CN88102932A - 新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用下列通式(I)表示的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物及其药理学上适用的盐，其中R代表由下式表示的基团：本发明的化合物具有免疫抑制作用的抗病毒活性。

Description

本发明涉及具有生理活性（如免疫抑制作用、抗病毒作用等）的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物（Oxetanocins）。
迄今为止，人们所知的免疫抑制剂包括有烷基化剂、抗代谢物、抗生物素、类固醇、叶酸拮抗物和植物生物碱。另一方面，嘌呤取代的氧杂环丁烷（Oxetanocin）（OXT-A）已在Journal    of    Antibiotics，Vol.39，No.11，PP.1623-25（1986）和日本专利申请公开No.61-293，992（EP    No.0    182    315）中报道。
在以往的免疫抑制剂中，据说类固醇由于具有抗炎作用和淋巴溶解作用而显示免疫抑制活性。因为它们具有种种的作用，所以它们的应用常伴有各种副作用，这已为人们所熟知。人们亦对所谓胞毒物质的其它免疫抑制剂有所了解。因而，需要研制仅对免疫组织细胞具有选择性活性，并且除免疫抑制作用外具有尽可能轻的副反应的药物。
根据上述观点，本发明进行了许多研究最终发现，下列通式（Ⅰ）表示的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物及其药理上适合的盐具有免疫抑制作用和抗病毒作用，
Figure 88102932_IMG6
其中R代表由下式表示的基团，
基于上述发现，本发明得以完成。
因此，本发明提供了可以作为药物的、以上述通式（Ⅰ）表示的新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物和它们药理上适合的盐。
此外，本发明也提供了含有上述化合物作为有效成分的免疫抑制组合物和抗病毒组合物。
本发明通式（Ⅰ）所代表的化合物的实例如下：
Figure 88102932_IMG8
本发明中的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物可利用微生物学、化学和酶学方法，通过改变嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物的碱基部分制得。
此外，用下列通式（Ⅱ）表示新的嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物可以用作为合成2-氨基-OXT-A或OXT-G的中间体
其中Y代表
Figure 88102932_IMG10
并且R1代表氢原子、酰基或有选择取代的低级烷基，条件是当Y为2，6-二氯嘌呤时，R1不是氢。
通式（Ⅱ）化合物的实例如下：
Figure 88102932_IMG11
Figure 88102932_IMG12
由通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）表示的本发明化合物可以与酸形成盐。就通式（Ⅰ）化合物来说，形成盐所应用的酸，只要是药理上适合的，可以是任何酸。最适用于本目的的酸有盐酸、硫酸、磷酸等。就通式（Ⅱ）化合物而言，当然可以应用药理上适合的盐，此外，在需要时，也可应用与其它各种酸形成的盐。
下面，将对化合物OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G的制备方法作简单描述。
（A）化合物OXT-X的制备方法
Figure 88102932_IMG13
根据以上图示，使具有腺嘌呤碱基的嘌呤取代的氧杂环丁烷（1）与能使OXT-A氧化成OXT-X的酶反应，这种酶不只限于纯化酶，例如，可以是能产生酶的微生物培养物或它的反应产物（如粗菌丝体和无细胞提取物），或者是从含有同种酶的动物组织（如大白鼠肝均浆）中收集到的物质，缓冲溶液的pH值约为6～9，常选用约7到8，温度约为10℃到70℃，常选用约20℃到50℃，因而，可以根据以上图示获得新的化合物OXT-X。
当酶来自于所用的微生物时，可以应用在培养基上培养能产生所述酶的已知微生物而得到的培养物（微生物细胞）。除此之外，可以应用按上述同样方法经丙酮干燥了的微生物细胞，破碎的微生物细胞，超声波处理的微生物细胞，以及经表面活性剂处理、甲苯处理得到的粗酶，或经溶菌酶处理的微生物细胞和在天然或合成的聚合物上不流动的微生物细胞。在这步反应中，化合物（2）不需要分离和纯化。即反应可以从化合物（1）到OXT-X连续地进行。
具体地说，可应用下列微生物，例如，
表1
微生物名称    储存号
白黑链霉菌（1）IFO 12738
加利福尼亚链霉菌（1）IFO 12750
Chrestomyceticus链霉菌（1）IFO 13444
subsp.lasaliensis链霉菌（1）ATCC 31180
白色链霉菌（2）ATCC 21838
比基尼链霉菌（1）IFO 13198
金羊毛链霉菌（1）IFO 12755
橄榄色链霉菌（1）IFO 12805
浅灰链霉菌（1）IFO 12777
interforma诺卡氏菌（M4-C5）（2）ATTC 21072
注：（1）任何人都可从17-85，Juso-honmachi2-chome，Yodogawa-ku，Osaka    532，Japan;Osaka发酵研究所（IFO）免费得到上述微生物进行实验。
（2）任何人都可从美国典型培养物保藏中心（ATCC），12301    Parklawn    Drive    Rockville，MD    20852    U.S.A.免费得到上述微生物进行实验。
本发明中的产物OXT-X，将在以下内容中给予具体的解释。在培养基中培养表1所示的微生物40小时后，就可应用它的培养物。然而，最好离心收集活的微生物细胞，并置于M/20的磷酸盐缓冲液（PH为7.5）中制成悬浮液，与化合物（1）混合，在20～50℃反应10～70小时。这样，反应所需的化合物即可在反应混合物中生成。利用任何已知的方法，可以从反应混合物中分离出产物。例如，离心或类似的方法除去细胞体后，利用产物在水相和有机溶剂相中的差别可以分离出产物。另外，也可利用活性炭、吸附树脂、离子交换树脂等进行吸附和解吸，适当地结合利用这些方法，可以使产物分离。
例如，利用表1例举的洗涤的微生物细胞的作用，可以使化合物（1）转变成OXT-X，然后通过离心除去惰性物质和无用的细胞。
将得到的上清液通过活性炭柱，使产物吸附在此柱子上，然后用水洗涤柱子后，再用甲醇水溶液洗脱产物，并将洗脱液浓缩至干，得到粗产品。粗产品用阳离子交换树脂处理，用水洗脱吸附的产物并浓缩至干，这样就得到化合物OXT-X，为无色粉末状产物。
（B）2-氨基-OXT-A的制备方法
利用下列通式所表示的化合物与氨反应制备2-氨基-OXT-A，反应在惰性溶剂（通常为极性溶剂，例如低级醇，如乙醇）中，于0～200℃，通常为20-150℃，最好为70～130℃下进行，
其中X1代表被保护的羟基或卤原子，R1代表保护基。
通式（Ⅲ）化合物可从OXT-X或OXT-A制得。即通式（Ⅲ）中的X1为被保护的羟基的化合物〔化合物（4）〕，可从OXT-X制得。同样，通式（Ⅲ）中的X1为卤素的化合物〔化合物（5）〕，可从OXT制得。
Figure 88102932_IMG15
（在上式中，R1和R2代表保护基。）
利用某保护基保护OXT-X中3′-CH2OH和4′-CH2OH的羟基，并保护化合物（3）碱基上的2-和6-羰基，然后使化合物（4）氨解，可以制得具有2，6-二氨基嘌呤碱基的2-氨基-OXT-A。
至于化合物（3）中的羟基保护基（R1），可应用核酸化学或糖化学领域中常用的已知羟基保护基。3′-CH2OH和4′-CH2OH中羟基保护基的实例有：
（a）酰基如（1）甲酰基，（2）有选择取代的低级烷基羰基（取代基指的是卤原子、低级烷氧基，苯甲酰基等），例如乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三甲基乙酰基、α或β-苯甲酰基丙酰基、苯氧基乙酰基、三苯甲氧基乙酰基等;（3）具有取代基的苯甲酰基，
（b）低级（C1-C6）烷基（1）α-支链低级烷基，如叔-丁基，（2）由苯基α-碳基取代的低级烷基，如三苯甲基（三苯甲基，由低级烷氧基，卤素或硝基取代的三苯甲基，如-甲氧基三苯甲基，二甲氧基三苯甲基，三甲氧基三苯甲基，和-卤三苯甲基，-硝基三苯甲基）。
利用已知的方法，可以引入上述所提到的保护基，但最好选择那些以后易于脱去的保护基。
至于化合物（4）中羰基保护基（R2）可应用核酸化学领域中已知的保护基。2-和6-羰基保护基的实例有：芳香磺酰基，例如在苯基上有取代基的苯磺酰基，如，对-甲苯磺酰基，2，4，6-三异丙基苯磺酰基。这些保护基均可利用已知的方法引入。然而，应首选那些以后在2-和6-位置上引入氨基而易取代下来的保护基。
在2-氨基-OXT-A的制备中，应使化合物（4）氨解。氨解可利用已知的方法来完成。即使化合物（4）溶于无水有机溶剂中，并且与液态氨反应。
（2）OXT-A→2-氨基-OXT-A
Figure 88102932_IMG16
Figure 88102932_IMG17
第一步，化合物（1）转变成N-氧化物（5）。此反应是用适当的氧化剂完成的。至于所提到的氧化剂，可应用过氧化氢或有机过酸，如间氯过苯甲酸、过乙酸等。反应通常是在适合的溶剂中完成，所指的溶剂的实例包括水合乙酸，丙酮，二噁烷等。反应一般在室温下进行。通过蒸馏溶剂并利用硅胶柱层析纯化剩余物，可从反应混合物中得到N-氧化物（5）。
第二步，N-氧化物（5）与亚硝酸钠反应生成化合物（6）。此反应通常在室温下于水中完成。可通过浓缩反应混合物并用阳离子交换树脂柱层析法纯化产物，可以从反应混合物中分离出化合物（6）。至于化合物（8）中羟基的保护基（R1），可应用酰基（如乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基等）或三苯甲基（如三苯甲基、-甲氧基三苯甲基等）。根据已知的方法引入保护基。最好选择反应完成后易于脱去的保护基。反应通常在室温下进行。通过蒸馏溶剂和利用硅胶柱层析法纯化，可从反应混合物中分离出化合物（7）。
接下来，溶解化合物（7）在甲醇水溶液中，并且在20～70℃搅拌几天，化合物（8）以无色粉状物沉淀下来。通过过滤收集，得到化合物（8）。
这样所得到的化合物（8），在适当的有机碱存在下，与新蒸馏过的磷酰氯进行氯化。至于所提到的有机碱，可应用三乙胺、吡啶和2-甲基吡啶等。
反应通常加热进行。在减压条件下浓缩反应混合物，用适当的有机溶剂溶解浓缩物，并且与碳酸氢钠饱和水溶液一起振摇，则可以从反应混合物中分离出化合物（9）。至于有机溶剂，则可应用氯仿、乙酸乙酯等。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤并浓缩，然后利用硅胶柱层析纯化产物。
再接下来，化合物（9）被氨化，得到2-氨基-OXT-A。此反应是通过在适当的无水有机溶剂中溶解化合物（9），并向其中加液体氨来完成的。
至于所述的有机溶剂，可应用烃类溶剂和它们的衍生物，最好选择极性溶剂（如低级醇类，例如甲醇、乙醇等，脂肪腈，例如乙腈等）。反应在约为0到200℃的温度下进行，通常选用20～150℃，但最好在70～130℃。反应时间约为1～100小时。通过蒸馏溶剂并利用吸附树脂进行柱层析纯化，可以从反应混合物中分离出2-氨基-OXT-A。
（C）OXT-G的制备方法
2-氨基-OXT-A→OXT-G
2-氨基-OXT-A和腺苷脱氨酶在水或水溶性溶液中反应，可以制得化合物OXT-G。至于腺苷脱氨酶，可应用精制或粗制酶或含有腺苷脱氨酶的物质如包括有此种酶的培养微生物，它的处理产物，或从动物组织，如小牛肠粘液中收集到的含有腺苷脱氨酶的物质。也可应用市售的腺苷脱氨酶。至于市售产品的具体实例，有由Sigma公司制造的EC，3，5，4，4
当应用从微生物中获得的酶时，可以应用微生物（微生物细胞）的培养产物，它们是通过在培养基中培养具有产生腺苷脱氨酶能力的微生物制得的。
具体来说，可以应用表2所示的微生物，例如：
表2
微生物名称    储存号
布氏产碱菌（1）IFO 12948
大肠杆菌NIHJ（3）NIHJ
摩氏变形菌（1）IFO 3168
巴西鞘孢囊菌（1）IFO 1259
星状诺卡氏菌（1）IFO 3423
白黑链霉菌（1）IFO 12738
加里福尼亚链霉菌（1）IFO 12750
Chrestomyceticus链霉菌（1）IFO 13444
Subsp.lasaliensis链霉菌（2）ATCC 31180
杀结核菌素链霉菌（1）IFO 13090
轮枝链霉菌（2）ATCC 31307
Aspergillus niger（1）IFO 4066
Fusarium roseum（1）IFO 7189
（1）这些微生物均可从IFO免费获得
（2）这些微生物均可从ATCC免费获得
（3）这些微生物均可从日本国家卫生研究所（NIHJ）免费获得;地址：2-10-35，Kamiosaki，Shinagawa-Ku，Tokyo，Japan。
在制备OXT-G中，将腺苷脱氨酶与2-氨基-OXT-A在1/20M～1/5M磷酸盐或三羟甲氨基甲烷-HCl缓冲液中反应，pH值约为6～10（最好选用pH7.0～约8），温度约为10～90℃，一般选择20～25℃，反应时间大约为0.5～200小时，一般选用约10～60小时，这样就可使所需化合物OXT-G在反应混合物中生成。当要应用培养的微生物时，表2所示的微生物应在培养基中培养24小时。虽然可以应用培养物，但最好利用离心收集活的微生物细胞，并将其悬浮于M/20的磷酸盐缓冲液中（pH值约为7.0到大约8.0），然后与2-氨基-OXT-A混合，并且通常在约20℃到约70℃条件下反应至少200小时。这样就可使所需化合物OXT-G在反应混合物中形成。利用已知的方法，可从反应混合物中分离出产物。即该方法包括利用离心或类似方法除去惰性物质，并且利用产物在水或有机溶剂中溶解度的差别提取出产物的方法，以及活性炭、吸附树脂或离子交换树脂吸附一解吸的方法。
例如，在2-氨基-OXT-A与上述所提到的酶或表2所示的洗涤过的微生物细胞反应后，利用离心除去惰性物质和无用的微生物细胞。使上清液通过疏松的树脂柱使产物吸附其上。用水洗涤柱子后，再用甲醇水溶液洗脱产物并浓缩至干，这样即可得到OXT-G，为无色粉状物。
如果需要，本方法中还可以应用Sephadex树脂。
当通式（Ⅰ）的化合物用作医学上的药物，如免疫抑制剂、抗病毒剂或其它同类物时，它可以注射剂、口服剂、栓剂和其它剂型，单独或与稀释剂或赋形剂混合在一起使用。至于所提到的赋形剂或稀释剂，应选择药理学上可接受的成分，并且它们的和成分随施药的途径和方法而不同。虽然在制备药用组合物时，本发明化合物的用量随组合物的类型而变化，但它一般为组合物总重量的0.05%～100%（按重量计），最好为1%～90%（按重量计）。例如，如果以注射剂的形式应用，本发明化合物的用量一般为总重量的0.5～10%，最好为0.1～5%（按重量计）。口服给药，本发明化合物常与以上所述的固体或液体载体一起以片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、干糖浆或其它形式应用。如果应用胶囊剂、片剂、颗粒剂和粉剂，本发明化合物的用量约为总重量的3%～100%（按重量计），最好为5%～90%，其余的为载体。
使用的剂量取决于病人的年龄、体重、症状和治疗的目的。非口服给药一般采用的剂量为1～300mg/kg·天，口服给药的剂量为5～500mg/kg·天。
本发明化合物的特征在于毒性低。此外，本发明所有的化合物的特征还在于连续服用后，很少有累积中毒作用。
在将本发明化合物配制成药用组合物方面，应采用下面的方法。例如，将30份（按重量计）通式（Ⅰ）化合物的盐酸盐溶于纯化水中，使总量达200份。产生的溶液用GS型微孔滤过器滤过消毒。
取2g滤液置于管形瓶中并冷冻干燥。因此得到每一管形瓶含有30mg通式（Ⅰ）化合物盐酸盐的冷冻干燥注射液。
按Waithe等（Waithe等，Handbook    of    Experimental    Immunology，26，1，1978）类似的方法检验化合物OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G对淋巴细胞母细胞化的效果。结果证明，化合物OXT-X、2-氨基-OXT-A和OXT-G具有明显抑制由ConA（刀豆球蛋白A）刺激引起的T淋巴细胞母细胞化和由LPS（脂多糖）刺激引起的B淋巴细胞母细胞化的作用。
这样就意味着，本发明化合物OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G具有抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的功能。由于上述抑制作用表明本发明化合物能分别抑制体液免疫和细胞免疫，因此，含有以本发明化合物为有效成分的免疫抑制剂可用于抑制在器官和皮肤移植中所引起的排斥反应，也可用于治疗各种主要由自身免疫反应引起的自身免疫性疾病，如多发性硬化、溶血性贫血、I型糖尿病，重症肌无力，淋巴瘤性甲状腺炎，贝切特氏病综合症和风湿病，并可用于治疗过敏性疾病。由于本发明化合物与以往的免疫抑制剂在作用机理上不同，因此它没有严重的副反应，如一般所认为的胞毒型抑制剂在造血组织引起的损害和类固醇激素引起的胃溃疡、白内障等。因此，在副反应这一点上，本发明化合物具有明显的优点。
下面用试验实例具体地阐述本发明化合物的药理作用。
试验实例1：对由Con    A引起的T淋巴细胞母细胞化的抑制作用
将BALB/
Figure 88102932_IMG18
小鼠的脾细胞分放到微滴盘中，比率为2×105个细胞/0.2ml/孔。除对照组外，将不同浓度的试验化合物加入到各孔中。此外，以5μg/ml的比率将Con A加入到各孔中，然后，在有5%（体积比）二氧化碳的培养室中，在37℃下，将细胞悬液培养72小时。在培养完成前6小时通过加入1微居里/孔的3〔H〕-胸苷并用液体闪烁计数器测定摄取的培养细胞数量而检查淋巴细胞母细胞化的程度。用（1-B dpm/A dpm）的数值作为各样品化合物对淋巴细胞母细胞化的抑制率，其中A dpm是在只加入Con A的情况下的摄取数，而b dpm则为加入Con A和样品化合物情况下的摄取数。结果见表3。
表3    OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G对由ConA引起的T淋巴细胞母细胞化的抑制作用
从表3可看出，本发明的化合物可在很大程度上抑制T淋巴细胞母细胞化。
试验实例2：对由LPS（脂多糖）引起的B淋巴细胞母细胞化的抑制作用
按照试验实例1的方法（所不同的是加入100μg/ml大肠杆菌脂多糖代替Con A），测定3〔H〕-胸苷摄入到B淋巴细胞中的数量。用类似方法测定试验样品的抑制率。
如表4所示，本发明的化合物可在很大程度上抑制由脂多糖引起的B淋巴细胞母细胞化。
表4    OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G对由脂多糖引起的B淋巴细胞母细胞化的抑制作用
Figure 88102932_IMG20
本发明的化合物具有抗病毒活性：这些病毒是（a）DNA病毒，例如（1）痘病毒，（2）疱疹病毒（如单纯性疱疹病毒（HSV），细胞肥大病毒），（3）腺病毒，（4）乳头多瘤空泡病毒，（5）乙肝病毒，（6）细小病毒，等等;和（b）RNA病毒，例如（1）杆状病毒，（2）副粘液病毒，（3）沙粒病毒，（4）引起爱滋病或人T细胞白血病等的retovirus，（5）冠形病毒，（6）本扬病毒，（7）外衣病毒，（8）细小核糖核酸病毒，（9）呼吸道肠道病毒，（10）EB病毒，等等。因此，它可用作为抗病毒剂并且预计可有效地用作各种病毒性疾病（如疱疹，爱滋病，乙型肝炎等）的治疗药物。
下面的试验实例具体地阐述本发明化合物的抗病毒活性。
试验实例3
（a）抗疱疹病毒活性
使用有96个孔的微滴盘。将含有预定量的本发明化合物和5～10TCID50的Ⅱ型疱疹（HSV-Ⅱ）加在单层的Vero细胞上并在37℃下，在5%（体积比）二氧化碳恒温箱中培养96～120小时，此后用显微镜目测检查HSV-Ⅱ对Vero细胞的致细胞病变作用（CPE），以测定抗病毒活性。
用对CPE的50%的抑制浓度（μg/孔）表示抗病毒活性。结果见表5。
表5    抗病毒活性（HSV-Ⅱ）
Figure 88102932_IMG21
（2）抗HIV（人免疫缺陷病毒）活性
将MT-4细胞（大约100，000个细胞/ml）加入到24孔的盘中，然后加入100微升含有预定量的本发明化合物的溶液。在37℃下，在5%（体积比）二氧化碳恒温箱中培养5小时后，加入103～104感染单位的HIV并培养4天。然后，将部分培养液涂布到载玻片上并用丙酮固定，此后用间接荧光抗体法观察研究病毒抗原。
作为荧光抗体法的初级抗体，使用爱滋病患者的血清。作为其第二抗体，使用FITC标记的人IgG。
在不加病毒情况下，用本发明化合物进行MT-4细胞的细胞变性，并用显微镜目测检查。结果见表6。
表6    本发明化合物的抗HIV活性
Figure 88102932_IMG22
注释：将本发明化合物以二甲亚砜（DMSO）的溶液形式使用。当只用DMSO时，病毒抗原为80～90%。
从表6可看出，本发明化合物对只有少量细胞变性的HIV具有显著的生长抑制活性。因此，预计本发明化合物可有效地用作爱滋病的治疗药物。
（C）抗细胞肥大病毒活性
用下列方法测定抗细胞肥大病毒的活性。用100PFU（斑块形成单位）的细胞肥大病毒（A0169菌株）感染含有单层人胎儿成纤维细胞的直径为35mm的平皿。吸附1小时后，将含有不同浓度的本发明化合物（0.5%琼脂糖，2%胎牛血清）的培养基叠加到该平皿上，在5%（体积比）二氧化碳恒温箱中，37℃下培养10天，此后测定形成的斑块。结果见表7，效果以50%抑制值（IC50）表示。
表7
从表7可看出，本发明化合物具有抗细胞肥大病毒活性，OXT-G和2-氨基-OXT-A的抑制作用尤为突出。
（d）乙肝病毒抑制活性
按照Dulbecco的方法，在10%胎牛血清、200μg/mlG418、100单位/ml青霉素和100单位/ml链霉素以及5%二氧化碳存在条件下，在改进的Eagle培养基（GIBCO）中，37℃下培养可产生和释放活性乙肝病毒的肝细胞菌株HB611培养物〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84（1987），p.444〕。以每孔（孔径为35毫米）5×104个细胞的比率将其接种到6孔的平皿中。当1～2天后达到50%融合时，加入预定量的本发明化合物并继续培养。此后，培养基每隔3天用含有相同试验化学药品和相同浓度的新鲜培养基更换一次，并继续培养总共15天。然后，除去培养基，并用0.5ml溶胞缓冲剂（10mM Tris-HCl，pH7.8/5mM Na2EDTA，1%SDS/0.1mg/ml链霉蛋白酶K），在37℃下处理细胞1小时，得到溶液。这样获得的DNA经用核糖核酸酶处理、用苯酚-氯仿处理和乙醇沉淀法得到纯化。然后，用Hind Ⅲ处理5μg DNA，用32P-标记的乙肝病毒DNA作为探针，通过核酸印渍转移技术检验DNA模板。结果见表8。
表8    本发明化合物抗乙肝B病毒的活性
从表8所示的结果可以看出，在2～50μg/ml的浓度本发明化合物可以显著地抑制病毒的DNA合成而不显示细胞毒性。
实施例1（化合物OXT-X的制备）
含有98%水，1%酵母粉和1%葡萄糖的数份100ml培养基（pH7.0）倾入数个500ml的锥瓶中后，将锥瓶中的内容物在120℃的高压灭菌器中灭菌20分钟。
将一铂环量的interforma诺卡氏菌M4-C5（ATCC号为21072）（从ATCC得到）接种到各个锥瓶中，并在28℃下进行需氧振摇培养48小时。除此之外，数份100ml含有上述相同组份的培养基倾入500ml锥瓶中并在120℃下灭菌20分钟。然后，从第一锥瓶中取2ml上述培养液转移到其余的各锥瓶中，并在28℃下振摇培养40小时。
接着，将11.7l获得的培养液以6，500r.p.m的速度离心12分钟。所收集的活微生物细胞用两份500ml M/20的磷酸盐缓冲液（pH7.5）洗涤，然后悬浮到5.4l上述缓冲液中。这样得到的数份100毫升悬浮液分别倾入60个容量为500ml的锥瓶中。向每个锥瓶中，加入2mg/ml的化合物（1）（OXT-A）在10ml M/20磷酸盐缓冲剂中的溶液，并在37℃下振摇18小时，此后在上述相同条件下离心分离出细胞体。得到的上清液通过装有300ml活性炭粉末（层析纯，Wako Junyaku K.K生产）的柱，使产物吸附在柱上。用水冲洗柱之后，用2.1l50%甲醇水溶液洗脱产物，洗脱液浓缩至干，得到1.4g OXT-X，为淡黄色粉末。将所得粗粉溶于50ml水中并通过装有90ml Dowex 50W×4（H-形式，离子交换树脂，50～100目）的柱。用1.5l水洗脱吸附的产物并浓缩至干。这样，得到1.02g（79.6%产率）化合物OXT-X，为无色粉末。
FD-MS;269（M+H）+
UV;λpH8.0 最大（logε）250.5nm（4.01），276.5nm（3.95）
NMR（400MHz，D2O）δppm;3.67～3.94（5H，m，3′-H，3′-CH2OH，4′-CH2OH），4.72（1H，m，4′-H），6.28（1H，d 2′-H），7.84（1H，s，8-H）
按与本实例类似的方法，用表6所列的微生物代替本实例中interforma诺卡氏菌M4-C5，可以制得OXT-X。
Figure 88102932_IMG26
＊注：OXT-A到OXT-X的转化率。
实施例2〔化合物（3）（R1＝-COCH3）的制备〕
向1.02g化合物OXT-X在50ml乙腈的悬浮液中连续加入1.06ml三乙胺，11.6mg4-二甲基氨基吡啶和0.72ml乙酐。所得混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物之后，将浓缩物溶于5ml氯仿-甲醇（9∶1）的混合液中并通过装有40g硅胶（Art    7734，由Merck公司生产）的柱，用500ml氯仿-甲醇（9∶1）和800ml氯仿-甲醇（85∶15）连续洗脱吸附产物。然后，进行硅胶（Art    5715，由Merck公司生产）薄层层析（展开剂为氯仿-甲醇3∶1），收集Rf值约为0.2的部分并减压浓缩至干。这样，得到1.21g（90%产率）化合物（3）。
FD-MS：352（M+）
NMR（60MHz，CD3OD）δppm：2.08（3H，s，
Figure 88102932_IMG27
），2.17（3H，s，
Figure 88102932_IMG28
），3.82（1H，m，3′-H），4.39（4H，m，3′- CH3），4.65-4.71（1H，m，4′-H），6.34（1H，d，2′-H），8.10（1H，s，8-H）
实施例3〔化合物（4）
（R1＝-COCH3，
Figure 88102932_IMG30
）的制备〕
向1.34g化合物（3）在45ml二氯甲烷的溶液中，依次连续加入4.24ml三乙胺，23.2mg4-二甲基氨基吡啶和4.61g2，4，6-三异丙基苯磺酰氯。所得混合物在室温下搅拌3小时。
减压浓缩反应混合物至干，将浓缩物溶于15ml氯仿中并通过装有120g硅胶的柱，用氯仿洗脱吸附物。然后，进行硅胶（Art5715，由Merck公司生产）薄层层析并用乙醚展开。收集Rf值约为0.41的部分并减压浓缩至干，得到2.65g（78.7%产率）化合物（4），为粉末状产物。
FAB-MS;8.85（M+H）+
NMR（60MHz，CDCl3）δppm;1.14-1.32（36H，m，
Figure 88102932_IMG31
），2.09（3H，s，-COCH3），2.12（3H，s，COCH3），2.92（2H，m，
），3.72-4.46（9H，m），4.64-4.86（1H，m，4′-H），
6.33（1H，d，2′-H），7.18（4H，m），8.41（1H，s，8-H）
实施例4〔2-氨基-OXT-A的制备（1）〕
将2.65g按实施例3制得的化合物（4）溶于16ml无水乙醇中。约50ml氨水加到该溶液中，将所得混合物在密封管中于105℃搅拌57小时。
除去氨之后，加入100ml水，除去不溶物，并用300mlMCI GEL CHP20p（多孔苯乙烯-二乙烯苯共聚物）（Mitsubishi化学工业有限公司产品）处理滤液使产物吸附其上。用水冲洗树脂后，按线性浓度梯度法，用1，200ml水和1，200ml50%甲醇水溶液洗脱吸附物。用氯仿-甲醇（2∶1）作展开剂进行硅胶（Art5715，由Merck公司生产）作薄层层析。收集Rf值约为0.44的部分并减压浓缩至干，得到445mg（55.8%产率）2-氨基-OXT-A，为粉末状产物。
FD-MS;266（M+）
UV; （logε）256nm（3.96），278nm（3.95）
NMR（400MHz，D2O）δppm;3.68-3.91（5H，m），4.68（1H，m），6.25（1H，d），8.13（1H，s）
实施例5〔2-氨基-OXT-A的制备（2）〕
（a）化合物（5）的制备
将808mg化合物（1）和748mg间氯过苯甲酸溶于含有18ml水和60ml二噁烷的混合液中，所得溶液在暗室中，于室温下搅拌18小时。反应混合物减压浓缩至干，并将残余物分散到6g硅胶中，并将其加到装有45g与上述相同硅胶的柱中。然后，依次用200ml氯仿-甲醇（10∶1），200ml氯仿-甲醇（5∶1）和500ml氯仿-甲醇（3∶1）洗脱，洗脱物用氯仿-甲醇（2∶1）作为展开剂进行硅胶薄层层析，收集Rf值约为0.18的部分并减压浓缩至干，得到721mg（产率为83.9%）化合物（5）。
FAB-MS;268（M+H）+
UV;λ
Figure 88102932_IMG35
233，262，295nm
NMR（60MHz，D2O）δppm;3.99-4.30（5H，m），4.70（1H，m），6.71（1H，d），8.73（1H，s），8.87（1H，s）
（b）化合物（6）的制备
将110mg化合物（5）溶于含有1.6ml水和0.6ml乙酸的混合液中。然后，加入276mg亚硝酸钠，所得混合物在室温下搅拌3天。
反应混合物减压浓缩，浓缩物通过装有4ml Dowex
Figure 88102932_IMG36
50W×8（H-形式）的柱，并用水洗脱。将洗脱物进行硅胶薄层层析，用正丁醇-乙酸-水（3∶1∶2）作展开剂，收集Rf值约为0.08的部分并减压浓缩至干。这样，得到58.6mg（53.3%产率）化合物（6）。
FAB-MS;269（M+H）+
UV;λ0.1NNaOH 最大256，294nm
NMR（60MHz，D2O）δppm;3.70-4.30（5H，m），4.61（1H，m），6.60（1H，d），8.60（1H，s），8.67（1H，s）
（c）化合物（8）（R1＝-COCH3）的制备
向206mg化合物（6）在10ml乙腈的悬浮液中依次加入0.315ml三乙胺，10mg4-二甲基氨基吡啶和0.25ml乙酐。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物减压浓缩至干，并将残余物溶于氯仿中，通过装有30g硅胶的柱，依次用200ml氯仿-甲醇（3∶1），和300ml氯仿-甲醇（5∶1）洗脱。然后，将洗脱物进行硅胶薄层层析。用氯仿-甲醇（10∶1）作展开剂，收集Rf值约为0.55的部分并减压浓缩至干，得到化合物（7）。将该化合物溶于20ml甲醇-水（5∶1）中并在43℃下搅拌2天。过滤收集无色粉末状沉淀，得到198mg（产率为74%）化合物（8）。
FAB-MS;353（M+H）+
UV;λMeOH 最大245，251，270nm
NMR（60MHz，CD3OD）δppm;2.10（3H，s），2.13（3H，s），4.46左右（5H，
m），6.43（1H，d），8.33（1H，s），8.43（1H，s）
（d）化合物（9）（R1＝-COCH3）的制备
将53mg按实施例7相同方法制得的化合物（8）悬浮于含有1ml磷酰氯和0.3ml三乙胺的混合液中，该悬浮液回流加热20分钟。反应混合物减压浓缩至干，将残余物与20ml氯仿和20ml碳酸氢钠饱和水溶液一起振摇。有机层用10ml氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水并减压蒸干。残余物通过装有15g硅胶的柱，并用200ml氯仿-甲醇（30∶1）洗脱。将洗脱物进行硅胶薄层层析。用氯仿-甲醇（10∶1）作展开剂，收集Rf值约为0.56的部分并减压浓缩至干，得到13.6mg（23.2%产率）化合物（9）。
FD-MS;388（M+）
UV;λMeOH 最大252，273nm
NMR（60MHz，CD3OD）δppm，2.08（6H，s），4.47左右（5H，m），6.57（1H，d），8.83（1H，s）
（e）2-氨基-OXT-A的制备
将按实施例8相同的方法制得的化合物（9）（27mg）悬浮于12ml乙醇中，向该悬浮液中加入15ml氨水，将该混合物置于密封管中在110℃搅拌72小时。
除去氨后，反应混合物减压浓缩至干。将残余物溶于水中，通过装有20ml MCI
Figure 88102932_IMG37
GEL CHP 20P的柱，并按线性浓度梯度法用80ml水和80ml50%甲醇水溶液洗脱。
将洗脱物进行硅胶薄层层析。用氯仿-甲醇（2∶1）作展开剂，收集Rf值约为0.44的部分并减压浓缩至干，得到13.1mg（71.3%产率）2-氨基-OXT-A，为无色粉末状产物。
FD-MS;266（M+）
UV;λ
Figure 88102932_IMG38
（logε）256nm（3.96），278nm（3.95）
NMR（400MHz，D2O）δppm;3.68-3.91（5H，m），4.68（1H，m），6.25（1H，d），8.13（1H，s）
实施例6（OXT-G的制备）
将100ml（100单位）的腺苷脱氨酶（EC3.5.4.4，由Sigma公司生产）加到240mg2-氨基-OXT-A在150mlM/10磷酸盐缓冲液（pH7.5）的溶液中，混合物在22℃下搅拌41小时。
用100ml MCI
Figure 88102932_IMG39
GEL CHP 20P处理该反应混合物，用水洗脱吸附物。
将洗脱物进行硅胶薄层层析，用正丁醇-乙酸-水（4∶1∶2）作展开剂，收集Rf值约为0.42的部分并减压浓缩至干，得到240mg（99.6%产率）化合物OXT-G，为无色粉末。
FD-MS;268（M+H）+
UV;λPH6.0 最大（logε）253.5nm（4.09）
NMR（400MHz，D2O）δppm 3.69-3.87（5H，m），4.66-4.69（1H，m），6.29（1H，d），8.17（1H，s）
实施例7（OXT-G的制备）
将数份含有0.3%肉膏，1.0%蛋白胨和0.7%氯化钠的100ml培养基（pH7.0）分别倾入数个500ml锥瓶中，并在120℃高压灭菌器中灭菌20分钟。用1铂环量的大肠杆菌NIHJ给各个锥瓶接种，并在37℃下进行需氧振摇培养18小时。然后，在10，000r.p.m的速度下将1，000ml培养液离心10分钟以收集活的微生物细胞。用等装量的M/20磷酸盐缓冲液（pH7.0）洗涤三次后，将细胞悬浮于100ml与上述相同的缓冲液中。然后，将50mg2-氨基-OXT-A加到该悬浮液中并在37℃振摇反应18小时，此后，在100℃将反应混合物加热5分钟以终止反应，离心除去微生物细胞，上清液通过装有50mlMCI Gel
Figure 88102932_IMG40
CHP 20P的柱，使产物吸附其上。用水冲洗柱之后，用150ml 20%甲醇水溶液洗脱吸附物并浓缩至干。这样，得到45.1mg（90.0%产率）OXT-G，为无色粉末。
实施例8（OXT-DCP的制备）
Figure 88102932_IMG41
将按实施6（d）制得的化合物（9）（6.3mg）溶于1ml甲醇中，向该溶液中加入0.04ml1N氨水溶液。在室温下将混合物搅拌2小时后，向其中加入0.04ml1N盐酸。反应混合物减压浓缩至干，残余物溶于水中并通过装有10ml MCI
Figure 88102932_IMG42
GEL CHP 20P的柱，用水冲洗柱并用80%甲醇水溶液洗脱吸附物。将洗脱物进行硅胶薄层层析，用氯仿-甲醇（10∶1）作展开剂，收集Rf值约为0.35的部分并减压浓缩至干，得到4.4mg（91%产率）化合物（2），为无色粉末。
UV;λMeOH 最大252，273nm
FAB-MS;304（M+）
NMR（400MHz，CD3OD）δppm;3.72-3.93（5H，m），4.69（1H，m），6.33（1H，d），8.89（1H，s）

Claims (4)

1、制备用下式表示的嘌呤取代的氧杂环丁烷类(oxeta-nocin)衍生物的方法：
该方法包括使用下面通式表示的化合物与氨在惰性溶剂存在下进行反应，
Figure 88102932_IMG3
其中X1代表保护的羟基或卤原子，R1代表保护基。
2、按照权利要求1所述的方法，其中反应在约0℃到约200℃的温度下进行。
3、制备用下式表示的嘌呤取代的氧杂环丁烷类衍生物的方法，
Figure 88102932_IMG4
该方法包括使下式表示的嘌呤取代的氧杂环丁烷类衍生物，
Figure 88102932_IMG5
与具有腺苷脱氨酶活性的物质在水或含水溶剂存在下进行反应。
4、按照权利要求3所述的方法，其中反应在约10℃到约40℃的温度下进行。
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