FI90530B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90530B FI90530B FI890477A FI890477A FI90530B FI 90530 B FI90530 B FI 90530B FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 90530 B FI90530 B FI 90530B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- solution
- formula
- ornithine
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 9 G 5 3 O
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon valmis tamiseksi, jolla on kaava 1
CH2F
10 JL ^CO?H (1) nh2 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen valmistamiseksi.
Nämä yhdisteet, jotka ovat ornitiinin (ts. 2,5-diaminopentaanihapon) johdannaisia, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ammoniakkimyrkytystä ja hoidettaessa muita 20 ornitiinin puutostiloja.
Ornitiini hajoaa metabolisesti kolmella mahdollisella tavalla. Ornitiini on substraatti entsyymiornitiini-dekarboksylaasille (ODC). 0DC:n vaikutus ornitiiniin aiheuttaa hajoamista, jota tarvitaan solunkasvua ja jakautu-25 mistä varten. Määrällisesti tämä tapa on tavallisesti melko merkityksetön, mutta se on tärkeää nopeasti jakautuvissa soluissa kuten kasvannaissoluissa.
Ornitiini on substraatti myös L-ornitiini:2-okso-happoaminotransferaasille (OAT), mitokondriaaliselle ent-30 syymille, jota esiintyy monissa kudoksissa kuten maksassa, munuaisissa ja aivoissa. Se katalysoi L-ornitiinin (Orn) transaminoitumista 2-oksoglutaraatiksi, tuottaen glutaami-y~semialdehydiä ja glutamaattia. Maksaentsyymin uskotaan toimivan proliinin solunsisäisessä tuottamisessa ja siir-.35 tämässä hiilirunkoja ylimääräisistä ravinnon aminohapoista 2 90530 trikarboksyylihappokiertoon ja on ehdotettu, että OAT kilpailee ornitiinitranskarbamylaasin kanssa Omista ja siten rajoittaa virtsankiertoaktiivisuutta. Tämän entsyymin estäminen voi tuottaa tuloksena lisää ornitiinia.
5 Ornitiini on myös substraatti ornitiinikarbamoyyli- transferaasille (OCT), virtsankierron entsyymille, joka vastaa ornitiinin muuttamisesta sitrulliiniksi.
Samalla kun ornitiinia ei tavallisesti pidetä välttämättömänä aminohappona, voivat tietyt tilat nostaa sen 10 tarvetta luonnostaan tai voivat aiheuttaa terapeuttisesta interventiosta johtuen suhteellisen ornitiinin puutteen, tällaisia tiloja ovat esimerkiksi maksamyrkytys tai muu vika, vatsasuoliverenvuoto, perinnölliset virtsankierto-poikkeamat, raskaus ja ravinnon puute. Näissä tapauksissa 15 ornitiini on virtsankiertotoiminnan nopeutta rajoittava.
Ornitiinin annostelu on suuresti tehotonta johtuen OAT:n vaikutuksesta, mutta tämän entsyymin estäminen aiheuttaisi lisää ornitiinia käytettäväksi virtsankiertotoimintaan.
Tunnetaan erilaisia 0AT:n inhibiittoreita. Esimer-20 kiksi L-canaliini (2-amino-4-amino-oksivoihappo), luonnostaan esiintyvä Orn:n rakenteellinen analogi, muodostaa oksiimin pyridoksaalifosfaatin kanssa ja vaikuttaa sarjaan pyridoksaalifosfaatista riippuvaisia entsyymejä. Tämän ok-siiminmuodostuksen takia ei L-canaliinin biokemiallisia 25 vaikutuksia voida vakuuttavasti arvioida 0AT:n inhibiition suhteen.
Koska Omilla ja 4-aminovoihapolla (GABA) on rakenteellinen analogia ja koska OATilla ja 4-aminovoihappo:2-oksohappoaminotransferaasilla (GABA-T) on analoginen reak-30 tiomekanismi, ovat muutamat entsyymiaktivoidut irreversii belit GABA-T:n inhibiittorit kuten 4-aminoheks-5-yynihappo ja 5-amino-l, 3-sykloheksadienyylikarboksyylihappo (gabacu-line), myös potentiaalisia OATin irreversiibeleita inhibiittoreita, mutta ne eivät ole tarkasti spesifisiä tälle 35 entsyymille.
l· 3 90530 GB-hakemusjulkaisussa 2 001 960 kuvataan eräitä a-aminohappojen halogeenimetyylijohdannaisia, jotka ovat farmaseuttisesti aktiivisia.
GB-hakemusjulkaisussa 2 078 735 puolestaan kuvataan 5 eräitä diamiineja, jotka estävät prototsoan kasvua.
Lisäksi läheistä tunnettua tekniikkaa on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 326 071 ja 4 668 703 sekä julkaisuissa Journal of Neurochemistry, voi. 37, no 5, marraskuu 1981, P. Bey et ai., s. 1341-1344 ja Biochem. J., 10 voi. 253, no 2, 1988, G. Daune et ai., s. 481-488.
Kaavan I mukainen 5-substituoitu ornitiinijohdan-nainen on ensimmäinen tunnettu L-ornitiini:2-oksohappoami-notransferaasin (OAT) spesifinen irreversiibeli inhibiittori. Annosteltuna tämä ornitiinijohdannainen estää L-or-15 nitiinin muuttumista glutaamihapposemialdehydiksi ja siten aiheuttaa ornitiinipitoisuuden kasvua, joka sitten on käytettävissä parantamassa virtsankiertotoimintaa maksassa. Sellaisenaan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ornitiinin puutostiloja.
20 Kaavan 1 mukainen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo (δ-fluorimetyyliornitiini) on käyttökelponen sekä vapaana aminohapona että sen happoadditiosuoloina. Happoadditio-suolat ovat yksinkertaisesti helpompia käyttää ja käytännössä yleisemmin käytetään suolaa kuin vapaata emästä.
25 Ilmauksella "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- suolat" tarkoitetaan kaikkia myrkyttömiä orgaanisia ja epäorgaanisia kaavan 1 mukaisen emäsyhdisteen happoaddi-tiosuoloja. Esimerkiksi sopivia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bro-30 mivety-, rikki- ja fosforihapot ja happometallisuolat kuten esimerkiksi natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumve-tysulfaatti. Esimerkiksi sopivia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarbok-syylihapot. Tällaisia happoja ovat esimerkiksi etikka-, 35 glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, sukkiini-, glutaa- 4 90530 ri-, α-ketoglutaari-, α-ketokaproiini-, α-ketoisoka-proiini, α-ketoisovaleeri-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydrok-sibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli- ja 2-fe-5 noksibentsoehapot. Muita orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat sulfonihapot kuten metaani-sulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Orgaanisilla hapoilla voidaan muodostaa vain monohapposuoloja ja tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydratuissa tai pääosin 10 vedettömissä muodoissa. Happosuolat valmistetaan standardimenetelmillä kuten esimerkiksi liuottamalla vapaa emäs veteen tai vesipitoiseen alkoholiliuokseen tai muuhun sopivaan liuottimeen, joka sisältää sopivaa happoa, ja erotetaan haihduttamalla liuos tai vapaan aminohapon annetaan 15 reagoida orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai se voidaan saada konsentroimalla liuos. Yleisesti kaavan 1 mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat ovat kiteisiä aineita, jotka ovat vesiliuokoisia ja jotka ovat liukoisia erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuotti-20 miin ja joilla on korkeammat sulamispisteet ja parempi liukoisuus verrattuna vapaaseen emäsmuotoon.
Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on kaksi kiraalista keskusta asemissa, jotka vastaavat ornitii-nin 2- ja 5-asemia. Nämä kiraaliset keskukset on esitetty 25 liiteasteriskilla (*) rakennekaavassa seuraavalla tavalla: • :.· ch2f
"v „2^^S^C°2H
30 NH2
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden kaksi kiraalista keskusta muodostavat kaksi diastereomeerista yhdisteparia tai neljä enantiomeerista yhdistettä. Pe-35 riaatteessa nämä yhdisteet voitaisiin fysikaalisesti erot- 5 90530 taa kahdeksi yhdisteiden diastereomeeriseksi pariksi, jolloin tarvittaisiin optista erotusta seoksen edelleen erottamiseksi neljäksi yksittäiseksi enantiomeeriksi. Kun yhdellä tai useammalla keksinnön mukaisesti saatavan yhdis-5 teen yksittäisistä enantiomeereista voi olla vähän tai ei lainkaan biologista aktiivisuutta ja koska kyseisten orni-tiinijohdannaisten havaittu aktiivisuus voi aiheutua esimerkiksi vain diastereomeereista, on käytännössä tehokasta annostella diastereomeerien seosta.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8
CH,F
15 I
NPht 20 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhmä, hapetetaan kaliumpermanganaatilla ja näin saadusta hapetetusta diftaali-imidi-välituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmät; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 25 reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi käyttökelpoinen kaavan 8 mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että asetonitriilijohdannainen, jolla on kaava 2 30 F-CH2-CN (2) saatetaan reagoimaan Grignardin reagenssin kanssa, joka on valmistettu hydroksisuojatusta 3-hydroksipropyylihalidis-35 ta, jolla on kaava 3, 6 90530 PO(CH2)3X (3) jossa P on hydroksisuojaryhmä ja X on kloori- bromi- tai 5 jodiryhmä ja sitten pelkistämällä natriumboorihydridillä. Voidaan käyttää mitä tahansa hydroksisuojaryhmää, joka on stabiili Grignard-reaktio-olosuhteissa ja joka on helppo poistaa, esimerkiksi bentsyyliryhmä tai tetrahydropyranyy-liryhmä (THP). Kaavan 3 mukainen yhdiste, jossa P on bent-10 syyliryhmä ja X on klooriryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi lisäämällä pieni molaarinen ylimäärä ei-nukleofii-lista emästä kuten kalium- tai natrium-t-butoksidia seokseen, jossa on 1:1 moolisuhteessa bentsyylibromidia ja 3-klooripropanolia. Edullisesti käytetään liuotinta kuten 15 tetrahydrofuraania (THF) edistämässä reaktiota. Seoksen lämpötila pidetään edullisesti alle noin 15°C:ssa reagens-sien lisäämisen aikana, mutta edullisesti seosta voidaan säilyttää huoneen lämpötilassa, 25°C, sen jälkeen kun lisääminen on suoritettu kokonaan. Tämän jälkeen reaktio-20 seoksen annetaan reagoida 1-20 tuntia, edullisesti noin 8-12 tuntia ja tämän jälkeen lisätään 1 ekvivalentti happoa kuten kloorivetyhappoa (IN) seokseen, edullisesti tipoit-tain. Kaavan 3 mukainen yhdiste voidaan sitten eristää millä sopivalla tavalla tahansa kuten uuttamalla reaktio-25 seos etyylieetterillä ja sitten poistamalla liuotin orgaanisen faasin liuoksesta.
