FI90530B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90530B FI90530B FI890477A FI890477A FI90530B FI 90530 B FI90530 B FI 90530B FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 90530 B FI90530 B FI 90530B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- solution
- formula
- ornithine
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- PRNUWRQQLDXHRZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-6-fluorohexanoic acid Chemical compound FCC(N)CCC(N)C(O)=O PRNUWRQQLDXHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- YSUINMDKTTYCFN-UHFFFAOYSA-N 1-fluorohexane-2,5-diamine Chemical class CC(N)CCC(N)CF YSUINMDKTTYCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 claims 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 19
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- GNFVFPBRMLIKIM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetonitrile Chemical compound FCC#N GNFVFPBRMLIKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LQIDLKJNCQEDIV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-fluoro-5-hydroxypentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CF)CCCO)C(=O)C2=C1 LQIDLKJNCQEDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFNRJXCQEJIBER-UHFFFAOYSA-N 5-aminocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CC(C(O)=O)=CC=C1 KFNRJXCQEJIBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical class OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWMJIYQPMNKQCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-fluoro-5-hydroxyhept-6-en-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CF)CCC(O)C=C)C(=O)C2=C1 RWMJIYQPMNKQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004132 Ornithine aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000691 Ornithine aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- 101710113020 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZXGYORVAMHIKKE-DFWYDOINSA-N (2S)-2-amino-4-aminooxybutanoic acid 2-amino-4-aminooxybutanoic acid Chemical compound NOCCC(N)C(O)=O.NOCC[C@H](N)C(O)=O ZXGYORVAMHIKKE-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PRNUWRQQLDXHRZ-AKGZTFGVSA-N (2s)-2,5-diamino-6-fluorohexanoic acid Chemical compound FCC(N)CC[C@H](N)C(O)=O PRNUWRQQLDXHRZ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNRJXCQEJIBER-ZCFIWIBFSA-N (S)-gabaculine Chemical compound N[C@H]1CC(C(O)=O)=CC=C1 KFNRJXCQEJIBER-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWKDIKGQVPNLE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-5-phenylmethoxypentan-2-amine Chemical compound FCC(N)CCCOCC1=CC=CC=C1 SMWKDIKGQVPNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJQNFQNAYUDTH-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6-fluorohexanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CCC(CF)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FJJQNFQNAYUDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZPMKYVFZNAHT-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-6-fluorohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FCC(N)CCC(N)C(O)=O ZOZPMKYVFZNAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTISOFMVKWGHEL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-1-fluorohept-6-en-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CF)CCC(C=C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FTISOFMVKWGHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxymethylbenzene Chemical compound ClCCCOCC1=CC=CC=C1 XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C(O)=O QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUAUSMHOPNMMD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-fluoropentanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC=O)CF)C(=O)C2=C1 FYUAUSMHOPNMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKPPFIKRLVBQV-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butylamino)-2-(tert-butylcarbamoyl)-5-(fluoromethyl)-6-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(CF)CCC(C(O)=O)C(=O)NC(C)(C)C KFKPPFIKRLVBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- FQPGMQABJNQLLF-VKHMYHEASA-N L-canaline Chemical compound NOCC[C@H](N)C(O)=O FQPGMQABJNQLLF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N azane;sulfurous acid Chemical class N.OS(O)=O ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 9 G 5 3 O
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon valmis tamiseksi, jolla on kaava 1
CH2F
10 JL ^CO?H (1) nh2 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen valmistamiseksi.
Nämä yhdisteet, jotka ovat ornitiinin (ts. 2,5-diaminopentaanihapon) johdannaisia, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ammoniakkimyrkytystä ja hoidettaessa muita 20 ornitiinin puutostiloja.
Ornitiini hajoaa metabolisesti kolmella mahdollisella tavalla. Ornitiini on substraatti entsyymiornitiini-dekarboksylaasille (ODC). 0DC:n vaikutus ornitiiniin aiheuttaa hajoamista, jota tarvitaan solunkasvua ja jakautu-25 mistä varten. Määrällisesti tämä tapa on tavallisesti melko merkityksetön, mutta se on tärkeää nopeasti jakautuvissa soluissa kuten kasvannaissoluissa.
Ornitiini on substraatti myös L-ornitiini:2-okso-happoaminotransferaasille (OAT), mitokondriaaliselle ent-30 syymille, jota esiintyy monissa kudoksissa kuten maksassa, munuaisissa ja aivoissa. Se katalysoi L-ornitiinin (Orn) transaminoitumista 2-oksoglutaraatiksi, tuottaen glutaami-y~semialdehydiä ja glutamaattia. Maksaentsyymin uskotaan toimivan proliinin solunsisäisessä tuottamisessa ja siir-.35 tämässä hiilirunkoja ylimääräisistä ravinnon aminohapoista 2 90530 trikarboksyylihappokiertoon ja on ehdotettu, että OAT kilpailee ornitiinitranskarbamylaasin kanssa Omista ja siten rajoittaa virtsankiertoaktiivisuutta. Tämän entsyymin estäminen voi tuottaa tuloksena lisää ornitiinia.
5 Ornitiini on myös substraatti ornitiinikarbamoyyli- transferaasille (OCT), virtsankierron entsyymille, joka vastaa ornitiinin muuttamisesta sitrulliiniksi.
Samalla kun ornitiinia ei tavallisesti pidetä välttämättömänä aminohappona, voivat tietyt tilat nostaa sen 10 tarvetta luonnostaan tai voivat aiheuttaa terapeuttisesta interventiosta johtuen suhteellisen ornitiinin puutteen, tällaisia tiloja ovat esimerkiksi maksamyrkytys tai muu vika, vatsasuoliverenvuoto, perinnölliset virtsankierto-poikkeamat, raskaus ja ravinnon puute. Näissä tapauksissa 15 ornitiini on virtsankiertotoiminnan nopeutta rajoittava.
Ornitiinin annostelu on suuresti tehotonta johtuen OAT:n vaikutuksesta, mutta tämän entsyymin estäminen aiheuttaisi lisää ornitiinia käytettäväksi virtsankiertotoimintaan.
Tunnetaan erilaisia 0AT:n inhibiittoreita. Esimer-20 kiksi L-canaliini (2-amino-4-amino-oksivoihappo), luonnostaan esiintyvä Orn:n rakenteellinen analogi, muodostaa oksiimin pyridoksaalifosfaatin kanssa ja vaikuttaa sarjaan pyridoksaalifosfaatista riippuvaisia entsyymejä. Tämän ok-siiminmuodostuksen takia ei L-canaliinin biokemiallisia 25 vaikutuksia voida vakuuttavasti arvioida 0AT:n inhibiition suhteen.
Koska Omilla ja 4-aminovoihapolla (GABA) on rakenteellinen analogia ja koska OATilla ja 4-aminovoihappo:2-oksohappoaminotransferaasilla (GABA-T) on analoginen reak-30 tiomekanismi, ovat muutamat entsyymiaktivoidut irreversii belit GABA-T:n inhibiittorit kuten 4-aminoheks-5-yynihappo ja 5-amino-l, 3-sykloheksadienyylikarboksyylihappo (gabacu-line), myös potentiaalisia OATin irreversiibeleita inhibiittoreita, mutta ne eivät ole tarkasti spesifisiä tälle 35 entsyymille.
l· 3 90530 GB-hakemusjulkaisussa 2 001 960 kuvataan eräitä a-aminohappojen halogeenimetyylijohdannaisia, jotka ovat farmaseuttisesti aktiivisia.
GB-hakemusjulkaisussa 2 078 735 puolestaan kuvataan 5 eräitä diamiineja, jotka estävät prototsoan kasvua.
Lisäksi läheistä tunnettua tekniikkaa on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 326 071 ja 4 668 703 sekä julkaisuissa Journal of Neurochemistry, voi. 37, no 5, marraskuu 1981, P. Bey et ai., s. 1341-1344 ja Biochem. J., 10 voi. 253, no 2, 1988, G. Daune et ai., s. 481-488.
Kaavan I mukainen 5-substituoitu ornitiinijohdan-nainen on ensimmäinen tunnettu L-ornitiini:2-oksohappoami-notransferaasin (OAT) spesifinen irreversiibeli inhibiittori. Annosteltuna tämä ornitiinijohdannainen estää L-or-15 nitiinin muuttumista glutaamihapposemialdehydiksi ja siten aiheuttaa ornitiinipitoisuuden kasvua, joka sitten on käytettävissä parantamassa virtsankiertotoimintaa maksassa. Sellaisenaan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ornitiinin puutostiloja.
20 Kaavan 1 mukainen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo (δ-fluorimetyyliornitiini) on käyttökelponen sekä vapaana aminohapona että sen happoadditiosuoloina. Happoadditio-suolat ovat yksinkertaisesti helpompia käyttää ja käytännössä yleisemmin käytetään suolaa kuin vapaata emästä.
25 Ilmauksella "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- suolat" tarkoitetaan kaikkia myrkyttömiä orgaanisia ja epäorgaanisia kaavan 1 mukaisen emäsyhdisteen happoaddi-tiosuoloja. Esimerkiksi sopivia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bro-30 mivety-, rikki- ja fosforihapot ja happometallisuolat kuten esimerkiksi natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumve-tysulfaatti. Esimerkiksi sopivia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarbok-syylihapot. Tällaisia happoja ovat esimerkiksi etikka-, 35 glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, sukkiini-, glutaa- 4 90530 ri-, α-ketoglutaari-, α-ketokaproiini-, α-ketoisoka-proiini, α-ketoisovaleeri-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydrok-sibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli- ja 2-fe-5 noksibentsoehapot. Muita orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat sulfonihapot kuten metaani-sulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Orgaanisilla hapoilla voidaan muodostaa vain monohapposuoloja ja tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydratuissa tai pääosin 10 vedettömissä muodoissa. Happosuolat valmistetaan standardimenetelmillä kuten esimerkiksi liuottamalla vapaa emäs veteen tai vesipitoiseen alkoholiliuokseen tai muuhun sopivaan liuottimeen, joka sisältää sopivaa happoa, ja erotetaan haihduttamalla liuos tai vapaan aminohapon annetaan 15 reagoida orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai se voidaan saada konsentroimalla liuos. Yleisesti kaavan 1 mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat ovat kiteisiä aineita, jotka ovat vesiliuokoisia ja jotka ovat liukoisia erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuotti-20 miin ja joilla on korkeammat sulamispisteet ja parempi liukoisuus verrattuna vapaaseen emäsmuotoon.
Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on kaksi kiraalista keskusta asemissa, jotka vastaavat ornitii-nin 2- ja 5-asemia. Nämä kiraaliset keskukset on esitetty 25 liiteasteriskilla (*) rakennekaavassa seuraavalla tavalla: • :.· ch2f
"v „2^^S^C°2H
30 NH2
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden kaksi kiraalista keskusta muodostavat kaksi diastereomeerista yhdisteparia tai neljä enantiomeerista yhdistettä. Pe-35 riaatteessa nämä yhdisteet voitaisiin fysikaalisesti erot- 5 90530 taa kahdeksi yhdisteiden diastereomeeriseksi pariksi, jolloin tarvittaisiin optista erotusta seoksen edelleen erottamiseksi neljäksi yksittäiseksi enantiomeeriksi. Kun yhdellä tai useammalla keksinnön mukaisesti saatavan yhdis-5 teen yksittäisistä enantiomeereista voi olla vähän tai ei lainkaan biologista aktiivisuutta ja koska kyseisten orni-tiinijohdannaisten havaittu aktiivisuus voi aiheutua esimerkiksi vain diastereomeereista, on käytännössä tehokasta annostella diastereomeerien seosta.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8
CH,F
15 I
NPht 20 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhmä, hapetetaan kaliumpermanganaatilla ja näin saadusta hapetetusta diftaali-imidi-välituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmät; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 25 reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi käyttökelpoinen kaavan 8 mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että asetonitriilijohdannainen, jolla on kaava 2 30 F-CH2-CN (2) saatetaan reagoimaan Grignardin reagenssin kanssa, joka on valmistettu hydroksisuojatusta 3-hydroksipropyylihalidis-35 ta, jolla on kaava 3, 6 90530 PO(CH2)3X (3) jossa P on hydroksisuojaryhmä ja X on kloori- bromi- tai 5 jodiryhmä ja sitten pelkistämällä natriumboorihydridillä. Voidaan käyttää mitä tahansa hydroksisuojaryhmää, joka on stabiili Grignard-reaktio-olosuhteissa ja joka on helppo poistaa, esimerkiksi bentsyyliryhmä tai tetrahydropyranyy-liryhmä (THP). Kaavan 3 mukainen yhdiste, jossa P on bent-10 syyliryhmä ja X on klooriryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi lisäämällä pieni molaarinen ylimäärä ei-nukleofii-lista emästä kuten kalium- tai natrium-t-butoksidia seokseen, jossa on 1:1 moolisuhteessa bentsyylibromidia ja 3-klooripropanolia. Edullisesti käytetään liuotinta kuten 15 tetrahydrofuraania (THF) edistämässä reaktiota. Seoksen lämpötila pidetään edullisesti alle noin 15°C:ssa reagens-sien lisäämisen aikana, mutta edullisesti seosta voidaan säilyttää huoneen lämpötilassa, 25°C, sen jälkeen kun lisääminen on suoritettu kokonaan. Tämän jälkeen reaktio-20 seoksen annetaan reagoida 1-20 tuntia, edullisesti noin 8-12 tuntia ja tämän jälkeen lisätään 1 ekvivalentti happoa kuten kloorivetyhappoa (IN) seokseen, edullisesti tipoit-tain. Kaavan 3 mukainen yhdiste voidaan sitten eristää millä sopivalla tavalla tahansa kuten uuttamalla reaktio-25 seos etyylieetterillä ja sitten poistamalla liuotin orgaanisen faasin liuoksesta.
Grignard-reaktiolla ja natriumboorihydridipelkis-tyksellä saadun tuotteen fluoratun amiinin, jolla on kaava 4 30 ch2f I ___ JDBz ‘ 35 7 90530 jossa Bz on bentsyyliryhmä, amiiniryhmä suojataan sitten esimerkiksi muuttamalla ftaaliamidijohdannaisekseen, jolla on kaava 5 5 ch2f JL ^OBz
PhtNK (5) 10 jossa Bz on bentsyyliryhmä ja NPht on ftaali-imidisuojattu aminoryhmä. Ftaali-imidijohdannainen voidaan muodostaa esimerkiksi käsittelemällä kaavan 4 mukaista fluorattua amiinia N-karbetoksiftaali-imidin bentseeniliuoksella. Tämän jälkeen saadun välituotteen annetaan reagoida tri-15 etyyliamiinin kanssa esimerkiksi dikloorimetaaniliuokses-sa, jolloin muodostuu haluttu tfaali-imidisuojattu amiini.
Tämän jälkeen bentsyylisuojaryhmä poistetaan välituotteen muodostamiseksi, joka on alkoholi, jolla on kaava 5a 20 ch2f JL ___oh (5a)
PhtN^ 25 esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla käyttäen vetykaa-sua ilmakehän paineessa ja palladiumia hiilen pinnalla katalyyttinä ja saatu vapaa hydroksiryhmä hapetetaan sitten vastaavaksi rakenteen 6 aldehydiksi 30
CH2F
PhtN^^^^cHO ^ 6 ^ 35 8 90530
Alkoholiryhmän hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä Swern hapetusreaktiota seuraavalla tavalla. Lisätään pieni molaarinen ylimäärä dimetyylisulfoksidia (DMSO) dikloorimetaaniliuoksessa jäähdytettyyn (esim.
5 -60°C) liuokseen, jossa on noin 0,6 mooliekvivalenttia ok- salyylikloridia, (C0C1)2, dikloorimetäänissä. Tämän jälkeen alkoholi lisätään ja seosta sekoitetaan noin 1 tunti, jolloin lisätään trietyyliamiinin liuos dikloorimetaanissa, saatu seos jäähdytetään noin -10°C:seen ja annetaan rea-10 goida loppuun asti. Tämän jälkeen reaktioseos sammutetaan vedellä. Tuotteen erottaminen seoksesta voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
Tämän jälkeen kaavan 6 mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan vinyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin saa-15 daan vinyylialkoholijohdannainen, jolla on kaava 7 ch2f (?) ™ Phtir ^ 20
OH
Tämä Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan esimerkiksi THF-liuoksessa alennetussa lämpötilassa kuten 25 esimerkiksi -40eC - 0°:ssa.
Kaavan 7 mukaisen vinyylialkoholijohdannaisen alko-holiryhmä muutetaan sitten ftaali-imidiryhmäksi, jolloin saadaan diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 30 ch2f (8)
Phttr 1 l: 35 : : NPht 9 90530 Tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi lisäämällä liuos, jossa on pieni molaarinen ylimäärä dietyyliatsodikarboksylaattia (DEAD) THF:ssa, seokseen, jossa on noin 1 mooliekvivalent-ti trifenyylifosfiinia, pieni molaarinen ylimäärä ftaali-5 imidiä ja kaavan 7 mukaista vinyylialkoholijohdannaista. Liuos pidetään jäähdytettynä (siis <20°C) ja sen annetaan reagoida noin 3 päivää, jonka jälkeen uuttaminen tunnetulla tavalla antaa halutun diftaali-imidijohdannaisen.
Kaavan 8 mukaista ftaali-imidiä käytetään sitten 10 valmistettaessa karboksyylihappoa, jolla on kaava 9 ch2f X. /C02H (9)
PhtN^
15 I
NPht hapettamalla kaliumpermanganaatilla vinyyliryhmä tavalliseen tapaan. Hapon (9) ftaali-imidisuojaryhmät poistetaan 20 yksinkertaisella happohydrolyysillä, jolloin saadaan haluttu vapaa diamiini, jolla on kaava 1, esimerkiksi antamalla diftaali-imidisuojatun hapon reagoida kloorivetyha-pon kanssa etikkahappoisessa liuoksessa noin 2 päivää seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
25 Stabiilimpi dihydrokloridisuola voidaan valmistaa vapaasta aminohaposta ensin valmistamalla di-t-butyyliok-sikarbonyyli (diBOC) johdannainen, jolla on kaava 9a ch,f 30 I l
X .CO,H
* 9a > NHBoc 35 esimerkiksi antamalla vapaan aminohapon reagoida t-butyy- ίο 90 530 lioksikarbonyylianhydridin ja trietyyliamiinin kanssa vesipitoisessa THF:ssa. Tämän jälkeen käsitellään diBOC-johdannaista kloorivetyhapolla etyylieetterissä esimerkiksi 3 päivää, jolloin saadaan kaavan 1 mukaisen yhdisteen dihyd-5 rokloridisuolaa.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat OAT:n inhibiittoreita ja ne voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa tauteja ja tiloja, jotka ovat tunnettuja ornitiinin puutetilasta. Näiden yhdisteiden tehokkuus hoidettaessa 10 ornitiinin puutostiloja voidaan tuoda esille niiden kykynä vastustaa ammoniakkimyrkytystä esimerkiksi käyttäen menetelmää, joka on raportoitu julkaisussa L. Zieve, Journal of the American College of Nutrition, Volume 5, sivulta 167-176 (1986). Termillä "potilas" tarkoitetaan tässä ni-15 säkkäitä kuten kädellisiä ja mukaan kuuluvat ihmiset, lam paat, hevoset, naudat ja härät, siat, koirat, kissat, rotat ja hiiret.
Keksinnön mukaisesti saatujen 6-substituoitujen ornitiinijohdannaisten annostelumäärä vaihtelee riippuen 20 potilaasta, annostelutavasta, tilan tai sairauden vaikeusasteesta ja se voi olla mikä tahansa tehokas määrä. Toistuva päivittäinen δ-substituoidun ornitiinijohdannaisen annostelu on toivottavaa. Mainittujen δ-substituoitu ornitiini johdannaisen tehokas määrä voi olla 0,001 mg/kg - 10 25 mg/kg potilaan painoa kohti päivässä. Edullisesti 6-subs-tituoitua ornitiinijohdannaista annostellaan annosyksikkö-muodossa yhdestä neljään päiväannoksena esimerkiksi 10 mg annosta kohti.
Edullinen annostelureitti mainituille 6-substituoi-30 duille ornitiinijohdannaisille on annostelu suun kautta. Suun kautta annettava 6-substituoitu ornitiinijohdannainen voidaan valmistaa kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, löäketab-leteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksik-35 si, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteä yksikköannos- li 11 90530 muoto voi olla kapseli, joka voi olla tavallinen kova- tai pehmeäkuorinen kelatiinityyppinen kapseli, joka sisältää esipinta-aktiivisia aineita, liukastimia ja inerttejä täyteaineita kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia 5 ja maissitärkkelystä. Tällöin voidaan valmistaa tabletteja, joissa on tavanomaista tablettipohjaa kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä ja sideainetta kuten akaasiaa, maissitärkkelystä tai gelatiinia, hajottavia aineita, jotka huolehtivat tablettien hajottamisesta ja 10 liuottamisesta annostelun jälkeen kuten perunatärkkelys, algiinihappo, maissitärkkelys ja guarkumi, liukastimia, jotka on tarkoitettu parantamaan tablettirakeiden virtaamista ja estämässä tablettimateriaalin adheesiota tablet-timuotteihin ja työkaluihin, esimerkiksi talkki, stearii-15 nihappo tai magnesium-, kalsium- tai sinkkistearaatti, väriaineita, värjääviä aineita ja makuaineita, jotka on tarkoitettu parantamaan esteettisiä ominaisuuksia tableteilla ja tekemään niistä kuluttajaa paremmin miellyttäviä. Sopivia lisäaineita, joita voidaan käyttää nestemäi-20 sissä annostelumuodoissa ovat laimentimet kuten vesi ja alkoholit esimerkiksi etanoli, bentsyylialkoholi ja poly-etyleenialkoholit joko siten, että lisätään farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, suspendoivaa ainetta ja emulgaattoria tai ilman niitä.
25 Keksinnön mukaisesti saatavia ornitiinijohdannaisia voidaan annostella myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta siis ihon alaisesti, laskimon sisäisesti, lihaksen kautta tai vatsakalvon kautta, yhdisteen injektoitavina annoksina fysiologisesti hyväksyttävässä laimentimessa farmaseutti-30 sen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste tai nesteiden seos kuten vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroo-si ja vastaavat sokeriliuokset, alkoholi kuten etanoli, isopropanoli tai heksadekyylialkoholi, glykolit kuten pro-pyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glyseroliketaalit 35 kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanoli, eetterit i2 90530 kuten poly(etyleeniglykoli) 400, öljy, rasvahappo, rasva-happoesteri tai glyseridi tai asyloitu rasvahappoglyseri-di, jossa mukana mahdollisesti on farmaseuttisesti hyväksyttävä pinta-aktiivinen aine kuten saippua tai detergent-5 ti, suspendoiva aine kuten pektiini, karbomeeri, metyy-liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai kar-boksimetyyliselluloosa tai emulgaattori tai jokin muu farmaseuttinen lisäaine. Sopivien öljyjen esimerkkejä, joita voidaan käyttää tällaisissa ruuansulatuskanavan ulkopuoli-10 sissa valmisteissa, ovat petroli-, eläin-, kasviöljyt ja synteettistä alkuperää olevat öljyt esimerkiksi maapähkinäöljy, soijapapuöljy, seesamiöljy, puuvillansiemenöljy, maissiöljy, oliiviöljy, vaseliini ja mineraaliöljy. Sopivia rasvahappoja ovat oleiinihappo, steariinihappo ja iso-15 steariinihappo. Sopivia rasvahappoestereitä ovat esimerkiksi etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Sopivia saippuoita ovat rasva-alkalimetalli-, ammonium- ja trieta-noliamiinisuolat ja sopivia detergenttejä ovat kationiset detergentit esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalidit, 20 alkyylipyridiinihalidit ja alkyyliamiiniasetaatit; anioni- set detergentit esimerkiksi alkyyli-, aryyli- ja olefiini-sulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseri-disulfaatit ja sulfosukkinaatit; ei-ioniset detergentit esimerkiksi rasva-amiinioksidit, rasvahappoalkanoliamidit 25 ja polyoksietyleenipolypropyleenikopolymeerit; ja amfotee- riset detergentit kuten esimerkiksi alkyyli-beta-aminopro-pionaatit ja 2-alkyyli-imidatsoliinikvaternaariset ammo-niumsuolat kuten myös seokset. Tällaiset ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltavat koostumukset sisältävät 30 tyypillisesti 0,5 - 25 paino-% kaavan 1 mukaista ornitii-nijohdannaista liuoksessa. Valinnaisesti voidaan käyttää myös säilöntäaineita ja puskureita. Jotta voitaisiin eliminoida ärsytystä injektiokohdassa, voivat tällaiset koostumukset sisältää ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, 35 jonka hydrofiililipofiili tasapaino (HLB) on noin 12-17.
*!
13 9 G 5 3 O
Pinta-aktiivisen aineen määrä tällaisissa valmisteissa on noin 5-15 paino-%. Pinta-aktiivinen aine voi olla yksittäinen aineosa, jolla on edellä esitetty HBL tai se voi olla kahden muun aineosan seos, jolla on haluttu HLB. Esi-5 merkkejä pinta-aktiivisista aineista, joita käytetään ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltavissa valmisteissa, ovat luokka, johon kuuluvat polyetyleenisorbitaa-nirasvahappoesterit esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja suuren molekyylipainon omaavat etyleenioksidin adduktit 10 hydrofobisen emäksen kanssa, joka on muodostettu konden-soimalla propyleenioksidia propyleeniglykolilla. Valmiste-esimerkki
Valmistetaan kapseleita, joilla on seuraava koostumus : 15 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo 400 mg talkki 40 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 40 mg tärkkelys 120 mg
Esimerkki 1 20 6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin n-klooripropanolista ja fluoriasetonitriilista (2) seuraavalla tavalla.
A. 3-bentsyylioksipropyylikloridin valmistaminen 25 Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli natriumtertio- butoksidia (421 g, 4,4 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (41) typessä, lisättiin seos, jossa oli bentsyylibromidia (718 g, 4,2 mol) ja n-klooripropanolia (396 g, 4,2 mol). Lämpötila pidettiin <15°C. Seosta sekoitettiin yön yli 30 huoneen lämpötilassa. Tehtiin happamaksi 2 N HClilla, jonka jälkeen uutettiin eetterillä (3 x 1 1). Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin (76-86°C/0,03 mmHg). Otsikon yhdiste (3) saatiin värittömänä öljynä: 619 g (80 %). NMR 35 (XH, CDC13, 90 MHz).
14 9 Π S30 Β. 5-bentsyylioksi-2-aminofluorlpentaanln valmis taminen
Yhdisteen (3) liuokseen (476 g, 2,58 mol) kuivassa eetterissä (2,4 1) lisättiin hitaasti magnesiumhiutaleita 5 (125 g, 5,2 mol) typessä sellaisella nopeudella, että yl läpidettiin varovaista palautusjäähdyttämistä1. Tämän jälkeen reaktiota kuumennettiin kolme tuntia palautusjäähdyt-timen alla ja seisotettiin yön yli. Seos suodatettiin typen alla ja jäähdytettiin -50°C:seen. Fluoriasetonitriilin 10 liuos (127 g, 2,15 mol) kuivassa eetterissä (100 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana ja sekoitettiin kaksi tuntia -45°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin -60eC:seen ja lisättiin hitaasti esijäähdytettyyn natriumboorihydri-din liuokseen (102, 2,76 mol) metanolissa (6,5 1) ja ve-15 dessä (130 ml) -60eC:ssa. Liuoksen annettiin lämmetä -20°C:seen ja lisättiin 6 N kloorivetyhappoa (1,5 1), pitäen reaktiolämpötila <-20°C. Lisääminen oli hyvin eksotermista. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen (3 1) ja uutettiin eetterillä (2 1). Vesifaasi erotettiin, 20 tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutettiin eetterillä (3 x 1,5 1), eetterifaasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4) keltaisena öljynä: 276 g (50,7 %). NMR (*H, CDClj, 90 MHz).
25 Huomautus: 1. Lisäämisen aikana liuos kuumennettiin 45°C:seen palautusjäähdyttämisen ylläpitämiseksi.
C.5-bentsyylioksi-2-ftaali-imido-l-fluoripentaanin valmistaminen 30 Yhdisteen (4) liuokseen (276 g, 1,31 mol) bentsee- nissä (1,2 1) lisättiin liuos, jossa oli n-karbetoksiftaa-li-imidiä (260 g, 1,18 mol) bentseenissä (1,2 1). Seosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tällöin kiteytyi hieman yhdistettä ja seos haihdutettiin. Jäännös liuotet-35 tiin dikloorimetaaniin (31) ja lisättiin trietyyliamiinia
15 9 O n ti O
(155 g, 1,53 mol). Sekoitettiin yön yli ja liuos pestiin 2N HCl:lla (1 1), sitten vedellä (2 x 2 1) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (460 g), joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 2 kg Si02:ta. Eluoitiin etyyli-5 asetaatti/petrolieetterillä 20/80, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5) öljynä: 200 g (45 %). NMR ^H, CDC13, 60 MHz).
D. 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolin valmistaminen
Yhdisteen (5) liuos (197 g, 0,58 mol) absoluuttisessa etanolissa (1,2 1) hydrattiin ilmakehän paineessa 10 käyttäen palladiumia hiilen pinnalla katalyyttinä (22 g) kolme vuorokautta. Katalyytti suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Otsikon yhdiste (5a) saatiin öljynä: 144 g (100 %). NMR (JH, CDClj, 90 MHz).
E. 5-f luori-4-ftaali-imidopentanaalin valmistaminen 15 Liuokseen, jossa oli -60°C:ssa oksalyylikloridia (75,3 g, 0,59 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1) ty-pessä, lisättiin liuos, jossa oli kuivaa DMSO:ta (89,1 g, 1,14 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1). Tämän jälkeen lisättiin 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolia (5a) (135 g, 20 0,54 mol) CH2Cl2:ssa (2 1) 15 minuutin aikana. Seosta se koitettiin 45 minuuttia -60eC:ssa, lisättiin liuos, jossa oli trietyyliamiinia (352 g, 3,47 mol) kuivassa CH2Cl2:ssa (2 1), hitaasti (eksoterminen). Liuosta sekoitettiin yön yli, jäähdytettiin -10°C:seen ja lisättiin vettä (2 1). 25 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 4 N HCl:lla ja sitten vedellä (3 x 2 1). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä (3 x 0,5 1) ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla eetterifaasi saatiin öljy, jota kuumennettiin 30 70°C:ssa/0,l mmHg:ssa, DMS0:n tähteiden poistamiseksi.
Otsikon yhdiste (6) saatiin punaisena öljynä: 136 g (100 %). NMR (TH, CDC13, 90 MHz).
F. 3-hydroksi-7-fluori-6-ftaali-imidohepteenin valmistaminen 35 Yhdisteen (6) liuokseen (136 g, 0,54 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa typessä lisättiin tipoittain vinyyli- 16 90530 magnesiumbromidin liuos (633 ml, 0,59 mol) kuivassa THFrssa -78°C:ssa. Kun lisääminen oli suoritettu, annettiin vihreän liuoksen lämmetä -50°C:seen, sitten liuos jäähdytettiin -70°C:seen ja lisättiin kyllästetty ammo-5 niumkloridiliuos (2 1). Lämpötila nousi -40°C:seen ja valkoinen kiinteä aine saostui. Seos sai seisoa yön yli, kaksi kerrosta erotettiin, vesifaasi uutettiin eetterillä (2 x 1 1). Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin 10 saatiin keltainen öljy (147 g), joka liuotettiin THF:ään ja sekoitettiin kolme tuntia yhdessä kyllästetyn ammonium-bisulfiittiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, eetterikerros erotettiin, 15 kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (133 g). Suodatettiin silikageelin läpi, eluoitiin petrolieetteri/etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (7) öljynä: 133 g (88 %). TLC PE/EtOAc 1:1, 2 täplää, Rf (tuote) =0,4. NMR (ΧΗ, CDC13, 90 MHz). 20 G. 7-fluori-3,6-bis-ftaali-imidohepteenin valmista minen
Liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (103 g, 0,38 mol), ftaali-imidiä (57,8 g, 0,43 mol) ja 3-hydroksi-7-fluori-6-ftaali-imidohepteenia (109 g, 0,39 mol) kuivas-25 sa THF:ssa (2 1) typessä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli dietyyliatsodikarboksylaattia (75,4 g, 0,43 mol) kuivassa THF:ssa (1 1). Liuos pidettiin <20°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 72 tuntia. THF-kerros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, jota keitettiin ve-30 dessä (5 x 250 ml), vesi dekantoitiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Pestiin vedellä ja sitten orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin viskoosi, joka jauhettiin eetterin kanssa trifenyylifosfiinioksidin eliminoimiseksi. Haihdut-35 tamalla eetterifaasi ja kromatografioimalla jäännös (200 g) silikageelillä (1,5 kg), eluoimalla petrolieette- li
17 9 G S ^ O
ri/etyyliasetaatilla (2:3), saatiin otsikon yhdiste (8) valkoisena kiinteänä aineena: 36,4 g (22,8 %). TLC PE/EtOAc 1:1, Rf = 0,78. NMR (lH, CDC13, 90 MHz).
H. 6-fluori-2,5-bis-ftaali-itnidoheksaanihapon val- 5 mistaminen
Liuokseen, jossa oli kaliumpermanganaattia (41,3 g, 260 mmol) vedessä (1,1 1) ja etikkahappoa (360 ml) 0°C:ssa, lisättiin tipoittain yhdisteen (8) liuos (36 g, 88,7 mmol) asetonissa (1 1). Lisäämisen loputtua liuosta 10 sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tipoittain kyllästetty nat-riumbisulfiitin liuos pitäen lämpötila <5°C:ssa. Väri poistettiin hiilellä, jonka jälkeen uutettiin eetterillä (2 x 200 ml), sitten dikloorimetaanilla (200 ml), jolloin 15 saatiin orgaaninen faasi, joka pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin; jäännös tehtiin atseotrooppisek- si tolueenin kanssa, sekoitettiin asetoniin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (9) valkoisena kiinteänä aineena: 24 g (64 %). NMR (*Η, asetoni 20 D6, 90 MHz).
I. 6-fluori-2,5-bis(t-butyylikarbamoyyli)heksaani-hapon valmistaminen
Yhdisteen (9) liuosta (23,5 g, 55,5 mmol) konsentroidun kloorivetyhapon (175 ml) ja etikkahapon (75 ml) 25 seoksessa, kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 48 tuntia. Liuos haihdutettiin, jäännöstä sekoitettiin veden kanssa (100 ml), ftaalihappo poistettiin suodattamalla ja vesiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin diamiinidihydrok-loridi punaisena öljynä (13 g, 99 %). Seosta, jossa oli 30 diamiinihydrokloridia (13 g, 55 mol), di-t-butyylikarbo-naattia (42,5 g, 195 mmol) ja trietyyliamiinia (39,3 g, 390 mmol) tetrahydrofuraanissa (250 ml) ja vedessä (125 ml) sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa ja neljä tuntia 45°C:ssa. Liuos uutettiin eetterillä 35 (250 ml), sitten dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Yhdiste- ie 90 5 30 tyt orgaaniset faasit uutettiin natriumbikarbonaattiliuok-sella. Emäksinen vesifaasi tehtiin happamaksi 1 N kloori-vetyhapolla ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdu-5 tettiin, jolloin saatiin 3 g otsikon yhdistettä (9a) valkoisena kiinteänä aineena. Kaikki vesifaasit kyllästettiin natriumkloridilla, uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (21 g). Öljy jauhettiin petrolieette-10 rin kanssa, jolloin saatiin hieman ruskehtava kiinteä aine (7,5 g). Kaksi annosta olivat samanlaisia TLC:ssa: PE/EtOAc (1:1), Rf = 0,6. Saanto: 10,5 g (52 %), NMR (XH, CDClj, 90 MHz).
J.6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin 15 valmistaminen
Yhdisteen (9a) liuosta (10,5 g, 29,8 mmol) vedettömässä eetterissä, sekoitettiin kolme päivää eetteripi-toisen vetykloridin kanssa typessä. Suspensio suodatettiin, jolloin saatiin vaalean ruskea kiinteä aine, joka 20 käsiteltiin hiilellä vedessä. Liuos haihdutettiin ja jään nös jauhettiin vedettömän eetterin kanssa, otettiin talteen, sekoitettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (10) valkoisena jauheena argonissa tapahtuvan suodattamisen jälkeen. Yhdiste oli hyvin hygroskooppista. 25 Saanto: 4,7 g (69 %). C,N,H oikein, sp. 146°C, NMR yhteensopiva.
l<.
Claims (3)
19 90530 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-di-amino-6-fluoriheksaanihapon valmistamiseksi, jolla on kaa-5 va 1 ch2f A. /co2H (!) 10 «2n/N/ Y »H2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-15 jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diftaa-li-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 CH2F
20 I PhtN^ ^ (8) NPht 25 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhmä, hapetetaan kaliumpermanganaatilla ja näin saadusta hapetetusta diftaali-imidi-välituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmät; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 30 reagoimaan sopivan hapon kanssa. 20 90R30 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbar 2,5-diamino-6-fluorhexansyra med formeln 1 5 ch2f J. co2h I (1)
10 NH2 eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att ett diftalimidderivat med formeln 8 15 ch2f (8) NPht väri Pht är en ftalimidgrupp, oxideras med kaliumpermanga-nat och av den sälunda erhällna oxiderade diftalimidmel-lanprodukten lägsnas ftalimidskyddsgrupperna; och 25 dä önskas att framställa ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt, omsätts den erhällna fria aminfö-reningen med en lämplig syra. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88400275A EP0326766B1 (en) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 5-substituted ornithine derivatives |
| EP88400275 | 1988-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890477A0 FI890477A0 (fi) | 1989-02-01 |
| FI890477L FI890477L (fi) | 1989-08-06 |
| FI90530B true FI90530B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90530C FI90530C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8200349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890477A FI90530C (fi) | 1988-02-05 | 1989-02-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902719A (fi) |
| EP (1) | EP0326766B1 (fi) |
| JP (1) | JP2816431B2 (fi) |
| KR (1) | KR0150634B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027891C (fi) |
| AR (1) | AR244657A1 (fi) |
| AT (1) | ATE77367T1 (fi) |
| AU (1) | AU612229B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311767C (fi) |
| DE (1) | DE3872213T2 (fi) |
| DK (1) | DK172113B1 (fi) |
| ES (1) | ES2041815T3 (fi) |
| FI (1) | FI90530C (fi) |
| GR (1) | GR3005551T3 (fi) |
| HU (1) | HU204770B (fi) |
| IE (1) | IE63162B1 (fi) |
| IL (1) | IL89145A (fi) |
| NO (1) | NO176242C (fi) |
| NZ (1) | NZ227783A (fi) |
| PH (1) | PH26422A (fi) |
| PT (1) | PT89637B (fi) |
| ZA (1) | ZA89833B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991016035A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | The Procter & Gamble Company | Chelator compositions comprising alpha-diamine compounds |
| EP0609630A1 (en) * | 1993-02-05 | 1994-08-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of inhibitors of ornithine aminotransferase for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease |
| US5677350A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibition of cancer cell growth, proliferation, and metastasis using N,N'-dα,ω-diaminoalkanes |
| GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6043218A (en) | 1996-10-22 | 2000-03-28 | Medical University Of South Carolina | Positively charged non-natural amino acids, methods of making thereof, and use thereof in peptides |
| US6566330B1 (en) | 1996-10-22 | 2003-05-20 | Medical University Of South Carolina Foundation Research Development | Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides |
| US7166234B1 (en) * | 2000-10-26 | 2007-01-23 | Integrated Biomedical Technology, Inc. | Dialdehyde assay |
| US6911544B2 (en) * | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
| EP3062175B1 (en) | 2013-10-21 | 2018-09-05 | Fuji Electric Co., Ltd. | Control system design assist device, control system design assist program, control system design assist method, operation change amount calculation device, and control device |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1091661A (en) * | 1977-07-11 | 1980-12-16 | Philippe Bey | .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF .alpha.-AMINO ACIDS |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| AU544990B2 (en) * | 1980-06-16 | 1985-06-27 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Antiprotozal composition containing amino compounds |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
-
1988
- 1988-02-05 ES ES198888400275T patent/ES2041815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 AT AT88400275T patent/ATE77367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 DE DE8888400275T patent/DE3872213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 EP EP88400275A patent/EP0326766B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-30 AR AR89313107A patent/AR244657A1/es active
- 1989-01-30 NZ NZ227783A patent/NZ227783A/en unknown
- 1989-01-30 CA CA000589568A patent/CA1311767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-31 PH PH38131A patent/PH26422A/en unknown
- 1989-02-01 US US07/305,247 patent/US4902719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 FI FI890477A patent/FI90530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 AU AU29515/89A patent/AU612229B2/en not_active Expired
- 1989-02-02 IL IL89145A patent/IL89145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 ZA ZA89833A patent/ZA89833B/xx unknown
- 1989-02-03 HU HU89547A patent/HU204770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 DK DK051589A patent/DK172113B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 NO NO890455A patent/NO176242C/no unknown
- 1989-02-03 JP JP1024153A patent/JP2816431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 IE IE35689A patent/IE63162B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 KR KR1019890001267A patent/KR0150634B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 PT PT89637A patent/PT89637B/pt active IP Right Revival
- 1989-02-04 CN CN89100646A patent/CN1027891C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401882T patent/GR3005551T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1006343A5 (fr) | Derives de l'indole. | |
| FI78684B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| SK123898A3 (en) | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
| WO2000031020A1 (en) | Improved gamma amino butyric acid analogs | |
| FR2458545A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| FI90530B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0734379B1 (fr) | Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2025529483A (ja) | Ａｐｘ３３３０の塩及びエステルならびにその治療的使用 | |
| FR2593499A1 (fr) | Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique | |
| IL118869A (en) | Antimicrobial mixtures containing a - amino acids and cyclopentane - b - amino acids and pharmaceutical preparations containing them | |
| NZ187538A (en) | 2-amino-2-halomethyl-3-phenylpropionic acid derivatives | |
| FI105097B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi | |
| CH666689A5 (fr) | Derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci. | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| DE2827805A1 (de) | Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1171090A (en) | 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,3-dihydro- imidazo[1,2-a]imidazoles, the acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation thereof | |
| EP0514267B1 (fr) | Nouveaux dérivés amidiques de 1-amino octahydropyrido (2,1-c) (1,4) oxazine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS61115022A (ja) | 血清脂質低下剤 | |
| JPH0931096A (ja) | シクロペンタン−β−アミノ酸トリペプチド類 | |
| DE3012581A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha -halogen-aminosaeuren | |
| HK1038927B (en) | (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl) piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HK1038927A1 (en) | (1-Phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl) piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| BE883212A (fr) | Compositions a combinaison d'un agent antiphlogistique et d'un agent anti-arthritique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |