FI90530C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90530C FI90530C FI890477A FI890477A FI90530C FI 90530 C FI90530 C FI 90530C FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 90530 C FI90530 C FI 90530C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- solution
- formula
- preparation
- ornithine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- PRNUWRQQLDXHRZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-6-fluorohexanoic acid Chemical compound FCC(N)CCC(N)C(O)=O PRNUWRQQLDXHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- YSUINMDKTTYCFN-UHFFFAOYSA-N 1-fluorohexane-2,5-diamine Chemical class CC(N)CCC(N)CF YSUINMDKTTYCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 19
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LQIDLKJNCQEDIV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-fluoro-5-hydroxypentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CF)CCCO)C(=O)C2=C1 LQIDLKJNCQEDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNFVFPBRMLIKIM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetonitrile Chemical compound FCC#N GNFVFPBRMLIKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFNRJXCQEJIBER-UHFFFAOYSA-N 5-aminocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CC(C(O)=O)=CC=C1 KFNRJXCQEJIBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical class OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWMJIYQPMNKQCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-fluoro-5-hydroxyhept-6-en-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CF)CCC(O)C=C)C(=O)C2=C1 RWMJIYQPMNKQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004132 Ornithine aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000691 Ornithine aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- 101710113020 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- ZXGYORVAMHIKKE-DFWYDOINSA-N (2S)-2-amino-4-aminooxybutanoic acid 2-amino-4-aminooxybutanoic acid Chemical compound NOCCC(N)C(O)=O.NOCC[C@H](N)C(O)=O ZXGYORVAMHIKKE-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PRNUWRQQLDXHRZ-AKGZTFGVSA-N (2s)-2,5-diamino-6-fluorohexanoic acid Chemical compound FCC(N)CC[C@H](N)C(O)=O PRNUWRQQLDXHRZ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNRJXCQEJIBER-ZCFIWIBFSA-N (S)-gabaculine Chemical compound N[C@H]1CC(C(O)=O)=CC=C1 KFNRJXCQEJIBER-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWKDIKGQVPNLE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-5-phenylmethoxypentan-2-amine Chemical compound FCC(N)CCCOCC1=CC=CC=C1 SMWKDIKGQVPNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJQNFQNAYUDTH-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6-fluorohexanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CCC(CF)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FJJQNFQNAYUDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZPMKYVFZNAHT-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-6-fluorohexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FCC(N)CCC(N)C(O)=O ZOZPMKYVFZNAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTISOFMVKWGHEL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-1-fluorohept-6-en-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CF)CCC(C=C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FTISOFMVKWGHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxymethylbenzene Chemical compound ClCCCOCC1=CC=CC=C1 XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUAUSMHOPNMMD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-fluoropentanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC=O)CF)C(=O)C2=C1 FYUAUSMHOPNMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- BJNIHWSOVCDBHS-UHFFFAOYSA-N 4-aminohex-5-ynoic acid Chemical compound C#CC(N)CCC(O)=O BJNIHWSOVCDBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKPPFIKRLVBQV-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butylamino)-2-(tert-butylcarbamoyl)-5-(fluoromethyl)-6-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(CF)CCC(C(O)=O)C(=O)NC(C)(C)C KFKPPFIKRLVBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000102216 Crateva tapia Species 0.000 description 1
- 235000003495 Crateva tapia Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPGMQABJNQLLF-VKHMYHEASA-N L-canaline Chemical compound NOCC[C@H](N)C(O)=O FQPGMQABJNQLLF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical class CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N azane;sulfurous acid Chemical class N.OS(O)=O ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical group BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 9 G 5 3 O
Menetelmå terapeuttisesti kSyttOkelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi
KeksinnOn kohteena on menetelmå terapeuttisesti 5 kSyttOkelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon valmis-tamiseksi, Jolla on kaava 1
CH2F
10 JL ^CO?H i1) nh2 15 tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
Nåm3 yhdisteet, jotka ovat ornitiinin (ts. 2,5-diaminopentaanihapon) johdannaisia, ovat kåyttttkelpoisia hoidettaessa ammoniakkimyrkytystå ja hoidettaessa muita 20 ornitiinin puutostiloja.
Ornitiini hajoaa metabolisesti kolmella mahdolli-sella tavalla. Ornitiini on substraatti entsyymiornitiini-dekarboksylaasille (ODC). 0DC:n vaikutus ornitiiniin ai-heuttaa hajoamista, jota tarvitaan solunkasvua ja jakautu-25 mista vårten. Må&railisesti tårnS tapa on tavallisesti melko merkityksetOn, mutta se on tSrkeéå nopeasti jakautuvis-sa soluissa kuten kasvannaissoluissa.
Ornitiini on substraatti myOs L-ornitiini:2-okso-happoaminotransferaasille (OAT), mitokondriaaliselle ent-30 syymille, jota esiintyy monissa kudoksissa kuten maksassa, munuaisissa ja aivoissa. Se katalysoi L-ornitiinin (Orn) transaminoitumista 2-oksoglutaraatiksi, tuottaen glutaami-y~semialdehydia ja glutamaattia. Maksaentsyymin uskotaan toimivan proliinin solunsisSisesså tuottamisessa ja siir-.35 tåm&ssa hiilirunkoja ylimaarSisistå ravinnon aminohapoista 2 90530 trikarboksyylihappokiertoon ja on ehdotettu, ett& OAT kil-pailee ornitiinitranskarbamylaasin kanssa Ornrsta ja siten rajoittaa virtsankiertoaktiivisuutta. Tåmån entsyymin es-tSminen voi tuottaa tuloksena lisaå ornitiinia.
5 Ornitiini on mybs substraatti ornitiinikarbamoyyli- transferaasille (OCT), virtsankierron entsyymille, joka vastaa ornitiinin muuttamisesta sitrulliiniksi.
Samalla kun ornitiinia ei tavallisesti pideta vait-tSmattOmana aminohappona, voivat tietyt tilat nostaa sen 10 tarvetta luonnostaan tai voivat aiheuttaa terapeuttisesta interventiosta johtuen suhteellisen ornitiinin puutteen, tållaisia tiloja ovat esimerkiksi maksamyrkytys tai muu vika, vatsasuoliverenvuoto, perinnblliset virtsankierto-poikkeamat, raskaus ja ravinnon puute. NaissS tapauksissa 15 ornitiini on virtsankiertotoiminnan nopeutta rajoittava.
Ornitiinin annostelu on suuresti tehotonta johtuen OAT:n vaikutuksesta, mutta tamån entsyymin estSminen aiheuttaisi lisåS ornitiinia kaytettavMksi virtsankiertotoimintaan.
Tunnetaan erilaisia 0AT:n inhibiittoreita. Esimer-20 kiksi L-canaliini (2-amino-4-amino-oksivoihappo), luonnostaan esiintyvM Orn:n rakenteellinen analogi, muodostaa oksiimin pyridoksaalifosfaatin kanssa ja vaikuttaa sarjaan pyridoksaalifosfaatista riippuvaisia entsyymejå. TåmSn ok-siiminmuodostuksen takia ei L-canaliinin biokemiallisia 25 vaikutuksia voida vakuuttavasti arvioida 0AT:n inhibiition suhteen.
Koska Ornilla ja 4-aminovoihapolla (GABA) on raken-teellinen analogia ja koska OAT:11a ja 4-aminovoihappo:2-oksohappoaminotransferaasilla (GABA-T) on analoginen reak-30 tiomekanismi, ovat muutamat entsyymiaktivoidut irreversii- belit GABA-T:n inhibiittorit kuten 4-aminoheks-5-yynihappo ja 5-amino-l, 3-sykloheksadienyylikarboksyylihappo (gabacu-line), myOs potentiaalisia 0AT:n irreversiibeleita inhibiittoreita, mutta ne eivåt ole tarkasti spesifisia talle 35 entsyymille.
l· 3 90530 GB-hakemusjulkaisussa 2 001 960 kuvataan eréitå α-aminohappojen halogeenimetyylijohdannaisia, jotka ovat farmaseuttlsestl aktiivisia.
GB-hakemusjulkaisussa 2 078 735 puolestaan kuvataan 5 erSita diamiineja, jotka eståvåt prototsoan kasvua.
Lisaksi laheista tunnettua tekniikkaa on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 326 071 ja 4 668 703 seka jul-kaisuissa Journal of Neurochemistry, vol. 37, no 5, mar-raskuu 1981, P. Bey et al., s. 1341-1344 ja Biochem. J., 10 vol. 253, no 2, 1988, G. Daune et al., s. 481-488.
Kaavan I mukainen 5-substituoitu ornitiinijohdan-nainen on ensimmainen tunnettu L-ornitiini:2-oksohappoami-notransferaasin (OAT) spesifinen irreversiibeli inhibiit-tori. Annosteltuna tama ornitiinijohdannainen estaa L-or-15 nitiinin muuttumista glutaamihapposemialdehydiksi ja siten aiheuttaa ornitiinipitoisuuden kasvua, joka sitten on kåy-tettavissa parantamassa virtsankiertotoimintaa maksassa. Sellaisenaan keksinnbn mukaisesti saatavat yhdisteet ovat kSyttOkelpoisia hoidettaessa ornitiinin puutostiloja.
20 Kaavan 1 mukainen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo (δ-fluorimetyyliornitiini) on kåyttbkelponen seka vapaana aminohapona etta sen happoadditiosuoloina. Happoadditio-suolat ovat yksinkertaisesti helpompia kayttaa ja kSytan-nossa yleisemmin kaytetaan suolaa kuin vapaata emasta.
25 Ilmauksella "farmaseuttisesti hyvaksyttavat happoadditio-suolat" tarkoitetaan kaikkia myrkyttomia orgaanisia ja epaorgaanisia kaavan 1 mukaisen emasyhdisteen happoaddi-tiosuoloja. Esimerkiksi sopivia epaorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bro-30 mivety-, rikki- ja fosforihapot ja happometallisuolat kuten esimerkiksi natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumve-tysulfaatti. Esimerkiksi sopivia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarbok-syylihapot. Tailaisia happoja ovat esimerkiksi etikka-, 35 glykoli-, maito-, palorypåle-, maloni-, sukkiini-, glutaa- 4 90530 ri-, α-ketoglutaari-, α-ketokaproiini-, α-ketoisoka-proiini, α-ketoisovaleeri-, fumaari-, oraena-, viini-, sit-ruuna-, askorbiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydrok-sibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli- ja 2-fe-5 noksibentsoehapot. Muita orgaanisia happoja, jotka muo-dostavat sopivia suoloja, ovat sulfonihapot kuten metaani-sulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Orgaanisilla hapoilla voidaan muodostaa vain monohapposuoloja ja tål-laiset suolat voivat esiintyå joko hydratuissa tai pååosin 10 vedettOmisså muodoissa. Happosuolat valmistetaan standar-dimenetelmillå kuten esimerkiksi liuottamalla vapaa emas veteen tai vesipitoiseen alkoholiliuokseen tai muuhun so-pivaan liuottimeen, joka sisaitaa sopivaa happoa, ja ero-tetaan haihduttamalla liuos tai vapaan aminohapon annetaan 15 reagoida orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai se voidaan saada konsentroimalla liuos. Ylei-sesti kaavan 1 mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat ovat kiteisiå aineita, jotka ovat vesiliuokoisia ja jotka ovat liukoisia erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuotti-20 miin ja joilla on korkeammat sulamispisteet ja parempi liukoisuus verrattuna vapaaseen emåsmuotoon.