Grignard-reaktiolla ja natriumboorihydridipelkis-tyksellä saadun tuotteen fluoratun amiinin, jolla on kaava 4 30 ch2f I ___ JDBz ‘ 35 7 90530 jossa Bz on bentsyyliryhmä, amiiniryhmä suojataan sitten esimerkiksi muuttamalla ftaaliamidijohdannaisekseen, jolla on kaava 5 5 ch2f JL ^OBz
PhtNK (5) 10 jossa Bz on bentsyyliryhmä ja NPht on ftaali-imidisuojattu aminoryhmä. Ftaali-imidijohdannainen voidaan muodostaa esimerkiksi käsittelemällä kaavan 4 mukaista fluorattua amiinia N-karbetoksiftaali-imidin bentseeniliuoksella. Tämän jälkeen saadun välituotteen annetaan reagoida tri-15 etyyliamiinin kanssa esimerkiksi dikloorimetaaniliuokses-sa, jolloin muodostuu haluttu tfaali-imidisuojattu amiini.
Tämän jälkeen bentsyylisuojaryhmä poistetaan välituotteen muodostamiseksi, joka on alkoholi, jolla on kaava 5a 20 ch2f JL ___oh (5a)
PhtN^ 25 esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla käyttäen vetykaa-sua ilmakehän paineessa ja palladiumia hiilen pinnalla katalyyttinä ja saatu vapaa hydroksiryhmä hapetetaan sitten vastaavaksi rakenteen 6 aldehydiksi 30
CH2F
PhtN^^^^cHO ^ 6 ^ 35 8 90530
Alkoholiryhmän hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä Swern hapetusreaktiota seuraavalla tavalla. Lisätään pieni molaarinen ylimäärä dimetyylisulfoksidia (DMSO) dikloorimetaaniliuoksessa jäähdytettyyn (esim.
5 -60°C) liuokseen, jossa on noin 0,6 mooliekvivalenttia ok- salyylikloridia, (C0C1)2, dikloorimetäänissä. Tämän jälkeen alkoholi lisätään ja seosta sekoitetaan noin 1 tunti, jolloin lisätään trietyyliamiinin liuos dikloorimetaanissa, saatu seos jäähdytetään noin -10°C:seen ja annetaan rea-10 goida loppuun asti. Tämän jälkeen reaktioseos sammutetaan vedellä. Tuotteen erottaminen seoksesta voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
Tämän jälkeen kaavan 6 mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan vinyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin saa-15 daan vinyylialkoholijohdannainen, jolla on kaava 7 ch2f (?) ™ Phtir ^ 20
OH
Tämä Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan esimerkiksi THF-liuoksessa alennetussa lämpötilassa kuten 25 esimerkiksi -40eC - 0°:ssa.
Kaavan 7 mukaisen vinyylialkoholijohdannaisen alko-holiryhmä muutetaan sitten ftaali-imidiryhmäksi, jolloin saadaan diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 30 ch2f (8)
Phttr 1 l: 35 : : NPht 9 90530 Tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi lisäämällä liuos, jossa on pieni molaarinen ylimäärä dietyyliatsodikarboksylaattia (DEAD) THF:ssa, seokseen, jossa on noin 1 mooliekvivalent-ti trifenyylifosfiinia, pieni molaarinen ylimäärä ftaali-5 imidiä ja kaavan 7 mukaista vinyylialkoholijohdannaista. Liuos pidetään jäähdytettynä (siis <20°C) ja sen annetaan reagoida noin 3 päivää, jonka jälkeen uuttaminen tunnetulla tavalla antaa halutun diftaali-imidijohdannaisen.
Kaavan 8 mukaista ftaali-imidiä käytetään sitten 10 valmistettaessa karboksyylihappoa, jolla on kaava 9 ch2f X. /C02H (9)
PhtN^
15 I
NPht hapettamalla kaliumpermanganaatilla vinyyliryhmä tavalliseen tapaan. Hapon (9) ftaali-imidisuojaryhmät poistetaan 20 yksinkertaisella happohydrolyysillä, jolloin saadaan haluttu vapaa diamiini, jolla on kaava 1, esimerkiksi antamalla diftaali-imidisuojatun hapon reagoida kloorivetyha-pon kanssa etikkahappoisessa liuoksessa noin 2 päivää seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
25 Stabiilimpi dihydrokloridisuola voidaan valmistaa vapaasta aminohaposta ensin valmistamalla di-t-butyyliok-sikarbonyyli (diBOC) johdannainen, jolla on kaava 9a ch,f 30 I l
X .CO,H
* 9a > NHBoc 35 esimerkiksi antamalla vapaan aminohapon reagoida t-butyy- ίο 90 530 lioksikarbonyylianhydridin ja trietyyliamiinin kanssa vesipitoisessa THF:ssa. Tämän jälkeen käsitellään diBOC-johdannaista kloorivetyhapolla etyylieetterissä esimerkiksi 3 päivää, jolloin saadaan kaavan 1 mukaisen yhdisteen dihyd-5 rokloridisuolaa.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat OAT:n inhibiittoreita ja ne voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa tauteja ja tiloja, jotka ovat tunnettuja ornitiinin puutetilasta. Näiden yhdisteiden tehokkuus hoidettaessa 10 ornitiinin puutostiloja voidaan tuoda esille niiden kykynä vastustaa ammoniakkimyrkytystä esimerkiksi käyttäen menetelmää, joka on raportoitu julkaisussa L. Zieve, Journal of the American College of Nutrition, Volume 5, sivulta 167-176 (1986). Termillä "potilas" tarkoitetaan tässä ni-15 säkkäitä kuten kädellisiä ja mukaan kuuluvat ihmiset, lam paat, hevoset, naudat ja härät, siat, koirat, kissat, rotat ja hiiret.
Keksinnön mukaisesti saatujen 6-substituoitujen ornitiinijohdannaisten annostelumäärä vaihtelee riippuen 20 potilaasta, annostelutavasta, tilan tai sairauden vaikeusasteesta ja se voi olla mikä tahansa tehokas määrä. Toistuva päivittäinen δ-substituoidun ornitiinijohdannaisen annostelu on toivottavaa. Mainittujen δ-substituoitu ornitiini johdannaisen tehokas määrä voi olla 0,001 mg/kg - 10 25 mg/kg potilaan painoa kohti päivässä. Edullisesti 6-subs-tituoitua ornitiinijohdannaista annostellaan annosyksikkö-muodossa yhdestä neljään päiväannoksena esimerkiksi 10 mg annosta kohti.
Edullinen annostelureitti mainituille 6-substituoi-30 duille ornitiinijohdannaisille on annostelu suun kautta. Suun kautta annettava 6-substituoitu ornitiinijohdannainen voidaan valmistaa kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, löäketab-leteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksik-35 si, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteä yksikköannos- li 11 90530 muoto voi olla kapseli, joka voi olla tavallinen kova- tai pehmeäkuorinen kelatiinityyppinen kapseli, joka sisältää esipinta-aktiivisia aineita, liukastimia ja inerttejä täyteaineita kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia 5 ja maissitärkkelystä. Tällöin voidaan valmistaa tabletteja, joissa on tavanomaista tablettipohjaa kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä ja sideainetta kuten akaasiaa, maissitärkkelystä tai gelatiinia, hajottavia aineita, jotka huolehtivat tablettien hajottamisesta ja 10 liuottamisesta annostelun jälkeen kuten perunatärkkelys, algiinihappo, maissitärkkelys ja guarkumi, liukastimia, jotka on tarkoitettu parantamaan tablettirakeiden virtaamista ja estämässä tablettimateriaalin adheesiota tablet-timuotteihin ja työkaluihin, esimerkiksi talkki, stearii-15 nihappo tai magnesium-, kalsium- tai sinkkistearaatti, väriaineita, värjääviä aineita ja makuaineita, jotka on tarkoitettu parantamaan esteettisiä ominaisuuksia tableteilla ja tekemään niistä kuluttajaa paremmin miellyttäviä. Sopivia lisäaineita, joita voidaan käyttää nestemäi-20 sissä annostelumuodoissa ovat laimentimet kuten vesi ja alkoholit esimerkiksi etanoli, bentsyylialkoholi ja poly-etyleenialkoholit joko siten, että lisätään farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, suspendoivaa ainetta ja emulgaattoria tai ilman niitä.
25 Keksinnön mukaisesti saatavia ornitiinijohdannaisia voidaan annostella myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta siis ihon alaisesti, laskimon sisäisesti, lihaksen kautta tai vatsakalvon kautta, yhdisteen injektoitavina annoksina fysiologisesti hyväksyttävässä laimentimessa farmaseutti-30 sen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste tai nesteiden seos kuten vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroo-si ja vastaavat sokeriliuokset, alkoholi kuten etanoli, isopropanoli tai heksadekyylialkoholi, glykolit kuten pro-pyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glyseroliketaalit 35 kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanoli, eetterit i2 90530 kuten poly(etyleeniglykoli) 400, öljy, rasvahappo, rasva-happoesteri tai glyseridi tai asyloitu rasvahappoglyseri-di, jossa mukana mahdollisesti on farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine kuten saippua tai detergent-5 ti, suspendoiva aine kuten pektiini, karbomeeri, metyy-liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai kar-boksimetyyliselluloosa tai emulgaattori tai jokin muu farmaseuttinen lisäaine. Sopivien öljyjen esimerkkejä, joita voidaan käyttää tällaisissa ruuansulatuskanavan ulkopuoli-10 sissa valmisteissa, ovat petroli-, eläin-, kasviöljyt ja synteettistä alkuperää olevat öljyt esimerkiksi maapähkinäöljy, soijapapuöljy, seesamiöljy, puuvillansiemenöljy, maissiöljy, oliiviöljy, vaseliini ja mineraaliöljy. Sopivia rasvahappoja ovat oleiinihappo, steariinihappo ja iso-15 steariinihappo. Sopivia rasvahappoestereitä ovat esimerkiksi etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Sopivia saippuoita ovat rasva-alkalimetalli-, ammonium- ja trieta-noliamiinisuolat ja sopivia detergenttejä ovat kationiset detergentit esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalidit, 20 alkyylipyridiinihalidit ja alkyyliamiiniasetaatit; anioni- set detergentit esimerkiksi alkyyli-, aryyli- ja olefiini-sulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseri-disulfaatit ja sulfosukkinaatit; ei-ioniset detergentit esimerkiksi rasva-amiinioksidit, rasvahappoalkanoliamidit 25 ja polyoksietyleenipolypropyleenikopolymeerit; ja amfotee- riset detergentit kuten esimerkiksi alkyyli-beta-aminopro-pionaatit ja 2-alkyyli-imidatsoliinikvaternaariset ammo-niumsuolat kuten myös seokset. Tällaiset ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltavat koostumukset sisältävät 30 tyypillisesti 0,5 - 25 paino-% kaavan 1 mukaista ornitii-nijohdannaista liuoksessa. Valinnaisesti voidaan käyttää myös säilöntäaineita ja puskureita. Jotta voitaisiin eliminoida ärsytystä injektiokohdassa, voivat tällaiset koostumukset sisältää ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, 35 jonka hydrofiililipofiili tasapaino (HLB) on noin 12-17.
*!
13 9 G 5 3 O
Pinta-aktiivisen aineen määrä tällaisissa valmisteissa on noin 5-15 paino-%. Pinta-aktiivinen aine voi olla yksittäinen aineosa, jolla on edellä esitetty HBL tai se voi olla kahden muun aineosan seos, jolla on haluttu HLB. Esi-5 merkkejä pinta-aktiivisista aineista, joita käytetään ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltavissa valmisteissa, ovat luokka, johon kuuluvat polyetyleenisorbitaa-nirasvahappoesterit esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja suuren molekyylipainon omaavat etyleenioksidin adduktit 10 hydrofobisen emäksen kanssa, joka on muodostettu konden-soimalla propyleenioksidia propyleeniglykolilla. Valmiste-esimerkki
Valmistetaan kapseleita, joilla on seuraava koostumus : 15 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo 400 mg talkki 40 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 40 mg tärkkelys 120 mg
Esimerkki 1 20 6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin n-klooripropanolista ja fluoriasetonitriilista (2) seuraavalla tavalla.
A. 3-bentsyylioksipropyylikloridin valmistaminen 25 Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli natriumtertio- butoksidia (421 g, 4,4 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (41) typessä, lisättiin seos, jossa oli bentsyylibromidia (718 g, 4,2 mol) ja n-klooripropanolia (396 g, 4,2 mol). Lämpötila pidettiin <15°C. Seosta sekoitettiin yön yli 30 huoneen lämpötilassa. Tehtiin happamaksi 2 N HClilla, jonka jälkeen uutettiin eetterillä (3 x 1 1). Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin (76-86°C/0,03 mmHg). Otsikon yhdiste (3) saatiin värittömänä öljynä: 619 g (80 %). NMR 35 (XH, CDC13, 90 MHz).
14 9 Π S30 Β. 5-bentsyylioksi-2-aminofluorlpentaanln valmis taminen
Yhdisteen (3) liuokseen (476 g, 2,58 mol) kuivassa eetterissä (2,4 1) lisättiin hitaasti magnesiumhiutaleita 5 (125 g, 5,2 mol) typessä sellaisella nopeudella, että yl läpidettiin varovaista palautusjäähdyttämistä1. Tämän jälkeen reaktiota kuumennettiin kolme tuntia palautusjäähdyt-timen alla ja seisotettiin yön yli. Seos suodatettiin typen alla ja jäähdytettiin -50°C:seen. Fluoriasetonitriilin 10 liuos (127 g, 2,15 mol) kuivassa eetterissä (100 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana ja sekoitettiin kaksi tuntia -45°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin -60eC:seen ja lisättiin hitaasti esijäähdytettyyn natriumboorihydri-din liuokseen (102, 2,76 mol) metanolissa (6,5 1) ja ve-15 dessä (130 ml) -60eC:ssa. Liuoksen annettiin lämmetä -20°C:seen ja lisättiin 6 N kloorivetyhappoa (1,5 1), pitäen reaktiolämpötila <-20°C. Lisääminen oli hyvin eksotermista. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen (3 1) ja uutettiin eetterillä (2 1). Vesifaasi erotettiin, 20 tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutettiin eetterillä (3 x 1,5 1), eetterifaasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4) keltaisena öljynä: 276 g (50,7 %). NMR (*H, CDClj, 90 MHz).
25 Huomautus: 1. Lisäämisen aikana liuos kuumennettiin 45°C:seen palautusjäähdyttämisen ylläpitämiseksi.
C.5-bentsyylioksi-2-ftaali-imido-l-fluoripentaanin valmistaminen 30 Yhdisteen (4) liuokseen (276 g, 1,31 mol) bentsee- nissä (1,2 1) lisättiin liuos, jossa oli n-karbetoksiftaa-li-imidiä (260 g, 1,18 mol) bentseenissä (1,2 1). Seosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tällöin kiteytyi hieman yhdistettä ja seos haihdutettiin. Jäännös liuotet-35 tiin dikloorimetaaniin (31) ja lisättiin trietyyliamiinia
15 9 O n ti O
(155 g, 1,53 mol). Sekoitettiin yön yli ja liuos pestiin 2N HCl:lla (1 1), sitten vedellä (2 x 2 1) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (460 g), joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 2 kg Si02:ta. Eluoitiin etyyli-5 asetaatti/petrolieetterillä 20/80, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5) öljynä: 200 g (45 %). NMR ^H, CDC13, 60 MHz).
D. 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolin valmistaminen
Yhdisteen (5) liuos (197 g, 0,58 mol) absoluuttisessa etanolissa (1,2 1) hydrattiin ilmakehän paineessa 10 käyttäen palladiumia hiilen pinnalla katalyyttinä (22 g) kolme vuorokautta. Katalyytti suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Otsikon yhdiste (5a) saatiin öljynä: 144 g (100 %). NMR (JH, CDClj, 90 MHz).
E. 5-f luori-4-ftaali-imidopentanaalin valmistaminen 15 Liuokseen, jossa oli -60°C:ssa oksalyylikloridia (75,3 g, 0,59 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1) ty-pessä, lisättiin liuos, jossa oli kuivaa DMSO:ta (89,1 g, 1,14 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1). Tämän jälkeen lisättiin 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolia (5a) (135 g, 20 0,54 mol) CH2Cl2:ssa (2 1) 15 minuutin aikana. Seosta se koitettiin 45 minuuttia -60eC:ssa, lisättiin liuos, jossa oli trietyyliamiinia (352 g, 3,47 mol) kuivassa CH2Cl2:ssa (2 1), hitaasti (eksoterminen). Liuosta sekoitettiin yön yli, jäähdytettiin -10°C:seen ja lisättiin vettä (2 1). 25 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 4 N HCl:lla ja sitten vedellä (3 x 2 1). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä (3 x 0,5 1) ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla eetterifaasi saatiin öljy, jota kuumennettiin 30 70°C:ssa/0,l mmHg:ssa, DMS0:n tähteiden poistamiseksi.
Otsikon yhdiste (6) saatiin punaisena öljynä: 136 g (100 %). NMR (TH, CDC13, 90 MHz).
F. 3-hydroksi-7-fluori-6-ftaali-imidohepteenin valmistaminen 35 Yhdisteen (6) liuokseen (136 g, 0,54 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa typessä lisättiin tipoittain vinyyli- 16 90530 magnesiumbromidin liuos (633 ml, 0,59 mol) kuivassa THFrssa -78°C:ssa. Kun lisääminen oli suoritettu, annettiin vihreän liuoksen lämmetä -50°C:seen, sitten liuos jäähdytettiin -70°C:seen ja lisättiin kyllästetty ammo-5 niumkloridiliuos (2 1). Lämpötila nousi -40°C:seen ja valkoinen kiinteä aine saostui. Seos sai seisoa yön yli, kaksi kerrosta erotettiin, vesifaasi uutettiin eetterillä (2 x 1 1). Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin 10 saatiin keltainen öljy (147 g), joka liuotettiin THF:ään ja sekoitettiin kolme tuntia yhdessä kyllästetyn ammonium-bisulfiittiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, eetterikerros erotettiin, 15 kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (133 g). Suodatettiin silikageelin läpi, eluoitiin petrolieetteri/etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (7) öljynä: 133 g (88 %). TLC PE/EtOAc 1:1, 2 täplää, Rf (tuote) =0,4. NMR (ΧΗ, CDC13, 90 MHz). 20 G. 7-fluori-3,6-bis-ftaali-imidohepteenin valmista minen
Liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (103 g, 0,38 mol), ftaali-imidiä (57,8 g, 0,43 mol) ja 3-hydroksi-7-fluori-6-ftaali-imidohepteenia (109 g, 0,39 mol) kuivas-25 sa THF:ssa (2 1) typessä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli dietyyliatsodikarboksylaattia (75,4 g, 0,43 mol) kuivassa THF:ssa (1 1). Liuos pidettiin <20°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 72 tuntia. THF-kerros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, jota keitettiin ve-30 dessä (5 x 250 ml), vesi dekantoitiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Pestiin vedellä ja sitten orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin viskoosi, joka jauhettiin eetterin kanssa trifenyylifosfiinioksidin eliminoimiseksi. Haihdut-35 tamalla eetterifaasi ja kromatografioimalla jäännös (200 g) silikageelillä (1,5 kg), eluoimalla petrolieette- li
17 9 G S ^ O
ri/etyyliasetaatilla (2:3), saatiin otsikon yhdiste (8) valkoisena kiinteänä aineena: 36,4 g (22,8 %). TLC PE/EtOAc 1:1, Rf = 0,78. NMR (lH, CDC13, 90 MHz).
H. 6-fluori-2,5-bis-ftaali-itnidoheksaanihapon val- 5 mistaminen
Liuokseen, jossa oli kaliumpermanganaattia (41,3 g, 260 mmol) vedessä (1,1 1) ja etikkahappoa (360 ml) 0°C:ssa, lisättiin tipoittain yhdisteen (8) liuos (36 g, 88,7 mmol) asetonissa (1 1). Lisäämisen loputtua liuosta 10 sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tipoittain kyllästetty nat-riumbisulfiitin liuos pitäen lämpötila <5°C:ssa. Väri poistettiin hiilellä, jonka jälkeen uutettiin eetterillä (2 x 200 ml), sitten dikloorimetaanilla (200 ml), jolloin 15 saatiin orgaaninen faasi, joka pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin; jäännös tehtiin atseotrooppisek- si tolueenin kanssa, sekoitettiin asetoniin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (9) valkoisena kiinteänä aineena: 24 g (64 %). NMR (*Η, asetoni 20 D6, 90 MHz).
I. 6-fluori-2,5-bis(t-butyylikarbamoyyli)heksaani-hapon valmistaminen
Yhdisteen (9) liuosta (23,5 g, 55,5 mmol) konsentroidun kloorivetyhapon (175 ml) ja etikkahapon (75 ml) 25 seoksessa, kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 48 tuntia. Liuos haihdutettiin, jäännöstä sekoitettiin veden kanssa (100 ml), ftaalihappo poistettiin suodattamalla ja vesiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin diamiinidihydrok-loridi punaisena öljynä (13 g, 99 %). Seosta, jossa oli 30 diamiinihydrokloridia (13 g, 55 mol), di-t-butyylikarbo-naattia (42,5 g, 195 mmol) ja trietyyliamiinia (39,3 g, 390 mmol) tetrahydrofuraanissa (250 ml) ja vedessä (125 ml) sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa ja neljä tuntia 45°C:ssa. Liuos uutettiin eetterillä 35 (250 ml), sitten dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Yhdiste- ie 90 5 30 tyt orgaaniset faasit uutettiin natriumbikarbonaattiliuok-sella. Emäksinen vesifaasi tehtiin happamaksi 1 N kloori-vetyhapolla ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdu-5 tettiin, jolloin saatiin 3 g otsikon yhdistettä (9a) valkoisena kiinteänä aineena. Kaikki vesifaasit kyllästettiin natriumkloridilla, uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (21 g). Öljy jauhettiin petrolieette-10 rin kanssa, jolloin saatiin hieman ruskehtava kiinteä aine (7,5 g). Kaksi annosta olivat samanlaisia TLC:ssa: PE/EtOAc (1:1), Rf = 0,6. Saanto: 10,5 g (52 %), NMR (XH, CDClj, 90 MHz).
J.6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin 15 valmistaminen
Yhdisteen (9a) liuosta (10,5 g, 29,8 mmol) vedettömässä eetterissä, sekoitettiin kolme päivää eetteripi-toisen vetykloridin kanssa typessä. Suspensio suodatettiin, jolloin saatiin vaalean ruskea kiinteä aine, joka 20 käsiteltiin hiilellä vedessä. Liuos haihdutettiin ja jään nös jauhettiin vedettömän eetterin kanssa, otettiin talteen, sekoitettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (10) valkoisena jauheena argonissa tapahtuvan suodattamisen jälkeen. Yhdiste oli hyvin hygroskooppista. 25 Saanto: 4,7 g (69 %). C,N,H oikein, sp. 146°C, NMR yhteensopiva.
l<.
Claims (3)
19 90530 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-di-amino-6-fluoriheksaanihapon valmistamiseksi, jolla on kaa-5 va 1 ch2f A. /co2H (!) 10 «2n/N/ Y »H2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-15 jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diftaa-li-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 CH2F
20 I PhtN^ ^ (8) NPht 25 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhmä, hapetetaan kaliumpermanganaatilla ja näin saadusta hapetetusta diftaali-imidi-välituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmät; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 30 reagoimaan sopivan hapon kanssa. 20 90R30 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbar 2,5-diamino-6-fluorhexansyra med formeln 1 5 ch2f J. co2h I (1)
10 NH2 eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att ett diftalimidderivat med formeln 8 15 ch2f (8) NPht väri Pht är en ftalimidgrupp, oxideras med kaliumpermanga-nat och av den sälunda erhällna oxiderade diftalimidmel-lanprodukten lägsnas ftalimidskyddsgrupperna; och 25 dä önskas att framställa ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt, omsätts den erhällna fria aminfö-reningen med en lämplig syra. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88400275A EP0326766B1 (en) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 5-substituted ornithine derivatives |
| EP88400275 | 1988-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890477A0 FI890477A0 (fi) | 1989-02-01 |
| FI890477A FI890477A (fi) | 1989-08-06 |
| FI90530B true FI90530B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90530C FI90530C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8200349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890477A FI90530C (fi) | 1988-02-05 | 1989-02-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902719A (fi) |
| EP (1) | EP0326766B1 (fi) |
| JP (1) | JP2816431B2 (fi) |
| KR (1) | KR0150634B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027891C (fi) |
| AR (1) | AR244657A1 (fi) |
| AT (1) | ATE77367T1 (fi) |
| AU (1) | AU612229B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311767C (fi) |
| DE (1) | DE3872213T2 (fi) |
| DK (1) | DK172113B1 (fi) |
| ES (1) | ES2041815T3 (fi) |
| FI (1) | FI90530C (fi) |
| GR (1) | GR3005551T3 (fi) |
| HU (1) | HU204770B (fi) |
| IE (1) | IE63162B1 (fi) |
| IL (1) | IL89145A (fi) |
| NO (1) | NO176242C (fi) |
| NZ (1) | NZ227783A (fi) |
| PH (1) | PH26422A (fi) |
| PT (1) | PT89637B (fi) |
| ZA (1) | ZA89833B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991016035A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | The Procter & Gamble Company | Chelator compositions comprising alpha-diamine compounds |
| EP0609630A1 (en) * | 1993-02-05 | 1994-08-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of inhibitors of ornithine aminotransferase for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease |
| US5677350A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibition of cancer cell growth, proliferation, and metastasis using N,N'-dα,ω-diaminoalkanes |
| GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6566330B1 (en) | 1996-10-22 | 2003-05-20 | Medical University Of South Carolina Foundation Research Development | Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides |
| US6043218A (en) | 1996-10-22 | 2000-03-28 | Medical University Of South Carolina | Positively charged non-natural amino acids, methods of making thereof, and use thereof in peptides |
| US7166234B1 (en) * | 2000-10-26 | 2007-01-23 | Integrated Biomedical Technology, Inc. | Dialdehyde assay |
| US6911544B2 (en) * | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
| EP3062175B1 (en) | 2013-10-21 | 2018-09-05 | Fuji Electric Co., Ltd. | Control system design assist device, control system design assist program, control system design assist method, operation change amount calculation device, and control device |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1091661A (en) * | 1977-07-11 | 1980-12-16 | Philippe Bey | .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF .alpha.-AMINO ACIDS |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| PH16634A (en) * | 1980-06-16 | 1983-12-05 | Merrell Dow Pharma | Method of inhibiting the growth of protozoa |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
-
1988
- 1988-02-05 ES ES198888400275T patent/ES2041815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 DE DE8888400275T patent/DE3872213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 AT AT88400275T patent/ATE77367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 EP EP88400275A patent/EP0326766B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-30 NZ NZ227783A patent/NZ227783A/en unknown
- 1989-01-30 CA CA000589568A patent/CA1311767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 AR AR89313107A patent/AR244657A1/es active
- 1989-01-31 PH PH38131A patent/PH26422A/en unknown
- 1989-02-01 US US07/305,247 patent/US4902719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 FI FI890477A patent/FI90530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 AU AU29515/89A patent/AU612229B2/en not_active Expired
- 1989-02-02 IL IL89145A patent/IL89145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 ZA ZA89833A patent/ZA89833B/xx unknown
- 1989-02-03 NO NO890455A patent/NO176242C/no unknown
- 1989-02-03 JP JP1024153A patent/JP2816431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 HU HU89547A patent/HU204770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 PT PT89637A patent/PT89637B/pt active IP Right Revival
- 1989-02-03 KR KR1019890001267A patent/KR0150634B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 IE IE35689A patent/IE63162B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 DK DK051589A patent/DK172113B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-04 CN CN89100646A patent/CN1027891C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401882T patent/GR3005551T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1006343A5 (fr) | Derives de l'indole. | |
| US6627771B1 (en) | Gamma amino butyric and acid analogs | |
| FI78684B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| SK123898A3 (en) | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
| NZ198535A (en) | Substituted azabicycloalkanedicarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing such | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| FI90530B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0734379B1 (fr) | Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2593499A1 (fr) | Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique | |
| IL118869A (en) | Antimicrobial mixtures containing a - amino acids and cyclopentane - b - amino acids and pharmaceutical preparations containing them | |
| NZ187538A (en) | 2-amino-2-halomethyl-3-phenylpropionic acid derivatives | |
| FI105097B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi | |
| CH666689A5 (fr) | Derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci. | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| DE2827805A1 (de) | Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1190242A (en) | 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives | |
| EP0514267B1 (fr) | Nouveaux dérivés amidiques de 1-amino octahydropyrido (2,1-c) (1,4) oxazine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS61115022A (ja) | 血清脂質低下剤 | |
| CA1171090A (en) | 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,3-dihydro- imidazo[1,2-a]imidazoles, the acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation thereof | |
| JPH0931096A (ja) | シクロペンタン−β−アミノ酸トリペプチド類 | |
| CA2258074A1 (en) | Benzoylpropionic acid ester derivatives | |
| DE3012581A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha -halogen-aminosaeuren | |
| SK58995A3 (en) | Nitric spirocyclic compounds, method of their production pharmaceutical agents which contains thereof and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |