다:
2,5-디아미노-6-플루오로헥산산(δ-플루오로메틸오르니틴);
2,5-디아미노-6,6-디플루오로헥산산(δ-디플루오로메틸오르니틴);
2,5-디아미노-6-클로로-6-플루오로헥산산(δ-클로로플루오로베틸오르니틴);
2,5-디아미노헵트-6-인산(δ-아세테닐오르니틴);
2,5-디아미노헵트-6-엔산(δ-비닐오르니틴) 및
2,5-디아미노-6,7-옥타디엔산(δ-알레닐오르니틴).
본 발명의 5-치환된 오르니틴 유도체는 유리 아미노산 형태 및 이의 산 부가염 형태 둘 다 유용하다. 산 부가염은 단지 사용하기에 보다 편리한 형태이고, 실질적으로, 유리 염기와 등량으로 사용된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염이란 표현은 일반식(1)의 염기 화합물의 무독성 유기산 또는 무기산 부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 대표적인 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속염(예 : 나트륨 일수소 오르토포스페이트 및 황산수소칼륨)이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 대표적인 유기산에는 모노카복실산, 디카보실산 및 트리카복실산이 포함된다. 대표적인 이러한 산은, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, α-케토글루타르산, α-케토카프로산, α-케토이소카프로산, α-케토이소발레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시벤조산이다. 적합한 염을 형성하는 다른 유기산은 설폰산(예 : 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산)이다. 유기산을 사용하여 모노산 염만이 형성될 수 있는 경우, 이러한 염은 수화된 형태 또는 실직적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 산염은 유리 염기를 수용액 또는 알코올 수용액 또는 적절한 산을 함유하는 다른 적합한 용매에 용해시키고 용액을 증발시켜 분리하는 것과 같은 표준기술로 제조하거나, 유기 용매 중의 유리 아미노산과 반응시키는 것과 같은 표준기술로 제조하는데, 이러한 경우, 염은 직접 분리되거나 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 물 및 각종 친수성 유기용매에 가용성이고, 고융점 및 용해성이 증가되었음이 입증된 결정성 물질이다.
본 발명의 화합물은 상응하는 오르니틴의 2 및 5위치에서 2개의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 하기와 같이 구조식 중에 인접한 별표(*)로 나타낸다.
Figure kpo00002
본 발명의 화합물의 2개의 키랄 중심은 화합물의 2개의 부분입체이성체쌍 또는 4개의 거울상이성체 화합물을 제공한다. 원칙적으로, 본 발명의 화합물은 물리적으로는 2개의 부분입체이성체 화합물의 쌍으로 분리될 수 있고, 이는 광학적으로 분해되어 혼합물을 각각 4개의 거울상이성체로 분리할 필요가 있다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 거울상이성체는 각각 생물학적 활성이 약하거나 거의 없으며 일반식(1)의 치환된 오르니틴 유도체의 관측된 활성은, 예를 들어, 단지 하나의 부분입체이성체에 기인된 것이므로, 실질적으로, 부분입체이성체 혼합물의 투여가 효과적이다.
R이 -CHF2, -CH2F또는 -CHCIF인 일반식(1)의 5-치환된 오르니틴은 하기 일반식(2)의 아세토니트릴 유도체를 일반식(3)의 하이드록시 보호된 3-하이드록시프로필 할라이드로부터 제조된 그리나드(Grignard) 시약과 반응시킨 다음, 수소화붕소나트륨으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF이고, P는 하이드록시 보호 그룹이며, X는 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹이다.
그리나드 반응조건에 적합하고 용이하게 제거될 수 있는 하이드록시 보호 그룹, 예를 들어, 벤질 그룹 또는 테트라하이드로피라닐(THP) 그룹을 사용할 수 있다. 일반식(3)의 화합물(여기서, P는 벤질 그룹이고 X는 클로로 그룹이다)은 예를 들어, 약간 과몰량의 비친핵성 염기(예 : 칼륨 또는 나트륨 t-부톡사이드)를, 벤질브로마이드와 3-클로로-프로판올의 1:1 몰 혼합물에 가함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매(예 : 테트라하이드로푸란(THF))를 사용하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 혼합물의 온도는 반응물을 가하는 동안에는 약 15°C 이하를 유지하나, 통상적으로 부가반응이 종결된 후에는, 실온 즉, 25°C를 유지할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 20시간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 12시간 동안 반응시킨 다음, 이어서 약 1당량의 산[예 : 염산(1N)]을 혼합물에 가하거나, 바람직하게는 적가한다. 일반식(3)의 화합물은 반응물을 에틸 에테르로 추출한 다음, 유기상 용매로부터 용매를 제거하는 것과 같은 특정의 적합한 방법으로 분리할 수 있다.
그리나드 반응/수소화붕소나트륨 환원반응의 반응 생성물의 아민 그룹, 일반식(4)의 불화 아민은 그후, 예를 들어, 일반식(5)의 이의 프탈아미드 유도체로 전환됨으로써 보호될 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF 그룹이고, Bz는 벤질 그룹이며, NPht는 프탈이미드 보호된 아미노 그룹이다.
프탈이미드 유도체는, 예를 들어, 일반식(4)의 불화아민을 N-카브에톡시프탈이미드의 벤젠 용액으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 이어서, 생성된 중간체 생성물을, 예를 들어, 디클로로메탄용액 중에서 트리에틸아민과 반응시켜 목적하는 프탈이미드 보호된 아민을 형성할 수 있다.
이어서, 벤질 보호 그룹을, 예를 들어, 대기압하에 수소 가스 및 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매적 수소화 반응으로 제거하여 중간체인 일반식(5a)의 상응하는 알코올을 제조하고, 생성된 유리 하이드록시 그룹을 일반식(6)의 상응하는 알데히드로 산화시킨다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF 그룹이다.
알코올 그룹의 산화는, 예를 들어, 하기 방법의 스웨른(Swern) 산화반응을 사용함으로써 수행할 수 있다. 디클로로메탄 용액 중의 약간 과몰량의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 디클로로메탄 중의 약 0.6몰 당량의 옥살릴 클로라이드(COCI)2의 냉각된(예 : -60°C) 용액에 가한다. 이어서, 알코올을 가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하며, 이때 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 약 -10°C까지 냉각시킨 다음, 반응을 종결시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 급냉시킨다. 혼합물로부터의 생성물의 분리는 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
일반식(6)의 알데히드를 비닐 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 일반식(7)의 비닐 알코올 유도체를 형성한다.
Figure kpo00009
상기식에서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF그룹이다.
당해 그리나드 반응은 통상의 방법으로, 감온, 예를 들어, -40 내지 약 0°C에서 THF 용액 중에서 수행된다.
일반식(7)의 비닐 알코올 유도체의 알코올 그룹은 그후 프탈이미드 그룹으로 변형되어 일반식(8)의 디프탈이미드 유도체를 형성한다.
Figure kpo00010
상기식에서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF그룹이다.
이는, 예를 들어, THF 중의 약간 과몰량의 디에틸아조디카복실레이트(DEAD)의 용액을 약 1몰당량의 트리페닐포스핀, 약간 과몰량의 프탈이미드와 일반식(7)의 비닐 알코올 유도체와의 혼합물에 가함으로써 수행할 수 있다. 용액을 냉각시키고(예를 들어, 20°C 미만으로) 통상의 방법으로 추출시켜 후처리한 다음, 약 3시간 동안 반응시켜 목적하는 디프탈이미드 유도체를 수득한다.
이어서, 일반식(8)의 디프탈이미드를 사용하여 통상의 방법으로 비닐 그룹을 과망간산칼륨으로 산화시켜 일반식(9)의 카복실산을 제조한다.
Figure kpo00011
상기식에서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF그룹이다.
산(9)의 프탈이미드 보호 그룹은 단순한 산 가수분해에 의해 제거되어, 예를 들어, 디프탈이미드 보호된 산을 혼합물의 환류온도에서 약 2일 동안 아세트산 용액 중에서 염산과 반응시킴으로써 일반식(1)의 목적하는 유리 디아민(여기서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF그룹이다)을 수득한다.
더욱 안정한 디하이드로클로라이드 염은, 예를 들어, 유리 아미노산을 수성 THF 중의 t-부틸옥시카보닐 무수물 및 트리에틸아민과 반응시켜 먼저 일반식(9a)의 디-t-부틸옥시카보닐(디 BOC) 유도체를 제조함으로써 유리 아미노산으로부터 제조 할 수 있다.
Figure kpo00012
이어서, 디BOC유도체를 에틸 에테르 중의 염산으로, 예를 들어, 3일 동안 처리하여 일반식(1)의 목적하는 화합물의 디하이드로클로라이드염(여기서, R은 -CHF2, -CH2F 또는 -CHCIF그룹이다)을 수득한다.
일반식(1)의 5-치환된 오르니틴(여기서, R은 -CH=CH2이다)은 반응도식 A에 기재한 바와 같이 제조된다.
Figure kpo00013
비닐-GABA(10)는 톨루엔 중에서 프탈산 무수물과 함께 가열함으로써 이의 N-프탈로일 유도체(11)로 변형된다. THF중의 옥살릴 클로라이드를 촉매 피리딘과 반응시켜 산 염화물(12)을 수득하고 이를 THF 중의 리튬-트리스-3급-부톡시-수소화알루미늄 2당량과 반응시킴으로써 알코올(13)로 환원시킨다. 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 옥살릴 클로라이드를 사용하여 스웨론 산화반응을 수행하여 알데히드(14)를 수득하고, 이를 트리메틸실릴시아나이드와 반응시킨 다음, 가수분해시켜 시아노하이드린(15)으로 전환시킨다. 메실 클로라이드(MsCI)와 반응시킴으로써 메실레이트(16)를 통상의 방법으로 제조한 다음, 디메틸포름아미드(DMF) 용액 중의 칼륨 프탈이미드(KNPHt)와 반응시켜 화합물(17)을 수득하고, 이를 가수 분해시켜 목적하는 δ-비닐오르니틴[(1) ; 여기서, R은 -CH=CH2이다]을 수득한다.
일반식(1)의 화합물(여기서, R은 -C=CH 또는 -CH=C=CH2그룹이다)은 각각 δ-아세테닐 GABA 및 δ-알레닐 GABA로부터 반응도식 A에서와 유사하게 제조되거나, 이들은 반응도식 B에 기재하는 바와 같이 δ-비닐오르니틴[(1) ; 여기서, R은 -CH=CH2이다]으로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
δ-비닐오르니틴은 a) 메탄올 중의 티오닐 클로라이드(SOCI2)와 함께 환류온도까지 가열하여 암모늄염(18)을 수득하고 ; b) 유리 염기를 탄산나트륨과 같은 염기로 처리하여 유리시키고 톨루엔 중에서 가열하여 폐환된 아민(19)을 수득한 다음 ; c) 디 3급-부틸디카보네이트(BOC2O)로 처리하는 세 단계에 의해 N-보호된 락탐(20)으로 전환된다. N-보호된 락탐은 사염화탄소(CCI4) 중의 브롬 분자로 처리하여 디브로모 중간체(21)를 형성하고 이를 감온, 예를 들어, -60°C에서 약 5당량의 칼륨-t-부톡사이드로 처리하여 목적하는 락탐을 수득함으로써 아세틸렌성 락탐(22)으로 변형시킨다. 이어서, 디옥산 중의 37% 수성 포름알데히드, 브롬화구리(I)와 디이소프로필아민과의 혼합물과 반응시켜 알렌성 락탐(23)을 수득한다. 이어서, 예를 들어, 디에틸 에테르 중의 염화수소 가스로 처리하여 탈보호시키고 아세틸렌성 또는 알렌성 락탐을 환류성 2N 염산으로 처리하여 각각 δ-아세테닐오르니틴 또는 δ-알레닐오르니틴을 수득한다.
본 발명의 화합물은 OAT의 억제제이고 오르니틴 결핍으로 인한 질환을 특징으로 하는 특정의 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 오르니틴 결핍으로 인한 질환을 치료하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 효능은, 예를 들어, 문헌[참조 : L. Zieve, Journal of the American Collige of Nutrition, Volumn 5, pages 167-176 1986)]에서 보고된 방법에 의한 암모니아 중도을 길항하는 능력에 의해 입증될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 환자라는 용어는 인간, 양, 말, 암소, 황소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 포함하여, 영장류와 같은 포유동물을 의미한다.
본 발명의 δ-치환된 오르니틴 유도체의 투여량은 환자, 투여 유형 및 질환의 중증도에 따라 달라질 것이고, 특정의 유효량일 수 있다. δ-치환된 오르니틴 유도체를 1일 반복투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 δ-치환된 오르니틴 유도체의 유효량은 1일 환자의 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 10mg일 수 있다. 바람직하게는, δ-치환된 오르니틴 유도체는 투여량당 10mg의 단위투여량으로 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있다.
본 발명의 δ-치환된 오르니틴 유도체에 대한 바람직한 투여 경ㄹ는 경구투여이다. 경구투여를 위하여, δ-치환된 오르니틴 유도체는 캅셀제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 융해제, 분제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위의 투여형은, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예 : 락토오즈, 슈크로오즈, 인산칼슘 및 옥수수전분)를 함유하는 통상의 경질 또는 연질 젤라틴 형태 중의 하나일 수 있는 캅셀제일 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 결합제(예 : 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴) ; 투여 후 정제의 붕괴 및 용해를 보조하기 위한 붕해제(예 : 감자전분, 알긴산, 옥수수전분 및 구아 검) ; 정체 입자의 흐름을 촉진시키고 정제 금형 및 편치의 표면에 정제물질의 접착을 방지하는 윤활제(예 : 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘, 또는 아연 스테아레이트) ; 및 정제의 외관상의 품질을 향상시키고 이들을 환자가 수용하기에 보다 용이하게 하는 염료, 착색제 및 방향제와 함께, 통상의 정제기제(예 : 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분)를 사용하여 정제로 제형화될 수 있다. 경구 액체 투여형으로 사용하기 위한 적합한 부형제는 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 물 및 알코올(예 : 에탄올, 벤질알코올 및 폴리에틸렌 알코올)과 같은 희석제를 포함한다.
본 발명의 δ-치환된 오르니틴 유도체는 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예 : 비누 또는 세제), 현탁제(예 : 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 또는 카복시메틸셀룰로오즈) 또는 유화제, 및 기타 약제학적 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않고, 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 관련된 당 용액, 알코올(예 : 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예 : 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르[예 : 폴리(에틸렌 글리콜) 400], 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 멸균 액체 또는 이들 액체의 혼합물일 수 있는 약제학적 담체를 함유하는 생리학적으로 허용되는 희석제중의 화합물의 주사용 투여형으로서, 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여와 같이 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 비경구적 제형에 사용될 수 있는 오일의 예는, 낙화생유, 대두유, 호마유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 석유 및 광유과 같은, 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어, 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제(예 : 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트) ; 음이온성 세제(예 : 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석시네이트) ; 비이온성 세제(예 : 지방 아민옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체) ; 및 양쪽성 세제(예 : 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염)뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 일반식(1)의 오르니틴 유도체를 약 0.5 내지 약 25중량% 함유한다. 바람직하게는, 방부제 및 완충제를 또한 사용할 수 있다. 주사부위의 자극을 극소화하거나 없애기 위하여, 친수-친유 평형(HLB)이 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형에서 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량 %이다. 계면활성제는 상기 HLB의 단일성분이거나 목적하는 HLB를 갖는 둘 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 제형에서 사용된 계면활성제의 예는 프로필렌옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합반응에 의해 형성된, 소르비탄 모노올리에이트 및 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가물과 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에테르의 부류이다.
[실시예 1]
[6-플루오로-2.5-디아미노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조방법]
표제화합물은 다음 방법으로 n-클로로프로판올 및 플루오로아세토니트릴((2) ; 여기서, R은 -CH2F이다)로부터 제조된다.
[A. 3-벤질옥시프로필클로라이드의 제조방법]
무수 테트라하이드로푸란(4ℓ) 중의 나트륨 3급-부톡사이드(421g, 4.4몰)의 교반된 용액에, 질소 하에, 벤질 브로마이드(718g, 4.2몰)와 n-클로로프로판올(396g, 4.2몰)의 혼합물을 가한다. 온도를 15°C 이하로 유지한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 2N HCI을 사용하여 산성화한 다음, 에테르로 추출한다(3×1ℓ). 에테르층을 분리하고, 물로 세척하며, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 증류한다(76 내지 86°C/0.03 mmHg). 표제화합물((3) ; 여기서, R은 -CH2F이다)을 무색 오일 형태로 수득한다. 619G(80%), NMR(H1, CKCI3, 90NHz).
[B. 5-벤질옥시-2-아미노플루오로펜탄의 제조방법]
무수 에테르(2.4ℓ) 중의 화합물(3)(여기서, R은 -CH2F이다)(476g, 2.58몰)의 용액을 질소하에 환류 속도에서 마그네슘 터닝(125g, 5.2몰)에 서서히 가한다. 이어서, 반응물을 3시간 동안 환류시키고 밤새 정치시킨다. 혼합물을 질소하에[ 여과하고 -50℃까지 냉각시킨다. 무수 에테르(100ml) 중의 플루오로아세토니트릴(127g, 2.15몰)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, -45℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각시키고, -60℃에서 메탄올(6.5ℓ) 및 물(130ml) 중의 수소화붕소나트륨(102g, 2.76몰)의 예비냉각된 용액에 서서히 가한다. 용액을 -20℃까지 가온하고, 6N 염산(1.5ℓ)을 가한 다음, 반응물을 -20℃이하로 유지한다. 첨가반응은 발열성이 크다. 용액을 증발시키고, 잔사를 물(3ℓ)에 용해시킨 다음, 에테르(2ℓ)로 추출한다. 수상을 분리하고, 10N NaOH를 사용하여 염기성으로 되도록 하며 에테르(3×1.5ℓ)로 추출하고, 에테르상을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 표제화합물[(4) ; 여기서, R은 -CH2F이다] 276g(50.7%)을 황색 오일 형태로 수득한다. MNR(H1, CDCI3, 90MHz).
주 :
1. 첨가반응 도중, 용액을 45℃에서 가열하여 환류온도를 유지한다.
[C. 5-벤질옥시-2-프탈이미도-1-펜탄의 제조방법]
벤젠(1.2ℓ) 중의 화합물(4)(여기서, R은, -CH2F이다)(276g, 1.31몰)의 용액에 벤젠(1.2ℓ) 중의 n-카브에톡시-프탈이미드(260g, 1.18몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 몇몇 화합물이 결정화되는 동안, 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(3ℓ)에 용해시키고, 트리에틸아민(155g, 1.53몰)을 가한다. 밤새 교반시킨 후, 용액을 2N HCI(1ℓ)에 이어서 물(2×2ℓ)로 세척하고 증발시켜 오일(460g)을 수득하고, 이를 2kg의 SiO2에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르(20/80)로 용출시켜 표제화합물((5) ;여기서, R은 -CH2F이다) 200g(45%) 을 오일 형태로 수득한다. NMR (H1, CDCI3, 60MHz).
[D. 5-플루오로-4-프탈이미도펜탄올의 제조방법]
무수 에탄올(1.2ℓ) 중의 화합물(5)(여기서, R은 -CH2F이다)(197g, 0.58몰)의 용액을 대기압하 목탄상 팔라듐(22g)에서 3일 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시킨다. 표제 화합물((5a) ; 여기서, R은 -CH2F이다) 144g(100%)을 오일 형태로 수득한다. NMR(1H, CDCI3, 90MHz).
[E. 5-플루오로-4-프탈이미도펜탄알의 제조방법]
무수 디클로로메탄(2ℓ)중의 옥살릴 클로라이드(75.3g, 0.59몰)의 용액에 질소하, -60℃에서, 무수 디클로로메탄(2ℓ) 중의 무수 DMSO(89.1g, 1.14몰)의 용액을 가한다. 이어서, CH2CI2(2ℓ) 중의 5-플루오로-4-프탈이미도펜탄올(5a)(여기서, R은 -CH2F이다)(135g, 0.54몰)를 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 -60℃에서 45분 동안 교반하고, 무수 CH2CI2(2ℓ)중의 트리에틸아민(352g, 3.47몰)의 용액을 서서히 가한다(발열반응). 용액을 밤새 교반하고, -10℃까지 냉각시킨 다음, 물(2ℓ)을 가한다. 유기상을 분리하고, 4N HCI로 세척한 다음, 물로 세척한다(3×2ℓ). 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 물(3×0.5ℓ)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 물(3×0.5ℓ)로 세척한 다음, Na2SO4건조시킨다. 에테르상을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 70℃/0.1mmHg에서 가열하여 미량의 DMSO를 제거한다. 표제 화합물((6) ; 여기서, R은 -CH2F이다) 136g(100%)을 적색 오일 형태로 수득한다. NMR (1H, CDCI3, 90MHz).
[F. 3-하이드록시-7-플루오로-6-프탈이미도헵텐의 제조방법]
무수 테트라하이드로푸란 중의 화합물(6)(여기서, R은 -CH2F이다)(136g, 0.54몰)의 용액에 질소하, -78℃에서 무수 THF 중의 비닐마그네슘 브로마이드(633ml, 0.59몰)의 용액을 적가한다. 첨가반응을 종결한 후, 녹색 용액을 -50℃까지 가온한 후, 용액을 -70℃까지 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액(2ℓ)을 가한다. 온도를 -40℃까지 승온시키고 백색 고체를 침전시킨다. 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 두 층을 분리한 다음, 수상을 에테르(2×1ℓ)로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 황색 오일(147g)을 수득하고 이를 THF에 용해시킨 다음, 이황화나트륨 포화 용액과 함께 3시간 동안 교반한다. 유기상을 분리하고, 증발시키며, 잔사를 에테르에 용해시키고 염수로 세척하며, 에테르층을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 오일(133g)을 수득한다. 실리카겔을 통해 여과시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 용출시켜, 표제화합물((7) ; 여기서, R은 -CH2F이다) 133g(88%)을 오일 형태로 수득한다. TLC PE/EtOAc 1:1, 2방울, Rf(생성물) -0.4.NMR(1H, CDCI3, 90MHz).
[G. 7-플루오로-3,6-비스프탈이미도헵텐의 제조방법]
무수 THF(2ℓ) 중의 트리페닐포스핀(103g, 0.39몰), 프탈이미드(57.8g, 0.43몰) 및 3-하이드록시-7-플루오로-6-프탈이미도헵텐(109g, 0.39몰)의 용액에 무수 THF(1ℓ)중의 디에틸 아조디카복실레이트(75.4g, 0.43몰)의 용액을 질소하에서 적가한다. 용액을 20℃ 이하로 유지한다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반한다. THF층을 분리하고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 물(5×250ml) 속에서 끓이며, 물을 경사분리한 다음, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 물로 세척한 다음, 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 점성 오일을 수득하고 이를 에테르로 연마하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거한다. 에테르상을 증발시키고 실리카 겔(1.5kg)에서 잔사(200g)를 크로마토그라피한 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트(2:3)로 용출시켜 표제 화합물[(8) ; 여기서, R은 -CH2F이다] 36.4g(22.8%)을 백색 고체 형태로 수득한다. TLC PE/EtOAc 1:1, Rf=0.78. NMR(1H, CDCI3, 90MHz).
[H. 6-플루오로-2,5-비스-프탈이미도헥산산의 제조방법]
물(1.1ℓ) 및 아세트산(360ml) 중의 과망간산칼륨(41.3g, 260밀리몰)의 용액에 아세톤(1ℓ) 중의 화합물(8)(여기서, R은 -CH2F이다)(36g, 88.7밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가가 종결되면, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이황화나트륨의 포화 용액을 5℃이하의 온도로 유지시키면서 적가한다. 목탄으로 탈색시킨 후, 에테르(2×200ml)에 이어서 디클로로메탄(200ml)으로 추출하여 유기 상을 수득하며, 이를 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시키며 ; 잔사를 톨루엔과 공비시키고, 아세톤 중에 교반하며, 여과한 다음, 증발시켜 표제화합물[(9) ; 여기서, R은 -CH2F이다] 24g(64%)을 백색 고체 형태로 수득한다. NMR(1H, 아세톤 D6, 90MHz).
[I. 6-플루오로-2,5-비스(t-부틸카바모일)-헥산산의 제조방법]
진한 염산(175ml)과 아세트산(75ml)의 혼합물 중의 화합물(9)(여기서, R은 -CH2F이다)(23.5g, 55.5밀리몰)의 용액을 48시간 동안 환류시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 물(100ml)과 함께 교반한 다음, 프탈산을 여과제거하고, 수용액을 증발시켜 디아민 디하이드로클로라이드(13g, 99%)를 적색 오일 형태로 수득한다. 테트라하이드로푸란(250ml) 및 물(125ml) 중의 디아민 디하이드로클로라이드(13g, 55몰), 디-t-부틸-카보네이트(42.5g, 195밀리몰) 및 트리에틸아민(39.3g, 390밀리몰)의 용액을 실온에서 48시간 동안 및 45℃에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 에테르(250ml)에 이어서 디클로로메탄(2×150ml)으로 추출한다. 혼합된 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 염기성 수상을 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄(3×150ml)으로 추출하며, 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 표제화합물[(9a) ; 여기서, R은 -CH2F이다] 3g을 백색 고체 형태로 수득한다. 모든 수상을 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄(3×150ml)으로 추출하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 오일(21g)을 수득한다. 오일을 석유 에테르로 연마하여 연갈색 고체를 수득한다(7.5g). 2개의 배치는 TLC:PE/EtOAc(1:1), Rf=0.6과 유사하다. 수율 : 10.5g(52%). NMR (1H, CDCI3, 90MHz).
[J. 6-플루오로-2,5-디아미노헥산산 디하이드로클로라이드의 제조방법]
무수 에테르 중의 화합물(9a)(여기서, R은 -CH2F이다)(10.5g, 28.8밀리몰)의 용액을 질소하에 에테르성 염화수소와 함께 3시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과시켜 담갈색 고체를 수득하고, 이를 물 속에서 목탄화한다. 용액을 증발시키고 잔사를 무수 에테르로 연마하여 수거한 다음, 무수 아세톤과 함께 교반하고 아르곤하에 여과시킨 후 표제화합물[(10) ; 여기서, R은 -CH2F이다]을 백색 분말 형태로 수득한다. 당해 화합물은 흡습성이 매우 크다. 수율 : 4.7g(69%). C, H, N 맞음, 융점 146℃ NMR 혼화성.
[실시예 2]
각각 하기 조성의 정제를 제조한다 :
Figure kpo00015
[실시예 3]
각각 하기 조성의 캅셀제를 제조한다 :
Figure kpo00016
[실시예 4]
각각 하기 조성의 주사 투여용 제제를 제조한다 :
Figure kpo00017
사용수 적당량을 가해 20.000ml로 되도록 한다.

Claims (2)

  1. 일반식(1)의 5-치환된 오르니틴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R은 -CH2F 그룹이다.
  2. 다음 일반식(1)의 5-치환된 오르니틴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는, 간중독, 간상해, 위출혈, 선천성 요소 사이클 장애, 임신 및 영양실조를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R은 -CH2F 그룹이다.
KR1019890001267A 1988-02-05 1989-02-03 5-치환된 오르니틴 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR0150634B1 (ko)

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