Keksinntin mukaisesti saatavilla yhdisteillå on kak-si kiraalista keskusta asemissa, jotka vastaavat ornitii-nin 2- ja 5-asemia. Nåmå kiraaliset keskukset on esitetty 25 liiteasteriskilla (*) rakennekaavassa seuraavalla tavalla: • :.· ch2f 30 NH2
KeksinnOn mukaisesti saatavien yhdisteiden kaksi kiraalista keskusta muodostavat kaksi diastereomeerista yhdisteparia tai neljå enantiomeerista yhdistettå. Pe-35 riaatteessa nåmå yhdisteet voitaisiin fysikaalisesti erot- 5 90530 taa kahdeksi yhdisteiden diastereomeeriseksi pariksi, jol-loin tarvittaisiin optista erotusta seoksen edelleen erot-tamiseksi neljaksi yksittaiseksi enantiomeeriksi. Kun yh-delia tai useammalla keksinndn mukaisesti saatavan yhdis-5 teen yksittaisista enantiomeereista voi olla vShSn tai ei lainkaan biologista aktiivisuutta ja koska kyseisten orni-tiinijohdannaisten havaittu aktiivisuus voi aiheutua esi-merkiksi vain diastereomeereista, on kSytannOssS tehokasta annostella diastereomeerien seosta.
10 KeksinnOn mukaiselle menetelmalle kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomais-ta, etta diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8
CH,F
15 I
NPht 20 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhma, hapetetaan kaliumperman-ganaatilla ja nain saadusta hapetetusta diftaali-imidi-vaiituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmat; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyvaksytta-va happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 25 reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmis-tamiseksi kayttflkelpoinen kaavan 8 mukainen yhdiste voi-daan valmistaa siten, etta asetonitriilijohdannainen, jolla on kaava 2 30 F-CH2-CN (2) saatetaan reagoimaan Grignardin reagenssin kanssa, joka on valmistettu hydroksisuojatusta 3-hydroksipropyylihalidis-35 ta, jolla on kaava 3, 6 90530 PO(CH2)3X (3) jossa P on hydroksisuojaryhma ja X on kloori- bromi- tai 5 jodiryhma ja sitten pelkistamaiia natriumboorihydridilia. Voidaan kayttaa mita tahansa hydroksisuojaryhmaa, joka on stabiili Grignard-reaktio-olosuhteissa ja joka on helppo poistaa, esimerkiksi bentsyyliryhma tai tetrahydropyranyy-liryhma (THP). Kaavan 3 mukainen yhdiste, jossa P on bent-10 syyliryhma ja X on klooriryhma, voidaan valmistaa esimerkiksi lisaamana pieni molaarinen ylimaara ei-nukleofii-lista emasta kuten kalium- tai natrium-t-butoksidia seok-seen, jossa on 1:1 moolisuhteessa bentsyylibromidia ja 3-klooripropanolia. Edullisesti kaytetaan liuotinta kuten 15 tetrahydrofuraania (THF) ediståmåssa reaktiota. Seoksen lampbtila pidetaan edullisesti alle noin 15°C:ssa reagenssien lisaamisen aikana, mutta edullisesti seosta voidaan sailyttaa huoneen lSmpOtilassa, 25°C, sen jaikeen kun li-saaminen on suoritettu kokonaan. Taman jaikeen reaktio-20 seoksen annetaan reagoida 1-20 tuntia, edullisesti noin 8-12 tuntia ja taman jaikeen lisataan 1 ekvivalentti happoa kuten kloorivetyhappoa (IN) seokseen, edullisesti tipoit-tain. Kaavan 3 mukainen yhdiste voidaan sitten eristaa milla sopivalla tavalla tahansa kuten uuttamalla reaktio-25 seos etyylieetterilia ja sitten poistamalla liuotin orgaa-nisen faasin liuoksesta.
Grignard-reaktiolla ja natriumboorihydridipelkis-tykselia saadun tuotteen fluoratun amiinin, jolla on kaava 4 30 ch2f I ___ JDBz ‘ 35 7 90530 jossa Bz on bentsyyliryhma, amiiniryhma suojataan sitten esimerkiksi muuttamalla ftaaliamidijohdannaisekseen, jolla on kaava 5 5 ch2f JL ^OBz
PhtNK (5) 10 jossa Bz on bentsyyliryhma ja NPht on ftaali-imidisuojattu aminoryhmå. Ftaali-imidijohdannainen voidaan muodostaa esimerkiksi kasittelemaiia kaavan 4 mukaista fluorattua amiinia N-karbetoksiftaali-imidin bentseeniliuoksella. Taman jaikeen saadun vaiituotteen annetaan reagoida tri-15 etyyliamiinin kanssa esimerkiksi dikloorimetaaniliuokses-sa, jolloin muodostuu haluttu tfaali-imidisuojattu amiini.
Taman jaikeen bentsyylisuojaryhma poistetaan vaiituotteen muodostamiseksi, joka on alkoholi, jolla on kaava 5a 20 ch2f JL ___oh (5a)
PhtN^ .: 25 esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla kayttaen vetykaa-sua ilmakehan paineessa ja palladiumia hiilen pinnalla katalyyttina ja saatu vapaa hydroksiryhma hapetetaan sitten vastaavaksi rakenteen 6 aldehydiksi 30
CH2F
PhtN^^^^cHO ^ 6 ^ 35 β 90530
Alkoholiryhmén hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi kSyttamSlia Swern hapetusreaktiota seuraavalla tavalla. Lisataan plenl molaarinen yllmaara dimetyylisulfoksidia (DMSO) dikloorimetaaniliuoksessa jaahdytettyyn (esim.
5 -60°C) liuokseen, jossa on noin 0,6 mooliekvivalenttia ok- salyylikloridia, (C0C1)2, dikloorlmetaanlssa. Taman jaikeen alkoholl lisataan ja seosta sekoitetaan noin 1 tunti, jol-loin lisataan trietyyliamiinin liuos dikloorimetaanissa, saatu seos jaåhdytetaan noin -10°C:seen ja annetaan rea-10 goida loppuun asti. Taman jaikeen reaktioseos sammutetaan vedelia. Tuotteen erottaminen seoksesta voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
Taman jaikeen kaavan 6 mukainen aldehyd! saatetaan reagoimaan vinyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin saa-15 daan vinyylialkoholijohdannainen, jolla on kaava 7 ch2f (?) o« Phtir ^ 20
OH
Tama Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan esimerkiksi THF-liuoksessa alennetussa lampOtilassa kuten 25 esimerkiksi -40eC - 0°:ssa.
Kaavan 7 mukaisen vinyylialkoholijohdannaisen alko-holiryhma muutetaan sitten ftaali-imidiryhmaksi, jolloin saadaan diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 30 ch2f (8)
Phttr • : : NPht l: 35 9 9 O 5 30
Tama voidaan toteuttaa esimerkiksi lisååmalla liuos, jossa on pieni molaarinen ylimaara dietyyliatsodikarboksylaattia (DEAD) THF:ssa, seokseen, jossa on noin 1 mooliekvivalent-ti trifenyylifosfiinia, pieni molaarinen ylimaara ftaali-5 imidia ja kaavan 7 mukaista vinyylialkoholijohdannaista. Liuos pidetaan jaahdytettyna (siis <20°C) ja sen annetaan reagoida noin 3 paivaa, jonka jaikeen uuttaminen tunnetul-la tavalla antaa halutun diftaali-imidijohdannaisen.
Kaavan 8 mukaista ftaali-imidiå kaytetaan sitten 10 valmistettaessa karboksyylihappoa, jolla on kaava 9 ch2f X. /C02H (9)
PhtN^
15 I
NPht hapettamalla kaliumpermanganaatilla vinyyliryhma tavalli-seen tapaan. Hapon (9) ftaali-imidisuojaryhmat poistetaan 20 yksinkertaisella happohydrolyysillå, jolloin saadaan ha-luttu vapaa diamiini, jolla on kaava 1, esimerkiksi anta-malla diftaali-imidisuojatun hapon reagoida kloorivetyha-pon kanssa etikkahappoisessa liuoksessa noin 2 påivåå seoksen palautusjaahdytyslåmpdtilassa.
25 Stabiilimpi dihydrokloridisuola voidaan valmistaa vapaasta aminohaposta ensin valmistamalla di-t-butyyliok-sikarbonyyli (diBOC) johdannainen, jolla on kaava 9a ch9f 30 I l
X .CO,H
NHBoc 35 esimerkiksi antamalla vapaan aminohapon reagoida t-butyy- ίο 90 530 lioksikarbonyylianhydridin ja trietyyliamiinin kanssa ve-sipitoisessa THF:ssa. Taman jaikeen kasiteliaan diBOC-joh-dannalsta kloorivetyhapolla etyylieetterissa esimerkiksi 3 paivaa, jolloin saadaan kaavan 1 mukaisen yhdisteen dihyd-5 rokloridisuolaa.
KeksinnOn mukaisesti saatavat yhdisteet ovat OAT:n inhibiittoreita ja ne volvat olla kayttOkelpoisia hoidet-taessa tauteja ja tiloja, jotka ovat tunnettuja ornitiinin puutetilasta. Naiden yhdisteiden tehokkuus hoidettaessa 10 ornitiinin puutostiloja voidaan tuoda esille niiden kykyna vastustaa ammoniakkimyrkytysta esimerkiksi kayttaen mene-telmaa, joka on raportoitu julkaisussa L. Zieve, Journal of the American College of Nutrition, Volume 5, sivulta 167-176 (1986). Termilia "potilas" tarkoitetaan tassa ni-15 sakkaita kuten kadellisia ja mukaan kuuluvat ihmiset, lam- paat, hevoset, naudat ja harat, siat, koirat, kissat, ro-tat ja hiiret.
KeksinnOn mukaisesti saatujen 6-substituoitujen ornitiinijohdannaisten annostelumååra vaihtelee riippuen 20 potilaasta, annostelutavasta, tilan tai sairauden vaikeus-asteesta ja se voi olla mika tahansa tehokas maara. Tois-tuva paivittainen δ-substituoidun ornitiinijohdannaisen annostelu on toivottavaa. Mainittujen δ-substituoitu ornitiini johdannaisen tehokas maara voi olla 0,001 mg/kg - 10 25 mg/kg potilaan painoa kohti påivassa. Edullisesti 6-subs-tituoitua ornitiinijohdannaista annostellaan annosyksikkO-muodossa yhdesta neljaan paivaannoksena esimerkiksi 10 mg annosta kohti.
Edullinen annostelureitti mainituille 6-substituoi-30 duille ornitiinijohdannaisille on annostelu suun kautta. Suun kautta annettava 6-substituoitu ornitiinijohdannainen voidaan valmistaa kiinteiksi tai nestemaisiksi valmisteik-si kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, laaketab-leteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksik-35 si, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiintea yksikkOannos- li 11 90530 muoto voi olla kapseli, joka voi olla tavallinen kova- tai pehmeakuorinen kelatiinityyppinen kapseli, joka sisaitaa esipinta-aktiivisia aineita, liukastimia ja inerttejå tSy-teaineita kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia 5 ja maissitarkkelysta. TSlldin voidaan valmistaa tablette-ja, joissa on tavanomaista tablettipohjaa kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitarkkelysta ja sideainetta kuten akaasiaa, maissitarkkelysta tai gelatiinia, hajottavia aineita, jotka huolehtivat tablettien hajottamisesta ja 10 liuottamisesta annostelun jaikeen kuten perunatarkkelys, algiinihappo, maissitarkkelys ja guarkumi, liukastimia, jotka on tarkoitettu parantamaan tablettirakeiden virtaa-mista ja estamassa tablettimateriaalin adheesiota tablet-timuotteihin ja tydkaluihin, esimerkiksi talkki, stearii-15 nihappo tai magnesium-, kalsium- tai sinkkistearaatti, variaineita, varjaavia aineita ja makuaineita, jotka on tarkoitettu parantamaan esteettisia ominaisuuksia table-teilla ja tekemaan niista kuluttajaa paremmin miellytta-via. Sopivia lisaaineita, joita voidaan kayttaa nestemai-20 sissa annostelumuodoissa ovat laimentimet kuten vesi ja alkoholit esimerkiksi etanoli, bentsyylialkoholi ja poly-etyleenialkoholit joko siten, etta lisataan farmaseutti-sesti hyvaksyttavaa pinta-aktiivista ainetta, suspendoivaa ainetta ja emulgaattoria tai ilman niita.
25 Keksinnbn mukaisesti saatavia ornitiinijohdannaisia voidaan annostella myOs ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti siis ihon alaisesti, laskimon sisaisesti, lihaksen kautta tai vatsakalvon kautta, yhdisteen injektoitavina annoksina fysiologisesti hyvaksyttavassa laimentimessa farmaseutti-30 sen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste tai nes-teiden seos kuten vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroo-si ja vastaavat sokeriliuokset, alkoholi kuten etanoli, isopropanoli tai heksadekyylialkoholi, glykolit kuten pro-pyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glyseroliketaalit 35 kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanoli, eetterit 12 90530 kuten poly(etyleeniglykoli) 400, oljy, rasvahappo, rasva-happoesteri tai glyseridi tai asyloitu rasvahappoglyseri-di, jossa mukana mahdollisesti on farmaseuttisesti hyvak-syttava pinta-aktiivinen aine kuten saippua tai detergent-5 ti, suspendoiva aine kuten pektiini, karbomeeri, metyy-liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai kar-boksimetyyliselluloosa tai emulgaattori tai jokin muu far-maseuttinen lisMaine. Sopivien bljyjen esimerkkeja, joita voidaan kayttaa tållaisissa ruuansulatuskanavan ulkopuoli-10 sissa valmisteissa, ovat petroli-, eiain-, kasvibljyt ja synteettista alkuperaa olevat 01j yt esimerkiksi maapah-kinaoijy, soijapapubljy, seesamiOljy, puuvillansiemend jy, maissidjy, oliividljy, vaseliini ja mineraaliOljy. Sopi-via rasvahappoja ovat oleiinihappo, steariinihappo ja iso-15 steariinihappo. Sopivia rasvahappoestereita ovat esimerkiksi etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Sopivia saippuoita ovat rasva-alkalimetalli-, ammonium- ja trieta-noliamiinisuolat ja sopivia detergentteja ovat kationiset detergentit esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalidit, 20 alkyylipyridiinihalidit ja alkyyliamiiniasetaatit; anioni- set detergentit esimerkiksi alkyyli-, aryyli- ja olefiini-sulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseri-disulfaatit ja sulfosukkinaatit; ei-ioniset detergentit esimerkiksi rasva-amiinioksidit, rasvahappoalkanoliamidit 25 ja polyoksietyleenipolypropyleenikopolymeerit; ja amfotee- riset detergentit kuten esimerkiksi alkyyli-beta-aminopro-pionaatit ja 2-alkyyli-imidatsoliinikvaternaariset ammo-niumsuolat kuten myOs seokset. Tailaiset ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavat koostumukset sisaitavat 30 tyypillisesti 0,5 - 25 paino-% kaavan 1 mukaista ornitii-nijohdannaista liuoksessa. Valinnaisesti voidaan kayttéå myOs sailGntdaineita ja puskureita. Jotta voitaisiin eli-minoida årsytystS injektiokohdassa, voivat tailaiset koostumukset sisaitaa ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, 35 jonka hydrofiililipofiili tasapaino (HLB) on noin 12-17.
*!
13 9 G 5 3 O
Pinta-aktiivisen aineen maara tSllaisissa valmisteissa on noin 5-15 paino-%. Pinta-aktiivinen aine voi olla yksit-tainen aineosa, jolla on edelia esitetty HBL tai se voi olla kahden muun aineosan seos, jolla on haluttu HLB. Esi-5 merkkeja pinta-aktiivisista aineista, joita kaytetaan ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavissa valmisteissa, ovat luokka, johon kuuluvat polyetyleenisorbitaa-nirasvahappoesterit esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja suuren molekyylipainon omaavat etyleenioksidin adduktit 10 hydrofobisen emaksen kanssa, joka on muodostettu konden-soimalla propyleenioksidia propyleeniglykolilla. Valmiste-esimerkki
Valmistetaan kapseleita, joilla on seuraava koos- tumus: 15 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo 400 mg talkki 40 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 40 mg tarkkelys 120 mg
Esimerkki 1 20 6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin n-klooripropanolista ja fluoriasetonitriilista (2) seuraavalla tavalla.
A. 3-bentsyylioksipropyylikloridin valmistaminen 25 Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli natriumtertio- butoksidia (421 g, 4,4 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (41) typessa, lisattiin seos, jossa oli bentsyylibromidia (718 g, 4,2 mol) ja n-klooripropanolia (396 g, 4,2 mol). LampOtila pidettiin <15°C. Seosta sekoitettiin yiin yli 30 huoneen ISmpOtilassa. Tehtiin happamaksi 2 N HClilla, jon-ka jålkeen uutettiin eetterilia (3 x 1 1). Eetterikerros erotettiin, pestiin vedelia, kuivattiin Na2S04:lla ja haih-dutettiin. JaannOs tislattiin (76-86°C/0,03 mmHg). Otsikon yhdiste (3) saatiin vårittomana 51jynå: 619 g (80 %). NMR 35 (XH, CDC13, 90 MHz).
14 9 Π S30 Β. 5-bentsyylioksi-2-aminofluorlpentaanin valmis- tamlnen
Yhdisteen (3) liuokseen (476 g, 2,58 mol) kuivassa eetterissa (2,4 1) lisattiin hitaasti magnesiumhiutaleita 5 (125 g, 5,2 mol) typessa sellaisella nopeudella, etta yl- lapidettiin varovaista palautusjaahdyttamista1. Taman jai-keen reaktiota kuumennettiin kolme tuntia palautusjaahdyt-timen alla ja seisotettiin yOn yli. Seos suodatettiin typen alla ja jaahdytettiin -50°C:seen. Fluorlasetonitriilin 10 liuos (127 g, 2,15 mol) kuivassa eetterissa (100 ml) li-sattiin tipoittain 30 minuutin aikana ja sekoitettiin kak-si tuntia -45°C:ssa. Reaktioseos jaahdytettiin -60eC:seen ja lisattiin hitaasti esijaahdytettyyn natriumboorihydri-din liuokseen (102, 2,76 mol) metanolissa (6,5 1) ja ve-15 dessa (130 ml) -60eC:ssa. Liuoksen annettiin lammeta -20°C:seen ja lisattiin 6 N kloorivetyhappoa (1,5 1), pi-taen reaktioiampOtila <-20°C. Lisaaminen oli hyvin ekso-termista. Liuos haihdutettiin, jaanntts liuotettiin veteen (3 1) ja uutettiin eetterilia (2 1). Vesifaasi erotettiin, 20 tehtiin emaksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutettiin eetterilia (3 x 1,5 1), eetterifaasi pestiin kyliastetylia suola-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistetta (4) keltaisena Oljyna: 276 g (50,7 %). NMR (^, CDClj, 90 MHz).
25 Huomautus: 1. Lisaamisen aikana liuos kuumennettiin 45°C:seen palautusjaahdyttåmisen yliapitamiseksi.
C.5-bentsyylioksi-2-ftaali-imido-l-fluoripentaanin valmistaminen 30 Yhdisteen (4) liuokseen (276 g, 1,31 mol) bentsee- nissa (1,2 1) lisattiin liuos, jossa oli n-karbetoksiftaa-li-imidia (260 g, 1,18 mol) bentseenissa (1,2 1). Seosta pidettiin y6n yli huoneen lampotilassa. Taildin kiteytyi hieman yhdistetta ja seos haihdutettiin. jaannds liuotet-35 tiin dikloorimetaaniin (31) ja lisattiin trietyyliamiinia 15 9 O n ti Ο (155 g, 1,53 mol). Sekoitettiin yOn yli ja liuos pestiin 2N HCl:lla (1 1), sitten vedelia (2 x 2 1) ja haihdutet-tiin, jolloin saatiin 61jy (460 g), joka puhdistettiin kromatografisesti kayttaen 2 kg Si02:ta. Eluoitiin etyyli-5 asetaatti/petrolieetterilia 20/80, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5) Oljyna: 200 g (45 %). NMR ^H, CDC13, 60 MHz).
D. 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolin valmistaminen
Yhdisteen (5) liuos (197 g, 0,58 mol) absoluutti- sessa etanolissa (1,2 1) hydrattiin ilmakehan paineessa 10 kayttaen palladiumia hiilen pinnalla katalyyttina (22 g) kolme vuorokautta. Katalyytti suodatettiin ja liuos haih-dutettiin. Otsikon yhdiste (5a) saatiin oljyna: 144 g (100 %). NMR (JH, CDClj, 90 MHz).
E. 5-f luori-4-ftaali-imidopentanaalin valmistaminen 15 Liuokseen, jossa oli -60°C:ssa oksalyylikloridia (75,3 g, 0,59 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1) ty-pessa, lisattiin liuos, jossa oli kuivaa DMSO:ta (89,1 g, 1,14 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1). Tåman jålkeen lisattiin 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolia (5a) (135 g, 20 0,54 mol) CH2Cl2:ssa (2 1) 15 minuutin aikana. Seosta se koitettiin 45 minuuttia -60eC:ssa, lisattiin liuos, jossa oli trietyyliamiinia (352 g, 3,47 mol) kuivassa CH2Cl2:ssa (2 1), hitaasti (eksoterminen). Liuosta sekoitettiin yOn yli, jaahdytettiin -10°C:seen ja lisattiin vetta (2 1). 25 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 4 N HClrlla ja sitten vedelia (3 x 2 1). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. jaannOs liuotettiin eetteriin, pestiin vedelia (3 x 0,5 1) ja kuivattiin Na2S04:lla. Haih-duttamalla eetterifaasi saatiin Oljy, jota kuumennettiin 30 70°C:ssa/0,l mmHgrssa, DMS0:n tahteiden poistamiseksi.
Otsikon yhdiste (6) saatiin punaisena Oljyna: 136 g (100 %). NMR (TH, CDC13, 90 MHz).
F. 3-hydroksi-7-fluori-6-ftaali-imidohepteenin valmistaminen 35 Yhdisteen (6) liuokseen (136 g, 0,54 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa typessa lisåttiin tipoittain vinyyli- 16 90550 magnesiumbromidin liuos (633 ml, 0,59 mol) kulvassa THFrssa -78°C:ssa. Kun lisaSminen oli suoritettu, annet-tiin vihreSn liuoksen lammeta -50°C:seen, sitten liuos jaahdytettiin -70°C:seen ja lisåttiin kyliastetty ammo-5 niumkloridiliuos (2 1). LåmpOtila nousi -40°C:seen ja val-koinen kiintea aine saostui. Seos sai seisoa y6n yli, kak-si kerrosta erotettiin, vesifaasi uutettiin eetterilia (2 x 1 1). Orgaaninen faasi pestiin kyllSstetyllå suola-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin 10 saatlin keltainen 61jy (147 g), joka liuotettiin THF:a&n ja sekoitettiin kolme tuntia yhdessa kyliastetyn ammonium-bisulfiittiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, haihdutettiin ja jaanntts liuotettiin eetteriin ja pestiin kyliastetylia suolaliuoksella, eetterikerros erotettiin, 15 kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 61jy (133 g). Suodatettiin silikageelin 13ρχ, eluoitiin petrolieetteri/etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (7) 61jyna: 133 g (88 %). TLC PE/EtOAc 1:1, 2 tapiaa, Rf (tuote) =0,4. NMR (ΧΗ, CDC13, 90 MHz). 20 G. 7-fluori-3,6-bis-ftaali-imidohepteenin valmista- minen
Liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (103 g, 0,38 mol), ftaali-imidia (57,8 g, 0,43 mol) ja 3-hydroksi- 7-fluori-6-ftaali-imidohepteenia (109 g, 0,39 mol) kuivas-25 sa THF:ssa (2 1) typessa, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli dietyyliatsodikarboksylaattia (75,4 g, 0,43 mol) kuivassa THF:ssa (1 1). Liuos pidettiin <20°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 72 tuntia. THF-kerros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 61jy, jota keitettiin ve-30 dessa (5 x 250 ml), vesi dekantoitiin ja jSannds liuotettiin dikloorimetaaniin. Pestiin vedelia ja sitten orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin viskoosi, joka jauhettiin eetterin kanssa trifenyylifosfiinioksidin eliminoimiseksi. Haihdut-35 tamalla eetterifaasi ja kromatografioimalla jSSnn6s (200 g) silikageelillS (1,5 kg), eluoimalla petrolieette- li
17 9 G S ^ O
ri/etyyliasetaatilla (2:3), saatiin otsikon yhdiste (8) valkoisena kiinteana aineena: 36,4 g (22,8 %). TLC PE/EtOAc 1:1, Rf = 0,78. NMR (lH, CDC13, 90 MHz).
H. 6-fluori-2,5-bis-ftaali-imidoheksaanihapon val- 5 mistaminen
Liuokseen, jossa oli kaliumpermanganaattia (41,3 g, 260 mmol) vedessa (1,1 1) ja etikkahappoa (360 ml) 0°C:ssa, liséttiin tipoittain yhdisteen (8) liuos (36 g, 88,7 mmol) asetonissa (1 1). LisSSmisen loputtua liuosta 10 sekoitettiin yttn yli huoneen låmpdtilassa. Liuos jaahdy-tettiin 0°C:seen ja lisSttiin tipoittain kyliastetty nat-riumbisulfiitin liuos pitaen låmpdtila <5°C:ssa. vari poistettiin hiilelia, jonka jaikeen uutettiin eetterilia (2 x 200 ml), sitten dikloorimetaanilla (200 ml), jolloin 15 saatiin orgaaninen faasi, joka pestiin vedelia, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin; jaannos tehtiin atseotrooppisek- si tolueenin kanssa, sekoitettiin asetoniin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (9) valkoisena kiinteana aineena: 24 g (64 %). NMR (*Η, asetoni 20 D6, 90 MHz).
I. 6-fluori-2,5-bis(t-butyylikarbamoyyli)heksaani-hapon valmistaminen
Yhdisteen (9) liuosta (23,5 g, 55,5 mmol) konsent-roidun kloorivetyhapon (175 ml) ja etikkahapon (75 ml) 25 seoksessa, kuumennettiin palautusjaahdyttimen alla 48 tun-tia. Liuos haihdutettiin, jaanndsta sekoitettiin veden kanssa (100 ml), ftaalihappo poistettiin suodattamalla ja vesiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin diamiinidihydrok-loridi punaisena Oljyna (13 g, 99 %). Seosta, jossa oli 30 diamiinihydrokloridia (13 g, 55 mol), di-t-butyylikarbo-naattia (42,5 g, 195 mmol) ja trietyyliamiinia (39,3 g, 390 mmol) tetrahydrofuraanissa (250 ml) ja vedessa (125 ml) sekoitettiin 48 tuntia huoneen lampOtilassa ja nelja tuntia 45°C:ssa. Liuos uutettiin eetterilia 35 (250 ml), sitten dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Yhdiste- is 90 5 30 tyt orgaaniset faasit uutettiin natriumbikarbonaattiliuok-sella. Emåksinen vesifaasi tehtiin happamaksl 1 N kloori-vetyhapolla ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdu-5 tettiin, jolloin saatiin 3 g otsikon yhdistetta (9a) val-koisena kiinteana aineena. Kaikki vesifaasit kyliastettiin natriumkloridilla, uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 01jy (21 g). 01 jy jauhettiin petrolieette-10 rin kanssa, jolloin saatiin hieman ruskehtava kiintea aine (7,5 g). Kaksi annosta olivat samanlaisia TLC:ssa: PE/EtOAc (1:1), Rf = 0,6. Saanto: 10,5 g (52 %), NMR (XH, CDClj, 90 MHz).
J.6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin 15 valmistaminen
Yhdisteen (9a) liuosta (10,5 g, 29,8 mmol) vedet-tOmåsså eetterisså, sekoitettiin kolme påivåå eetteripi-toisen vetykloridin kanssa typesså. Suspensio suodatet-tiin, jolloin saatiin vaalean ruskea kiinteå aine, joka 20 kåsiteltiin hiilellå vedesså. Liuos haihdutettiin ja jåån- nOs jauhettiin vedettOmån eetterin kanssa, otettiin tal-teen, sekoitettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (10) valkoisena jauheena argonissa tapahtuvan suodattamisen jålkeen. Yhdiste oli hyvin hygroskooppista. 25 Saanto: 4,7 g (69 %). C,N,H oikein, sp. 146°C, NMR yhteen-sopiva.
Claims (3)
19 9P530 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisen 2,5-di-amino-6-fluoriheksaanihapon valmistamiseksi, jolla on kaa-5 va 1 ch2f A. /co2H (!) 10 «2n/N/ Y »H2 tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttavien happoadditiosuolo-15 jen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta diftaa-li-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 CH2F
20 I PhtN^ ^ ( 8 ) NPht 25 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhma, hapetetaan kaliumperman-ganaatilla ja nSin saadusta hapetetusta diftaali-imidi-vaiituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmat; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyvåksyttå-va happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 30 reagoimaan sopivan hapon kanssa. 20 90R30 FOrfarande fOr framst&llning av terapeutiskt an-våndbar 2,5-diamino-6-fluorhexansyra med formeln 1 5 ch2f J. co2h I (1)
10 NH2 eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter dårav, kénnetecknat dårav, att ett diftalimidderivat med formeln 8 15 ch2f (8) NPht vari Pht år en ftalimidgrupp, oxideras med kaliumpermanga-nat och av den sålunda erhållna oxiderade diftalimidmel-lanprodukten lagsnas ftalimidskyddsgrupperna; och 25 då bnskas att framstålla ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt, omsåtts den erhållna fria aminfb-reningen med en låmplig syra. i,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88400275A EP0326766B1 (en) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 5-substituted ornithine derivatives |
| EP88400275 | 1988-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890477A0 FI890477A0 (fi) | 1989-02-01 |
| FI890477L FI890477L (fi) | 1989-08-06 |
| FI90530B FI90530B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90530C true FI90530C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8200349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890477A FI90530C (fi) | 1988-02-05 | 1989-02-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902719A (fi) |
| EP (1) | EP0326766B1 (fi) |
| JP (1) | JP2816431B2 (fi) |
| KR (1) | KR0150634B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027891C (fi) |
| AR (1) | AR244657A1 (fi) |
| AT (1) | ATE77367T1 (fi) |
| AU (1) | AU612229B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311767C (fi) |
| DE (1) | DE3872213T2 (fi) |
| DK (1) | DK172113B1 (fi) |
| ES (1) | ES2041815T3 (fi) |
| FI (1) | FI90530C (fi) |
| GR (1) | GR3005551T3 (fi) |
| HU (1) | HU204770B (fi) |
| IE (1) | IE63162B1 (fi) |
| IL (1) | IL89145A (fi) |
| NO (1) | NO176242C (fi) |
| NZ (1) | NZ227783A (fi) |
| PH (1) | PH26422A (fi) |
| PT (1) | PT89637B (fi) |
| ZA (1) | ZA89833B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991016035A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | The Procter & Gamble Company | Chelator compositions comprising alpha-diamine compounds |
| EP0609630A1 (en) * | 1993-02-05 | 1994-08-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of inhibitors of ornithine aminotransferase for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease |
| US5677350A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibition of cancer cell growth, proliferation, and metastasis using N,N'-dα,ω-diaminoalkanes |
| GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6043218A (en) | 1996-10-22 | 2000-03-28 | Medical University Of South Carolina | Positively charged non-natural amino acids, methods of making thereof, and use thereof in peptides |
| US6566330B1 (en) | 1996-10-22 | 2003-05-20 | Medical University Of South Carolina Foundation Research Development | Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides |
| US7166234B1 (en) * | 2000-10-26 | 2007-01-23 | Integrated Biomedical Technology, Inc. | Dialdehyde assay |
| US6911544B2 (en) * | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
| EP3062175B1 (en) | 2013-10-21 | 2018-09-05 | Fuji Electric Co., Ltd. | Control system design assist device, control system design assist program, control system design assist method, operation change amount calculation device, and control device |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1091661A (en) * | 1977-07-11 | 1980-12-16 | Philippe Bey | .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF .alpha.-AMINO ACIDS |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| AU544990B2 (en) * | 1980-06-16 | 1985-06-27 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Antiprotozal composition containing amino compounds |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
-
1988
- 1988-02-05 ES ES198888400275T patent/ES2041815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 AT AT88400275T patent/ATE77367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 DE DE8888400275T patent/DE3872213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 EP EP88400275A patent/EP0326766B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-30 AR AR89313107A patent/AR244657A1/es active
- 1989-01-30 NZ NZ227783A patent/NZ227783A/en unknown
- 1989-01-30 CA CA000589568A patent/CA1311767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-31 PH PH38131A patent/PH26422A/en unknown
- 1989-02-01 US US07/305,247 patent/US4902719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 FI FI890477A patent/FI90530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 AU AU29515/89A patent/AU612229B2/en not_active Expired
- 1989-02-02 IL IL89145A patent/IL89145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 ZA ZA89833A patent/ZA89833B/xx unknown
- 1989-02-03 HU HU89547A patent/HU204770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 DK DK051589A patent/DK172113B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 NO NO890455A patent/NO176242C/no unknown
- 1989-02-03 JP JP1024153A patent/JP2816431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 IE IE35689A patent/IE63162B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 KR KR1019890001267A patent/KR0150634B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 PT PT89637A patent/PT89637B/pt active IP Right Revival
- 1989-02-04 CN CN89100646A patent/CN1027891C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401882T patent/GR3005551T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5354885A (en) | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA | |
| FI78684B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| US4413141A (en) | 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid | |
| EP3534890A1 (en) | Methods of making deuterium-enriched n-acetylcysteine amide (d-naca) and (2r,2r')-3,3' -disulfanediyl bis(2-acetamidopropanamide) (dinaca) and using d-naca and dinaca to treat diseases involving oxidative stress | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| FI90530C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi | |
| JPH06505241A (ja) | 選択性ｍａｏ−ｂ抑制薬および神経保護薬としての脂肪族プロパルギルアミン | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JP2025529483A (ja) | Ａｐｘ３３３０の塩及びエステルならびにその治療的使用 | |
| EP0734379A1 (fr) | Nouveaux derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1265818A (en) | Nonaromatic fluoroallylamine mao inhibitors | |
| KR101061764B1 (ko) | 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU713555B2 (en) | Improving the tolerability of pharamceutically active B-amino acids | |
| US20190270698A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| FI105097B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi | |
| CA1190242A (en) | 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives | |
| JPH0798777B2 (ja) | ２，２−ジハロ−１，４−ジアミノブタン化合物及び製薬上受入れられるその塩 | |
| WO1998003469A1 (en) | Benzoylpropionic acid ester derivatives | |
| AU2007227919A1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof | |
| FR2491926A1 (fr) | Derives de raubasine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1012577B (en) | Composition of l-dopa esters | |
| MC1783A1 (fr) | Procede pour preparer un derive aryle d'acide hydroxamique,procede pour preparer une formulation pharmaceutique le contenant et procede pour traiter une matiere vegetale l'utilisant | |
| BE881709A (fr) | Phosphate de d-glaucine, sa preparation et son utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |