CN1636574A - 脂肪酶抑制聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种通过给患者服用已被一个或多个抑制脂肪酶的基团取代的聚合物治疗患者肥胖的方法,脂肪酶是负责脂肪水解的酶。本发明进一步涉及使用在本文所描述的方法中的聚合物,以及制备聚合物的新型中间物和方法。
Description
本申请是1999年1月6日递交的申请号为99802023.0、发明名称为“脂肪酶抑制聚合物”的分案申请。
本发明的背景
人类肥胖被认为是健康问题,在美国,临床上认定为超重的有约九千七百万人。身体脂肪的积累或保持与热量摄入有直接关系。因此,最常用的一种控制体重对抗肥胖的方法是摄入脂肪含量相对低的饮食,即,饮食含脂肪量少于“正常饮食”或是含脂肪量少于患者一般的消耗量。
在很多种食物源中的脂肪含量大大地限制了能使用在低脂肪含量饮食中的食物源。此外,脂肪是产生多种食品的味道,外观及物理特性的原因。因此,低脂肪含量饮食的可接受性和保持这样的饮食是很困难的。
已建议使用多种化学方法来控制肥胖。厌食剂如右旋安非他命,非-安非他命药物苯丁胺和氟苯丙胺(Phen-Fen)的结合物,及仅有右旋氟苯丙胺(Redux),与严重的副作用有关。不吸收的物质如olestra(OLEAN),矿物油或新戊基酯(参阅美国专利No.2,962,419)已建议用作饮食用脂肪的替代物。藤黄酸及其衍生物也已被描述通过干扰脂肪酸合成来治疗肥胖。可膨胀交联乙烯基嘧啶树脂也已被描述通过提供无营养膨胀体积机理作为食欲抑制剂,如在美国专利2,923,662中所述。外科技术如临时回肠侧路手术,在特别情况中实施。
然而,治疗肥胖的方法,如上述的方法都有严重缺陷,以控制饮食作为控制肥胖的最普遍技术。因此,需要治疗肥胖的新方法。
本发明的概述
本发明描述了一种通过给患者服用含有一个或多个能抑制脂肪酶的基团的或被其取代的聚合物来治疗肥胖的方法。脂肪酶在消化系统中是关键酶,其将因太大而不能被小肠吸收的甘油二酯或甘油三酯,分解成能被吸收的脂肪酸。这样,对脂肪酶的抑制可致使对脂肪吸收的减少。在一个具体实施中,脂肪酶抑制基团可以是一种“自杀性酶底物”,其通过与酶在活性位点或其他位点形成共价键抑制脂肪酶的活性。在另一个具体实施中,脂肪酶抑制基团可以是酶的同配抑制剂。本发明进一步涉及使用在本文所描述的方法中的聚合物,以及制备聚合物的新型中间物和方法。
本发明的详细描述
本发明描述了一种通过给患者服用含有一个或多个能抑制脂肪酶的基团的或被其取代的聚合物来治疗肥胖的方法。因为脂肪酶负责脂肪的水解,其抑制作用的一个结果是减小了脂肪的水解和吸收。本发明进一步涉及使用在本文所描述的方法中的聚合物以及制备聚合物的新型中间物和方法。
在本发明的一个方面,脂肪酶抑制基团灭活脂肪酶,如胃、胰腺和舌脂肪酶。灭活作用能通过形成共价键使酶无活性而产生。共价键能与在酶活性位点或邻近活性位点的氨基酸残基形成,或在远离活性位点的残基上形成,只要形成的共价键能对酶活性产生抑制作用。脂肪酶含有负责将脂肪水解成脂肪酸的催化三价基。催化三价基包括丝氨酸,天冬氨酸,和组氨酸氨基酸残基。这种三价基还负责水解丝氨酸蛋白酶中的酰胺键,可以预测认为丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物也会抑制脂肪酶。因此,能与聚合物共价结合的丝氨酸蛋白酶抑制剂是较好的脂肪酶抑制基团。如共价键可在脂肪酶抑制基团和在酶催化位点或邻近催化位点的羟基之间形成。如,可与丝氨酸形成共价键。灭活作用也可通过脂肪酶抑制基团与氨基酸如半胱氨酸,其在远离活性位点的位置上,形成共价键产生。此外,脂肪酶抑制基团和酶之间的非-共价相互作用也可产生对酶的灭活作用。如,脂肪酶抑制基团可以是脂肪酸的同配体,其能与脂肪酶催化位点非-共价相互作用。此外,脂肪酶抑制基团能与自然的甘油三酸酯竞争对脂肪酶的水解作用。
在本发明的一个方面中,脂肪酶抑制基团可以由结构式I表示:
其中,
R是氢,疏水基团,-NR2R3,-CO2H,-OCOR2,-NHCOR2,取代的或未取代的脂肪族基团或取代的或未取代的芳族基团;
R1是活性基团;
Y是氧,硫,-NR2-或不存在;
Z和Z1各自单独是,氧,亚烷基,硫,-SO3-,-CO2-,-NR2-,-CONR2-,-PO4H-或间隔基团;
R2和R3各自单独是,氢,取代的或未取代的脂肪族基团,或取代的或未取代的芳族基团;
m是0或1;
n是0或1。
在一个具体实施中,结构式I的脂肪酶抑制基团可由下列结构表示:
其中R,R1和Y如上面所定义的。
在另一个具体实施中,结构式I的脂肪酶抑制基团可以表示为下列结构:
其中R,R1,R2,R3和Y如上面所定义的,p是整数(如0到约30之间的整数,较好地是约2到约10之间的整数)。
在另一个具体实施中,结构式I的脂肪酶抑制基团是混合酐。混合酐包括但不限于,磷酸-羧酸,磷酸-磺酸和焦磷酸酯混合酐脂肪酶抑制基团,分别由下列结构表示:
其中R,R1,Z1和Y如上面所定义的。
在另一方面中,本发明的脂肪酶抑制基团可以是酐。在一个具体实施中,酐是环酐,由结构式II表示:
其中R,Z和p如上面所定义的,X是-PO2-,-SO2-,或-CO-,k是从1到约10的整数,较好地是1-4的整数。
在另一个具体实施中,酐脂肪酶抑制基团可以是环酐,其是稠合环系统的部分。这种类型的环酐可由结构式III表示:
其中X和Z如上面所定义的,环A是任意地取代环脂肪族基团或芳族基团,或它们的组合物,在环中可以包括一个或多个杂原子。在一个特别具体实施中,环酐是苯磺酸酐,由下列结构式表示:
其中Z如上面所定义的,苯环可进一步被取代。
在另一个具体实施中,脂肪酶抑制基团是α-卤代羰基,由结构式IV表示:
其中R和Y如上面所定义的,W1和W2每个单独分别是氢或卤素,如,-F,-Cl,-Br,-I,其中W1和W2至少一个是卤素。
在另一方面,含易受亲核攻击的内环基团的环状化合物也可以是脂肪酶抑制基团。这种类型的脂肪酶抑制基团的实例为内酯和环氧化物,可分别由结构式V和VI表示:
其中R,Z,m和p如上面所定义的。
在另一方面,脂肪酶抑制基团可以是磺酸酯或二硫化物基团,分别由结构式VII和VIII表示:
其中R,Z和p如上面所定义的。R5不存在或是疏水基团,取代的或未取代的脂肪族基团或取代的或未取代的芳族基团。
在一个特别的具体实施中,二硫化物脂肪酶抑制基团可以由下列结构式表示:
其中R,Z和p如上面所定义的。
在本发明的另一方面,脂肪酶抑制基团可以是硼酸,其可通过疏水基团与聚合物结合,或当聚合物是疏水的时,可直接与聚合物结合。硼酸脂肪酶抑制基团可由下列结构式表示:
其中R5,Z,n和m如上面所定义的。
在另一方面,同配脂肪酶抑制基团可以是与聚合物结合的石炭酸。石炭酸脂肪酶抑制基团可由下列结构式表示:
其中Z,R5,n,m如上面所定义的,-CO2H和-OH彼此相邻或相对。
很多种聚合物可使用在本文所描述的发明中。聚合物可以是脂肪族的,脂环族的,或芳族的或合成的或自然产生的。然而,较好的是脂肪族和脂环族合成聚合物。并且,聚合物可以是疏水的,亲水的或疏水和/或亲水单体的共聚物。聚合物可以整体或部分是非离子的(如中性的),阴离子的或阳离子的。并且,聚合物可从烯属或烯属单体(如乙烯醇)或从缩合聚合物制备。
如,聚合物可以是聚乙烯醇,聚乙烯胺,聚-N-烷基乙烯胺,聚烯丙基胺,聚-N-烷基烯丙基胺,聚烯烃亚胺),聚乙烯,聚丙烯,聚醚,聚环氧乙烷,聚酰胺,聚丙烯酸,聚烷基丙烯酸酯,聚丙烯酰胺,聚甲基丙烯酸,聚烷基甲基丙烯酸酯,聚甲基丙烯酰胺,聚-N-烷基丙烯酰胺,聚-N-烷基甲基丙烯酰胺,聚苯乙烯,乙烯基萘,乙基乙烯基苯,氨基苯乙烯,乙烯基二苯基,乙烯基苯甲醚,乙烯基咪唑基,乙烯基吡啶基,二甲基氨基甲基苯乙烯,三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯,三甲基铵乙基丙烯酸酯,碳水化合物,蛋白质和上面物质的取代的衍生物(如它们的氟代单体)和它们的共聚物。
较好的聚合物包括聚醚,如聚(亚烷基)二醇。聚醚可由下列结构式IX表示:
其中R如上面所定义的,q是整数。
如,聚合物可以是聚丙二醇或聚乙二醇或它们的共聚物。聚合物可以是无规共聚物或嵌段共聚物。并且,聚合物可以是疏水的,亲水的,或它们的组合物(如在无规共聚物或嵌段共聚物中)。
尤其推荐的聚合物是特点在于有疏水和亲水聚合区域的嵌段共聚物。在这种具体实施中,“核心聚合物”可以是疏水的,一端或两端带有亲水聚合物,或者反过来。这种聚合物的实例是聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物,如以商品名PLURONIC(BASF Wyandotte公司)售出。BRIJ和IGEPAL(Aldrich,Milwaukee,WI)是含带有一个疏水末端基团的聚乙二醇核心的聚合物实例。BRIJ聚合物是一个末端带有烷氧基基团的聚乙二醇,而聚合物链的另一端的羟基基团是自由的。IGEPAL聚合物是一个末端带有4-壬基苯氧基基团的聚乙二醇,而聚合物链的另一端的羟基基团是自由的。
另一种聚合物包括脂肪族聚合物如,聚乙烯醇,聚烯丙基胺,聚乙烯胺,聚乙烯亚胺。这些聚合物可进一步有一个或多个取代基的特点,如取代的或未取代的,饱和的或未饱和的烷基和取代的或未取代的芳基。适当的取代基包括阴离子,阳离子或中性基团,如烷氧基,芳基,芳氧基,芳烷基,卤素,胺,和铵基团。聚合物可按所需含有一个或多个反应官能基团,其可直接或间接,与含脂肪酶抑制基团的中间物反应。
在一个具体实施中,聚合物含下列重复单元:
其中,
q是整数;
R4是-OH,NH2-,-CH2NH2,-SH,或由下列结构式表示的基团:
其中R,R1,Y,Z,Z1,m和n如上面所定义的。
此外,聚合物也可是碳水化合物,如几丁聚糖,纤维素,半纤维素或淀粉或它们的衍生物。
聚合物可以是线性的或是交联的。可通过将共聚物与一种或多种交联试剂反应实施交联,交联试剂含两个或多个官能基团,如亲电子基团,其与聚合物的醇反应形成共价键。在这种情况中可通过在亲电子基团上聚合物羟基基团的亲核攻击产生交联。这样形成了桥键单元,将不同聚合物链的两个或多个醇氧原子连接。这种类型适当的交联试剂包括含两个或多个从酰基氯代物,环氧化物,和烷基-X中选取的基团的化合物,其中X是适当的离去基团,如卤,甲苯磺酰或甲磺酰基团。这种化合物的实例包括,但不限于此,表氯醇,琥珀酰二氯,丙烯酰氯,丁二醇缩水甘油醚,乙二醇缩水甘油醚,1,2,4,5-苯四酸二酐,和二卤代烷。
聚合物组合物也可通过在反应混合物中含多官能共聚用单体作为交联试剂来交联。多官能共聚用单体可掺入到两条或多条成长的聚合物链中,从而交联链。适当的多官能共聚用单体包括,但不限于此,二丙烯酸酯,三丙烯酸酯,四丙烯酸酯,二甲基丙烯酸酯,二丙烯酰胺,二烯丙基丙烯酰胺,和二甲基丙烯酰胺。具体实例包括乙二醇二丙烯酸酯,丙二醇二丙烯酸酯,丁二醇二丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯,丁二醇二甲基丙烯酸酯,亚甲基双(甲基丙烯酰胺),1,2-亚乙基双(丙烯酰胺),1,2-亚乙基双(甲基丙烯酰胺),亚乙基双(丙烯酰胺),亚乙基双(甲基丙烯酰胺),季戊四醇四丙烯酸酯,三羟甲基丙烷三丙烯酸酯,双酚A二甲基丙烯酸酯,和双酚A二丙烯酸酯。其他适当的多官能单体包括聚乙烯基聚乙烯基芳烃,如二乙烯基苯。
聚合物的分子量不是至关重要的。所需的是聚合物应足够大到在肠胃道中基本上或完全不被吸收。如,分子量可大于900道尔顿。
脂肪的消化和吸收是一个复杂过程,其中不溶于水的脂肪乳化形成油滴直径约为0.5mm的油在水中的乳液。由于存在脂肪酸和胆汁盐,它们是主要的乳化试剂,这种乳化油相具有净负电荷。存在于水溶相中的脂肪酶水解在乳液表面的乳化脂肪。当脂肪酶在水溶液中时,大部分脂肪酶含有一个被直接位于活性位点顶部的氨基酸表面环掩盖的活性位点。然而,当脂肪酶在脂肪乳液的脂肪/水界面的胆汁盐接触时,脂肪酶经历结构上的变化,将表面环移动到一边而使活性位点暴露。这种结构上的变化使得脂肪酶能催化乳液的脂肪/水界面的脂肪水解。能破坏乳液表面或改变其化学性质的聚合物应能抑制脂肪酶的活性。因此,通过加入一种或多种能改变乳液表面的聚合物可增加含脂肪酶抑制基团的聚合物的效力。或者,脂肪酶抑制基团可直接附着在这样的聚合物上。
几种类型的脂肪结合聚合物已有效地破坏了脂肪乳液的表面或改变了其化学性质。如,含正电荷乳化剂的聚合物能形成稳定的多聚阳离子脂肪乳液。在这种乳液中的脂肪不再是肠胃脂肪酶的基质,因为乳液表面含净正电荷而不是通常的净负电荷。另一种类型的脂肪结合聚合物破坏乳液使得乳液的油滴结合,这样减小了脂肪酶是活性的乳液表面区域,因此降低了脂肪水解。脂肪结合聚合物在共同待审的1998年1月9日提交的、序列号为No.09/004,963的申请中,及在1998年10月5日提交的、序列号为No.09/166,453的申请中作了进一步的描述,这些文献的内容通过在此引述而收入本篇。
本文所描述的取代的聚合物可通过此领域中通常已知的方法制备。如,具有反应活性组成的脂肪酶抑制中间物可与具有与所说的反应活性组成反应的官能基团的聚合物接触。参阅March.J,高级有机化学,第三版,纽约John Wiley和Sons,有限公司;(1985)。
本文所使用的“疏水基团”,是这样的一种基团,其作为独立实体在辛醇中比在水中溶解性大。如,辛基(C8H17)是疏水的,因为其“母”烷,辛烷,在辛醇中比在水中溶解性大。疏水基团可以是饱和的或不饱和的,取代的或未取代的烃基团。这样的基团包括取代的和未取代的,正常的,支链的或环状的含至少4个碳原子的脂肪族基团,取代的或未取代的芳烷基或杂芳烷基基团及取代的或未取代的芳基或杂芳基。较好地,疏水基团包括含约6个到30个碳原子的脂肪族基团。适当的疏水基团的具体实例包括下列烷基:丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基,十二烷基,十四烷基,十六烷基,十八烷基,二十二烷基,胆固醇基,法呢基,芳烷基,苯基,萘基,和它们的组合物。其他适当的疏水基团实例包括含至少4个碳原子的卤代烷基(如10-卤代癸基),含至少6个碳原子的羟烷基(如11-羟十一烷基),芳烷基(如苄基)。本文所使用的脂肪族基团包括完全饱和的或含一个或多个不饱和单元的直链,支链或环状C4-C30碳氢化合物。
适用在本发明中的芳族基团包括但不限于,芳环,如苯基和取代的苯基,杂芳环,如吡啶基,呋喃基,苯硫基,稠合多环芳族环系统,其中碳环芳族环或杂芳环与一个或多个其他碳环或杂芳环稠合。稠合多环芳族环系统的实例包括取代的或未取代的菲基,蒽基,萘基,2-苯并噻嗯基,3-苯并噻嗯基,2-苯并呋喃基,3-苯并呋喃基,2-吲哚基,3-吲哚基,2-喹啉基,3-喹啉基,2-苯并噻唑基,2-苯并恶唑基,2-苯并咪唑基,2-喹啉基,3-喹啉基,1-异喹啉基,3-喹啉基,1-异吲哚基,3-异吲哚基,和丫啶基。
“取代的脂肪族或芳族基团”可含一个或多个取代基,如一个芳基基团(包括碳环芳基基团或杂芳基基团),取代的芳基基团,-O-(脂肪族基团或芳基基团),-O-(取代的脂肪族基团或取代的芳基基团),芳基,-CHO-,-CO-(脂肪族或取代的脂肪族基团),-CO-(芳基或取代的芳基),-COO-(脂肪族或取代的脂肪族基团),-COO-(芳基或取代的芳基基团),-NH-(酰基),-O-(酰基),苄基,取代的苄基,卤代小分子烷基(如三氟代甲基和三氯代甲基),氟代,氯代,溴代,碘代,氰基,硝基,-SH,-S-(脂肪族或取代的脂肪族基团),-S-(芳基或取代的芳基),-S-(酰基)等等。
“活性基团”是提供官能基团或反应活性组成的基团。通常,吸电子基团是“活性基团”。上面结构式的R1或Y-R1,是好的离去基团或吸电子基团。好的离去基团实例是磷酸酯,对-硝基苯酚,邻,对-二硝基苯酚,N-羟基琥珀酰亚胺,咪唑,抗坏血酸,吡哆素,三甲基乙酸酯,羰基化金刚烷,对-氯代苯酚,邻,对-二氯代苯酚,磺酰化甲烷,磺酰化荚基化氧,和三异丙基苯磺酰。较好的离去基团是N-羟基琥珀酰亚胺。
间隔基团可以是含一个到约三十个原子并与脂肪酶抑制剂,与聚合物,或与疏水基团共价结合的基团。通常,间隔基团可通过官能基团与脂肪酶抑制剂,聚合物或疏水基团共价结合。官能基团的实例有氧,亚烷基,硫,-SO2-,-CO2-,-NR2-,或-CONR2-。间隔基团可以是亲水的或是疏水的。间隔基团的实例包括氨基酸,多肽,碳水化合物,及任意取代的亚烷基或芳族基团。间隔基团可从如表氯醇,二卤代烷,卤代烷基酯,聚乙二醇,聚丙二醇和其他交联的或双官能化合物制备。溴代烷基乙酸酯是较好的间隔基团。
给受试体服用的聚合物的量取决于疾病的类型和严重性,还取决于受试体的特点,如通常的健康情况,年龄,体重,和耐药性。它还取决于肥胖的程度及与肥胖相关的并发症。根据这些及其他因素技术人员能确定适当的剂量。一般,在人类受试体内,聚合物的有效量范围对于成年人约10mg每天到约50mg每天。较好地,剂量范围为约10mg每天到约20mg每天。
聚合物可通过适当的途径服用,包括如以胶囊,悬浮液或片剂口服。与食物混合口服是较好的服用方式。
聚合物也可与作为部分药组合物的可接受药用载体结合服用。用来服用的聚合物配方根据所选取的服用途径(如溶液,乳液,胶囊)而变化。适当的药用载体可含有惰性组分,其不与聚合物的脂肪酶抑制基团作用。可使用标准药用配方技术,如在PA,Easton,Mack出版公司的Remington药物科学中所描述的。将组合物装入胶囊的方法(如包裹在硬凝胶或环糊精中)在此领域中是众所周知的(Baker等人“生物活性试剂的控释给药”,JohnWiley和Sons,1986)。
试验
聚合物的合成
实例1
制备含n-苯基疏水基团和p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团
的聚乙二醇:
将在无水二氯甲烷(40ml)中的n-戊醇(19.5毫摩尔,1.72g)和N-甲基咪唑(19.5毫摩尔,1.6g)混合物在无水条件下经20分钟缓慢加入到p-硝基苯基二氯代磷酸酯(19.5毫摩尔,5.0g)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。加料期间反应烧瓶在水浴中冷却。加料完成后,将水浴移开,反应混合物在室温搅拌2小时。在无水条件下将在无水二氯甲烷(150ml)中的聚乙二醇(MW=8,000,10毫摩尔,80g)和N-甲基咪唑(19.5毫摩尔,1.6g)加入到反应烧瓶内。混合物在室温下搅拌25小时。真空移出溶剂,依据方法A提纯残留物,获得白色粉末聚合物(70g)。
提纯过程
方法A:
将残留物溶解在去离子水(100ml)中。使用Spectra/PorMembrane MWCO:3,500将溶液透析24小时。将透析的溶液冻干,获得白色粉末聚合物。
方法B:
将残留物倒入到0.5L的二乙基醚中并在室温搅拌1小时。将溶剂轻轻倒出并加入新鲜的二乙基醚(0.25L)。混合物搅拌1小时。将溶剂倒出,在室温真空下干燥聚合物。
方法C:
将反应混合物用10%水溶硫酸钠溶液(3×100ml)冲洗。用硫酸镁干燥有机相。将溶剂移出,在室温下干燥聚合物。
使用上述过程,合成下列化合物,在下面的表中列出。
表1:有不同疏水基团的含p-硝基苯基脂肪酶抑制基团的
聚乙二醇(PEG)
实例 | PEGMW | 疏水基团(R) | 提纯方法 | 物理状态 |
1 | 8400 | n-戊基 | 方法A | 粉末 |
2 | 3400 | n-癸基 | 方法B | 粉末 |
3 | 3400 | n-十二烷基 | 方法B | 粉末 |
4 | 3400 | n-十八烷基 | 方法B | 粉末 |
5 | 1000 | n-癸基 | 方法B | 半固体 |
6 | 1000 | n-十二烷基 | 方法B | 半固体 |
7 | 1000 | n-十四烷基 | 方法B | 半固体 |
8 | 1000 | n-十六烷基 | 方法B | 半固体 |
9 | 1000 | n-十八烷基 | 方法B | 半固体 |
10 | 1000 | n-戊基 | 方法C | 半固体 |
11 | 1000 | n-己基 | 方法C | 半固体 |
12 | 1000 | n-辛基 | 方法C | 半固体 |
13 | 1000 | n-二十二烷基 | 方法C | 粉末 |
14 | 1000 | 胆固醇基 | 方法C | 粉末 |
15 | 3400 | n-戊基 | 方法B | 固体 |
16 | 1500 | n-戊基 | 方法B | 固体 |
17 | 1500 | n-癸基 | 方法B | 固体 |
18 | 1500 | n-十二烷基 | 方法B | 固体 |
19 | 1500 | n-十六烷基 | 方法C | 固体 |
20 | 1500 | n-十八烷基 | 方法C | 固体 |
21 | 1500 | n-二十二烷基 | 方法B | 固体 |
22 | 1500 | Rac-法呢基 | 方法B | 棕色固体 |
23 | 1500 | n-胆固醇基 | 方法C | 固体 |
24 | 1500 | 5-苯基-戊基 | 方法C | 固体 |
25 | 1500 | n-辛基 | 方法C | 固体 |
26 | 1500 | n-己基 | 方法C | 固体 |
27 | 3400 | n-辛基 | 方法C | 固体 |
28 | 8400 | n-辛基 | 方法C | 固体 |
实例29
制备含n-十四烷基疏水基团和p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制
基团的PLURONIC 聚合物
将在无水二氯甲烷(75ml)中的n-十四醇(70毫摩尔,15g)和N-甲基咪唑(70毫摩尔,5.6ml)混合物在无水条件下经20分钟缓慢加入到p-硝基苯基二氯代磷酸酯(70毫摩尔,17.92g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中。加料期间反应烧瓶在水浴中冷却。加料完成后,将水浴移开,反应混合物在室温搅拌2小时。在无水条件下将在无水二氯甲烷(150ml)中的PLURONIC(MW=1,100,35毫摩尔,39g)和N-甲基咪唑(70毫摩尔,5.6ml)加入到反应烧瓶内。混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用冷的饱和氯化钠溶液(3×150ml)提取,有机层用无水硫酸钠干燥。过滤出硫酸钠,收集过滤物。减压条件下将溶剂从过滤物中移出,得到65g暗黄色粘稠液体。在真空室温下干燥物料一周。这种物料可直接用于体内和体外测试。
使用上述过程制备下列实例。
表2: 有不同疏水基团的含p-硝基苯基脂肪酶抑制基团的
PLURONIC聚合物(PLU)
实例 | PLUMW | 乙二醇WT% | 疏水基团(R) | 物理状态 |
29 | 1100 | 10wt% | n-十四烷基 | 液体 |
30 | 1100 | 10wt% | n-十二烷基 | 液体 |
31 | 1100 | 10wt% | n-癸基 | 液体 |
32 | 1100 | 10wt% | n-辛基 | 液体 |
33 | 1900 | 50wt% | n-己基 | 液体 |
34 | 1900 | 50wt% | n-辛基 | 液体 |
35 | 1900 | 50wt% | n-癸基 | 液体 |
36 | 1900 | 50wt% | n-十二烷基 | 液体 |
37 | 1900 | 50wt% | n-十四烷基 | 半固体 |
38 | 1900 | 50wt% | n-十六烷基 | 半固体 |
39 | 8400 | 80wt% | n-戊基 | 粉末 |
40 | 8400 | 80wt% | n-己基 | 粉末 |
41 | 2900 | 40wt% | n-十八烷基 | 半固体 |
42 | 2900 | 40wt% | n-十六烷基 | 半固体 |
43 | 2900 | 40wt% | n-十四烷基 | 液体 |
44 | 2900 | 40wt% | n-十二烷基 | 液体 |
45 | 4400 | 40wt% | n-十八烷基 | 半固体 |
46 | 4400 | 40wt% | n-十六烷基 | 半固体 |
47 | 4400 | 40wt% | n-十四烷基 | 液体 |
48 | 4400 | 40wt% | n-十二烷基 | 液体 |
实例51
制备含n-十六烷基疏水基团和p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制
基团的聚丙二醇
将在无水二氯甲烷(75ml)中的n-十六醇(117毫摩尔,28.41g)和N-甲基咪唑(117毫摩尔,9.34ml)混合物在无水条件下经20分钟缓慢加入到p-硝基苯基二氯代磷酸酯(117毫摩尔,30g)的无水二氯甲烷(60ml)溶液中。加料期间反应烧瓶在水浴中冷却。加料完成后,将水浴移开,反应混合物在室温搅拌2小时。在无水条件下将在无水二氯甲烷(150ml)中的聚丙二醇(MW=1,000,58.5毫摩尔,58.5g)和N-甲基咪唑(117毫摩尔,9.3ml)加入到反应烧瓶内。混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用冷的饱和硫酸钠溶液(3×150ml)提取,有机层用无水硫酸镁干燥。过滤出硫酸镁,收集过滤物。减压条件下将溶剂从过滤物中移出,得到77g产物。在真空室温下干燥物料4天。
使用上述过程制备下列聚丙二醇p-硝基苯基磷酸酯。
表3:有不同疏水基团的含p-硝基苯基脂肪酶抑制基团
的聚丙二醇(PPG)
实例 | PPGMW | 疏水基团(R) | 物理状态 |
49 | 1000 | n-戊基 | 半固体 |
50 | 1000 | n-辛基 | 半固体 |
51 | 1000 | n-十六烷基 | 半固体 |
52 | 1000 | n-十八烷基 | 半固体 |
53 | 2000 | n-戊基 | 半固体 |
54 | 2000 | n-辛基 | 半固体 |
55 | 2000 | n-十六烷基 | 半固体 |
56 | 2000 | n-十八烷基 | 半固体 |
实例57
制备含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团和戊基疏水基团的
聚乙二醇聚合物
A.制备O,O-二甲基n-戊基磷酸酯:
在氮氛围下,将O,O-二甲基n-戊基磷酸酯(220g,2摩尔)滴加到无水THF(600ml)的NaH(48g,2摩尔)悬浮液中。1小时后,缓慢加入在THF(400ml)中的1-溴代戊烷(248ml,2摩尔),反应混合物回流12小时。真空移出溶剂,加入二乙基醚(1L),过滤移出盐。醚溶液用水(3×100ml)冲洗,有机层在无水硫酸钠上干燥。减压移出醚,真空蒸馏提纯粗制产物,得到171g的O,O-二甲基n-戊基磷酸酯。
B.制备n-戊基二氯代磷酸酯:
将O,O-二甲基n-戊基磷酸酯(158g,0.88摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(700mg)溶解在亚硫酰氯(200ml)中,得到的混合物回流48小时。室温真空下移出挥发物,蒸馏提纯粗制产物,得到无色液体(135g)。
C.制备含p-硝基苯基n-戊基磷酸酯脂肪酶抑制基团的聚乙二醇
在无水条件下,在n-戊基二氯代磷酸酯(2.65g,14毫摩尔)的40ml无水二氯甲烷溶液中加入亮橙色p-硝基苯酚的钠盐(2.3g,14毫摩尔)。亮橙色在5-10分钟内消失。45分钟后,在室温加入聚乙二醇(MW=8400,56g,7毫摩尔)和N-甲基咪唑(1.5mL,20毫摩尔)的混合物并搅拌24小时。反应混合物用2%碳酸钾溶液(6×100ml)冲洗,接着用氯化钠溶液(6×100ml)冲洗。有机层在硫酸钠上干燥,真空移出溶剂得到粘稠液体。将产物倒入到200ml的二乙基醚中,并搅拌10分钟。轻轻倒出醚部分,将过程再重复三次。获得白色粉末产物在室温真空下干燥一周。
使用这个过程制备下列含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团的聚乙二醇聚合物
表4:有不同疏水基团的含p-硝基苯基脂肪酶抑制基团的
聚乙二醇
实例 | PEG | 疏水基团(R) | 物理状态 |
57 | 8400 | n-戊基 | 粉末 |
58 | 3400 | n-戊基 | 粉末 |
59 | 1500 | n-戊基 | 半固体 |
60 | 1000 | n-戊基 | 半固体 |
实例61
制备含被n-戊基-1,5二氧接头连接的p-硝基苯基磷酸酯脂肪
酶抑制基团及含n-十六烷基疏水基团的PLURONIC
聚合物:
在1L的园底烧瓶内加入氢化钠(4.0g,60%NaH的矿物油分散体,0.1摩尔),然后用无水庚烷(3×25ml)冲洗。加入无水四氢呋喃(THF)(150ml),在氮氛围下室温搅拌悬浮液。在室温加入无水PLURONIC(MW=1900,50wt%聚乙二醇,50wt%聚丙二醇;95g,0.05摩尔)的无水THF(200ml)溶液。在无水条件下加入溴代戊基乙酸酯(20.9g,0.1摩尔)的无水THF(50ml)溶液。反应混合物在60℃回流16小时。真空移出溶剂,产物浆悬浮到二氯甲烷(300ml)中。过滤移出固体,过滤物用水(3×100ml)冲洗。有机层在无水硫酸钠上干燥,移出溶剂得到暗棕色粘稠液体(110g)。将这种物质溶解在甲醇(500ml)中,并用水溶4N氢氧化钠(40ml)处理。4小时后,反应混合物用浓盐酸酸化,真空移出溶剂。将粘稠油溶解在二氯甲烷中,将其用水(4×100ml)冲洗。有机层在硫酸钠上干燥,移出溶剂得到暗棕色粘稠液体双-5-羟基戊氧基PLURONIC(98g)。
在另一个烧瓶内,将在无水二氯甲烷(40ml)中的n-十六醇(29.0毫摩尔,7.02g)和N-甲基咪唑(290毫摩尔,2.3ml)混合物在无水条件下经20分钟缓慢加入到p-硝基苯基二氯代磷酸酯(29.0毫摩尔,7.41g)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。加料期间反应烧瓶在水浴中冷却。加料完成后,将水浴移开,反应混合物在室温搅拌2小时。在无水条件下将在无水二氯甲烷(150ml)中的双-5-羟基戊氧基PLURONIC(14.48毫摩尔,30g)和N-甲基咪唑(2.3ml)加入到反应烧瓶内。混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用冷的饱和氯化钠溶液(3×100ml)冲洗。收集有机层并用硫酸钠干燥。移出溶剂得到粘稠液体。将用沸腾的己烷(6×50ml)冲洗。在真空室温下干燥产物过夜,得到暗黄色粘稠液体(39g)。
使用上述过程制备下列实例。
表5:含被不同二烷氧基连接的p-硝基苯基脂肪酶抑制基团及
含不同疏水基团的PLURONIC聚合物
实例 | PLUMW | 疏水基团(R) | 二烷氧基(Z1) |
61 | 1900 | n-戊基 | n-戊基-1,5-二氧 |
62 | 1900 | n-癸基 | n-戊基-1,5-二氧 |
63 | 1900 | n-十六烷基 | n-戊基-1,5-二氧 |
64 | 1900 | n-戊基 | n-十一烷基-1,10-二氧 |
65 | 1900 | n-癸基 | n-十一烷基-1,10-二氧 |
66 | 1900 | n-十六烷基 | n-十一烷基-1,10-二氧 |
实例67
制备含被n-戊基-1,5二氧接头连接的p-硝基苯基磷酸酯脂肪
酶抑制基团及含n-十六烷基疏水基团的聚乙二醇聚合物:
在1L的园底烧瓶内加入氢化钠(7.67g,60%NaH的矿物油分散体,0.19摩尔),然后用无水庚烷(3×25ml)冲洗。加入无水四氢呋喃(THF)(200ml),在氮氛围下室温搅拌悬浮液。在室温无水条件下加入聚乙二醇(MW=1500,150g,0.1摩尔)的无水THF(200ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时,然后向反应混合物中加入溴代戊基乙酸酯(41.82g,0.2摩尔)的无水THF(100ml)溶液。反应混合物在60℃回流16小时。真空移出溶剂,产物浆悬浮到二氯甲烷(300ml)中。过滤移出固体,过滤物用水(3×100ml)冲洗。有机层在无水硫酸钠上干燥,移出溶剂得到暗棕色粘稠液体(110g)。将这种物质溶解在甲醇(500ml)中,并用水溶4N氢氧化钠(80ml)处理。4小时后,反应混合物用浓盐酸酸化,真空移出溶剂。将粘稠油溶解在二氯甲烷中,将其用水(4×100ml)冲洗。有机层在硫酸钠上干燥,移出溶剂得到暗棕色粘稠液体双-5-羟基戊氧基聚乙二醇(98g)。用与实例61的过程类似的方法加入p-硝基苯基磷酸酯基团。
使用上述过程制备下列实例。
表6:含被二烷氧基接头连接的p-硝基苯基脂肪酶抑制基团及
含不同疏水基团的聚乙二醇
实例 | PEGMW | 疏水基团(R) | 二烷氧基(Z1) |
67 | 1500 | n-己基 | n-戊基-1,5-二氧 |
68 | 1500 | n-十二烷基 | n-戊基-1,5-二氧 |
69 | 1500 | n-十六烷基 | n-戊基-1,5-二氧 |
实例75
制备含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团及十六烷基疏水基团
的BRIJ聚合物
将在无水二氯甲烷(300ml)中的p-硝基苯基二氯代磷酸酯(75g,0.29摩尔)加入到已经用氮气吹扫过的1L三颈口带搅拌桨的园底烧瓶内。经2小时将十六醇(71.03g,0.29摩尔)和N-甲基咪唑(23.35ml,0.29摩尔)的无水二氯甲烷(250ml)溶液滴加到烧瓶中。在倒入到分液漏斗之前将反应混合物搅拌1个小时。N-甲基咪唑氢氯盐为油状在底部分离,从漏斗中移出。在真空低于30℃从混合物中分离出二氯甲烷,得到琥珀色油,溶解在己烷(400ml)中,置于冷冻室过夜。然后将反应混合物解冻,将溶解部分过滤移出p-硝基苯基二氯代磷酸酯晶体。通过在低于35℃的旋转汽化,将溶剂从过滤物中移出得到n-己基p-硝基苯基氯代磷酸酯。
用氮气吹扫带搅拌桨的500ml烧瓶。加入n-己基p-硝基苯基氯代磷酸酯(20g,0.043摩尔)的无水THF(25ml)溶液,接着缓慢加入BRIJ58(聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚,48.56g,0.043摩尔)和N-甲基咪唑(3.45ml,0.043摩尔)的无水THF(200ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。在低于35℃下通过旋转汽化移出溶剂,油状残留物溶解在甲醇(50ml)中。加入甲醇/水溶液(200ml,85ml∶15ml)。过滤收集固体双-n,n-硝基苯基磷酸酯。在低于35℃下通过旋转汽化分离除去甲醇。冻干除去水。
表7中的实例可通过上述过程制备,用下列结构表示:
表7:有不同疏水基团的含末端p-硝基苯基脂肪酶抑制基团的
BRIJ聚合物
实例 | 聚合物 | 疏水基团 |
70 | BRIJ98(n=19,x=17) | n-十二烷基 |
71 | BRIJ98(n=19,x=17) | n-十六烷基 |
72 | BRIJ35(n=22,x=11) | n-十二烷基 |
73 | BRIJ35(n=22,x=11) | n-十六烷基 |
74 | BRIJ58(n=19,x=15) | n-十二烷基 |
75 | BRIJ58(n=19,x=15) | n-十六烷基 |
实例76
制备含末端p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团及十六烷基疏水
基团的IGEPAL 聚合物
用氮气吹扫带搅拌桨的500ml烧瓶,加入n-己基p-硝基苯基氯代磷酸酯(20g,0.043摩尔)的无水THF(25ml)溶液,接着缓慢加入IGEPAL720(32.41g,0.043摩尔)和N-甲基咪唑(3.45ml,0.043摩尔)的无水THF(200ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空室温下移出溶剂,油状产物溶解在甲醇(50ml)中。加入甲醇/水溶液(200ml,85∶15)到产物中。过滤出双-n,n-二己基p-硝基苯基磷酸酯。在低于35℃真空下分离除去甲醇。冻干除去水。
表8中的实例可通过上述过程制备,用下列结构表示:
表8:有不同疏水基团的含末端p-硝基苯基脂肪酶抑制基团的
IGEPAL聚合物
实例 | 聚合物 | 疏水基团 |
76 | IGEPAL720(n=11) | n-十二烷基 |
77 | IGEPAL720(n=11) | n-十六烷基 |
78 | IGEPAL890(n=39) | n-十二烷基 |
79 | IGEPAL890(n=39) | n-十六烷基 |
实例80
制备有n-己基疏水基团含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团
的[聚(丙二醇)嵌段-聚(乙二醇)嵌段-聚(丙二醇)]聚合物
用氮气吹扫带搅拌桨的500ml烧瓶,加入n-己基p-硝基苯基氯代磷酸酯(20g,0.043摩尔)的无水THF(25ml)溶液,接着缓慢加入[聚(丙二醇)嵌段-聚(乙二醇)嵌段-聚(丙二醇)](平均MW=2000,50wt%乙二醇;49.36g,0.0215摩尔)和N-甲基咪唑(3.45ml,0.043摩尔)的无水THF(200ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空室温下移出溶剂,油状残余物溶解在甲醇(50ml)中。加入甲醇/水溶液混合物(200ml,85∶15)。过滤出双-n,n-二己基p-硝基苯基磷酸酯。在低于35℃真空下分离除去甲醇。冻干除去水。
下列实例可通过上述过程制备。
表9:有不同疏水基团的含p-硝基苯基脂肪酶抑制基团的
[聚(丙二醇)嵌段-聚(乙二醇)嵌段-聚(丙二醇)]聚合物
实例 | 聚合物 | 疏水基团(R) |
80 | PPG-PEG-PPG2000 | 己基 |
81 | PPG-PEG-PPG2000 | 十二烷基 |
82 | PPG-PEG-PPG2000 | 十六烷基 |
实例83
制备含癸基疏水基团和氯磷酸酯脂肪酶抑制基团的PLURONIC
聚合物
用氮气吹扫后,将氯氧化磷(30g,0.1956摩尔)的无水THF(100ml)溶液加入到3L烧瓶内,混合物冷却到0-5℃。新鲜蒸馏的三乙基胺(27.27ml,0.1956摩尔)和1-癸醇(30.97g,0.1956摩尔)的无水THF(300ml)溶液混合物以最大流速75ml/小时滴加到烧瓶内,并保持溶液温度在5℃。加料完成后,新鲜蒸馏的三乙基胺(13.7ml,0.0978摩尔)和PLURONIC(平均MW=2900,142g,0.0489摩尔)的无水THF(300ml)溶液混合物以最大流速75ml/小时滴加到烧瓶内,并保持溶液温度在5℃。加料完成后,反应物升温到室温并搅拌24小时。过滤除去氢氯化三乙基铵盐。在30℃真空除去溶剂,产物油用己烷(6×250ml)冲洗以除去未反应的n-癸基二氯代磷酸酯。在高度真空(0.003mmHg)室温将产物,双-n-癸基氯代磷酸酯干燥过夜。
实例84
制备含癸基疏水基团和N-羟基琥珀酰亚胺基磷酸酯脂肪酶抑
制基团的PLURONIC 聚合物
用氮气吹扫125ml带搅拌桨的烧瓶,加入双-n-癸基氯代磷酸酯PLURONIC(如在实例81中制备的,30g,0.0178摩尔)溶液。以固体加入N-羟基琥珀酰亚胺(2.05g,0.0178摩尔)并使其溶解。加入新鲜蒸馏的三乙基胺(2.48ml,0.0178摩尔)。反应混合物搅拌0.5小时。过滤除去氢氯化三乙基铵盐。在30℃旋转汽化除去过滤物中的THF。在高度真空(0.003mmHg)下将产物干燥过夜。
实例85
制备含癸基疏水基团和吡哆素基磷酸酯脂肪酶抑制基团的
PLURONIC 聚合物
用氮气吹扫125ml带搅拌桨的烧瓶,加入双-n-癸基氯代磷酸酯PLURONIC(如在实例82中制备的,30g,0.0178摩尔)的无水二氯甲烷(30ml)溶液。以固体加入氢氯化吡哆素(2.54g,0.0178摩尔)并使其溶解。加入新鲜蒸馏的三乙基胺(4.96ml,0.0356摩尔)。反应混合物搅拌2小时。过滤除去氢氯化三乙基铵盐,在低于35℃通过旋转汽化除去溶剂。将油溶解在THF(50ml)中并重新过滤。旋转汽化除去溶剂。在高度真空(0.003mmHg)及室温下将产物干燥过夜。
表10列出实例83,84和85中制备的聚合物
表10:含不同离去基团的PLURONIC聚合物
实例 | 聚合物 | 疏水基团(R) | 离去基团(y-R1) |
83 | PLU2900 | 癸基 | 氯 |
84 | PLU2900 | 癸基 | n-羟基琥珀酰 |
85 | PLU2900 | 癸基 | 吡哆素基 |
实例86
制备含β-内酯脂肪酶抑制基团的PLURONIC
聚合物(方案I):
方案I:合成中间物5。
中间物1:
将10-羟基甲基癸酸酯(20g,98毫摩尔),苯甲氧基2,2,2-三氯代亚胺逐乙酸酯(30g,118毫摩尔),二氯甲烷(50ml)和环己烷(100ml)加入到1L园底烧瓶内。混合物在室温搅拌5分钟。在氮氛围下将三氟甲烷磺酸(1.3ml)加入到反应混合物中。在几分钟内将温度从室温升高到37℃。反应通过TLC(己烷∶乙基乙酸酯;9∶1)监控。16小时后,起始物料全部消失。过滤将固体从反应物中分离,过滤物用水溶重碳酸钠溶液(3×100ml)冲洗,接着用水(3×100ml)冲洗。收集有机相并在无水硫酸钠上干燥。在真空室温下除去溶剂。残留物在硅胶柱上提纯,使用梯度醚/己烷作为移动相。产物用醚/己烷(8∶2)从柱上洗脱。真空除去溶剂得到固体(10g)10-苯氧基甲基癸酸酯(中间物1)。
中间物2:
将中间物1(30g)在6N氢氧化钠溶液(100ml)中皂化12小时,然后用浓盐酸酸化。产物用氯仿(5×100ml)提取。有机层被结合,在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂得到10-苯氧基癸酸(中间物2)(27g),其在下一个反应中直接使用。
中间物3:
将在己烷中n-丁基锂(1.6M溶液,68ml,108毫摩尔)滴加入到保持在0℃的N,N-二异丙基胺(15.14ml,108毫摩尔)的THF(50ml)溶液中。加料完成后,混合物在0℃搅拌10分钟。将混合物冷却到-50℃,然后滴加入中间物2(15g,54毫摩尔)的THF(100ml)溶液。加料完成后,混合物温度升高到室温。将混合物冷却到-78℃,然后滴加入癸基乙醛(8.44g,54毫摩尔)的THF(40ml)溶液。在-78℃搅拌3小时,混合物温度升高到室温,然后加入氯化铵溶液(50ml)急冷。用二乙基醚(5×50ml)提取混合物。有机层被结合,并用硫酸钠干燥,过滤及汽化得到中间物3(22g)。
中间物4:
将苯磺酰氯(9.8g,56毫摩尔)加入到保持在0℃的中间物3(12g,28毫摩尔)的嘧啶(200ml)溶液中。加料完成后,混合物保持在4℃的冰箱内24小时,然后倒入到碎冰(2公斤)中,并在室温下搅拌20分钟。用二乙基醚(6×150ml)提取混合物。结合的有机层用水冲洗,用硫酸钠干燥,真空过滤浓缩。产物在使用己烷∶乙基乙酸酯(9∶1)的硅胶柱上提纯,得到油状中间物4(9.8g)。
中间物5:
中间物4()溶解在二氯甲烷中,然后使用10%Pd/C(1g)作为催化剂在50psi的氢下氢化。溶液过滤,真空除去溶剂得到油状中间物5(6.9g)。
中间物6:
将PLURONIC(MW=1900,570g,300毫摩尔)的THF(500ml)溶液滴加到搅拌的氢化钠(15g)的THF(150ml)悬浮溶液中。加料完成后,混合物在室温下搅拌30分钟。滴加乙基4-溴代丁酸酯溶液(117g,600毫摩尔),在60℃搅拌混合物16小时。冷却到室温后,过滤除去盐,真空除去溶剂,得到淡棕色粘稠物质,将其悬浮在二氯甲烷(1L)中,并用水(3×200ml)冲洗。收集有机层,并用硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂得到粘稠液体中间物6(770g)。
中间物7:
将中间物6溶解在甲醇(1L)溶液和50%氢氧化钠溶液(100ml)中,然后在室温搅拌24小时。反应混合物用浓盐酸酸化,真空除去溶剂。残留物重新悬浮在二氯甲烷(1L)中,然后用水(4×250ml)冲洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂得到粘稠液体中间物7(650g)。
中间物8:
在园底烧瓶内,在氮气氛围下将氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二胺(4.8g,25毫摩尔)加入到中间物7(20.72g,10毫摩尔)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在室温下搅拌混合物10分钟,然后加入N-羟基琥珀酰亚胺(2.3g)。在室温搅拌混合物12小时,然后转移到分液漏斗中,并用水(3×30ml)冲洗。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂得到直接使用在下面步骤中的22g中间物8。
实例86
将三乙基胺(3ml)加入到中间物8(22g,约10毫摩尔)和中间物5(6.5g,20毫摩尔)的二氯甲烷(150ml)溶液中。在室温下搅拌混合物4小时,然后倒入到分液漏斗中,并用5%盐酸(3×20ml)和水(3×50ml)冲洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂。实例86得到粘稠液体(26g)。这种物质直接在体内和体外测试中使用。
实例87
制备含二硫化物脂肪酶抑制基团的PLURONIC
聚合物:
中间物9:
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二胺(1.1g,5毫摩尔)加入到5,5’-二硫基双(2-硝基苯甲酸)(3.96g,10毫摩尔)的二氯甲烷(100ml)溶液中。10分钟后加入N-羟基琥珀酰亚胺(0.5g,5毫摩尔),然后在室温搅拌反应物6小时。将反应混合物倒入到分液漏斗中,然后用水(3×20ml)冲洗。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂得到直接使用在下面步骤中的中间物9。
在中间物9的二氯甲烷(100ml)溶液中加入PLURONIC(MW=1900,9.5g,5毫摩尔)的二氯甲烷(50ml)溶液,接着加入三乙基胺(0.5ml)。在室温搅拌混合物16小时,然后倒入分液漏斗中,用水(3×30ml)冲洗。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得到实例87的粘稠液体(12g)。
实例88
制备含酐脂肪酶抑制基团的PLURONIC
聚合物:
中间物10:
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二胺(2.2g,10毫摩尔)加入到1,2,3-苯三羧酸酐(2.1g,10毫摩尔)的二氯甲烷(100ml)溶液中。混合物搅拌10分钟,然后加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.0g,10毫摩尔),在室温搅拌反应物6小时。将反应混合物倒入到分液漏斗中,然后用水(3×20ml)冲洗。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂得到直接使用在下面步骤中的中间物10。
在中间物10的二氯甲烷(100ml)溶液中加入PLURONIC(MW=1900,9.5g,5毫摩尔)和三乙基胺(0.5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。在室温搅拌混合物16小时,然后倒入分液漏斗中,用水(3×30ml)冲洗。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得到实例88的粘稠液体(11.2g)。
体外测试
过程I:三丁酸甘油酯基质
采用滴定法使用pH Stat仪器(美国辐射计,Westlake OH)评估胰腺脂肪酶活性的潜在抑制剂。基质(1ml三丁酸甘油酯)加入到29.0ml的Tris-HCl缓冲液(pH7.0)中,缓冲液含100mM氯化钠,5mM氯化钙,和4mM牛磺脱氧胆酸钠。搅拌溶液,之后加入210个单位的溶解在测试缓冲液中的猪胰腺脂肪酶(Sigma,21,000单位/毫克)。通过用0.02M氢氧化钠滴定测试系统恒定pH7.0,监控10分钟脂肪酶丁酸释放情况。酶活性表示为每克酶每分钟加入的碱的毫克当量。在随后的测试中,根据化合物的溶解特性,在三丁酸甘油酯中或缓冲液中溶解不同量的抑制剂,并在零时加入到测试系统中。
过程2:棕榈油基质
采用滴定法使用PH Stat仪器(美国辐射计,Westlake OH)评估胰腺脂肪酶活性的潜在抑制剂。基质(15ml棕榈油乳液,含80mM棕榈油和2mM油酸,溶解并超声处理在缓冲液中,缓冲液含10mM Tris-HCl pH8.0,110mM氯化钠,10mM氯化钙,2mM卵磷脂,1.32mM胆固醇,1.92mM甘氨胆酸钠和1.92mM牛磺脱氧胆酸钠)加入到15ml测试缓冲液(Tris-HCl缓冲液pH8.0含110mM氯化钠和10mM氯化钙)中。搅拌溶液4分钟,之后加入1050单位的溶解在测试缓冲液中的猪胰腺脂肪酶(Sigma,21,000单位/毫克)。通过用0.02M氢氧化钠滴定测试系统恒定pH8.0,监控30分钟三甘油酯的水解情况。酶活性表示为每克酶每分钟加入的碱的毫克当量。在随后的测试中,在乙醇或DMSO中制备储备抑制剂溶液,以不同量在零时加入到测试系统中。
如上所述,使用过程1或2实施测试,通过比较存在及不存在抑制剂的情况中的酶活性得到抑制作用百分数。测试了三种浓度的抑制剂,为了确定50%抑制作用(IC50)发生的浓度,以抑制剂浓度的对数标绘抑制作用百分数。测试了下列化合物,IC50的指示值在在表11-17中列出。
表11
实例 | 聚合物 | 疏水基团 | IC50(μM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
聚乙二醇(PEG)硝基苯基磷酸酯 | ||||
10 | PEG1000 | 戊基磷酸酯 | 400 | *** |
11 | PEG1000 | 己基磷酸酯 | na | *** |
12 | PEG1000 | 辛基磷酸酯 | 538 | *** |
5 | PEG1000 | 癸基磷酸酯 | na | *** |
6 | PEG1000 | 十二烷基磷酸酯 | 466 | *** |
7 | PEG1000 | 十四烷基磷酸酯 | 1142 | *** |
8 | PEG1000 | 十六烷基磷酸酯 | 67 | 320 |
9 | PEG1000 | 十八烷基磷酸酯 | 98 | *** |
13 | PEG1000 | 二十二烷基磷酸酯 | 345 | *** |
14 | PEG1000 | 胆固醇基磷酸酯 | 172 | *** |
16 | PEG1500 | 戊基磷酸酯 | na | *** |
19 | PEG1500 | 十六烷基磷酸酯 | 215 | *** |
29 | PEG1500 | 十八烷基磷酸酯 | 73 | *** |
24 | PEG1500 | 5-苯基-1-戊基磷酸酯 | 24 | 942 |
22 | PEG1500 | 法呢基磷酸酯 | na | *** |
23 | PEG1500 | 胆固醇基磷酸酯 | 307 | *** |
15 | PEG3400 | 戊基磷酸酯 | 559 | *** |
1 | PEG8400 | 戊基磷酸酯 | 455 | *** |
聚丙二醇(PPG)硝基苯基磷酸酯 | ||||
49 | PPG1000 | 戊基磷酸酯 | 4000 | *** |
53 | PPG2000 | 戊基磷酸酯 | 52000 | *** |
PLURONIC聚合物硝基苯基磷酸酯 | ||||
32 | PUL1100 | 辛基磷酸酯 | 61 | 601 |
31 | PUL1100 | 癸基磷酸酯 | 174 | 454 |
30 | PUL1100 | 十二烷基磷酸酯 | 55 | 400 |
29 | PUL1100 | 十四烷基磷酸酯 | 133 | 1200 |
33 | PUL1100 | 己基磷酸酯 | 155 | 353 |
39 | PUL1900 | 戊基磷酸酯 | 3.6 | 9000 |
34 | PUL1900 | 辛基磷酸酯 | 3.8 | 379 |
35 | PUL1900 | 癸基磷酸酯 | 2.4 | 105 |
36 | PUL1900 | 十二烷基磷酸酯 | 2.3 | 183 |
37 | PUL1900 | 十四烷基磷酸酯 | 3.6 | 187 |
38 | PUL1900 | 十六烷基磷酸酯 | 22 | 196 |
44 | PUL2900 | 十二烷基磷酸酯 | 1.7 | 286 |
43 | PUL2900 | 十四烷基磷酸酯 | 1.7 | 260 |
42 | PUL2900 | 十六烷基磷酸酯 | 0.9 | 106 |
41 | PUL2900 | 十八烷基磷酸酯 | 1.0 | 174 |
49 | PUL4400 | 十二烷基磷酸酯 | 8.4 | *** |
47 | PUL4400 | 十四烷基磷酸酯 | 5.0 | *** |
46 | PUL4400 | 十六烷基磷酸酯 | 1.4 | *** |
45 | PUL4400 | 十八烷基磷酸酯 | 4.8 | *** |
39 | PUL8400 | 戊基磷酸酯 | 325 | *** |
40 | PUL8400 | 己基磷酸酯 | 84 | *** |
聚乙二醇(PEG)硝基苯基磷酸酯 | ||||
60 | PEG1000 | 戊基磷酸酯 | 836 | na |
59 | PEG1500 | 戊基磷酸酯 | na | *** |
PLU=PLURONICPEG=聚乙二醇PPG=聚丙二醇PLU1100(10wt%PEG单体,90wt%PPG单体)PLU1900(50wt%PEG单体,50wt%PPG单体)PLU2900(40wt%PEG单体,60wt%PPG单体)PLU4400(40wt%PEG单体,60wt%PPG单体)PLU8400(80wt%PEG单体,20wt%PPG单体)na=无活性***=未测试 |
表12:含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团和二烷氧基接头的
PLURONIC聚合物的IC50值
实例 | PLUMW | 疏水基团(R) | 二烷氧基(Z1) | IC50(mM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
61 | 1900 | n-戊基 | n-戊基-1,5-二氧 | 1.8 | na |
62 | 1900 | n-癸基 | n-戊基-1,5-二氧 | 1.1 | 289 |
63 | 1900 | n-十六烷基 | n-戊基-1,5-二氧 | 1.1 | 278 |
66 | 1900 | n-十六烷基 | n-十一烷基-1,10-二氧 | 0.8 | 182 |
表13:含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团和二烷氧基接头
的聚乙二醇聚合物的IC50值
实例 | PEGMW | 疏水基团(R) | 二烷氧基(Z1) | IC50(mM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
67 | 1500 | n-己基 | n-戊基-1,5-二氧 | 71 | na |
68 | 1500 | n-十二烷基 | n-戊基-1,5-二氧 | 58 | 371 |
69 | 1500 | n-十六烷基 | n-戊基-1,5-二氧 | 49 | 184 |
表14:含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团的BRIJ聚合物的
IC50值
实例 | 聚合物 | 疏水基团(R) | IC50(mM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
70 | BRIJ98(n=19,x=17) | n-十二烷基 | *** | *** |
71 | BRIJ98(n=19,x=17) | n-十六烷基 | 250 | 266 |
72 | BRIJ35(n=22,x=11) | n-十二烷基 | 1800 | 275 |
73 | BRIJ35(n=22,x=11) | n-十六烷基 | 1900 | 392 |
74 | BRIJ58(n=19,x=15) | n-十二烷基 | 1100 | 168 |
75 | BRIJ58(n=19,x=15) | n-十六烷基 | 2200 | 428 |
表15:含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团的IGEPAL聚合物
的IC50值
实例 | 聚合物 | 疏水基团(R) | IC50(mM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
76 | IGEPAL720(n=11) | n-十二烷基 | *** | *** |
77 | IGEPAL720(n=11) | n-十六烷基 | *** | *** |
78 | IGEPAL890(n=39) | n-十二烷基 | 344 | 148 |
79 | IGEPAL890(n=39) | n-十六烷基 | *** | *** |
表16:含p-硝基苯基磷酸酯脂肪酶抑制基团的PPG-PEG-
PPG聚合物的IC50值
实例 | 聚合物 | 疏水基团(R) | IC50(μM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
81 | PPG-PEG-PPG2000 | n-十二烷基 | 2.4 | 283 |
82 | PPG-PEG-PPG2000 | n-十六烷基 | 1.9 | 384 |
表17:含n-十六烷基疏水基团和不同离去基团的PLURONIC
聚合物的IC50值
实例 | PLU分子量 | 离去基团(Z-R1) | IC50(μM)三丁酸甘油酯 | IC50(μM)棕榈油 |
83 | 2900 | 氯 | 0.9 | 968 |
84 | 2900 | n-羟基琥珀酰 | 0.9 | na |
85 | 2900 | 吡哆素基 | 0.09 | 936 |
体内研究
与对照组相比,在正常鼠中经6天时间,评估实例8,35,36,41,42,48,62,63,67-69,71-75,78,81和82通过增加排泄物中的脂肪排泄而降低每日热量吸收并降低体重的增加的能力。雄性Sprague-Dawley鼠(5到6周龄)分别关住并自由喂给粉末“高脂肪食物”,包括补充有15%重量比脂肪(包括55%可可油和45%玉米油)的标准啮齿动物食物。将这种食物喂给动物5天后,称重动物并分类成治疗组和对照组(每组6-8只动物,每组具有相同的平均体重)。用测试化合物治疗动物6天,测试化合物加在“高脂肪食物”中,浓度(w/w)占食物的0.0%(对照组),0.3或1.0百分比。
测量每只动物在整个研究过程中食物消耗,并表示为每只动物在6天治疗期间消耗的总食物量。在第6天,称重动物,计算治疗期间的总体重增加。
治疗6天中的最后3天收集鼠排泄物样品。将样品冻干并磨成粉末。称出样品克数的一半转移到提取细胞中。样品在加速溶剂提取器(ASE200加速溶剂提取器,Dyonex公司,Sunnyvale,CA)中用95%乙醇,5%水和100mM氢氧化钾提取。样品在150℃1500psi提取17分钟。将提取物的等分份转移到含过量摩尔数的盐酸的测试试管中。然后蒸发样品并再置于含2%TritonX-1200,1%聚氧乙烯月桂基醚和0.9%氯化钠的清洁剂溶液中。用比色工具(德国Neuss,Wako Chemical GmbH,NEFAC)从酶上定量脂肪酸。
表18包括对照动物和测试动物的排泄物脂肪/消耗脂肪(如上面从酶上确定的)的值,以及与对照动物相比经6天时间食物消耗和体重的增加。
排泄物脂肪/消耗脂肪的计算:
酶测试得到的脂肪酸浓度表示为毫摩尔/毫升。毫摩尔/毫升的脂肪酸乘以从500mg样品中得到提取物的毫升数,得到脂肪酸的总毫摩尔数。使用中链到长链脂肪酸的平均分子量将脂肪酸的总毫摩尔值转换为脂肪酸的总毫克值。这个值对于样品处理期间的任何稀释都是正确的。当结果表示为mgs/gm排泄物时,脂肪酸的总毫克数乘以2。当结果表示为24小时内排泄脂肪酸的总毫克数时,mgs/gm排泄物值乘以24小时内排泄的排泄物重量克数。当结果表示为24小时内排泄脂肪占消耗脂肪的百分比时,24小时内排泄的脂肪除以24小时消耗的脂肪酸的重量并乘以100。
表18:选取的含脂肪酶抑制基团的聚合物的体内研究结果
化合物号 | 类型 | 主链 | 疏水基团 | 排泄物脂肪占消耗的% | 对照物消耗食物总量% | 对照物总重变化% |
8 | 磷酸酯 | PEG1000 | 十六烷基 | 2 0.5 | 87 2.8** | 66 9.8** |
67 | 磷酸酯 | C5PEG1500 | 己基 | 3 0.7 | 97 7.8 | 127 64.4 |
68 | 磷酸酯 | C5PEG1500 | 十二烷基 | 2 0.5 | 99 12.2 | 82 15.4 |
69 | 磷酸酯 | C5PEG1500 | 十六烷基 | 3 0.8 | 105 5.5 | 92 8.7 |
35 | 磷酸酯 | PLU1900 | 癸基 | 23 5 | 58 10** | -9 17** |
35 | 磷酸酯 | PLU1900 | 十二烷基 | 12 3 | 62 18** | 16 18** |
42 | 磷酸酯 | PLU2900 | 十六烷基 | 13 2.5** | 86 8.6** | 75 16.1** |
41 | 磷酸酯 | PLU2900 | 十八烷基 | 15 3.5** | 91 6.2* | 82 6.6** |
48 | 磷酸酯 | PLU4400 | 十二烷基 | 4 1** | 96 7 | 79 8** |
81 | 磷酸酯 | PPG-PEG-PPG | 十二烷基 | 2 0 | 92 8 | 78 11** |
82 | 磷酸酯 | PPG-PEG-PPG | 十六烷基 | 2 0 | 114 8 | 129 12** |
62 | 磷酸酯 | C5PLU1900 | 癸基 | 12 3.2 | 47 2.6 | -24 13.6** |
63 | 磷酸酯 | C5PLU1900 | 十六烷基 | 6 1** | 90 5** | 77 13.3** |
71 | 磷酸酯 | Brij98 | 十六烷基 | 2 1 | 98 6 | 85 11 |
72 | 磷酸酯 | Brij35 | 十二烷基 | 1 0 | 95 5 | 73 13** |
73 | 磷酸酯 | Brij35 | 十六烷基 | 1 0 | 106 10 | 122 17** |
74 | 磷酸酯 | Brij58 | 十二烷基 | 2 0 | 90 5** | 61 14 |
75 | 磷酸酯 | Brij58 | 十六烷基 | 1 0 | 104 8 | 100 12 |
78 | 磷酸酯 | Lgepa1890 | 十二烷基 | 1 0 | 93 5 | 72 13** |
对照物 | 2-3 | 100 | 100 |
动物用1.0%剂量治疗
*p<0.05
**p<0.01
虽然本发明已特别演示并描述了其较好的具体实施,但本领域中的技术人员应该理解的是,在不背离本发明的精神和所附权利要求书所限定的本发明范围的情况下,可作形式上和细节上的多种变化。本领域中的技术人员可认出或仅使用常规试验能确定,本文特别描述的本发明的特别具体实施的许多等同物。这样的等同物都包括在本发明的范围内。
Claims (40)
1.一种用于治疗哺乳动物高甘油三酯血症的组合物,包括有效量的被至少一个脂肪酶抑制基团取代的聚合物,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺,聚乙烯醇,聚醚或聚烯丙基胺,并且,所述的脂肪酶抑制基团是含硼的脂肪酶抑制基团。
2.依据权利要求1所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团是芳族含硼脂肪酶抑制基团。
3.依据权利要求2所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团是取代的芳族含硼脂肪酶抑制基团。
4.依据权利要求1所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团与脂肪酶反应形成共价键。
5.依据权利要求4所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团与在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
6.依据权利要求5所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团与不在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
7.依据权利要求1所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团包括硼酸。
9.依据权利要求1所述的组合物,其中,所述的聚合物是共聚物。
10.依据权利要求1所述的组合物,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺。
11.被至少一个脂肪酶抑制基团取代的聚合物在制备用于治疗哺乳动物高甘油三酯血症的药物中的应用,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺,聚乙烯醇,聚醚或聚烯丙基胺,并且,所述的脂肪酶抑制基团是含硼的脂肪酶抑制基团。
12.依据权利要求11所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团是芳族含硼脂肪酶抑制基团。
13.依据权利要求12所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团是取代的芳族含硼脂肪酶抑制基团。
14.依据权利要求11所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团与脂肪酶反应形成共价键。
15.依据权利要求14所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团与在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
16.依据权利要求15所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团与不在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
17.依据权利要求11所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团包括硼酸。
18.依据权利要求17所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团具有如下结构:
其中,
R5是疏水基团,取代的或未取代的脂肪族基团或取代的或未取代的芳族基团;
Z是氧,亚烷基,硫,-SO3-,-CO2-,-NR2-,-CONR2-,-PO4H-或间隔基团;
R2是氢,取代的或未取代的脂肪族基团,或取代的或未取代的芳族基团。
19.依据权利要求11所述的应用,其中,所述的聚合物是共聚物。
20.依据权利要求11所述的组合物,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺。
21.一种用于治疗哺乳动物肥胖的组合物,包括有效量的被至少一个脂肪酶抑制基团取代的聚合物,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺,聚乙烯醇,聚醚或聚烯丙基胺,并且,所述的脂肪酶抑制基团是含硼的脂肪酶抑制基团。
22.依据权利要求21所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团是芳族含硼脂肪酶抑制基团。
23.依据权利要求22所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团是取代的芳族含硼脂肪酶抑制基团。
24.依据权利要求21所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团与脂肪酶反应形成共价键。
25.依据权利要求24所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团与在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
26.依据权利要求25所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团与不在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
27.依据权利要求21所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团包括硼酸。
28.依据权利要求27所述的组合物,其中,所述的脂肪酶抑制基团具有如下结构:
其中,
R5是疏水基团,取代的或未取代的脂肪族基团或取代的或未取代的芳族基团;
Z是氧,亚烷基,硫,-SO3-,-CO2-,-NR2-,-CONR2-,-PO4H-或间隔基团;
R2是氢,取代的或未取代的脂肪族基团,或取代的或未取代的芳族基团。
29.依据权利要求21所述的组合物,其中,所述的聚合物是共聚物。
30.依据权利要求21所述的组合物,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺。
31.被至少一个脂肪酶抑制基团取代的聚合物在制备用于治疗哺乳动物肥胖的药物中的应用,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺,聚乙烯醇,聚醚或聚烯丙基胺,并且,所述的脂肪酶抑制基团是含硼的脂肪酶抑制基团。
32.依据权利要求31所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团是芳族含硼脂肪酶抑制基团。
33.依据权利要求32所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团是取代的芳族含硼脂肪酶抑制基团。
34.依据权利要求31所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团与脂肪酶反应形成共价键。
35.依据权利要求34所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团与在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
36.依据权利要求35所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团与不在所述脂肪酶活性位点的氨基酸残基形成共价键。
37.依据权利要求31所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团包括硼酸。
38.依据权利要求37所述的应用,其中,所述的脂肪酶抑制基团具有如下结构:
其中,
R5是疏水基团,取代的或未取代的脂肪族基团或取代的或未取代的芳族基团;
Z是氧,亚烷基,硫,-SO3-,-CO2-,-NR2-,-CONR2-,-PO4H-或间隔基团;
R2是氢,取代的或未取代的脂肪族基团,或取代的或未取代的芳族基团。
39.依据权利要求11所述的应用,其中,所述的聚合物是共聚物。
40.依据权利要求11所述的组合物,其中,所述的聚合物是聚丙烯酰胺。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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