FI90530C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90530C FI90530C FI890477A FI890477A FI90530C FI 90530 C FI90530 C FI 90530C FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 890477 A FI890477 A FI 890477A FI 90530 C FI90530 C FI 90530C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- solution
- formula
- preparation
- ornithine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 9 G 5 3 O
Menetelmå terapeuttisesti kSyttOkelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi
KeksinnOn kohteena on menetelmå terapeuttisesti 5 kSyttOkelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon valmis-tamiseksi, Jolla on kaava 1
CH2F
10 JL ^CO?H i1) nh2 15 tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
Nåm3 yhdisteet, jotka ovat ornitiinin (ts. 2,5-diaminopentaanihapon) johdannaisia, ovat kåyttttkelpoisia hoidettaessa ammoniakkimyrkytystå ja hoidettaessa muita 20 ornitiinin puutostiloja.
Ornitiini hajoaa metabolisesti kolmella mahdolli-sella tavalla. Ornitiini on substraatti entsyymiornitiini-dekarboksylaasille (ODC). 0DC:n vaikutus ornitiiniin ai-heuttaa hajoamista, jota tarvitaan solunkasvua ja jakautu-25 mista vårten. Må&railisesti tårnS tapa on tavallisesti melko merkityksetOn, mutta se on tSrkeéå nopeasti jakautuvis-sa soluissa kuten kasvannaissoluissa.
Ornitiini on substraatti myOs L-ornitiini:2-okso-happoaminotransferaasille (OAT), mitokondriaaliselle ent-30 syymille, jota esiintyy monissa kudoksissa kuten maksassa, munuaisissa ja aivoissa. Se katalysoi L-ornitiinin (Orn) transaminoitumista 2-oksoglutaraatiksi, tuottaen glutaami-y~semialdehydia ja glutamaattia. Maksaentsyymin uskotaan toimivan proliinin solunsisSisesså tuottamisessa ja siir-.35 tåm&ssa hiilirunkoja ylimaarSisistå ravinnon aminohapoista 2 90530 trikarboksyylihappokiertoon ja on ehdotettu, ett& OAT kil-pailee ornitiinitranskarbamylaasin kanssa Ornrsta ja siten rajoittaa virtsankiertoaktiivisuutta. Tåmån entsyymin es-tSminen voi tuottaa tuloksena lisaå ornitiinia.
5 Ornitiini on mybs substraatti ornitiinikarbamoyyli- transferaasille (OCT), virtsankierron entsyymille, joka vastaa ornitiinin muuttamisesta sitrulliiniksi.
Samalla kun ornitiinia ei tavallisesti pideta vait-tSmattOmana aminohappona, voivat tietyt tilat nostaa sen 10 tarvetta luonnostaan tai voivat aiheuttaa terapeuttisesta interventiosta johtuen suhteellisen ornitiinin puutteen, tållaisia tiloja ovat esimerkiksi maksamyrkytys tai muu vika, vatsasuoliverenvuoto, perinnblliset virtsankierto-poikkeamat, raskaus ja ravinnon puute. NaissS tapauksissa 15 ornitiini on virtsankiertotoiminnan nopeutta rajoittava.
Ornitiinin annostelu on suuresti tehotonta johtuen OAT:n vaikutuksesta, mutta tamån entsyymin estSminen aiheuttaisi lisåS ornitiinia kaytettavMksi virtsankiertotoimintaan.
Tunnetaan erilaisia 0AT:n inhibiittoreita. Esimer-20 kiksi L-canaliini (2-amino-4-amino-oksivoihappo), luonnostaan esiintyvM Orn:n rakenteellinen analogi, muodostaa oksiimin pyridoksaalifosfaatin kanssa ja vaikuttaa sarjaan pyridoksaalifosfaatista riippuvaisia entsyymejå. TåmSn ok-siiminmuodostuksen takia ei L-canaliinin biokemiallisia 25 vaikutuksia voida vakuuttavasti arvioida 0AT:n inhibiition suhteen.
Koska Ornilla ja 4-aminovoihapolla (GABA) on raken-teellinen analogia ja koska OAT:11a ja 4-aminovoihappo:2-oksohappoaminotransferaasilla (GABA-T) on analoginen reak-30 tiomekanismi, ovat muutamat entsyymiaktivoidut irreversii- belit GABA-T:n inhibiittorit kuten 4-aminoheks-5-yynihappo ja 5-amino-l, 3-sykloheksadienyylikarboksyylihappo (gabacu-line), myOs potentiaalisia 0AT:n irreversiibeleita inhibiittoreita, mutta ne eivåt ole tarkasti spesifisia talle 35 entsyymille.
l· 3 90530 GB-hakemusjulkaisussa 2 001 960 kuvataan eréitå α-aminohappojen halogeenimetyylijohdannaisia, jotka ovat farmaseuttlsestl aktiivisia.
GB-hakemusjulkaisussa 2 078 735 puolestaan kuvataan 5 erSita diamiineja, jotka eståvåt prototsoan kasvua.
Lisaksi laheista tunnettua tekniikkaa on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 326 071 ja 4 668 703 seka jul-kaisuissa Journal of Neurochemistry, vol. 37, no 5, mar-raskuu 1981, P. Bey et al., s. 1341-1344 ja Biochem. J., 10 vol. 253, no 2, 1988, G. Daune et al., s. 481-488.
Kaavan I mukainen 5-substituoitu ornitiinijohdan-nainen on ensimmainen tunnettu L-ornitiini:2-oksohappoami-notransferaasin (OAT) spesifinen irreversiibeli inhibiit-tori. Annosteltuna tama ornitiinijohdannainen estaa L-or-15 nitiinin muuttumista glutaamihapposemialdehydiksi ja siten aiheuttaa ornitiinipitoisuuden kasvua, joka sitten on kåy-tettavissa parantamassa virtsankiertotoimintaa maksassa. Sellaisenaan keksinnbn mukaisesti saatavat yhdisteet ovat kSyttOkelpoisia hoidettaessa ornitiinin puutostiloja.
20 Kaavan 1 mukainen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo (δ-fluorimetyyliornitiini) on kåyttbkelponen seka vapaana aminohapona etta sen happoadditiosuoloina. Happoadditio-suolat ovat yksinkertaisesti helpompia kayttaa ja kSytan-nossa yleisemmin kaytetaan suolaa kuin vapaata emasta.
25 Ilmauksella "farmaseuttisesti hyvaksyttavat happoadditio-suolat" tarkoitetaan kaikkia myrkyttomia orgaanisia ja epaorgaanisia kaavan 1 mukaisen emasyhdisteen happoaddi-tiosuoloja. Esimerkiksi sopivia epaorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bro-30 mivety-, rikki- ja fosforihapot ja happometallisuolat kuten esimerkiksi natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumve-tysulfaatti. Esimerkiksi sopivia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarbok-syylihapot. Tailaisia happoja ovat esimerkiksi etikka-, 35 glykoli-, maito-, palorypåle-, maloni-, sukkiini-, glutaa- 4 90530 ri-, α-ketoglutaari-, α-ketokaproiini-, α-ketoisoka-proiini, α-ketoisovaleeri-, fumaari-, oraena-, viini-, sit-ruuna-, askorbiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydrok-sibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli- ja 2-fe-5 noksibentsoehapot. Muita orgaanisia happoja, jotka muo-dostavat sopivia suoloja, ovat sulfonihapot kuten metaani-sulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Orgaanisilla hapoilla voidaan muodostaa vain monohapposuoloja ja tål-laiset suolat voivat esiintyå joko hydratuissa tai pååosin 10 vedettOmisså muodoissa. Happosuolat valmistetaan standar-dimenetelmillå kuten esimerkiksi liuottamalla vapaa emas veteen tai vesipitoiseen alkoholiliuokseen tai muuhun so-pivaan liuottimeen, joka sisaitaa sopivaa happoa, ja ero-tetaan haihduttamalla liuos tai vapaan aminohapon annetaan 15 reagoida orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai se voidaan saada konsentroimalla liuos. Ylei-sesti kaavan 1 mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat ovat kiteisiå aineita, jotka ovat vesiliuokoisia ja jotka ovat liukoisia erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuotti-20 miin ja joilla on korkeammat sulamispisteet ja parempi liukoisuus verrattuna vapaaseen emåsmuotoon.
Keksinntin mukaisesti saatavilla yhdisteillå on kak-si kiraalista keskusta asemissa, jotka vastaavat ornitii-nin 2- ja 5-asemia. Nåmå kiraaliset keskukset on esitetty 25 liiteasteriskilla (*) rakennekaavassa seuraavalla tavalla: • :.· ch2f 30 NH2
KeksinnOn mukaisesti saatavien yhdisteiden kaksi kiraalista keskusta muodostavat kaksi diastereomeerista yhdisteparia tai neljå enantiomeerista yhdistettå. Pe-35 riaatteessa nåmå yhdisteet voitaisiin fysikaalisesti erot- 5 90530 taa kahdeksi yhdisteiden diastereomeeriseksi pariksi, jol-loin tarvittaisiin optista erotusta seoksen edelleen erot-tamiseksi neljaksi yksittaiseksi enantiomeeriksi. Kun yh-delia tai useammalla keksinndn mukaisesti saatavan yhdis-5 teen yksittaisista enantiomeereista voi olla vShSn tai ei lainkaan biologista aktiivisuutta ja koska kyseisten orni-tiinijohdannaisten havaittu aktiivisuus voi aiheutua esi-merkiksi vain diastereomeereista, on kSytannOssS tehokasta annostella diastereomeerien seosta.
10 KeksinnOn mukaiselle menetelmalle kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomais-ta, etta diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8
CH,F
15 I
NPht 20 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhma, hapetetaan kaliumperman-ganaatilla ja nain saadusta hapetetusta diftaali-imidi-vaiituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmat; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyvaksytta-va happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 25 reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen valmis-tamiseksi kayttflkelpoinen kaavan 8 mukainen yhdiste voi-daan valmistaa siten, etta asetonitriilijohdannainen, jolla on kaava 2 30 F-CH2-CN (2) saatetaan reagoimaan Grignardin reagenssin kanssa, joka on valmistettu hydroksisuojatusta 3-hydroksipropyylihalidis-35 ta, jolla on kaava 3, 6 90530 PO(CH2)3X (3) jossa P on hydroksisuojaryhma ja X on kloori- bromi- tai 5 jodiryhma ja sitten pelkistamaiia natriumboorihydridilia. Voidaan kayttaa mita tahansa hydroksisuojaryhmaa, joka on stabiili Grignard-reaktio-olosuhteissa ja joka on helppo poistaa, esimerkiksi bentsyyliryhma tai tetrahydropyranyy-liryhma (THP). Kaavan 3 mukainen yhdiste, jossa P on bent-10 syyliryhma ja X on klooriryhma, voidaan valmistaa esimerkiksi lisaamana pieni molaarinen ylimaara ei-nukleofii-lista emasta kuten kalium- tai natrium-t-butoksidia seok-seen, jossa on 1:1 moolisuhteessa bentsyylibromidia ja 3-klooripropanolia. Edullisesti kaytetaan liuotinta kuten 15 tetrahydrofuraania (THF) ediståmåssa reaktiota. Seoksen lampbtila pidetaan edullisesti alle noin 15°C:ssa reagenssien lisaamisen aikana, mutta edullisesti seosta voidaan sailyttaa huoneen lSmpOtilassa, 25°C, sen jaikeen kun li-saaminen on suoritettu kokonaan. Taman jaikeen reaktio-20 seoksen annetaan reagoida 1-20 tuntia, edullisesti noin 8-12 tuntia ja taman jaikeen lisataan 1 ekvivalentti happoa kuten kloorivetyhappoa (IN) seokseen, edullisesti tipoit-tain. Kaavan 3 mukainen yhdiste voidaan sitten eristaa milla sopivalla tavalla tahansa kuten uuttamalla reaktio-25 seos etyylieetterilia ja sitten poistamalla liuotin orgaa-nisen faasin liuoksesta.
Grignard-reaktiolla ja natriumboorihydridipelkis-tykselia saadun tuotteen fluoratun amiinin, jolla on kaava 4 30 ch2f I ___ JDBz ‘ 35 7 90530 jossa Bz on bentsyyliryhma, amiiniryhma suojataan sitten esimerkiksi muuttamalla ftaaliamidijohdannaisekseen, jolla on kaava 5 5 ch2f JL ^OBz
PhtNK (5) 10 jossa Bz on bentsyyliryhma ja NPht on ftaali-imidisuojattu aminoryhmå. Ftaali-imidijohdannainen voidaan muodostaa esimerkiksi kasittelemaiia kaavan 4 mukaista fluorattua amiinia N-karbetoksiftaali-imidin bentseeniliuoksella. Taman jaikeen saadun vaiituotteen annetaan reagoida tri-15 etyyliamiinin kanssa esimerkiksi dikloorimetaaniliuokses-sa, jolloin muodostuu haluttu tfaali-imidisuojattu amiini.
Taman jaikeen bentsyylisuojaryhma poistetaan vaiituotteen muodostamiseksi, joka on alkoholi, jolla on kaava 5a 20 ch2f JL ___oh (5a)
PhtN^ .: 25 esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla kayttaen vetykaa-sua ilmakehan paineessa ja palladiumia hiilen pinnalla katalyyttina ja saatu vapaa hydroksiryhma hapetetaan sitten vastaavaksi rakenteen 6 aldehydiksi 30
CH2F
PhtN^^^^cHO ^ 6 ^ 35 β 90530
Alkoholiryhmén hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi kSyttamSlia Swern hapetusreaktiota seuraavalla tavalla. Lisataan plenl molaarinen yllmaara dimetyylisulfoksidia (DMSO) dikloorimetaaniliuoksessa jaahdytettyyn (esim.
5 -60°C) liuokseen, jossa on noin 0,6 mooliekvivalenttia ok- salyylikloridia, (C0C1)2, dikloorlmetaanlssa. Taman jaikeen alkoholl lisataan ja seosta sekoitetaan noin 1 tunti, jol-loin lisataan trietyyliamiinin liuos dikloorimetaanissa, saatu seos jaåhdytetaan noin -10°C:seen ja annetaan rea-10 goida loppuun asti. Taman jaikeen reaktioseos sammutetaan vedelia. Tuotteen erottaminen seoksesta voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
Taman jaikeen kaavan 6 mukainen aldehyd! saatetaan reagoimaan vinyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin saa-15 daan vinyylialkoholijohdannainen, jolla on kaava 7 ch2f (?) o« Phtir ^ 20
OH
Tama Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan esimerkiksi THF-liuoksessa alennetussa lampOtilassa kuten 25 esimerkiksi -40eC - 0°:ssa.
Kaavan 7 mukaisen vinyylialkoholijohdannaisen alko-holiryhma muutetaan sitten ftaali-imidiryhmaksi, jolloin saadaan diftaali-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 30 ch2f (8)
Phttr • : : NPht l: 35 9 9 O 5 30
Tama voidaan toteuttaa esimerkiksi lisååmalla liuos, jossa on pieni molaarinen ylimaara dietyyliatsodikarboksylaattia (DEAD) THF:ssa, seokseen, jossa on noin 1 mooliekvivalent-ti trifenyylifosfiinia, pieni molaarinen ylimaara ftaali-5 imidia ja kaavan 7 mukaista vinyylialkoholijohdannaista. Liuos pidetaan jaahdytettyna (siis <20°C) ja sen annetaan reagoida noin 3 paivaa, jonka jaikeen uuttaminen tunnetul-la tavalla antaa halutun diftaali-imidijohdannaisen.
Kaavan 8 mukaista ftaali-imidiå kaytetaan sitten 10 valmistettaessa karboksyylihappoa, jolla on kaava 9 ch2f X. /C02H (9)
PhtN^
15 I
NPht hapettamalla kaliumpermanganaatilla vinyyliryhma tavalli-seen tapaan. Hapon (9) ftaali-imidisuojaryhmat poistetaan 20 yksinkertaisella happohydrolyysillå, jolloin saadaan ha-luttu vapaa diamiini, jolla on kaava 1, esimerkiksi anta-malla diftaali-imidisuojatun hapon reagoida kloorivetyha-pon kanssa etikkahappoisessa liuoksessa noin 2 påivåå seoksen palautusjaahdytyslåmpdtilassa.
25 Stabiilimpi dihydrokloridisuola voidaan valmistaa vapaasta aminohaposta ensin valmistamalla di-t-butyyliok-sikarbonyyli (diBOC) johdannainen, jolla on kaava 9a ch9f 30 I l
X .CO,H
NHBoc 35 esimerkiksi antamalla vapaan aminohapon reagoida t-butyy- ίο 90 530 lioksikarbonyylianhydridin ja trietyyliamiinin kanssa ve-sipitoisessa THF:ssa. Taman jaikeen kasiteliaan diBOC-joh-dannalsta kloorivetyhapolla etyylieetterissa esimerkiksi 3 paivaa, jolloin saadaan kaavan 1 mukaisen yhdisteen dihyd-5 rokloridisuolaa.
KeksinnOn mukaisesti saatavat yhdisteet ovat OAT:n inhibiittoreita ja ne volvat olla kayttOkelpoisia hoidet-taessa tauteja ja tiloja, jotka ovat tunnettuja ornitiinin puutetilasta. Naiden yhdisteiden tehokkuus hoidettaessa 10 ornitiinin puutostiloja voidaan tuoda esille niiden kykyna vastustaa ammoniakkimyrkytysta esimerkiksi kayttaen mene-telmaa, joka on raportoitu julkaisussa L. Zieve, Journal of the American College of Nutrition, Volume 5, sivulta 167-176 (1986). Termilia "potilas" tarkoitetaan tassa ni-15 sakkaita kuten kadellisia ja mukaan kuuluvat ihmiset, lam- paat, hevoset, naudat ja harat, siat, koirat, kissat, ro-tat ja hiiret.
KeksinnOn mukaisesti saatujen 6-substituoitujen ornitiinijohdannaisten annostelumååra vaihtelee riippuen 20 potilaasta, annostelutavasta, tilan tai sairauden vaikeus-asteesta ja se voi olla mika tahansa tehokas maara. Tois-tuva paivittainen δ-substituoidun ornitiinijohdannaisen annostelu on toivottavaa. Mainittujen δ-substituoitu ornitiini johdannaisen tehokas maara voi olla 0,001 mg/kg - 10 25 mg/kg potilaan painoa kohti påivassa. Edullisesti 6-subs-tituoitua ornitiinijohdannaista annostellaan annosyksikkO-muodossa yhdesta neljaan paivaannoksena esimerkiksi 10 mg annosta kohti.
Edullinen annostelureitti mainituille 6-substituoi-30 duille ornitiinijohdannaisille on annostelu suun kautta. Suun kautta annettava 6-substituoitu ornitiinijohdannainen voidaan valmistaa kiinteiksi tai nestemaisiksi valmisteik-si kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, laaketab-leteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksik-35 si, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiintea yksikkOannos- li 11 90530 muoto voi olla kapseli, joka voi olla tavallinen kova- tai pehmeakuorinen kelatiinityyppinen kapseli, joka sisaitaa esipinta-aktiivisia aineita, liukastimia ja inerttejå tSy-teaineita kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia 5 ja maissitarkkelysta. TSlldin voidaan valmistaa tablette-ja, joissa on tavanomaista tablettipohjaa kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitarkkelysta ja sideainetta kuten akaasiaa, maissitarkkelysta tai gelatiinia, hajottavia aineita, jotka huolehtivat tablettien hajottamisesta ja 10 liuottamisesta annostelun jaikeen kuten perunatarkkelys, algiinihappo, maissitarkkelys ja guarkumi, liukastimia, jotka on tarkoitettu parantamaan tablettirakeiden virtaa-mista ja estamassa tablettimateriaalin adheesiota tablet-timuotteihin ja tydkaluihin, esimerkiksi talkki, stearii-15 nihappo tai magnesium-, kalsium- tai sinkkistearaatti, variaineita, varjaavia aineita ja makuaineita, jotka on tarkoitettu parantamaan esteettisia ominaisuuksia table-teilla ja tekemaan niista kuluttajaa paremmin miellytta-via. Sopivia lisaaineita, joita voidaan kayttaa nestemai-20 sissa annostelumuodoissa ovat laimentimet kuten vesi ja alkoholit esimerkiksi etanoli, bentsyylialkoholi ja poly-etyleenialkoholit joko siten, etta lisataan farmaseutti-sesti hyvaksyttavaa pinta-aktiivista ainetta, suspendoivaa ainetta ja emulgaattoria tai ilman niita.
25 Keksinnbn mukaisesti saatavia ornitiinijohdannaisia voidaan annostella myOs ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti siis ihon alaisesti, laskimon sisaisesti, lihaksen kautta tai vatsakalvon kautta, yhdisteen injektoitavina annoksina fysiologisesti hyvaksyttavassa laimentimessa farmaseutti-30 sen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste tai nes-teiden seos kuten vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroo-si ja vastaavat sokeriliuokset, alkoholi kuten etanoli, isopropanoli tai heksadekyylialkoholi, glykolit kuten pro-pyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glyseroliketaalit 35 kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanoli, eetterit 12 90530 kuten poly(etyleeniglykoli) 400, oljy, rasvahappo, rasva-happoesteri tai glyseridi tai asyloitu rasvahappoglyseri-di, jossa mukana mahdollisesti on farmaseuttisesti hyvak-syttava pinta-aktiivinen aine kuten saippua tai detergent-5 ti, suspendoiva aine kuten pektiini, karbomeeri, metyy-liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai kar-boksimetyyliselluloosa tai emulgaattori tai jokin muu far-maseuttinen lisMaine. Sopivien bljyjen esimerkkeja, joita voidaan kayttaa tållaisissa ruuansulatuskanavan ulkopuoli-10 sissa valmisteissa, ovat petroli-, eiain-, kasvibljyt ja synteettista alkuperaa olevat 01j yt esimerkiksi maapah-kinaoijy, soijapapubljy, seesamiOljy, puuvillansiemend jy, maissidjy, oliividljy, vaseliini ja mineraaliOljy. Sopi-via rasvahappoja ovat oleiinihappo, steariinihappo ja iso-15 steariinihappo. Sopivia rasvahappoestereita ovat esimerkiksi etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Sopivia saippuoita ovat rasva-alkalimetalli-, ammonium- ja trieta-noliamiinisuolat ja sopivia detergentteja ovat kationiset detergentit esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalidit, 20 alkyylipyridiinihalidit ja alkyyliamiiniasetaatit; anioni- set detergentit esimerkiksi alkyyli-, aryyli- ja olefiini-sulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseri-disulfaatit ja sulfosukkinaatit; ei-ioniset detergentit esimerkiksi rasva-amiinioksidit, rasvahappoalkanoliamidit 25 ja polyoksietyleenipolypropyleenikopolymeerit; ja amfotee- riset detergentit kuten esimerkiksi alkyyli-beta-aminopro-pionaatit ja 2-alkyyli-imidatsoliinikvaternaariset ammo-niumsuolat kuten myOs seokset. Tailaiset ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavat koostumukset sisaitavat 30 tyypillisesti 0,5 - 25 paino-% kaavan 1 mukaista ornitii-nijohdannaista liuoksessa. Valinnaisesti voidaan kayttéå myOs sailGntdaineita ja puskureita. Jotta voitaisiin eli-minoida årsytystS injektiokohdassa, voivat tailaiset koostumukset sisaitaa ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, 35 jonka hydrofiililipofiili tasapaino (HLB) on noin 12-17.
*!
13 9 G 5 3 O
Pinta-aktiivisen aineen maara tSllaisissa valmisteissa on noin 5-15 paino-%. Pinta-aktiivinen aine voi olla yksit-tainen aineosa, jolla on edelia esitetty HBL tai se voi olla kahden muun aineosan seos, jolla on haluttu HLB. Esi-5 merkkeja pinta-aktiivisista aineista, joita kaytetaan ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavissa valmisteissa, ovat luokka, johon kuuluvat polyetyleenisorbitaa-nirasvahappoesterit esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja suuren molekyylipainon omaavat etyleenioksidin adduktit 10 hydrofobisen emaksen kanssa, joka on muodostettu konden-soimalla propyleenioksidia propyleeniglykolilla. Valmiste-esimerkki
Valmistetaan kapseleita, joilla on seuraava koos- tumus: 15 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihappo 400 mg talkki 40 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 40 mg tarkkelys 120 mg
Esimerkki 1 20 6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin n-klooripropanolista ja fluoriasetonitriilista (2) seuraavalla tavalla.
A. 3-bentsyylioksipropyylikloridin valmistaminen 25 Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli natriumtertio- butoksidia (421 g, 4,4 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (41) typessa, lisattiin seos, jossa oli bentsyylibromidia (718 g, 4,2 mol) ja n-klooripropanolia (396 g, 4,2 mol). LampOtila pidettiin <15°C. Seosta sekoitettiin yiin yli 30 huoneen ISmpOtilassa. Tehtiin happamaksi 2 N HClilla, jon-ka jålkeen uutettiin eetterilia (3 x 1 1). Eetterikerros erotettiin, pestiin vedelia, kuivattiin Na2S04:lla ja haih-dutettiin. JaannOs tislattiin (76-86°C/0,03 mmHg). Otsikon yhdiste (3) saatiin vårittomana 51jynå: 619 g (80 %). NMR 35 (XH, CDC13, 90 MHz).
14 9 Π S30 Β. 5-bentsyylioksi-2-aminofluorlpentaanin valmis- tamlnen
Yhdisteen (3) liuokseen (476 g, 2,58 mol) kuivassa eetterissa (2,4 1) lisattiin hitaasti magnesiumhiutaleita 5 (125 g, 5,2 mol) typessa sellaisella nopeudella, etta yl- lapidettiin varovaista palautusjaahdyttamista1. Taman jai-keen reaktiota kuumennettiin kolme tuntia palautusjaahdyt-timen alla ja seisotettiin yOn yli. Seos suodatettiin typen alla ja jaahdytettiin -50°C:seen. Fluorlasetonitriilin 10 liuos (127 g, 2,15 mol) kuivassa eetterissa (100 ml) li-sattiin tipoittain 30 minuutin aikana ja sekoitettiin kak-si tuntia -45°C:ssa. Reaktioseos jaahdytettiin -60eC:seen ja lisattiin hitaasti esijaahdytettyyn natriumboorihydri-din liuokseen (102, 2,76 mol) metanolissa (6,5 1) ja ve-15 dessa (130 ml) -60eC:ssa. Liuoksen annettiin lammeta -20°C:seen ja lisattiin 6 N kloorivetyhappoa (1,5 1), pi-taen reaktioiampOtila <-20°C. Lisaaminen oli hyvin ekso-termista. Liuos haihdutettiin, jaanntts liuotettiin veteen (3 1) ja uutettiin eetterilia (2 1). Vesifaasi erotettiin, 20 tehtiin emaksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutettiin eetterilia (3 x 1,5 1), eetterifaasi pestiin kyliastetylia suola-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistetta (4) keltaisena Oljyna: 276 g (50,7 %). NMR (^, CDClj, 90 MHz).
25 Huomautus: 1. Lisaamisen aikana liuos kuumennettiin 45°C:seen palautusjaahdyttåmisen yliapitamiseksi.
C.5-bentsyylioksi-2-ftaali-imido-l-fluoripentaanin valmistaminen 30 Yhdisteen (4) liuokseen (276 g, 1,31 mol) bentsee- nissa (1,2 1) lisattiin liuos, jossa oli n-karbetoksiftaa-li-imidia (260 g, 1,18 mol) bentseenissa (1,2 1). Seosta pidettiin y6n yli huoneen lampotilassa. Taildin kiteytyi hieman yhdistetta ja seos haihdutettiin. jaannds liuotet-35 tiin dikloorimetaaniin (31) ja lisattiin trietyyliamiinia 15 9 O n ti Ο (155 g, 1,53 mol). Sekoitettiin yOn yli ja liuos pestiin 2N HCl:lla (1 1), sitten vedelia (2 x 2 1) ja haihdutet-tiin, jolloin saatiin 61jy (460 g), joka puhdistettiin kromatografisesti kayttaen 2 kg Si02:ta. Eluoitiin etyyli-5 asetaatti/petrolieetterilia 20/80, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5) Oljyna: 200 g (45 %). NMR ^H, CDC13, 60 MHz).
D. 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolin valmistaminen
Yhdisteen (5) liuos (197 g, 0,58 mol) absoluutti- sessa etanolissa (1,2 1) hydrattiin ilmakehan paineessa 10 kayttaen palladiumia hiilen pinnalla katalyyttina (22 g) kolme vuorokautta. Katalyytti suodatettiin ja liuos haih-dutettiin. Otsikon yhdiste (5a) saatiin oljyna: 144 g (100 %). NMR (JH, CDClj, 90 MHz).
E. 5-f luori-4-ftaali-imidopentanaalin valmistaminen 15 Liuokseen, jossa oli -60°C:ssa oksalyylikloridia (75,3 g, 0,59 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1) ty-pessa, lisattiin liuos, jossa oli kuivaa DMSO:ta (89,1 g, 1,14 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 1). Tåman jålkeen lisattiin 5-fluori-4-ftaali-imidopentanolia (5a) (135 g, 20 0,54 mol) CH2Cl2:ssa (2 1) 15 minuutin aikana. Seosta se koitettiin 45 minuuttia -60eC:ssa, lisattiin liuos, jossa oli trietyyliamiinia (352 g, 3,47 mol) kuivassa CH2Cl2:ssa (2 1), hitaasti (eksoterminen). Liuosta sekoitettiin yOn yli, jaahdytettiin -10°C:seen ja lisattiin vetta (2 1). 25 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 4 N HClrlla ja sitten vedelia (3 x 2 1). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. jaannOs liuotettiin eetteriin, pestiin vedelia (3 x 0,5 1) ja kuivattiin Na2S04:lla. Haih-duttamalla eetterifaasi saatiin Oljy, jota kuumennettiin 30 70°C:ssa/0,l mmHgrssa, DMS0:n tahteiden poistamiseksi.
Otsikon yhdiste (6) saatiin punaisena Oljyna: 136 g (100 %). NMR (TH, CDC13, 90 MHz).
F. 3-hydroksi-7-fluori-6-ftaali-imidohepteenin valmistaminen 35 Yhdisteen (6) liuokseen (136 g, 0,54 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa typessa lisåttiin tipoittain vinyyli- 16 90550 magnesiumbromidin liuos (633 ml, 0,59 mol) kulvassa THFrssa -78°C:ssa. Kun lisaSminen oli suoritettu, annet-tiin vihreSn liuoksen lammeta -50°C:seen, sitten liuos jaahdytettiin -70°C:seen ja lisåttiin kyliastetty ammo-5 niumkloridiliuos (2 1). LåmpOtila nousi -40°C:seen ja val-koinen kiintea aine saostui. Seos sai seisoa y6n yli, kak-si kerrosta erotettiin, vesifaasi uutettiin eetterilia (2 x 1 1). Orgaaninen faasi pestiin kyllSstetyllå suola-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin 10 saatlin keltainen 61jy (147 g), joka liuotettiin THF:a&n ja sekoitettiin kolme tuntia yhdessa kyliastetyn ammonium-bisulfiittiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, haihdutettiin ja jaanntts liuotettiin eetteriin ja pestiin kyliastetylia suolaliuoksella, eetterikerros erotettiin, 15 kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 61jy (133 g). Suodatettiin silikageelin 13ρχ, eluoitiin petrolieetteri/etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste (7) 61jyna: 133 g (88 %). TLC PE/EtOAc 1:1, 2 tapiaa, Rf (tuote) =0,4. NMR (ΧΗ, CDC13, 90 MHz). 20 G. 7-fluori-3,6-bis-ftaali-imidohepteenin valmista- minen
Liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (103 g, 0,38 mol), ftaali-imidia (57,8 g, 0,43 mol) ja 3-hydroksi- 7-fluori-6-ftaali-imidohepteenia (109 g, 0,39 mol) kuivas-25 sa THF:ssa (2 1) typessa, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli dietyyliatsodikarboksylaattia (75,4 g, 0,43 mol) kuivassa THF:ssa (1 1). Liuos pidettiin <20°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 72 tuntia. THF-kerros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 61jy, jota keitettiin ve-30 dessa (5 x 250 ml), vesi dekantoitiin ja jSannds liuotettiin dikloorimetaaniin. Pestiin vedelia ja sitten orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin viskoosi, joka jauhettiin eetterin kanssa trifenyylifosfiinioksidin eliminoimiseksi. Haihdut-35 tamalla eetterifaasi ja kromatografioimalla jSSnn6s (200 g) silikageelillS (1,5 kg), eluoimalla petrolieette- li
17 9 G S ^ O
ri/etyyliasetaatilla (2:3), saatiin otsikon yhdiste (8) valkoisena kiinteana aineena: 36,4 g (22,8 %). TLC PE/EtOAc 1:1, Rf = 0,78. NMR (lH, CDC13, 90 MHz).
H. 6-fluori-2,5-bis-ftaali-imidoheksaanihapon val- 5 mistaminen
Liuokseen, jossa oli kaliumpermanganaattia (41,3 g, 260 mmol) vedessa (1,1 1) ja etikkahappoa (360 ml) 0°C:ssa, liséttiin tipoittain yhdisteen (8) liuos (36 g, 88,7 mmol) asetonissa (1 1). LisSSmisen loputtua liuosta 10 sekoitettiin yttn yli huoneen låmpdtilassa. Liuos jaahdy-tettiin 0°C:seen ja lisSttiin tipoittain kyliastetty nat-riumbisulfiitin liuos pitaen låmpdtila <5°C:ssa. vari poistettiin hiilelia, jonka jaikeen uutettiin eetterilia (2 x 200 ml), sitten dikloorimetaanilla (200 ml), jolloin 15 saatiin orgaaninen faasi, joka pestiin vedelia, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin; jaannos tehtiin atseotrooppisek- si tolueenin kanssa, sekoitettiin asetoniin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (9) valkoisena kiinteana aineena: 24 g (64 %). NMR (*Η, asetoni 20 D6, 90 MHz).
I. 6-fluori-2,5-bis(t-butyylikarbamoyyli)heksaani-hapon valmistaminen
Yhdisteen (9) liuosta (23,5 g, 55,5 mmol) konsent-roidun kloorivetyhapon (175 ml) ja etikkahapon (75 ml) 25 seoksessa, kuumennettiin palautusjaahdyttimen alla 48 tun-tia. Liuos haihdutettiin, jaanndsta sekoitettiin veden kanssa (100 ml), ftaalihappo poistettiin suodattamalla ja vesiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin diamiinidihydrok-loridi punaisena Oljyna (13 g, 99 %). Seosta, jossa oli 30 diamiinihydrokloridia (13 g, 55 mol), di-t-butyylikarbo-naattia (42,5 g, 195 mmol) ja trietyyliamiinia (39,3 g, 390 mmol) tetrahydrofuraanissa (250 ml) ja vedessa (125 ml) sekoitettiin 48 tuntia huoneen lampOtilassa ja nelja tuntia 45°C:ssa. Liuos uutettiin eetterilia 35 (250 ml), sitten dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Yhdiste- is 90 5 30 tyt orgaaniset faasit uutettiin natriumbikarbonaattiliuok-sella. Emåksinen vesifaasi tehtiin happamaksl 1 N kloori-vetyhapolla ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdu-5 tettiin, jolloin saatiin 3 g otsikon yhdistetta (9a) val-koisena kiinteana aineena. Kaikki vesifaasit kyliastettiin natriumkloridilla, uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 01jy (21 g). 01 jy jauhettiin petrolieette-10 rin kanssa, jolloin saatiin hieman ruskehtava kiintea aine (7,5 g). Kaksi annosta olivat samanlaisia TLC:ssa: PE/EtOAc (1:1), Rf = 0,6. Saanto: 10,5 g (52 %), NMR (XH, CDClj, 90 MHz).
J.6-fluori-2,5-diaminoheksaanihappodihydrokloridin 15 valmistaminen
Yhdisteen (9a) liuosta (10,5 g, 29,8 mmol) vedet-tOmåsså eetterisså, sekoitettiin kolme påivåå eetteripi-toisen vetykloridin kanssa typesså. Suspensio suodatet-tiin, jolloin saatiin vaalean ruskea kiinteå aine, joka 20 kåsiteltiin hiilellå vedesså. Liuos haihdutettiin ja jåån- nOs jauhettiin vedettOmån eetterin kanssa, otettiin tal-teen, sekoitettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (10) valkoisena jauheena argonissa tapahtuvan suodattamisen jålkeen. Yhdiste oli hyvin hygroskooppista. 25 Saanto: 4,7 g (69 %). C,N,H oikein, sp. 146°C, NMR yhteen-sopiva.
Claims (3)
19 9P530 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisen 2,5-di-amino-6-fluoriheksaanihapon valmistamiseksi, jolla on kaa-5 va 1 ch2f A. /co2H (!) 10 «2n/N/ Y »H2 tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttavien happoadditiosuolo-15 jen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta diftaa-li-imidijohdannainen, jolla on kaava 8 CH2F
20 I PhtN^ ^ ( 8 ) NPht 25 jossa Pht on ftaali-imidi-ryhma, hapetetaan kaliumperman-ganaatilla ja nSin saadusta hapetetusta diftaali-imidi-vaiituotteesta poistetaan ftaali-imidisuojaryhmat; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyvåksyttå-va happoadditiosuola, saatu vapaa amiiniyhdiste saatetaan 30 reagoimaan sopivan hapon kanssa. 20 90R30 FOrfarande fOr framst&llning av terapeutiskt an-våndbar 2,5-diamino-6-fluorhexansyra med formeln 1 5 ch2f J. co2h I (1)
10 NH2 eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter dårav, kénnetecknat dårav, att ett diftalimidderivat med formeln 8 15 ch2f (8) NPht vari Pht år en ftalimidgrupp, oxideras med kaliumpermanga-nat och av den sålunda erhållna oxiderade diftalimidmel-lanprodukten lagsnas ftalimidskyddsgrupperna; och 25 då bnskas att framstålla ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt, omsåtts den erhållna fria aminfb-reningen med en låmplig syra. i,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88400275A EP0326766B1 (en) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 5-substituted ornithine derivatives |
| EP88400275 | 1988-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890477A0 FI890477A0 (fi) | 1989-02-01 |
| FI890477A FI890477A (fi) | 1989-08-06 |
| FI90530B FI90530B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90530C true FI90530C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8200349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890477A FI90530C (fi) | 1988-02-05 | 1989-02-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902719A (fi) |
| EP (1) | EP0326766B1 (fi) |
| JP (1) | JP2816431B2 (fi) |
| KR (1) | KR0150634B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027891C (fi) |
| AR (1) | AR244657A1 (fi) |
| AT (1) | ATE77367T1 (fi) |
| AU (1) | AU612229B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311767C (fi) |
| DE (1) | DE3872213T2 (fi) |
| DK (1) | DK172113B1 (fi) |
| ES (1) | ES2041815T3 (fi) |
| FI (1) | FI90530C (fi) |
| GR (1) | GR3005551T3 (fi) |
| HU (1) | HU204770B (fi) |
| IE (1) | IE63162B1 (fi) |
| IL (1) | IL89145A (fi) |
| NO (1) | NO176242C (fi) |
| NZ (1) | NZ227783A (fi) |
| PH (1) | PH26422A (fi) |
| PT (1) | PT89637B (fi) |
| ZA (1) | ZA89833B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991016035A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | The Procter & Gamble Company | Chelator compositions comprising alpha-diamine compounds |
| EP0609630A1 (en) * | 1993-02-05 | 1994-08-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of inhibitors of ornithine aminotransferase for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease |
| US5677350A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibition of cancer cell growth, proliferation, and metastasis using N,N'-dα,ω-diaminoalkanes |
| GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6566330B1 (en) | 1996-10-22 | 2003-05-20 | Medical University Of South Carolina Foundation Research Development | Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides |
| US6043218A (en) | 1996-10-22 | 2000-03-28 | Medical University Of South Carolina | Positively charged non-natural amino acids, methods of making thereof, and use thereof in peptides |
| US7166234B1 (en) * | 2000-10-26 | 2007-01-23 | Integrated Biomedical Technology, Inc. | Dialdehyde assay |
| US6911544B2 (en) * | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
| EP3062175B1 (en) | 2013-10-21 | 2018-09-05 | Fuji Electric Co., Ltd. | Control system design assist device, control system design assist program, control system design assist method, operation change amount calculation device, and control device |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1091661A (en) * | 1977-07-11 | 1980-12-16 | Philippe Bey | .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF .alpha.-AMINO ACIDS |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| PH16634A (en) * | 1980-06-16 | 1983-12-05 | Merrell Dow Pharma | Method of inhibiting the growth of protozoa |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
-
1988
- 1988-02-05 ES ES198888400275T patent/ES2041815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 DE DE8888400275T patent/DE3872213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 AT AT88400275T patent/ATE77367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 EP EP88400275A patent/EP0326766B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-30 NZ NZ227783A patent/NZ227783A/en unknown
- 1989-01-30 CA CA000589568A patent/CA1311767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 AR AR89313107A patent/AR244657A1/es active
- 1989-01-31 PH PH38131A patent/PH26422A/en unknown
- 1989-02-01 US US07/305,247 patent/US4902719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 FI FI890477A patent/FI90530C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 AU AU29515/89A patent/AU612229B2/en not_active Expired
- 1989-02-02 IL IL89145A patent/IL89145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 ZA ZA89833A patent/ZA89833B/xx unknown
- 1989-02-03 NO NO890455A patent/NO176242C/no unknown
- 1989-02-03 JP JP1024153A patent/JP2816431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 HU HU89547A patent/HU204770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 PT PT89637A patent/PT89637B/pt active IP Right Revival
- 1989-02-03 KR KR1019890001267A patent/KR0150634B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 IE IE35689A patent/IE63162B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 DK DK051589A patent/DK172113B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-04 CN CN89100646A patent/CN1027891C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401882T patent/GR3005551T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5354885A (en) | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA | |
| FI78684B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| EP3534890A1 (en) | Methods of making deuterium-enriched n-acetylcysteine amide (d-naca) and (2r,2r')-3,3' -disulfanediyl bis(2-acetamidopropanamide) (dinaca) and using d-naca and dinaca to treat diseases involving oxidative stress | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| FI90530C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,5-diamino-6-fluoriheksaanihapon ja sen suolojen valmistamiseksi | |
| JPH06505241A (ja) | 選択性ｍａｏ−ｂ抑制薬および神経保護薬としての脂肪族プロパルギルアミン | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0734379A1 (fr) | Nouveaux derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1265818A (en) | Nonaromatic fluoroallylamine mao inhibitors | |
| US4699928A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
| AU713555B2 (en) | Improving the tolerability of pharamceutically active B-amino acids | |
| KR101061764B1 (ko) | 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US20190270698A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| FI105097B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi | |
| CA1190242A (en) | 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives | |
| CA2233075A1 (en) | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| JPH0798777B2 (ja) | ２，２−ジハロ−１，４−ジアミノブタン化合物及び製薬上受入れられるその塩 | |
| WO2024059664A2 (en) | Salts and esters of apx3330 and therapeutic uses thereof | |
| CA2258074A1 (en) | Benzoylpropionic acid ester derivatives | |
| AU2007227919A1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof | |
| FR2491926A1 (fr) | Derives de raubasine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE881709A (fr) | Phosphate de d-glaucine, sa preparation et son utilisation | |
| BE883212A (fr) | Compositions a combinaison d'un agent antiphlogistique et d'un agent anti-arthritique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |