CN1027891C - 5-取代鸟氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5-位用R为-CH₂F，-CHF₂，-CHClF，-C≡CH，-CH＝CH₂或-CH＝C＝CH₂基团取代的鸟氨酸衍生物和其适于药用的酸加成盐，它们是OAT的特异性抑制剂并可用于治疗鸟氨酸缺乏症。

Description

本发明涉及一些5-取代的鸟氨酸衍生物，其在治疗氨中毒及其它鸟氨酸缺乏症中的应用，它们的药用组合物以及它们的制备方法。

鸟氨酸经过三个途径代谢降解。鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶（ODC）的底物，ODC作用于鸟氨酸产生细胞生长和分裂必需的腐胺。从定量的角度看，这一途径通常是很不重要的，但在快速分裂的细胞，如肿瘤细胞中则是很重要的。

鸟氨酸也是L-鸟氨酸：2-酮酸转氨酶（OAT）的底物，这一线粒体酶存在于许多组织如肝、肾、脑等。它催化从L-鸟氨酸（Orn）到2-酮基戊二酸的转氨反应，生产谷氨酸-γ-半醛和谷氨酸。通常认为这一肝脏酶在细胞内脯氨酸的产生中起一定作用，并从过量饮食氨基酸中往返运送碳骨架到三羧酸循环中，OAT与鸟氨酸转氨甲酰酶竞争Orn，从而限制尿循环活性。抑制这一酶活性可导致鸟氨酸过量。

鸟氨酸也是鸟氨酸氨甲酰转移酶（OCT）的底物，在尿循环中的这一酶将鸟氨酸转变为瓜氨酸。

通常认为鸟氨酸不是必需氨基酸，但由自然或治疗干预引起鸟氨酸相对缺乏时会产生一些问题，如肝中毒或机能丧失，胃肠道出血、遗传性尿循环紊乱、妊娠及营养不良。在这些情况中，鸟氨酸是尿循环功能的限速因素。由于OAT的作用，使用鸟氨酸大多是无效的，但抑制OAT的活性可导致产生更多的鸟氨酸而用于尿循环。

已知OAT有很多抑制剂。例如，L-副刀豆氨酸（2-氨基-4-氨基氧代丁酸），为一天然的Orn的结构类似物，它与磷酸吡哆醛形成肟，从而影响一系列依赖磷酸吡哆醛的酶。由于肟的形成，L-副刀豆氨酸的生化作用不能完全归于对OAT的抑制。

由于鸟氨酸和4-氨基丁酸（GABA）结构上的类似性、OAT和4-氨基丁酸：2-酮酸转氨酶（GABA-T）类似的反应机理，一些酶激活的不可逆GABA-T抑制剂，如4-氨基己-5-炔酸和5-氨基-1，3-环己二烯羧酸（gabaculine），也是有效的OAT的不可逆抑制剂，但根据定义，它们并不是OAT的特异抑制剂。

本发明中的5-取代鸟氨酸衍生物是第一类特异的L-鸟氨酸：2-酮酸转氨酶（OAT）的不可逆抑制剂。当使用时，本发明中的鸟氨酸衍生物可抑制L-鸟氨酸到谷氨酸半醛的转变，从而导致鸟氨酸浓度的增加，而增强肝中尿循环的功能。因此，本发明中的化合物可用于治疗鸟氨酸缺乏症。

本发明涉及具有下式：

其中R为-CH₂F，-CHF₂，-CHClF，-C三CH，-CH＝CH₂，或-CH＝C＝CH₂的5-取代鸟氨酸衍生物及其适于药用的酸加成盐、在治疗鸟氨酸缺乏症中的应用、其药用组合物及它们的制备方法。

本发明的化合物为5-位用不同有机基团取代的鸟氨酸衍生物，这些化合物包括：

2，5-二氨基-6-氟己酸（δ-氟甲基鸟氨 酸）;

2，5-二氨基-6，6-二氟己酸（δ-二氟甲基鸟氨酸）;

2，5-二氨基-6-氯-6-氟己酸（δ-氯氟甲基鸟氨酸）;

2，5-二氨基庚-6-炔酸（δ-乙炔基鸟氨酸）;

2，5-二氨基庚-6-烯酸（δ-乙烯基鸟氨酸）;及

2，5-二氨基-6，7-辛二烯酸（δ-丙二烯鸟氨酸）。

本发明中的5-取代鸟氨酸衍生物可以以游离氨基酸形式使用，也可使用其酸加成盐。酸加成盐只不过是一个较方便的使用形式，实际应用中，盐的用量与游离碱的量相当。术语“适于药用的酸加成盐”是指式Ⅰ中的碱性化合物与任何无毒性的有机酸或无机酸的加成盐。是代表性的无机酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及酸式金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。适于成盐的代表性的有机酸包括单羧基酸、双羧基酸和三羧基酸，其代表例子有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸，戊二酸、α-酮基戊二酸，α酮基己酸、α-酮基异己酸、α-酮基异戊酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸，羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸和2-苯氧苯甲酸，其它的适于成盐的有机酸为磺酸如甲磺酸和2-羟基乙基磺酸。与有机酸只能形成单酸盐，这种盐可以水合形式或无水形式存在。盐的制备用标准技术如将游离碱溶于含适当酸的水或醇-水溶液或其它适当溶剂中，然后蒸除溶剂，或者将游离碱在有机溶剂中反应，直接得到盐或通过将溶液浓缩后得到。一般来讲，本发明化合物的酸加成盐是溶于水或其它亲水性有机溶剂的结晶物质，与其游离碱相比有更高的熔点和更大的溶解性。

本发明的化合物在相应鸟氨酸的2位和5位有两个手性中心。本发明中化合物的手性中心在结构式中用邻近的星号（＊）表示如下：

本发明的化合物因有两个手性中心存在而有两对非对映异构体或四个对映异构体。原则上讲，本发明的化合物可用物理方法拆分为两对非对映异构体，进一步进行光学拆分可得到四个单一的对映异构体。本发明一个化合物的一个或更多个单一的对映异构体可能具有很弱甚至没有生物活性，而所观察到本发明化合物的活性可能只归因于，比如，其中一个非对映异构体，但实际上，使用非对映异构体的混合物是有效的。

R为-CHF₂，-CH₂F或-CHClF的通式1中的5-取代鸟氨酸衍生物可通过下法制备：将R为-CHF₂，-CH₂F或-CHClF的通式为2：

R-CN    2

的乙腈衍生物与由羟基保护的通式为3：

PO（CH₂）₃X 3

其中P为一羟基保护基，X为氯、溴或碘，的3-羟基丙基齿化物制备的格氏试剂反应，随后用硼氢化钠还原。任何对格氏反应稳定并易于除去的保护基均可采用，如苄基或四氢吡喃（THP）基。例如，当P为苄基，X为氯时的式3化合物，可通过下法制备：往1∶1摩尔比的溴苄和3-氯丙醇的混和物中加入稍微超过等当量的非亲核性碱如叔丁氧钾或叔丁氧钠。较好的情况是采用象四氢呋喃（THF）这样的溶剂来促进反应。混合物的温度在加料过程中宜控制在15℃以下，加料过程完成后，可方便地保持在室温，25℃。然后混和物反应1～20小时，8～12小时较好，随后往混和物中加入1当量的酸如盐酸（1N），最好是滴加，然后可用任何适当的方法分离式3化合物，如用乙醚提取反应物，然后蒸去溶剂。

格氏反应/硼氢化钠还原的产物即结构为4：

其中R是-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF，Bz为苄基，结构4含氟的有机胺的氨基可用下法保护，如将其转化为结构为5：

其中R为-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF，Bz为一苄基，NPht为一苯邻二甲酰亚胺保护的氨基，的苯邻二甲酰亚胺衍生物。例如可通过将式4中含氟的胺与N-乙酯基苯邻二甲酰亚胺的苯溶液反应，生成的中间体在例如二氯甲烷溶液中与三乙胺反应，便得到所要的苯邻二甲酰亚胺保护的胺。

然后除去苄基保护基得到一个式5a

的一个醇中间体，其方法有，例如，用氢气在大气压下，以钯/碳为催化剂进行催化氢化。所得到的游离羟基氧化为R为-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF的式6

的相应的醛。醇基的氧化，例如可以采用Swern氧化反应，具体操作如下：往冷却的（如，-60℃）约0.6摩尔当量的草酰氯，（COCl）₂，的二氯甲烷溶液中加入稍过量的二甲基亚砜（DMSO）的二氯甲烷溶液，随后加入醇，反应混和物搅拌大约1小时，此时加入三乙胺的二氯甲烷，所得混合物冷至大约-10℃并使其反应至完全，然后加水终止反应。可用通常的方法从混和物中分离出产品。

将式6的醛与乙烯溴化镁反应得到R为-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF的式7

的乙烯基醇衍生物。这一格式反应用通常的方法进行，如在THF溶液中于低温如-40℃～0℃之间进行。

式7乙烯基醇衍生物的醇基然后转化为苯邻二甲酰亚胺基团而生成R为-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF基团的式8：

的二苯邻二甲酰亚胺衍生物。例如，这一反应可通过下法完成：往大约1摩尔当量的三苯基膦、稍过等当量的苯邻二甲酰亚胺和式7的乙烯基醇衍生物混和物中加入稍过等当量的二乙基叠氮二羧酸酯（DEAD）的THF溶液。溶液保持冷却（如，＜20℃），反应大约3天，用通常的提取等过程可得到需要的二苯邻二甲酰亚胺衍生物。

式8的二苯邻二甲酰亚胺然后用通常的方法用高锰酸钾氧化乙烯基得到R为-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF的式9：

的羧酸。式9羧酸的苯邻二甲酰亚胺保护基用简单的酸水解去除得到游离的R为-CHF₂，-CH₂F，式-CHClF的式1的二胺，具体操作是将二苯邻二甲酰亚胺保护的酸与盐酸在乙酸溶液中的混和物在回流温度大约反应2天。

更加稳定的二盐酸盐可由游离氨基酸通过下述方法制备，首先，例如，让游离氨基酸在含水的THF中与叔丁氧羰基酸酐和三乙胺反应，制得式9a：

的二叔丁氧羰基（diBOC）衍生物，然后将diBOC衍生物用含氯化氢的乙醚处理，例如，3 天，使得到R为-CHF₂，-CH₂F，或-CHClF基团的式1化合物的二盐酸盐。

R为-CH＝CH₂的式为1的5-取代鸟氨酸用下面的合成路线A来制备。

1R＝-CH＝CH₂合成线路A

乙烯基-GABA（10）与邻苯二甲酸酐在甲苯中加热转化为其N-邻苯二甲酰衍生物（11），与草酰氯和催化量吡啶在THF中反应得到酰氯（12），这一酰氯在THF中与2当量的锂-三叔丁氧基-铝氢化物反应被还原为醇（13）。Swern氧化中采用二甲基亚砜（DMSO）和草酰氯生成醛（14），然后与三甲基硅氰化物反应并水解得到氰醇（15）。用通常的方法，与甲磺酰氯（MSCl）反应制得的甲磺酸酯（16）在二甲基甲酰胺（DMF）中与苯邻二甲酰亚胺钾（KNPht）反应得到化合物17，水解后便得到所要的δ-乙烯基鸟氨酸（1，R＝-CH＝CH₂）。

R为-C三CH或-CH＝C＝CH₂时的式1化合物可用类似于A的合成路线分别由δ-乙炔基GABA和δ-丙二烯基GABA制得，或从δ-乙烯基鸟氨酸（1，R＝-CH＝CH₂）按照下述合成路线B制备。

δ-乙烯基鸟氨酸通过三步反应转化为N-保护的内酰胺（20）：a）在甲醇中与氯化亚砜（SOCl₂）加热回流得铵盐（18）;b）用一个如碳酸钠的碱将氨基游离出来，在甲苯中加热得结晶的胺（19）;c）与二叔丁基碳酸酯（BOC₂O）作用。用分子溴在四氯化碳（CCl₄）中处理得到的N-保护的内酰胺得到二溴代中间体（21），低温下，即-60℃，在THF中用大约5当量的叔丁醇钾处理得到所需要的内酰胺。然后在二噁烷中与37%甲醛水溶液，溴化亚铜和二异丙基胺的混和物反应产生丙二烯基内酰胺（23）。随后的去保护，例如，用氯化氢的乙醚溶液处理，以及用2N盐酸回流进行的水解可分别使乙炔基内酰胺和丙二烯基内酰胺转化为δ-乙炔基鸟氨酸和δ-丙二烯基鸟氨酸。

本发明中的化合物为OAT的抑制剂，可用于治疗任何以鸟氨酸缺乏为特征在疾病或状态。本发明中的化合物治疗鸟氨酸缺乏的有效性可通过它们对抗氨中毒的能力来说明，例如通过L.Zieve报道的方法，见《美国营养学院杂志》5卷，167～176页（1986）。术语“患者”这里用来指哺乳动物如灵长类，包括人、羊、马、母牛、公牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠。

本发明中的δ-取代鸟氨酸的用量将随患者、给药方式、疾病或状态的严重程度而有所变化，它可能是任何一个有效剂量。δ-取代鸟氨酸衍生物每日重复给药较为理想。本发明中的δ-取代鸟氨酸衍生物的有效剂量在大约0.001mg/kg到大约10mg/kg患者体重每天。δ-取代鸟氨酸衍生物宜每天给药1～4次，例如，每次10毫克。

本发明中的δ-取代鸟氨酸衍生物较好的给药途径是口服给药。口服时δ-取代鸟氨酸衍生物可做成固体或液体制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、冲剂，粉剂、溶液、悬浮剂或乳剂。固体单位剂量可为一普通的硬壳或软壳明胶胶囊，其中含有，例如，表面活性剂，润滑剂、以及惰性填料如乳糖，蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。另一种情况就是将本发明中的化合物做成片剂，采用普遍的片剂基底和乳糖、蔗糖和玉米淀粉，粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，有助于口服后片剂崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉，藻酸、玉米淀粉和瓜耳胶，改善片剂颗粒流动以及防止片剂组分在压片冲模和冲床表面附着的润滑剂，如滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂以及提高片剂美学质量和使患者更乐意接受的调味剂。用于液体制剂中的适当的赋形剂包括稀释剂如水、醇，如乙醇，苯甲醇和聚乙烯醇，并加入（也可不加）一些适于药用的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。

本发明中的δ-取代鸟氨酸衍生物也可通过非肠道途径给药，即皮下注射，静脉注射、肌肉注射或腹膜内注射，注射剂中有生理上可接受的稀释剂，其中含有适于药用的载体即一天菌液体或几种液体的混和物，如水、盐水、葡萄糖水溶液或其它有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷基醇，二元醇如丙二醇或聚乙二醇甘油缩醛如2，2-二甲基-1，3-二氧代羊毛烷-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，并加入（也可不加）适于药用的表面活性剂如肥皂或去污粉，悬浮剂如果胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂以及其它的药用辅剂。本发明中的非肠道剂型中使用的油的典型代表有石油、动物油、植物油或合成得到的油，例如，花生油，大豆油、芝麻油，棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林及矿物油。合适的脂肪酸有油酸，硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂有脂肪碱金属盐，脂肪铵盐和三乙醇胺盐。合适的去污粉有阳离子型去污粉，如二甲基二烷基卤化铵，烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸盐;阴离子型去污粉，如烷基、芳基和烯基的磺酸盐，烷基、烯基、醚和单甘油酯的硫酸盐和硫代琥珀酸盐;非离子型去污剂，如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性离子型去污剂，如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及它们的混和物。本发明中的非肠道制剂通常在溶液中含有大约0.5%到大约25%重量百分比的式1鸟氨酸衍生物。能使用一些防腐剂和缓冲液更好。为减少或消除注射局部的刺激，组分中可含有一个亲水一亲脂平衡系数（HLB）大约在12～17之间的非离子型表面活性剂。这一剂型中的表面活性剂的重量百分比可在大约5～15%之间。表面活性剂可为具有上述HLB的单一组分，也可是具有所需HLB的两个或更多组分的混和物。非肠道剂型中使用的典型的表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇脂肪 酸酯，如脱水山梨醇单油酸酯以及大分子量的乙烯氧化物与疏水基底形成的加成物，底物由丙烯氧化物和丙二醇缩合来得到。

实施例1

6-氟-2，5-二氨基己酸二盐酸盐的制备

标题化合物从正氯丙醇和氟乙腈（2，R＝-CH₂F）开如用如下方法制备。

A.3-苄氧丙基氯化物的制备

在氮氛中往搅拌着的叔丁醇钠（421克，4.4摩尔）的干燥四氢呋喃溶液中加入溴苄（718克、4.2摩尔）和正氯丙醇（396克，4.2摩尔）的混和物，温度保持在15℃以下。混合物室温下搅拌过夜。2N盐酸酸化后用乙醚提取（3×1升）。分出醚层后用水洗，Na₂SO₄干燥后，浓缩，余物减压蒸馏（76～86℃/0.03mmHg），得到为一无色油状物的标题化合物（3，R＝-CH₂F）：619克（80%），NMR（′H，CDCl₃，90MHz）。

B.5-苄氧基-2-氨基氟庚烷的制备

将化合物3（R＝-CH₂F），（476克、2.58摩尔）的干燥乙醚（2.4升）溶液在氮气保护下慢慢加到镁屑（125克，5.2摩尔）中，以保证其慢慢回流¹。然后回流3小时，放置过夜。混和物在氮氛下过滤并冷至-50℃，在30分钟内往其中滴加氟乙腈（127克，2.15摩尔）的干燥乙醚（100毫升）溶液，然后在-45℃搅拌2小时，反应混合物冷至-60℃，在-60℃下慢慢加至事先冷却的硼氢化钠（102克，2.76摩尔）的甲醇（6.5升）和水（130毫升）的溶液中，溶液热至-20℃后，加入6N盐酸（1.5升），温度控制在-20℃以下，滴加过程放出大量热量。溶液浓缩后，余物溶于水（3升），并用乙醚（2升）提取。分出水相后，用10N氢氧化钠碱化，乙醚（3×1.5升）提取，醚层用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩得到标题化合物（4，R＝-CH₂F）为一黄色油状物：276克（50.7%）NMR（H′，CDCl₃，90MHz）。

C.5-苄氧基-2-苯邻二甲酰亚胺基-1-庚烷的制备

往化合物4，（R＝-CH₂F）（276克，1.31摩尔）的苯（1.2升）溶液中加入n-乙酯基苯邻二甲酰亚胺（260克，1.18摩尔）的苯（1.2升）溶液，混和物在室温下放置过夜，当有结晶出现时，浓缩混合物，余物溶于二氯甲烷（3升），并加入

注：1.滴加过程中，溶液加热至45℃以保持回流。

三乙胺（155克，1.53摩尔），搅拌过夜后，溶液用2N盐酸（1升）洗涤，然后用水（2×2升）洗，浓缩得一油状物（460克）。用2公斤SiO₂闪式层析纯化，乙酸乙酯/石油醚（20/80）洗脱，得到标题化合物（5，R＝-CH₂F）为一油状物：200克（45%），NMR（H′，CDCl₃，60MHz）。

D.5-氟-4-苯邻二甲酰亚胺庚醇的制备

化合物5，（R＝-CH₂F）（197克，0.58摩尔）的无水乙醇溶液常压下在钯/碳（22克）催化下氢化3天。过滤催化剂后，浓缩溶液，得到标题化合物（5a，R＝-CH₂F）为一油状物：144克（100%），NMR（′H，CDCl₃，90MHz）。

E.5-氟-4-苯邻二甲酰亚胺庚醛的制备

在氮气保护下，于-60℃往草酰氯（75.3克，0.59摩尔）的干燥二氯甲烷（2升）溶液中加入干燥DMSO（89.1克，1.14摩尔）的干燥二氯甲烷（2升）溶液，然后在15分钟内加入5-氟-4-苯邻二甲酰亚胺庚醇，5a，（R＝-CH₂F）（135克，0.54摩尔）的二氯甲烷（2升）溶液，于-60℃搅拌45分钟，慢慢加入三乙胺（352克，3.47摩尔）的干燥二氯甲烷（2升）溶液（放热），溶液搅拌过夜，冷至-10℃，加入水（2升），分出有机层，用4N盐酸洗涤，然后用水洗（3×2升），分出有机层，Na₂SO₄干燥后浓缩，余物溶于乙醚，水洗（3×0.5升）后用Na₂SO₄干燥。蒸除乙醚得一油状物，在70℃/0.1mmHg下加热除去少量的DMSO，得到标题化合物（6，R＝-CH₂F）为一红色油状物：136克（100%），NMR（′H，CDCl₃，90MHz）。

F.3-羟基-7-氟-6-苯邻二甲酰亚胺庚烯

在氮气保护下，于-78℃，往化合物6，（R＝-CH₂F）（136克、0.54摩尔）的干燥四氢呋喃溶液中滴加乙烯基溴化镁（633毫升，0.59摩尔）的干燥THF溶液，滴加完毕后，可让绿色溶液热至-50℃，然后冷至-70℃，加入饱和的氯化铵溶液（2升），溶液温度升至-40℃，沉淀出一白色固体。混合物放置过夜，这时出现两层，分出水相，用乙醚（2×1升）提取，有机相用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩得到一黄色油状物（147克），溶于THF后，与饱和亚硫酸氢钠溶液一起 搅拌3小时，分出有机相，浓缩，余物溶于乙醚并用盐水洗涤，分出醚层后用Na₂SO₄干燥，浓缩后得一油状物（133克），通过硅胶过滤，用石油醚/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得到标题化合物（7，R＝-CH₂F）为一油状物：133克（88%），TLC：石油醚/乙酸乙酯（1∶1），2色点，Rf（产品）为0.4克。NMR（′H，CDCl₃，90MHz）。

G.7-氟-3，6-双苯邻二甲酰亚胺庚烯的制备

在氮气保护下，往三苯基膦（103克、0.39摩尔）、苯邻二甲酰亚胺（57.8克、0.43摩尔）和3-羟基-7-氟-6-苯邻二甲酰亚胺庚烯（109克，0.39摩尔）的干燥THF（2升）溶液中滴加二乙基叠氮二羧酸酯（75.4克，0.43摩尔）的干燥THF（1升）溶液，溶液温度保持在20℃以下。反应混和物搅拌72小时，分出THF层，浓缩得一油状物，在水中（5×250毫升）煮沸，倾出水，余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤后，分出有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩得一粘滞性油状物，用乙醚使其粉化以除去三苯基膦氧化物。蒸除乙醚，余物（200克）用硅胶（1.5公斤）层析分离，用石油醚/乙酸乙酯（2∶3）洗脱，得标题化合物（8，R＝-CH₂F）为一白色固体：36.4克（22.8%），TLC：石油醚/乙酸乙酯（1∶1），Rf＝0.78，NMR（′H，CDCl₃，90MHz）。

H.6-氟-2.5-双苯邻二甲酰胺己酸的制备

在0℃，往高锰酸钾（41.3克、260毫摩尔）在水（1.1升）和乙酸（360毫升）中的溶液中滴加化合物8（R＝-H₂F）（36克，88.7毫摩尔）的丙酮（1升）溶液，加完后，溶液在室温下搅拌过夜，将溶液冷至0℃，在5℃以下滴加饱和亚硫酸氢钠的溶液，用活性炭脱色后用乙醚提取（2×200毫升），然后用二氯甲烷（200毫升）提取，所得有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩，余物与甲苯一起共沸蒸馏，在丙酮中搅拌，过滤后浓缩，得到标题化合物（9，R＝-CH₂F）为一白色固体：24克（64%），NMR（′H，氘代丙酮，90MHz）。

I.6-氟-2，5-双-（叔丁基氨基甲酰）-己酸的制备

化合物9，（R＝-CH₂F）（23.5克，55.5毫摩尔）在浓盐酸（175毫升）和乙酸（75毫升）中回流48小时，浓缩溶液，余物与水（100毫升）一起搅拌，过滤除去邻苯二甲酸，水溶液浓缩后得到二胺二盐酸盐为一红色油状物（13克、99%）。二胺二盐酸盐（13克，55摩尔），二叔丁基碳酸酯（42.5克、195毫摩尔）和三乙胺（39.3克，390毫摩尔）在四氢呋喃（250毫升）和水（125毫升）中室温搅拌48小时，然后在45℃搅拌4小时，溶液用乙醚（250毫升）提取后用二氯甲烷提取（2×150毫升），合并有机相，并用碳酸氢钠溶液提取，碱性水相用1N盐酸酸化后用二氯甲烷提取（3×150毫升），有机相用Na₂SO₄干燥后，浓缩得3克标题化合物（9a，R＝-CH₂F）为一白色固体。所有的水相用氯化钠饱和，并用二氯甲烷（3×150毫升）提取，硫酸钠干燥后，浓缩得到一油状物（21克）。油状物用石油醚粉化后得一浅棕色固体（7.5克）。这两批产品在TLC上相似：石油醚/乙酸乙酯（1∶1），Rf＝0.6，产量：10.5克（52%），NMR（′H，CDCl₃，90MHz）。

J.6-氟-2，5-二氨基己酸二盐酸盐的制备

化合物9a，（R＝-CH₂F）（10.5克，28.8毫摩尔）的无水乙醚溶液与氯化氢乙醚溶液在氮气氛下搅拌3天，悬浮液过滤得一浅棕色固体，在水中用活性炭脱色，溶液浓缩后，余物用无水乙醚粉化处理，收集后与干燥丙酮一起搅拌，在氩气氛下过滤，得到标题化合物（10，R＝-CH₂F）为一白色粉状物。这一化合物吸湿性很强。产量：4.7克（69%），C，H，N，正确，m.mp.146℃，NMR与结构相符。

实施例2

制备每片中含有下列组分的片剂：

2，5-二氨基-6，6-二氟己酸    250毫克

淀粉    40毫克

滑石    10毫克

硬脂酸镁    10毫克

实施例3

制备每粒中含以下组分的胶囊：

2，5-二氨基-6-氟己酸    400毫克

滑石    40毫克

羧甲基纤维素钠    40毫克

淀粉    120毫克

实施例4

制备每支含如下组分的注射剂：

2，5-二氨基-6，6-二氟己酸    0.500克

聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯    2.000克

氯化钠    0.128克

适量的注射用水    20.000毫升

Claims (1)

1、制备式15-取代鸟氨酸衍生物和其药用酸加成盐的方法，

其中R为-CH₂F，-CHF₂，-CHC1F，该方法包括：

R为-CH₂F-CHF₂，-CHC1F基团，用高锰酸钾氧化式8的苯邻二甲酰亚胺衍生物，

其中R为-CH₂F，CHF₂，-CHC1F，随后在回流的盐酸乙酸中加热该氧化的苯邻二甲酰亚胺中间体。