CN1043711A - 抗后病毒的呋喃酮 - Google Patents

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Abstract

在后病毒感染的治疗方法中，具有抗后病毒活性及疗效的呋喃酮衍生物具有下式：分子式I
其中Y为键，氧或二价硫；n为0或1；R为直链或支链的C8-20烷基链，或为含有1至4个双键的直链或支链的C8-20烯基链；R1为C1-6烷基。

Description

本发明涉及到在后病毒感染，包括HIV感染的治疗中，某些取代的呋喃烷基酮的应用。
目前，大量研究工作正致力改善人及动物病毒感染的治疗，提高治愈率。值得注意的是，人群中获得性免疫缺陷综合症（爱滋病AIDS）及与爱滋病有关的综合症（ARC）的发病率以惊人的速度增加。爱滋病的五年存活率是令人沮丧的，他们的免疫系统被这些感染严重损害，致使其经受无数随机而来的感染，包括卡波济氏肉瘤及卡氏肺囊虫性肺炎。现尚无治愈的病例。而且目前所用治疗方法还远没有适当的证据，来证明其有效并且将带来许多不良的付作用。对这种病的恐怖已在社会上引起了对患有或被怀疑患有该病的人们的排斥和歧视。
后病毒是一类核糖核酸（RNA）病毒，其利用反转录酶复制形成一单股的互补DNA（CDNA），由此形成了双股的前病毒DNA，该前病毒随机结合到宿主细胞的染色体DNA。完整病毒基因组DNA的进一步转录及转译，通过病毒特定RNA及蛋白蛋的合成，导致病毒复制。
许多已知的后病毒可致癌或是肿瘤诱因。确实，最早发现的可表示为人类T细胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ的两个后病毒，或称为：HTLV-Ⅰ和Ⅱ，在人T淋巴细胞感染后，可引起罕见的白血病。发现的第三种该类病毒：HTLV-Ⅲ，现多称为HIV，在感染T淋巴细胞后，可导致细胞死亡，并且已被确定为爱滋病（AIDS）及爱滋病相关综合症（ARC）的诱发剂。
以前的具有抗HIV及其它后病毒活性的物质包括：各种各样的化合物，如：叠氮胸腺嘧啶脱氧核苷，栗宁精胺及肝素。
本申请人发现，某些取代呋喃酮，具体说是在呋喃环的5位，或者接连上长链烷烃或长链烯烃基团，或通过醚或硫醚桥，或是通过氧甲基或硫甲基桥连接，以形成的取代的呋喃酮，可用于治疗后病毒感染，包括由HIV及其它后病毒感染所致的爱滋病AIDS及爱滋病相关综合症ARC的治疗。
本发明中的抗后病毒化合物具有通式Ⅰ：
上述通式Ⅰ中，Y为：一个键，氧或硫;n为0或1;R为直链或支链的C8-20烷烃链或是含有1-4个双键的直链或支链的烯烃链，R1为C1-6烷基。
在上述通式Ⅰ中，取代基R可以是含有8～20碳原子的直链或支链的饱和烃链，此时R基团可由分子式为CqH2q+1的烷基链表示，其中q为从8～20的整数;或者，R是含有8～20碳原子、及1～4个双键的直链或支链的不饱和烃链，此时R可由CqH2（q-z）+1来表示，其中q为8～20的整数，z为1～4的整数，z相当于链中的双键数。
R所代表的直链或支链的饱和烃链的例子有：癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，3，7-二甲基辛烷基，2，4-二乙基十六烷基，3-甲基十八烷基，1，7，10-三甲基十一烷基，十五烷基，十六烷基，二十烷基，十七烷基，3-丙基壬烷基和辛基。
R可代表的含有1～4个双键的直链或支链的不饱和烃链的例子有：10-十一碳烯基;9，12-十八碳二烯基;3，7，11-三甲基-2，6，10-十五碳三烯基;3，7-二甲基-2，6-辛二烯基;5，9-二甲基-2，4，8-癸三烯基;4，6-二甲基-辛-3-烯基;1，2，5，9-四甲基-2，4，8-癸三烯基;1-乙烯基-2，4，6-癸三烯基及2-十六碳烯基。
R1可代表的含有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基的例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基及己基。
通式Ⅱ代表新的糖基醚及糖基硫醚：
Figure 891094229_IMG8
其中y1所代表的氧或二价硫，标志着本发明申请时的优先选择内容，具有通式Ⅱ的化合物中，y1为二价硫的为更优先选择，同时，具有通式Ⅱ的化合物中，R1为直链烷基的衍生物比支链烷基的衍生物更优先，R1为甲基的化合物特别优先。R为支链烃的化合物比R为直链烃的化合物优先。R为不饱和的化合物比R饱和的化合物优先。R只含有一个双键的化合物最为优先。同时R具有13-18碳原子的化合物优先选择，本发明其它需要选择的项目为：分子式Ⅱ的化合物与药剂学上可接受的载体所形成的治疗后病毒感染的药剂的组分的选择。
本发明的另一项选择内容为：利用通式Ⅰ的化合物作为抗后病毒剂，其中R1为直链烷基的化合物优先选择，R1为甲基时更加优先。另一项选择内容为：用通式Ⅰ的化合物作为抗后病毒剂，其中R含13-18个碳原子。使用Y为氧或硫，n为1的通式为Ⅰ的化合物是另一优选项目，Y为硫者更为优先。利用通式Ⅰ的化合物其中R为含有1-4双键的不饱和烃链，作为抗后病毒剂，比用R为饱和烃者优先，含一个双键的化合物最为优先。利用R为支链烃的通式为Ⅰ的化合物作抗后病毒剂比R为直链烃的化合物优先。
通式Ⅰ的化合物，当其中R1为甲基，Y为二价硫或氧，n为O，R为含有6～20个碳原子的直链或支链的饱和烃链，或R为含有10～20个碳原子，1～4个双键的直链或支链的不饱和烃链时，被描述为U.S.4，032，647和U.S.4，000，164中的低腈剂制备的中间体。
通式Ⅰ的化合物当其中R1为C1-4烷基，Y为键，二价硫或氧，n为0，R为含有6～20碳原子的直链或支链烃链，或为含有10～20碳原子，1～4个双键的直链或支链不饱和烃链，或为含有6～9个碳原子，1～2个双键的直链或支链不饱和烃链时，在比利时专利862，066中被描述为抗鼻病毒制剂。
通式Ⅰ化合物，举例如下：
甲基5-（3，7，11-三甲基十二烷氧基）-2-呋喃酮
甲基5-（9-十八碳烯基）-氧-2-呋喃酮
甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮
甲基5-（Z-甲基十四烷氧基）-2-呋喃酮
甲基5-十四烷基-2-呋喃酮
甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮
甲基5-十四烷硫-2-呋喃酮
甲基5-癸氧基-2-呋喃酮
甲基5-十六烷氧基-2-呋喃酮
甲基5-十二烷氧基-2-呋喃酮
甲基5-十二烷基-2-呋喃酮
甲基5-十五烷氧基-2-呋喃酮
叔丁基5-十四烷氧基-2-呋喃酮
己基5-十四烷氧基-2-呋喃酮
甲基5-十八烷氧基-2-呋喃酮
乙基2-（5-十二烷基硫甲基呋喃）酮
丙基2-（5-癸烷硫呋喃）酮
异丙基2-（5-十一烷硫呋喃）酮
丁基2-（5-十三烷基硫甲基呋喃）酮
叔丁基2-（5-十八烷硫呋喃）酮
丙基2-（5-辛烷硫呋喃）酮
乙基2-（5-十三烷氧甲基呋喃）酮
乙基2-（5-十二烷氧基呋喃）酮
乙基5-十四烷氧基-2-呋喃酮
异丙基2-（5-辛烷氧甲基呋喃）酮
异丙基2-（5-十六烷基呋喃）酮
甲基5-（3，7-甲基辛烷基）-2-呋喃酮
甲基5-（9，12-十八碳二烯基）-2-呋喃酮及：
乙基5-（4，6-二甲基辛-3-烯基硫）-2-呋喃酮
本发明中的呋喃酮衍生物作为抗后病毒剂的能力可通过其抑制鼠白血病病毒的生长和复制的能力来证明，这种病毒在体外鼠疫检查中确定为致癌后病毒。这项检查是根据Rowe等人的方法进行的，（病毒学，1970，42，1136-39）正如早先L，HSN等人在（J.Virological Metnocls，1980，1，167-77）及T、L、Bowlin和M、R、proffitt在（J、Interferon Res，1983，3（1），19-31）中所述的。小鼠SC-1细胞（成纤维细胞）（105）接种于6孔培养血（Costar＃3506）的每个孔中，用4ml最低基础培养基（MEM）加10%胎牛血清（FCS）。于37℃18小时接种后，莫洛尼氏鼠白血病病毒（MOLV）按预测的滴度检测，给出适宜的（例如可数的）数目的鼠疫病毒。化合物在加入病毒前2小时加入，三天后培养基被除去，单层的SC-1细胞暴露于紫外幅射（1800尔格），大鼠XC细胞（106）接种于含4ml MEM的孔中，37℃培养3天后，这些细胞用95%乙醇固定，用0.3%的结晶紫染色，鼠疫即可在低倍放大镜下计数。本发明的各种化合物的抗病毒活性，根据IC50：即对鼠疫病毒生长50%抑制时的浓度，列于表Ⅰ中。
表1
通式1中各种呋喃酮衍生物对鼠白血病病毒的抑制浓度
化合物 RY（CH2）n R1IC50
（ug/ml）
甲基5-（3，7，11 3，7，11-三甲 CH3＜1
-三甲基十二烷氧基）-        基十二烷氧基
2呋喃酮
甲基5-（顺-9-十八 n-（9-十八碳 CH3＜1
碳烯基）-氧-2-呋喃        烯基）-氧
酮
甲基5-十四烷硫甲基- n-十四烷硫甲基 CH31
2-呋喃酮
甲基5-十四烷氧-2- n-十四烷氧基 CH34
呋喃酮
甲基5-（2-甲基-十 2-甲基十四烷氧 CH31-5
四烷氧基）-2-呋喃酮        基
甲基5-十四烷基-2- n-十四烷基 CH31-10
呋喃酮
甲基5-十四烷氧基-甲 n-十四烷氧基甲 CH31-10
基-2-呋喃酮        基
甲基5-十四烷硫-2- n-十四烷硫基 CH31-10
呋喃酮
甲基5-癸烷氧基-2- n-癸烷氧基 CH31-10
呋喃酮
甲基5-十二烷氧基-2 n-十二烷氧基 CH31-10
-呋喃酮
化合物 RY（CH2）n R1IC50（ug/ml）
甲基5-十六烷氧基 n-十六烷氧 CH31-10
-2-呋喃酮
甲基5-十二烷基- n-十二烷基 CH35-10
2-呋喃酮
甲基5-十五烷氧基 n-十五烷氧 CH35-10
-2-呋喃酮        基
叔丁基5-十四烷氧 n-十四烷氧 t-C4H95-10
基-2-呋喃酮        基
己基5-十四烷氧- n-十四烷氧 n-C6H135-10
2-呋喃酮        基
甲基5-十八烷氧基 n-十八烷氧 CH3＞10
-2-呋喃酮        基
为进一步证实这些化合物的抗后病毒活性，甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮及甲基5-十四烷硫甲基-2-呋喃酮被评价了抗HIV活性。T细胞（JM细胞）用人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的HIV1GB8菌株预处理过夜后，试验化合物以15ug/ml和30ug/ml的浓度加至细胞培养基中，四天后，对细胞培养基中的合胞体细胞数、p24抗的数量，病毒复制的程度均进行了测定，数据列于下表2中：
表2
呋喃酮的抗-HIV活性
处理        合胞体        %        p24抗原
细胞数 抑制 pg×103/ml
未处理的        29        -        801
甲基5-十四烷硫甲基
-2-呋喃酮，30ug/ml        0        100        N.D.
甲基5-十四烷硫甲基
-2-呋喃酮，15ug/ml        3        90        152
甲基5-十四烷氧基-
2-呋喃酮，30ug/ml        0        100        N.D.
甲基5-十四烷氧基-
2-呋喃酮，15ug/ml        19        34        450
N.D.＝未测
本发明的呋喃酮衍生物可用于治疗一些后病毒引起的疾病或情况，包括：鼠白血病病毒，猫白血病病毒，鸟肉瘤病毒，人免疫缺陷病毒（HIV），人类T细胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ所引起的疾病。那些在此领域富有经验的人可以很容易地知道需抗后病毒治疗的时机。申请人认为，利用本发明的呋喃酮衍生物治疗人类免疫缺陷病毒感染具有重要意义。这里所用“患者”一词，是指哺乳动物，如灵长类，包括人，羊，马，牛，猪，狗，猫，大鼠，小鼠及鸟类。
通式Ⅰ的呋喃酮衍生物的给药量，随所用的特定的剂量单位，治疗周期，被治疗患者的年龄与性别，所治疗的综合症的性质与程度、以及所选择的特定的呋喃酮等条件的不同，在很宽的范围内变化。而且，呋喃酮衍生物还可与治疗后病毒疾病、或治疗与后病毒引起的疾病及情况有关的综合症的其它制剂联合使用。所用的通式Ⅰ呋喃酮衍生物的抗后病毒的有效剂量范围为15mg/kg-500mg/kg。
一个单位剂量可含有25～500mg呋喃酮衍生物，每天可给药几次。呋喃酮衍生物可以与药剂载体结合，利用常规剂量单位形式以口服或非肠道给药。
较好的给药途径是口服给药。当口服给药时，呋喃酮衍生物可以设计成固体或液体制剂处方如：胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、溶蚀剂、粉剂、溶液剂、悬浮剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，其可以是通常的硬的或软的明胶类囊壳，内含有：例如表面活性剂、润滑剂及惰性填料如：乳糖、蔗糖、磷酸钙及玉米淀粉，在另一类中，本发明的化合物可用常规片基质压片，如：乳糖、蔗糖、玉米淀粉与结合剂如：阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶联合使用。崩解剂的作用在于服用片剂后，使片易于崩解及溶解，例如：马铃薯淀粉、藻朊酸、玉米淀粉及瓜耳胶，润滑剂作用在于改善片剂制粒的流动性，防止片剂材料粘附于制片的冲模及模孔表面，例如：滑石粉、硬脂酸，硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌。染料、着色剂及矫味剂目的在于改善片剂的美观，使其更容易被病人接受。可用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括：稀释剂如水和醇，例如：乙醇，苄醇及聚乙烯醇，可以加或不加药剂学上可接受的表面活性剂、助悬剂、或乳化剂。
本发明的呋喃酮衍生物也可非肠道系统给药。即：皮下注射、静注、肌注、或腹膜内注射。化合物在生理学可接受的稀释液中，与药剂学载体结合形成注射剂，药学载体包括灭菌液体或液体混合物如：水、生理盐水、葡萄糖水溶液及有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二元醇如：丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如：2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚如：聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯。加入或是不加药剂学上适用的表面活性剂如：肥皂或洗涤剂，助悬剂如果胶，碳素，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素;或乳化剂及其它药剂辅料。本发明非肠道处方中所用的油可以是：例如来源于石油、动物、植物或合成等途径的。如：花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林及矿物油。适宜的脂肪酸包括：油酸，硬脂酸，及异硬脂酸。适宜的脂肪酸酯，如：乙基油酸酯及异丙基肉豆蔻酸酯。适宜的肥皂包括脂肪酸洗涤的碱金属盐、铵盐、及三乙醇胺盐。适宜的洗涤剂包括：阳离子洗涤剂，如：二甲基二烷基铵卤化物，烷基吡啶卤化物，乙酸烷基胺;阴离子洗涤剂如：烷烃、芳烃及烯烃的磺酸盐，烷烃、烯烃、醚、及单甘油酯的硫酸盐，和硫代琥珀酸酯;非离子型洗涤剂如：脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺，聚氧乙烯聚丙烯共聚物。两性洗涤剂如：烷基β-氨基丙酸酯，及2-烷基咪唑啉季铵盐，以及各种洗涤剂的混合物。本发明的胃肠外给药的代表性的处方为含有式Ⅰ的呋喃酮衍生物重量为0.5～25%的溶液。防腐剂及缓冲液也可以有效地得到应用。为减小或消除注射部位的刺激性，这类处方含有亲脂-亲水平衡（HLB）为大约12-17的非离子型表面活性剂。该处方中表面活性剂用量大约占重量的5～15%。表面活性剂可以是具有上述HLB（亲脂亲水平衡）的单一组分或是具有所需HLB的两个或更多组分的混合物。用于胃肠外处方的表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如：脱水山梨醇单油酸酯及乙烯氧化物与疏水基团形成的高分子量加成物，是由丙烯氧化物与丙二醇缩合形成的。
通式Ⅰ的酮类化合物可以通过处理1当量相应的羧酸衍生物与2当量的甲基锂来制备，按Fieser和Fieser描述的方法进行，“《Reagents        for        Organic        Synthesis》，Jo        Wiley        and        Sons，lnc，New        York，p.688（1967）”。该反应适于在醚、四氢呋喃、对一二恶烷，二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等溶剂中，在-10℃到溶剂回馏温度范围内反应半小时到10小时。
通式Ⅰ的酮化合物也可由烷基溴化镁（其中，烷基与所需的R1取代基相对应）与适宜的5-R-Y（CH2）n取代的2-呋喃甲酸衍生物的咪唑衍生物反应来制备。其中R，Y及n同通式Ⅰ的定义。该反应在下述溶剂中进行，如醚、四氢呋喃，二恶烷、二甲基乙烷或乙腈、反应混合物先冷却至-10℃，随后升高温度从大约25℃到溶剂的回流温度。反应时间为0.5-10小时。咪唑衍生物用N，N′-羰基二咪唑处理适宜的5-R-Y（CH2）n取代的2-呋喃甲酸制备，或通过处理5-R-Y（CH2）n取代的2-呋喃甲酰氯来制备，前述之甲酰氯用亚硫酰氯及2当量的咪唑处理取代的羧酸制备。如H.A.Staal所描述的“Angew Chem Internat Edit 1，351（1962）”。
通式Ⅰ的化合物也可通过适宜的R-Y（CH2）n取代的呋喃（其中R、Y及n同通式1中定义）与下式的乙酰卤化物进行弗瑞德-克来伏特酰化反应制备。
R1
Figure 891094229_IMG9
-卤素
（其中halo为卤素，较常用的为氯或溴），R1定义如上。
该反应在酸性催化剂存在下进行，例如：醚和三氟化硼，氯化锡，氯化锌，氢碘酸或正磷酸。随机地在某种溶剂的存在下进行。如：二氯甲烷、硝基甲烷或苯。该反应适宜的温度在-20℃到溶剂的回馏温度范围内，反应时间为0.5-10小时。
这里所用的R-O-及R-S-取代的呋喃甲酸衍生物可通过芳香亲核取代进行制备，如J.Mazch所述，
Figure 891094229_IMG10
在上述反应式中，R同通式Ⅰ中的含义。Y′代表氧或二价硫，L代表离去基团，如硝基，氟、氯、溴或碘，较好的离去基团为氯。
上述反应可在有或无溶剂条件下进行，本反应适宜的溶剂包括：苯、二甲苯、甲苯、氯化烃溶剂如氯苯，醚如：双（2-甲氧乙基）醚，1，2-二甲氧基乙烷或茴香醚，六甲基磷酰三胺（HMPA）二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或吡啶，较常用的溶剂为二甲苯，甲苯及二甲基乙酰胺，铜或其盐如：氯化亚铜可随机地加到反应中，该反应适宜的碱包括：金属钠或钾、氢化钠，酰胺钾盐，叔丁氧化钾，或其它强碱如：碳酸钾、氢氧化钾，氢氧化钠及碳酸钠，反应温度大约在25℃到溶剂回流温度范围内变化。反应时间大约在1-7小时内变化。反应完成后，羧酸盐衍生物用矿物酸或有机酸处理，得到结构2的化合物。
醇及硫醇，如RY′H所表示的，需在上述反应中应用。其可以市购或通过相应的羧酸或醛还原制备。
结构Ⅰ的化合物所表示的糠酸衍生物，可通过几种方法制备，如“The        Furans”一书中所描述“The        Furans”作者：A.p        DunloP和F.N.peters，Reinhold        pullishing        Corp        pp        80-169（1953）。
这里所用的R-Y-取代呋喃甲酸衍生物（其中Y为键）可用干冰处理下述结构的化合物来制备。
Figure 891094229_IMG11
（其中R同通式Ⅰ的定义）随后按该技术的实验方法，加水。结构3的化合物可通过用丁基锂对适宜的R-取代呋喃进行金属化来得到。
Y为键的R-Y-取代呋喃衍生物可通过2-锂呋喃（用丁基锂处理呋喃制备）与R-卤化物（R同通式Ⅰ的定义）通过该项技术中已知的方法进行反应制备。这里所用的R-卤化物可市购或按已知方法制备。
同样，这里所用的R-Y′-CH2-取代呋喃甲酸衍生物可通过金属化随后加入二氧化碳制备。
如下式所示：
RO-CH2-及RS-CH2-取代呋喃可通过糠醇或糠基硫醇经威廉逊醚合成反应制备。（J8March，“Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure，”McGzaw-Hiu Book ComPany，New yozk，1968，p.316）该反应按下列反应方式进行。
Figure 891094229_IMG13
在上述反应顺序中，L表示卤素原子，如氯、溴或碘;或磺酸酯，如：甲磺酸酯或甲苯磺酸酯;M+表示金属盐，如：锂、钠、钾银或汞。R及Y′具有前述之定义。
加碱（如甲氧基钠，碳酸钾，氢化钠，或氢氧化钾）于相应的醇或硫醇中所形成的糠基醇盐，与在末端碳原子上带有离去基团的理想的R-烃基衍生物反应，离去基团被取代，导致碳-氧或碳-硫醚键的形成。
反应中所用的L-取代烃类通常可市购或按已知的常规方法合成。
这里所用的RY′-CH2-取代的呋喃甲酸衍生物由5-甲基呋喃甲酸酯按下列方式，通过威廉逊醚合成反应制备：
Figure 891094229_IMG14
加碱（如甲氧化钠、碳酸钾、氢化钠、或氢氧化钾）于具有所需的R-烃骨架的醇或硫醇中很方便地形成的醇盐与甲基碳原子上带有离去基团的5-甲基糠酸酯反应，离去基团被取代，导致碳-氧或碳-硫醚键形成，得到的5-RY′（CH2）-取代的2-糠酸酯按已知方法水解成所需要的酸。
上述反应中所用的醇、硫醇及取代的糠酸酯，通常可以市购，或按已知的常规方法制备，
威廉逊制醚反应可在有或无溶剂的条件下进行，该反应适宜的溶剂包括低级醇，如：乙醇、异丙醇;酮，如：丙酮和丁酮，或酰胺，如：二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺。其它适宜的溶剂包括：二甲基亚砜，乙腈，二甲氧基乙烷，四氢呋喃及甲苯。
反应温度在0℃到溶剂回馏温度范围内变化，反应时间在0.5～80小时范围内变化。
反应可以很方便地通过提取产物到有机溶剂如醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯或类似物中来完成。用盐水洗涤，硫酸钠或硫酸镁干燥，蒸干溶剂，通常用适宜的溶剂蒸馏或结晶达到纯化。
下列化合物合成实例，可用于实现本发明。
实施例1
甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮
（A）125.0g（0.652摩尔）的5-溴-2-糠酸，210.0g（0.978摩尔）的1-十四烷醇，183.0g（1.630摩尔）的叔丁氧化钾及2500ml二甲基乙酰胺的混合物，加热搅拌，本反应中产生的叔丁醇被蒸馏除去，随后混合物加热回流并搅拌48小时。于冷却后的混合物中加6升冰水，混合物用丙二酸酸化，收集沉淀，干燥，用甲醇重结晶2次，得到82.0g（29%）的5-十四烷氧基-2-糠酸，熔点：112～115℃（分解）。
（B）82.0g（0.235摩尔）的5-十四烷氧基-2-糠酸，41.0g（0.235摩尔）的N，N′-羰基二咪唑，及800ml四氢呋喃的混合物，于室温下搅拌，同时通入二氧化碳气，反应混合物冷却到0℃，得到N-（5-十四烷氧基-2-糠酰咪唑，50.0g（0.134摩尔）N-取代咪唑于500ml四氢呋喃中用冰浴冷却，等量的甲基溴化镁（50ml的3M醚溶液）于2小时内缓缓倒入搅拌的混合物中，反应再搅拌3小时，随后加入过量的（500ml）2N盐酸，产品萃取到醚中，将醚提取物分离出来，用水洗，硫酸镁干燥、过滤、蒸发干燥、得到甲基5-十四烷氧基-2-呋喃酮，熔点：70～72℃
实施例2
丁基5-（十四烷氧基）-2-呋喃酮
57.2g（0.300摩尔）5-溴-2-糠酸，102.0g（0.45摩尔）十四烷醇，18.0g（0.750摩尔）氢化钠，及2升对二甲苯的混合物加热回流48小时，将混合物冷却，用乙酸酸化，并用2升水稀释。分离出有机层，干燥、蒸发至干，己烷重结晶得到5-十四烷氧基-2-糠酸。
在实施例1（B）中，适量的丁基溴化镁取代甲基溴化镁，得到丁基5-（十四烷氧基）-2-呋喃酮，熔点：45～8℃。
实施例3
甲基5-（9，12，15-十六碳三烯氧基）-2-呋喃酮
57.0g（0.300摩尔）的5-溴-2-糠酸，119.0（0.450摩尔）的9，12，15-十六碳三烯醇、84g（0.750摩尔）的叔丁氧化钾的混合物，与无水甲苯中搅拌加热，反应中形成的叔丁醇蒸馏除去，混合物于110℃搅拌回流48小时，混合物冷却，随后用乙酸酸化，冰水稀释，甲苯有机层被分离出，水洗，用5%的碳酸钠溶液提取3次，合并水提物，冷却，并用10%盐酸溶液酸化，得到5-（9，12，15-十六碳三烯氧基）-2-糠酸。
在实施例1（B）中，适量的5-（9，12，15-十六碳三烯氧基）-2-糠酸取代5-十四烷氧基-2-糠酸，得到甲基5-（9，12，15-十六碳三烯氧基）-2-呋喃酮。
实施例4
甲基顺-5-（11-十四碳烯氧基）-2-呋喃酮
（A）8.8g（0.0414摩尔）顺-11-十四碳烯-1-醇与4.0g（0.0829摩尔）氢氧化钠（50%油溶液）于200ml无水甲苯中混合，加热搅拌回流3小时。加入6.1g（0.414摩尔）的5-氯-2-糠酸，随后加25ml的六甲基磷酰三胺（HMPA），反应混合物搅拌回流20小时，冷却，乙酸酸化。混合物被提取到醚中，有机层用水及盐水洗涤，蒸发溶剂得到顺-5-（11-十四碳烯氧基）呋喃-2-甲酸。熔点：89～90℃。
（B）4.2g（0.013摩尔）顺-5-（11-十四碳烯氧基）呋喃-2-甲酸和50ml无水乙醚的混合物于室温搅拌，在15分钟时间内加入20.2ml（0.0313摩尔）甲基锂（1.55体积摩尔浓度，于己烷中）。混合物室温搅拌3小时，倒入饱和氯化铵溶液，加入大约10ml的冰醋酸，相分离，醚层用水洗，蒸干得到浅黄色的半固体残留物，用甲醇重结晶两次，得到甲基顺5-（11-十四碳烯氧基）-2-呋喃酮，熔点为：36～38℃
实施例5
甲基5-（2-甲基十四烷氧基）-2-呋喃酮
（A）在实施例4（A）的反应步骤中，2-甲基十四烷醇取代顺-11-十四碳烯醇，5-溴-2-糠酸取代5-氯-2-糠酸，得到5-（2-甲基十四烷氧基-2-呋喃甲酸，熔点：88～90℃
（B）在实施例4（B）的反应步骤中，5-（2-甲基-十四烷氧基）-2-呋喃甲酸取代顺-5-（11-十四碳烯氧基）-2-呋喃甲酸，得到甲基5-（2-甲基十四烷氧）-2-呋喃酮，熔点：45～47℃。
实施例6
甲基5-（3，7，11-三甲基十二烷氧基-2-呋喃酮
（A）在实施例4（A）的反应步骤中，3，7，11-三甲基十二烷醇取代顺-11-十四碳烯醇，5-溴-2-糠酸取代5-氯-2-糠酸，得到5-（3，7，11-三甲基十二烷氧）-2-呋喃-甲酸，熔点：70～73℃。
（B）在实施例4（B）的反应步骤中，5-（3，7，11-三甲基十二烷氧基）-2-呋喃甲酸取代顺-5-（11-十四碳烯氧基）呋喃甲酸，得到浅黄油状的甲基5-（3，7，11-三甲基十二烷氧基）-2-呋喃酮，沸点为165℃（0.25mmHg）。
实施例7
甲基5-十五烷氧基-2-呋喃酮
在实施例4的反应中，1-十五烷醇取代顺-11-十四碳烯-1-醇，生成甲基5-十五烷氧基-2-呋喃酮，熔点为67～68℃。
实施例8
甲基5-十二烷氧基-2-呋喃酮
在实施例4的反应中，1-十二烷醇取代顺-11-十四碳烯-1-醇，生成甲基5-十二烷氧基-2-呋喃酮，熔点：66～67℃
实施例9
甲基5-0十三烷氧-2-呋喃酮
在实施例4的反应步骤中，1-十三烷醇取代顺-11-十四碳烯-1-醇，生成甲基5-十三烷氧基-2-呋喃酮，熔点：61～62℃。
实施例10
甲基5-（顺-9-十八烯-1-氧基）-2-呋喃酮
57.2g（0.300摩尔）的5-溴-2-糠酸，121.0g（0.45摩尔）的顺-9-十八烯醇，18.0g（0.750摩尔）的氢化钠及2升对二甲苯的混合物，加热回流48小时，待混合物冷却后，用醋酸酸化，并用2升水稀释，分离出有机层，干燥，残留物用己烷重结晶，得到5-（顺-9-十八烯-1-氧）-2-糠酸。
当在实施例1（13）的反应中，适量的5-（顺-9-十八烯-1-氧）-2-糠酸取代5-（十四烷氧）-2-糠酸，得到甲基5-（顺-9-十八烯-1-氧基）-2-呋喃酮。
实施例11
乙基5-（9，12，15-十八碳三烯氧基）-2-呋喃酮
57.0g（0.300摩尔）的5-溴-2-糠酸，119.0g（0.450摩尔）的9，12，15-十八碳三烯醇及84g（0.750摩尔）叔丁氧化钾混合物，在无水甲苯中加热搅拌。反应中生成的叔丁醇蒸馏除去，混合物于110℃搅拌回流48小时，待混合物冷却，用醋酸酸化用冰水稀释，甲苯有机层被分离出来，水洗，用5%碳酸钠溶液提取3次，合并水提物，冷却，用10%盐酸溶液酸化，生成5-（9，12，15-十八碳三烯-1-氧基）-2-糠酸。
在实施例1（B）的反应中，适量的5-（9，12，15-十八碳三烯-1-氧）-2-糠酸取代5-（十四烷氧）-2-糠酸，适量的乙基溴化镁取代甲基溴化镁，得到：乙基5-（-9，12，15-十八碳三烯-1-氧基）-2-呋喃酮。
实施例12
甲基5-十二烷-2-呋喃酮
68.1g（1.0摩尔）呋喃与500ml无水乙醚的混合物于-20℃搅拌，随后边搅拌边缓缓加入1.1摩尔（458ml的2.4体积摩尔浓度的己烷溶液）丁基锂，反应混合物搅拌1小时，然后加入284g（1.2摩尔）的1-溴十二烷，反应混合物于室温下搅拌4小时后，倒入饱和氯化铵溶液中，分离出有机层，用水及盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到：2-十二烷基呋喃。
30.4g（0.2摩尔）的2-十二烷基呋喃于300ml无水乙醚中形成的溶液，于-20℃搅拌后，边搅拌边缓缓加入0.22摩尔（92ml的2.4体积摩尔浓度的己烷溶液）的丁基锂。反应混合物搅拌1小时，随后倒在200g碎干冰（固体CO2）上，混合物保持反应1小时后，用饱和氯化铵溶液稀释。分离出有机层，水及盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸干，得到5-十二烷基-2-呋喃甲酸，所得到的酸在500ml无水乙醚中于室温下搅拌，这时，200ml的2体积摩尔浓度的甲基锂的醚溶液缓缓加入。在室温下保持反应2小时，随后将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液，分离出有机层，用水及盐水洗涤、蒸干得到甲基2-（5-十二烷基呋喃）酮白色结晶，熔点：35～7℃。
实施例13
甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮
（A）9.8g（0.1摩尔）的糠醇，4.8g（0.1摩尔）50%氢化钠油溶液，及100ml二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌1小时，加入27.7g（0.1摩尔）的1-溴十四烷，混合物于室温下搅拌过夜，随后加热回流1小时，混合物冷却，用水稀释，用乙醚提取，蒸除醚，将醚减压蒸馏到Kugelrohr中。于105～140℃（0.1mmHg）收集油状的十四烷基糠醚21.6g。
（B）6.0g（0.02摩尔）十四烷基糠醚，与120ml的乙醚的混合物，在充氩条件下于冰甲醇浴中搅拌，17ml（0.020摩尔）的1.2体积摩尔浓度的正丁基锂的己烷溶液于15分钟内加入，混合物温热到室温1～1/2小时，混合物倾入含有干冰和乙醚的1升的烧瓶中，温热到室温。混合物用冰醋酸酸化，并加水，分层，过滤醚层，蒸干，得到6.3g的褐色固体，经己烷-醚重结晶，得到1.5g褐色固体：5-十四烷氧甲基-2-呋喃甲酸，熔点：86～88℃。
（C）1.0g（0.0029摩尔）的5-（十四烷氧甲基）-2-呋喃甲酸和50ml的乙醚的混合物于冰-甲醇溶（-10℃）中冷却，于15分钟内，加入甲基锂〔5.8ml（0.007摩尔）的1.2体积摩尔浓度的溶液〕。混合物温热到室温，搅拌2小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中并提取。蒸干醚层，得到黄白色固体，甲醇重结晶，得到0.8g淡黄色固体的：甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮，熔点：61～62℃。
实施例14
甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮
在实施例13的反应中，糠基硫醇取代糠基醇，生成甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮。熔点为55～57℃。
实施例15
溶液剂
甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮        0.85g
酒精        78.9ml
异丙基肉豆蔻酸酯        5.0g
聚乙二醇400（平均分子量400）        10.0g
纯化水        加至100ml
混合酒精、异丙基肉豆蔻酸酯及聚乙二醇400，将药物溶于其中，加纯化水到100ml。
实施例16
片剂        一万五千片
甲基5-（3，7，11-三甲基十二烷氧基）-
2-呋喃酮        75g
乳糖        1.216kg
玉米淀粉        0.3kg
均匀混合活性成分，乳糖及玉米淀粉。用10%的淀粉糊制粒。干燥到温度大约为2.5%，过NO.12目筛，加入并混合下列成分：
镁粉        0.015kg
玉米淀粉        加至1.725kg
在合适的压片机上压片，片重为0.115g/片。
实施例17
软明胶胶囊
甲基5-（顺-9-十八碳烯-1-氧基）-
2-呋喃酮        0.25kg
多乙氧基醚80（聚氧乙烯（20）脱水山梨
醇单油酸酯）        0.25kg
玉米淀粉        加至：25.0kg
混合并填入五万颗软明胶胶囊中。

Claims (8)

1、制备下式化合物的方法，
其中，Y′代表氧或二价硫；R为直链或支链的C8-20烷基链或含有1～4个双键的直链或支链的烯基链；R1为C1-6烷基。
该方法包括：
a.处理一当量下式的羧酸衍生物
Figure 891094229_IMG3
(其中，R和Y′同前述的定义)与二当量的烷基锂，其中烷基基团相当于理想的R1取代基。于下述溶剂之一中进行反应：醚，四氢呋喃，对二恶烷，二甲氧基乙烷及二甘醇二甲醚。反应温度为-10℃到溶剂的回流温度。或是
b.混合分子式为R1MgBr的烷基溴化镁和下式的2-呋喃甲酸的咪唑衍生物，
(其中R和Y1具前述定义)在由下列溶剂中选出的一种溶剂中反应：醚、四氢呋喃，二恶烷、二甲氧基乙烷，及乙腈。加热混合物温度由25℃到溶剂的回流温度。或是
c.在酸性催化剂存在下，(如：醚合三氟化硼、氯化锡、氯化锌、氢碘酸、及(正)磷酸)。使下式的R-Y′-CH2-取代呋喃
Figure 891094229_IMG5
(其中R及Y′与前述定义相同)与下式的乙酰卤化物进行反应。
Figure 891094229_IMG6
(其中卤素为氯或溴，R1同前述定义)。反应温度为-20℃到溶剂的回流温度。
2、同权利要求1的方法，其中Y为二价硫。
3、同权利要求1的方法，其中R为直链或支链的C13-18烷基链，或为含有1至4个双键的直链或支链的C13-18烯基链。
4、同权利要求1的方法，其中R为含有1至4个双键的直链或支链的C8-20烯基链。
5、同权利要求1的方法，其中，R为支链C8-20烷基链或为含有1至4个双键的支链C8-20烯基链。
6、同权利要求1的方法，其中R为十四烷基。
7、同权利要求1的方法，其为甲基5-十四烷基硫甲基-2-呋喃酮。
8、同权利要求1的方法，其为甲基5-十四烷氧甲基-2-呋喃酮。
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