CN1084178A

CN1084178A - 具抗病毒和抗癌活性的2′-脱氧-2′，2′-二氟(2，6，8-取代的)嘌呤核苷以及中间体

Info

Publication number: CN1084178A
Application number: CN93107740A
Authority: CN
Inventors: L·W·赫特尔; C·S·格罗斯曼; J·S·克罗伊恩; G·B·格林代
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1994-03-23
Also published as: CA2098876A1; KR940005656A; HU9301821D0; JPH0656877A; NO932287D0; BR9302433A; EP0576227A2; HUT64553A; AU4134793A; FI932868A0; IL106073A0; EP0576227A3; CZ123293A3; NO932287L; MX9303709A; FI932868A; PL299412A1

Abstract

具抗癌和抗病毒活性的2-脱氧-2，2-二氟(2， 6，8-取代的)嘌呤核苷和中间体。

Description

本发明涉及具抗肿瘤和抗病毒活性的取代的嘌呤核苷及使用方法。

尽管癌症的治疗曾被认为是不可能的，但在控制这种常常致命的疾病所产生的严重后果方面已取得了很大的进展。有助于增加存活率的一些药物现已在临床上常规使用。最常用的抗肿瘤药剂包括氨甲喋呤、阿霉素和长春花生物碱类如长春新碱以及嘌呤核苷。显示出抗肿瘤活性的脱氧二氟嘌呤核苷已由Hertel等人在Nucleotides and Nucleosides，8，951-55页（1989）作了描述;并且欧洲专利说明书第329348;339161;184365和211354也作了描述。

在核苷类中发现的抗病毒剂也已公知。例如9-（2-羟基乙氧基甲基）鸟嘌呤是对疱疹病毒有效的抗病毒剂，而脱氧二氟嘌呤核苷则显示出很强的抗病毒活性，见欧洲专利说明书第345751;122707;和339161以及美国专利第4526988;4965374和4692434。

然而人们仍在继续研究开发对病人更安全有效的化合物。

本发明提供式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐。式（Ⅰ）化合物结构如下：

式中Z选自以下基团，包括：

式中R₁和R₂分别选自下组基团：包括烷基、囟代烷基、烷氧基、胺、囟代、氢、羟基、氰基、硫代、烷硫基、酰肼、羧酰胺、硫代酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺、烷基胺、硫胺（thioamine）、羟胺、NH（烷基）₂、N（烷基）、O（芳基）、O（取代的芳基）、N（芳基）、N（取代的芳基）;以及R₃选自下组基团：包括氢、羟基、胺、NH（烷基）、囟代、烷氧基、烷硫基。

“烷基”一词均指含1-7个碳原子且最好是含1-4个碳原子的直链、环状或支链的脂肪烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。“芳基”一词，不论独立或是结合，均指碳环或杂环基团如苯基、萘基、噻吩基以及它们的取代衍生物。“芳族的”一词，论独立或结合，均指含（4n+2）π离域电子的类苯的结构。“取代的”一词，不论独立或结合，均指被一个或一个以上选自下述的基团所取代：氰基、囟代、烷氧羰基、甲苯酰、硝基、烷氧基、烷基、氨基和二烷氧基。“囟代”一词，不论独立或结合，均指氯代、氟代、溴代或碘代。“烷氧基”一词，不论独立或结合，均指通式AO;式中A是烷基。“烷硫基”一词，不论独立或结合，均指通式BS;式中B是烷基或氢。词组“抗病毒有效量”指能够预防或抑制哺乳动物中存在的病毒感染的式（Ⅰ）化合物的合适量。词组“敏感瘤”指能用式（Ⅰ）化合物治疗的哺乳动物中异常生长的组织。词组“药理有效量”指能治疗患肿瘤和病毒感染的哺乳动物患者的式（Ⅰ）化合物量。“惰性溶剂”是指使反应能在其中进行而实质上却对反应不产生影响的媒介物质。词组“活性成分”，不论独立或结合，均指式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。短语“药学上可接受的”指与制剂中其它成分相容且对其受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。词组“单位剂量形式”指适宜作单剂用于接受治疗的人或其它哺乳动物的实际上独立的单位，每单位含很可能产生理想的治疗效果的预定量的活性物质以及适宜的药用载体。

一方面，本发明提供可用于生产式（Ⅰ）化合物的中间体式（Ⅱ）化合物。

中间体式（Ⅱ）化合物按美国专利第426988中所述通过将在C-1位有离去基团的2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物与核碱（nucleobase）偶合制得。2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物中的便于偶合的离去基团是通常用于有机合成中的离去基团，可选自：甲苯磺酸根、乙磺酸根、异丙磺酸根、对甲氧基苯磺酸根、对硝基苯磺酸根、间氯苯磺酸根以及囟代;囟代为佳，而碘代更优选。

囟代离去基团可通过2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物在当量适宜的酸清除剂如三乙胺存在下与芳基磺酰囟或芳基磺酸酐反应而容易地制得。这使得芳基磺酰基离去基团位于C-1位。该芳基磺酰基离去基团然后被囟代离去基团例如碘化四丁基铵置换。

一般来讲，最好将2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物的游离羟基基团转化成受到保护的羟基基团（Ⅹ）以防止它们与核碱发生反应。保护基团为通常用在合成有机化学中的保护基团。化学家们习惯于选择能高效地接到2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物上并在反应完成后易于从中除去的保护基团。本领域公知的羟基保护基团已在由Mc Omie编辑，Plenum Press出版，纽约（1973）的Protective Groups in Organic Chemistry中的第三章和Green，John，J.Wiley and sons，纽约（1981）的Protective Groups in Organic Synthesis中的第二章中作了描述;优选苯甲酰基，一取代的苯甲酰基和二取代的苯甲酰基，乙酰基，新戊酰氨基（pivalamido），三苯基甲基醚和硅醚生成的基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基;而最优先选用苯甲酰基。

把羟基保护基连接到2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物时，根据所选的保护基团的性质使用典型的反应条件，这在美国专利第4526988中有详述，该文被引入本文做参考。

用于生成式（Ⅰ）化合物的核碱物质对于本领域普通的技术人员是公知的，因此，没必要讨论它们的合成。然而某些核碱中存在的氨基基团可以在该核碱与2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物偶合之前被保护起来。所用的氨基保护基团最好选自：甲硅烷基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、甲酰基和乙酰基。

为使核碱更芳化并且使核碱易于与2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物相连，可取的做法是将该核碱中的酮基氧原子转化成烯醇式，通过产生甲硅烷基保护基使烯醇化更便利。上述甲硅烷基保护基团可用于该目的。

2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物与核碱间的偶合反应于约50℃-200℃并最好在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺中进行。若偶合反应在加压条件下进行，为避免低沸点溶剂的蒸馏，可使用任何适宜的惰性的溶剂。

另一个可供选择的制备中间体式（Ⅱ）化合物的方法由Hertel在Nucleosides & Nueleotides，8（5和6），951-55页（1989）的题目为“脱氧腺苷（dFdA）和脱氧鸟苷（dFdG）的2′，2′-二氟类似物的合成、细胞毒性和代谢”一文中作了描述。

嘌呤核碱的C-2、C-6和C-8取代基位置可以用本领域中普通技术人员公知的方法改性以生成式（Ⅱ）中间体，该中间体可被解封生成式（Ⅰ）化合物。例如在一个或一个以上这些位置的囟素可以用采核取代置换并将得到的亲核取代基改性以产生所需的取代基。例如采核的氰基可以被氧化成甲酰胺或还原成亚甲基胺。

要获得式（Ⅰ）化合物需除去保护基。

多数甲硅烷基保护基团易为水和醇解离。除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团需要酸性条件例如与囟化氢气体接触。

酰基保护基团简便地用强碱或中强碱如碱金属氢氧化物于约室温至100℃温度范围内水解除去。对于每个保护基团需要至少一当量碱。这样的水解在羟基溶剂特别是含水醇中进行很方便。但该反应也可以在下述适宜的溶剂中进行：例如包括乙二醇的多元醇类、醚类如四氢呋喃、酮类如丙酮和甲乙酮以及其它极性溶剂如二甲亚砜。

酰基保护基团的解离可用下述另一些碱来完成：包括例如甲醇钠、叔丁醇钾、肼、羟胺、氨、碱金属氨化物和仲胺如二乙胺。

酰基保护基团也可以用酸催化剂如甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或者用酸性离子交换树脂除去。

水解最好在相对较高的温度如混合物的回流温度下进行，但当用特别强的酸时，所用的温度可以同室温一样低。

醚保护基团的去除可以按公知方法例如用乙硫醇和氯化铝来完成。

当然，具羟基或氨酰基或烷基基闭的本发明化合物或者可以按标准条件选择性地去保护，或者可以按标准条件将这样的基团除去和选择性地置换。

各步反应均不需要显著过量的反应剂。如间在通常的有机合成中一样，使用中等过量的反应剂即反应剂在1.05X-2X范围为宜。

以上改性工艺可能需要调节具体取代基的反应官能度。这样的改性对本领域普通技术人员来说是显而易见的。

下面举例说明经仔细研究的在本发明范围内的式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐。

（a）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）;

（b）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲氧基嘌呤）;

（c）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-乙氧基嘌呤）;

（d）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-二甲氨基嘌呤）;

（e）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲氨基嘌呤）;

（f）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-碘嘌呤）;

（g）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氰基嘌呤）;

（h）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-硫代嘌呤）;

（i）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲酰胺基嘌呤）;

（j）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-羟基腺苷）;

（k）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氟腺苷）;

（l）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-嘌呤;

（m）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基嘌呤）;

（n）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲基嘌呤）;

（o）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯-1-脱氮嘌呤（deazapurine））;

（p）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）;

（q）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-二氯-3-脱氮嘌呤）;

（r）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氨基-3-脱氮嘌呤）;

（s）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-氯嘌呤）。

优选的式（Ⅰ）化合物是化合物（a）-（f）及其药学上可接受的盐。

尽管一般说来为中性，但个别的式（Ⅰ）化合物可以有足够的酸性或碱性功能基与任何数量的无机碱和无机酸和有机酸反应生成药学上可接受的盐。常用于生成酸加成盐的酸是无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，钠、钾、锂或铵加成盐等;以及有机酸例如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。因而，这样的药学上可接受的盐的例子是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。

碱加成盐包括衍生自无机碱如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的盐。因而可用于制备本发明的盐的这样的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾盐和钠盐形式是特别优选的。

式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物可以有不同的端基异构形式。然而本发明没限定任何特定的端基异构体而是包括所有单一的端基异构体以及它们的混合物;优选β-端基异构体。

式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐也能以例如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂化物形式存在。这样的溶剂化物的混合物;优选β-端基异构体。

式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐也能以例如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂化物形式存在。这样的溶剂化物的混合物也可以优先选用。这样的溶剂化物的来源可以是来自结晶溶剂，制备或结晶的溶剂中固有的或附着于这样的溶剂上。这些溶剂化物也在本发明的范围之内。

本发明的式（Ⅰ）包括的药学上可接受的盐按下述方法制备：等摩尔或过量的酸或碱在适宜的相互间不作用或基本不作用的溶剂或溶剂的混合物中与式（Ⅰ）化合物反应。溶剂的具体选择要根据原料和产物盐的相对溶解度，并且可用某些试剂的浆液而不是溶液来获得盐。成盐反应在约-10℃-100℃、最好在室温条件下进行，溶剂用常规方法去除。

以下实施例举例说明本发明的具体内容而对本发明的范围决无限制之意，而且也不该这样认为。

实施例

实施例1

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）

将氢氧化钾粉末（368mmol，20.6g）在0℃和通氮气条件下加到2-氨基-6-氯嘌呤（307mmol，52g）的二甲基乙酰胺（2L）的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟以生成溶液，加入2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-α-碘化物（307mmol，150g）的二甲基乙酰胺（400ml）溶液。将反应混合物升温至室温并在氮气条件下搅拌。然后用盐水终止反应并用乙酸乙酯提取。有机层依次用盐水、1NHCl、碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，得粗产物。

将该粗产物用硅胶层析纯化，得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰-1-（2-氨基-6-氯嘌呤）中间体，其β与α端基异构体的比率为3∶1。用结晶法分出2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-（2-氨基-6-氯嘌呤）中间体的β-端基异构体（47.22g），收率为24%。

该中间体通过将其于0℃悬浮于甲醇中并用无水氨饱和该混合物而去保护，将得到的溶液升至室浊温并搅拌过夜。然后用氮气清洗该溶液并蒸发。然后用非极性溶剂如二氯甲烷纯化以除去苯甲酸盐付产物，得标题化合物。

¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.90（m，3H，4′-H，5′-H），4.58（m，1H，3′-H），6.27（dd，1H，1′-H），8.31（s，1H，8-H）.

实施例2

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲氧基嘌呤）

将得自实施例1的β与α端基异构体比率为3∶1的产物（0.5mmol，160.5mg）与甲醇（25ml）和甲醇钠（mmol，54mg）混合。然后将该溶液在通氮气条件下回流2小时后用水骤冷。将该标题产物（75.3mg）蒸发至油状物并用反相HPLC分离，收率为48%。

FD-MS m/e 317＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.88（m，3H，4′-H，5′-H），4.03（s，3H，OMe）₁，4.58（m，1H，3′-H），6.17（dd，1H，1′-H），8.08（s，1H，8-H）.

实施例3

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-乙氧基嘌呤）

将得自实施例1的产物（3.11mmol，1.0g）加到乙醇（100ml）和乙醇钠（6.22mmol，423mg）中。将该溶液通氮气回流2小时，用水骤冷，得标题产物，蒸发后得固体。该标题产物（805mg）用硅胶层析分离，收率为78%。

FD-MS m/e 331＝M;元素分析 C₁₂H₁₅F₂N₅O₄计算值：C，43.51;H，4.56;N，21.14. 实测值 C，43.40;H，4.62;N，20.88¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ 1.42（t，3H，6-OCH₂CH₃），3.89（m，3H，4′-H，5′-H），4.54（m，3H，3′-H，6-OCH₂CH₃），6.18（dd，1H，1′-H），8.06（s，1H，8-H）.

实施例4

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-二甲基氨基嘌呤）

将得自实施例1的产物（0.5mmol，160.5mg）加到甲醇（25ml）和二甲胺（40%水溶液，2.5ml）中并于室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，分得标题产物（165mg），收率为100%。

FD-MS m/e 330＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ2.66（s，6H，6-N（CH₃）₂），3.86（m，3H，4′-H，5′-H），4.53（m，1H，3′-H），6.13（dd，1H，1′-H），7.91（s，1H，8-H）.

实施例5

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲氨基嘌呤）

将得自实施例1的产物（0.2mmol，64.3mg）加到乙醇（10ml）和甲胺（40%水溶液，1ml）中并于室温搅拌2.5小时。真空蒸发溶剂，得标题产物（48.7mg），硅胶层析分离，收率为77%。

FD-MS m/e 316＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.03（s，3H，6-NHCH₃），3.88（m，3H，4′-H，5′-H），4.58（m，1H，3′-H），6.12（dd，1H，1′-H），7.93（s，1H，8-H）.

实施例6

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-6-碘嘌呤）

将得自实施例1的产物（3.1mmol，1.0g）于10℃加到盐酸（10ml，47-51%）中。得到的溶液于该温度下搅拌2小时后用冰稀释和用冷的浓氢氧化铵中和并蒸发。将混合物在乙酸乙酯和水中进行分配。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发，得标题产物（1.05g），收率为82%。

FD-MS m/e 413＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.90（m，3H，4′-H，5′-H），4.57（m，1H，3′-H），6.17（dd，1H，1′-H），8.30（s，1H，8-H）.

实施例7

2-脱氧-2，2-二氧-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氰基嘌呤）

将得自实施例6的产物（0.25mmol，165mg，纯度为63%）加到氰化亚铜（1mmol，89.5mg）在吡啶（5ml）中的混合物中。将该混合物于130℃-135℃加热10分钟并蒸发至干。得到的黑色残留物用热乙腈（3×5ml）提取。真空蒸发合并的提取液并将得到的残留物用热异丙醇（3×5ml）提取。将合并的提取液真空蒸发，得棕色固体，经硅胶层析分离后得标题产物（20mg），收率为26%

FD-MS m/e 312＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.90（m，3H，4′-H，5′-H），4.57（m，1H，3′-H），6.27（dd，1H，1′-H），8.48（s，1H，8-H）.

实施例8

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲酰胺基嘌呤）

将得自实施例7的产物（0.15mmol，47mg）加到甲醇（2.5ml）和水（2.5ml）中并冷却至-10℃。用浓氢氧化铵将溶液的PH调至8.5，加入过氧化氢（0.24mmol，0.02ml，30%）并将该反应混合物温热至室温。2小时后加入过氧化氢（0.02ml）并再继续反应1小时。蒸发溶剂，得标题产物。

FD-MS m/e 331＝M+1;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.90（m，3H，4′-H，5′-H），4.57（m，1H，3′-H），6.28（dd，1H，1′-H），8.38（s，1H，8-H）.

实施例9

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-羟基腺苷）

将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-（2，6-二氨基嘌呤）（2mmol，604mg）、亚硝酸钠（12mmol，828mg）和水（15ml）溶液加热至60℃并用冰乙酸（1ml）处理。5分钟后将该溶液冷却至室温。将该溶液通过HP20树脂并用甲醇。随后用水洗脱纯化，得标题产物。将水层真空蒸发。

FD-MS m/e 303＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.70（m，3H，4′-H，5′-H），4.44（m，1H，3′-H），5.98（dd，1H，1′-H），7.86（s，1H，8-H）.

实施例10

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氟腺苷）

将亚硝酸叔丁酯（2.8mmol，0.33ml）于-30℃加到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-（2，6-二氨基嘌呤）（2mmol，1.02g）溶于氟化氢-吡啶混合物（17ml，比率60∶40）的溶液中。将该混合的搅拌30分钟后倒入冰水中并用二氯甲烷提取分离。有机层用水和碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后真空蒸发。经硅胶层析纯化后得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-（2-氟腺苷）（500mg;49%）。将该中间体（2mmol，1.03g）溶于四氢呋喃（50ml）中并用氢化铝锂（1mmol，38mg）处理。将得到的混合物通氮气搅拌2小时。用48小时的时间将氢化铝锂（4×1mmol）加到该混合物中。通过滴加水随后倒入水（100ml）终止反应。产物用乙酸乙酯提出。用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。加入二氯甲烷，滤集产生的固体的标题产物（425mg），收率为70%。

FD-MS m/e 305＝M;FD-FAB m/e 306.08176＝M+1;（计算值 306.08137）;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.88（m，3H，4′-H，5′-H），4.56（m，1H，3′-H），6.18（dd，1H，1′-H），8.08（s，1H，8-H）.

基本上按实施例1中所述的步骤并使用相应的嘌呤核碱，制得实施例11-14的化合物。

实施例11

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-嘌呤

FD-MS m/e 273＝M+1;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.88（m，3H，4′-F，5′-H），4.57（m，1H，3′-H），6.47（dd，1H，1′-H），8.80（s，1H，8-H），8.97（s，1H，2-H），9.11（s，1H，6-H）.

实施例12

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-β-（2-氨基嘌呤）

FD-MS m/e 287＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.84（m，3H，4′-F，5′-H），4.52（m，1H，3′-H），6.22（dd，1H，1′-H），8.30（s，1H，8-H），8.97（s，1H，2-H），8.56（s，1H，6-H）.

实施例13

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-甲基嘌呤）

FD-MS m/e 301＝M;¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），d2.05（s，3H，6-Me），δ3.88（m，3H，4′-H，5′-H），4.58（m，1H，3′-H），6.22（dd，1H，1′-H），8.23（s，1H，8-H）.

实施例14

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）

FD-MS m/e 514＝M+1。

实施例15

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（7-脱氮腺苷）

将得自实施例14的产物（3.54g，6.89mmol）用氨/甲醇饱和溶液处理。将该溶液加热至80℃，48小时并用水骤冷，得标题产物，蒸发后得到固体。将1.54g该固体用硅胶层析分离，收率为76%。

MS m/e 287＝M+1;元素分析 C₁₁H₁₂F₂N₄O₃·05H₂O 计算值：C，44.75;H，4.44;N，18.98.实测值：C，44.87;H，4.50;N，18.86.

实施例16

2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-氯嘌呤）

将二苯膦（18.8mmol，4.90g）和偶氮二甲酸二乙酯（18.8mmol，2.96mol）加到2，6-二氯嘌呤（15mmol，2.84g）溶于150ml无水四氢呋喃的溶液中，加入2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酸酯（15mmol，5.67g）的无水四氢呋喃溶液。该溶液于室温通氮气搅拌过夜。生成2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2，6-氯嘌呤）中间体（3.78g），收率为46%。将该中间体在甲醇中通过加入二异丙基乙胺解封。标题产物用反相HPLC法分离。

¹H NMR（300 MHz，CD₃OD），δ3.93（m，3H，4′-H，5′-H），4.60（m，1H，3′-H），6.34（dd，1H，1′-H），8.54（s，1H，8-H）.

式（Ⅰ）化合物可通过多种途径来使用，所述途径包括：口、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。

另一方面，本发明提供含式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用制剂。式（Ⅰ）化合物最好制成制剂使用。

在这样的制剂中，活性成发的含量为制剂重量的0.1-99.9%。

药用制剂按熟知的方法并用易得的成分来制备，在制该组合物时，最好将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或封装在可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或用作活性成分的溶媒、赋形剂或介质的液体物质。因此，该组合物可以是下述形式：例如含重量多达10%的活性化合物的片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂（作为固体或在液体介质中）、软膏，软和硬明胶胶囊，栓剂，灭菌注射液，灭菌包装粉剂等。

适当的载体、赋形剂和稀释剂的例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯类、丙基羟基苯甲酸酯类、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。此外制剂可以包括润滑剂、润湿剂、增甜剂、矫味剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂等。可利用本领域熟知的方法配制本发明组合物以便给病人使用后即能决速、持续即缓释出活性成分。

组合物最好按单位剂量配制，即每剂一般含约0.1mg-3000mg且最好为1mg-500mg活性成分。然而，当然实际服用的化合物的量应该由医生根据有关情况而定;所述有关情况包括治疗条件，服用的具体化合物，所选择的给药途径，个体病人的年令、体重和反应，以及病人的症状的严重程度;因此上述剂量范围决不应构成对本发明范围的限制。

制剂1

用以下成分制备硬胶囊：

含量

（mg/胶囊）

活性成分 250

干淀粉 200

镁盐 10

总计 460mg

将以上成分混合并按460mg重量装入硬胶囊。

制剂2

用以下成分制备片剂：

含量

（mg/片）

活性成分 250

微晶纤维素 400

烘制的二氧化硅 10

硬脂酸 5

总计 665mg

将成分混合并压制成每片重665mg的片剂。

制剂3

制备含以下成分的气雾剂溶液：

重量百分数

活性成分 0.25

乙醇 29.75

气雾剂基质22 70.00

（氯二氟甲烷）

将活性成分与乙醇混合并将混合物加到一部分气雾剂基质22中，于-30℃收集并将其输至灌装机，然后按所需量灌至不锈钢容器内并用剩余的气雾剂基质稀释。然后给该容器装上阀门。

制剂4

含60mg活性成分的片剂制备如下：

活性成分 60mg

淀粉 45mg

微晶纤维素 35mg

聚乙烯吡咯烷酮 4mg

（为10%水溶液）

羧甲基淀粉钠 4.5mg

硬脂酸镁淀粉 0.5mg

滑石粉 1mg

总计 150mg

将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末混合，然后通过美国14号筛。将如此制得的颗粒于50℃干燥并通过美国18号筛。先将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉通过美国60号筛，然后加到颗粒中，混合后在压片机上压成每片重150mg的片剂。

制剂5

每个含80mg活性成分的胶囊制备如下：

活性成分 80mg

淀粉 59mg

微晶纤维素 59mg

硬酯酸镁 2mg

总计 200mg

将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合并通过美国45号筛，然后按200mg的重量装入硬胶囊。

制剂6

每个含225mg活性成分的柱剂制备如下：

活性成分 225mg

饱和脂肪酸甘油酯 2000mg

总计 2225mg

将活性成分通过美国60号筛并悬浮干预先用必要的极低热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将混合物倒入额定容量为2g的栓模中并使其自然冷却。

制剂7

每5ml为一剂、每剂含50mg活性成分的悬浮剂制备如下：

活性成分 50mg

羧甲基纤维素钠 50mg

糖浆 1.25ml

苯甲酸溶液 0.10ml

矫味剂适量

着色剂适量

净化水 5ml

将活性成分通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合成均匀的糊。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用部分水稀释并在搅拌下加到糊中，然后加水至需要的体积。

制剂8

静脉内制剂可制备如下：

活性成分 100mg

藻酸钠 500mg

等渗盐水 1000ml

以上成分的溶液一般以每分钟1ml的速度静脉内注射使用。

另一方面，本发明提供治疗哺乳动物每感瘤的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物服用药理有效量的式（Ⅰ）化合物。

式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐治疗哺乳动物由肿瘤产生的病态有效，效果惊人。本发明方法计划的治疗包括医学治疗和适当地预防治疗。当然按照本发明使用的化合物的具体剂量水平应由该病例的情况而定，所述情况包括例如服用的具体化合物、给药途径以及治疗情况。该化合物口服、局部使用或肠道外给药有效。典型的日剂量含约1mg/M²-1000mg/M²式（Ⅰ）化合物。用在本发明中的代表性化合物的活性已在标准的筛选中的得到证实，所述筛选为本领域普通技术人员通常用来试验这些作为固体和非固体抗肿瘤药物的化合物的效用的筛选。例如这些筛选已用来证实市售抗癌药物如长春花生物碱的抗肿瘤活性;见Miller等人，J.Med.Chem.，20卷，第3期，409页（1977）;Sweeney等人，Cancer Research，38，2886页（1978）和Grindey，Cancer Cells，2，163页（1990）。用在本发明中的式（Ⅰ）的代表化合物是细胞毒性的，能够抑制迅速分化的人类白血病细胞（CCRE-CEM细胞系）的生长。下表1给出了一些式（Ⅰ）的代表化合物的试验结果。在表1中，第1栏列出了代表化合物，第2栏按μg/ml列出了IC₅₀（生长抑制达50%时的浓度）。IC₅₀小于20μg/ml的化合物被认为是活性化合物。

表1

化合物 IC₅₀(μg/ml)

(a) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基 0.007

-1-(2-氨基-6-氯嘌呤)(实施例1)

(b) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基 0.037

-1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤)(实施例2)

(c) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基 0.2

-1-(2-氨基-6-乙氧基嘌呤)(实施例3)

(d) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基 4.6

-1-(2-氨基-6-二甲氨基嘌呤)(实施例4)

(e) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基 0.054

-1-(2-氨基-6-甲氨基嘌呤)(实施例5)

(f) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-1- 0.093

(2-氨基-6-碘嘌呤)(实施例6)

(g) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-1- 2.5

(2-氨基-6-氰基嘌呤)(实施例7)

(h) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-1- 4.3

(2-氨基-6-硫代嘌呤)

(i) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-1- 0.7

(2-羟基腺苷)(实施例9)

(j) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-1- 0.094

(2-氟腺苷)(实施例10)

(k) 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-1- 1.3

嘌呤(实施例11)

(l) 2-脱氧-2,2-二氟-d-呋喃核糖基-1- 2.6

(2-氨基-6-甲基嘌呤)(实施例13)

为进一步验证式（Ⅰ）化合物治疗哺乳动物中敏感瘤的能力，将实施例3和实施例5化合物在携带HCl人结肠癌的肿瘤系的代表的哺乳动物身上做了试验。HCl人结肠癌异种移植物于1987年获得，由Peter和Janet Houghton医生，St.Jude儿童医院，Memphis，TN.提供，该肿瘤是适度分化的升结肠腺癌[Britisk Journal of Cancer，37，213-223页（1987）]。该第一继代移种肿瘤用标准技术贮存在液氮中。该肿瘤被保存在连续继代移种Nu/Nu CD-1小鼠中（Charles RiverLaboratories，Portage，MI.）。

试验这些化合物抗HCl人结肠癌的有效性的研究工作始于从继代移种动物中取出肿瘤并用无菌技术将其切成1-3mm方块。用抗菌培养基1和脑心浸液（Difco;Detroit，MI）两者对肿瘤块的无菌性进行检查。将肿瘤块经皮下用套针植入受鼠的auxilary区域。肿瘤植入后14天开始按适当的安排进行药物治疗。将药物溶于Emulphor用于所有的实验。所有的动物均在药物治疗开始时和结束时称重。任意供给食物和水。在治疗开始后的第14天，用与计算机连接的电子测径器对所有肿瘤进行二维测量（宽度和长度），根据测量结果用下式计算肿瘤重量：

肿瘤重量（mg）＝肿瘤长度（mm）×肿瘤宽度（mm）/2

对所有的数据而言，肿瘤重量被四舍五入到最接近的0.1g用于分析，治疗活性分析不包括由于药物毒性致死超过20%的治疗组。根据在最大耐受剂量下测得的肿瘤重量，若化合物抑制肿瘤生长超过60%，则认为该化合物是活性化合物。

在下表2中，第1栏为试验化合物的实施例序号，第2栏是剂量水平;第3栏是给药途径;第4栏是剂量安排，第4栏为抑制肿瘤百分数;以及第6栏是该研究结束前观察到的中毒死亡。

表2

试验化合物

的实验序号剂量水平抑制肿瘤

给药途径剂量安排的百分数中毒死亡

3 100 腹膜内每日 10 98 0/10

0.5ml

3 50 腹膜内每日 10 97 0/10

0.5ml

3 25 腹膜内每日 10 98 0/10

0.5ml

5 80 腹膜内 1,3,5,7, 95 0/8

0.5ml 9;14天后

5 40 腹膜内 1,3,5,7 94 1/8

0.5ml 9;14天后

5 20 腹膜内 1,3,5,7 93 0/8

0.5ml 9;14天后

5 10 腹膜内 1,3,5,7 92 0/8

0.5ml 9;14天后

5 05 腹膜内 1,3,5,7 92 0/8

0.5ml 9;14天后

此外，本发明还提供哺乳动物病毒染的治疗方法，它包括给需要治疗的哺乳动物服用抗病毒有效的式（Ⅰ）化合物。

式（Ⅰ）化合物及共药学上可接受的盐用常用于这样的病状治疗的方法能有效治疗病毒感染并可用于治疗或预防由各种病毒所致的感染，特别是由疱疹属病毒所致的感染。能用式（Ⅰ）化合物抵抗的典型病毒包括流感，副流感，呼吸合胞病毒的所有A和B株，各种埃柯和痘苗病毒，麻疹、西门利启森林病毒以及还原病毒，乙型肝炎病毒、人类细胞巨化病毒和人类免疫缺陷病毒，导致获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的eitologic剂。

式（Ⅰ）化合物按治疗这样的病状的常规方法用于治疗病毒感染。用式（Ⅰ）的代表化合物进行的下述人类细胞巨化病毒和乙型肝炎病毒的体外试验证实了式（Ⅰ）化合物的抗病毒作用。

人类细胞巨化病毒试验

将WI-38细胞（美国型培养物集合;CCL-35）接种至24孔平皿中，在MEM培养基（GIBCO）中补充有10%胎牛血清和青霉素/链霉素。该平皿在湿润的培养箱中及在5%二氧化碳存在下于37℃培养3天。将人类细胞巨化病毒（HCMV）株AD169（美国型培养物集合）加到每孔中（在100μl培养基中有40个蚀斑形成单位）并让病毒于室温吸附于细胞2小时。将实施例5化合物溶于100%二甲亚砜制成浓度为20mg/ml的溶液并用培养基稀释成最终浓度：在一组实验中为50、25、12.5、6.25、3.13、1.6、0.8、0.4、0.2和0.1μg/ml以及在另一组实验中为32、10、3.2、1和0.32μg/ml。每个浓度均制成二份。在所有的实验中均用Cytovene（DHPG）作阳性对照。

感染的细胞不改变培养基于37℃、5%二氧化碳存在下在湿润的培养箱中培养10天。然后用10%甲醛水溶液将细胞固化至少15分钟并用水冲洗。冲洗后用结晶紫将细胞染色至少15分钟并干燥。HCMV诱导的蚀斑用倒置显微镜计数。将出现在用各浓度实施例5化合物处理过的细胞中的病毒蚀斑数与在剩余未处理的（“无药物的对照”）细胞中的病毒蚀斑数进行比较并计算抑制病毒蚀斑生成的抑制而分数。抑制病毒蚀斑生成达50%所需的实施例5化合物的浓度用线性回归分析确定。测定结果见下表3。

表3

在特定浓度μg/ml下室斑抑制百分数

化合物 50 25 12.5 6.25 3.12 1.6 0.8 0.4 0.2

实施例5 ST 89.6 81 86.2 62 41.4 38 17.2 24

Cytovene 100 100 100 98 91 65.5 40 31 31

ST＝轻微中毒

乙型肝炎病毒试验

质粒建造质粒用标准的DNA重组技术建造，见Sambrook，J等人。“分子的无性繁殖”：A Laboratory Manual，第2版（1989），Cold SpringNarbor Press出版，Cold Spring Harbor，NY.质粒pTHBV含人乙型肝炎病毒（HBV）基团组、adw亚型、无性繁殖进入pUC9的EcoRI位点的头尾相接的二聚体。在与E.coli DNA聚合酶I的Klenow片断进行两碱填充反应后，在SV40早期促进剂控制下的质粒抗性与来自LTR-neo的Bam HI被半无性繁殖在pTHBV的Sal I位点。

细胞和转染

将HepG2细胞[人肝胚细胞瘤（hepatoblastoma），ATCC HB8065]常规继代移种在生长培养基中，该培养基由EARLE′s最低必需培养基（Grand Island Biological company（GIBCO）Bethesda Research Laboratories（BRL），Life Techmologies，Inc.，Gathersburg，MD.）所组成，并补充有丙酮酸钠、10%胎牛血清、100单位/ml青霉素和100μg/ml链毒素。Hep10A细胞衍生自HepG2细胞。简而言之，将HepG2细胞接种至60mm培养盘的生长培养基中而且在大约50%会合时用Graham，F.L.和VanderEb在Vivology，52，456-467页（1973）中所述的磷酸钙沉淀法转染pTHBVneo。转染后的4个小时以后，用10%二甲亚砜和20%葡萄糖使细胞休克5分钟，然后让它们恢复24小时。将该转染细胞在含800μg/ml遗传素（geneticin）的生长培养基存在下继代移种并再接种。就遗传素抗性细胞的出现对该细胞进行监察。建立遗传素抗性细胞系，并按常规继代移植于含400μg/ml遗传素的生长培养基中，该细胞系称作Hep10A。

药物治疗及Southern印迹分析。

将Hep10A细胞接种至96孔微量滴定盘中，接种密度为每孔大约50000个细胞。让细胞生长会合且保持会合2-4天以使乙型肝炎病每衍生物HBV DNA水平达到稳定;见Sells，M.A.，等人，J.Virol.，622836-2844页（1987）和Korba，B.E.等人，Antiviral Res.，15，217-228页（1991）。这时，用2′-脱氧-2′-氟阿糖-5-碘尿苷（FIAU）和实施例5化合物处理细胞5-10天，每天更换含新鲜药物的培养基。用FIAU作阳性对照。在第10天时取出培养上清样并于4℃贮存至需要时。用适当的引物从HBV adw亚型的表面抗原基因的“某个”定子上放大477碱基对片断对上清样进行PCR分析。随后通过琼脂糖凝胶电泳用1X盐水柠檬酸钠（SSC）（1×SSC＝0.15M NaCl，0.015M柠檬酸钠）通过毛细管作用（Southern，1975）将DNA转移至尼龙膜（Optiblot^TM，IBI，New Haven，CT）。该印迹经真空烘烤30分钟后用随机引发的方法（Feinberg和Vogelstein，1983）杂交到1×10⁶cpm/ml标记的³²P中15-18小时。杂交于42℃进行，用50%N，N-二甲基甲酰胺，6X盐水磷酸钠乙二胺四乙酸（SSPE）、1.0%十二烷基硫酸钠（SDS）和50μg/ml蛙精子DNA（1×SSPE＝0.18MNaCl;10nM NaH₂PO₄，PH7.4;1mmol乙二胺四乙酸（EDTA）。对杂交的印迹作如下洗涤处理：于室温在2×SSC/0.1%SDS中洗涤2次1小时，于室温在0.1×SSC/0.1%SDS中洗涤1次30分钟，并于65℃在0.1×SSC/补允0.1%SDS中洗涤1次15分钟。滤器露置X-射线薄膜上，并用光密度法进行定量。测定结果见下表4。

表4

在特定浓度μg/ml下斑抑制百分数：

化合物 0.1 1.0 10.0 100.0

实施例5 56.9 81.9 84.6 83.9

FIAU 10.8 35.5 65.3 81.7

由以上数据可以看出，抑制50%HBV DNA复制所需的FIAU和实施例5化合物的浓度分别是5.4μg/ml和＜0.1μg/ml。

Claims

1、式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)化合物结构如下：

式中Z选自以下基团，包括：

式中R₁和R₂分别选自下组基团：包括烷基、烷氧基、胺、囟代、氢、羟基、氰基、硫代、烷硫基、酰肼、羧酰胺、硫代酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺、烷基胺、硫胺(thioamine)、羟胺、NH(烷基)、N(烷基)₂、0(芳基)、0(取代的芳基)、N(芳基)、N(取代的芳基)；以及R₃选自下组基团；包括氢、羟基、胺、NH(烷基)、囟代、烷氧基、烷硫基。

2、按照权利要求1的选自下组的化合物及其药学上可接受的盐，包括：

（a）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）;

（f）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-碘嘌呤）;

（j）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-羟基腺苷）;

（k）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氟腺苷）;

（l）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-嘌呤;

（m）2-脱氧-2，2-二氟-D呋喃核糖基-1-β-（2-氨基嘌呤）;

（n）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）;

（o）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-二氯-3-脱氮嘌呤）;

（p）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-16-氨基-3-脱氮嘌呤）;

（q）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-氯嘌呤）。

3、可用于治疗哺乳动物的敏感瘤和病毒感染的药用组合物，该组合物含有药理有效量的权利要求1的化合物及适宜的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

4、按照权利要求3的药用组合物，其中权利要求1的化合物选自下组化合物，包括：

（a）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）;

（f）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-碘嘌呤）;

（j）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-羟基腺苷）;

（k）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氟腺苷）;

（l）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-嘌呤;

（m）2-脱氧-2，2-二氟-D呋喃核糖基-1-β-（2-氨基嘌呤）;

（n）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）;

（q）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-氯嘌呤）。

5、治疗哺乳动物病毒感染患者的病毒感染的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物服用药理有效量的权利要求1的化合物。

6、按照权利要求5的方法，其中权利要求1的化合物选自下组化合物及其药学上可接受的盐，包括：

（a）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）;

（f）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-碘嘌呤）;

（j）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-羟基腺苷）;

（k）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氟腺苷）;

（l）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-嘌呤;

（m）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基嘌呤）;

（n）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）;

（q）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-氯嘌呤）。

7、治疗哺乳动物敏感瘤患者的敏感瘤的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物服用药理有效量的权利要求1的化合物。

8、按照权利要求7的方法，其中权利要求1的化合物选自下组化合物及其药学上可接受的盐，包括：

（a）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）;

（f）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-碘嘌呤）;

（j）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-羟基腺苷）;

（k）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氟腺苷）;

（l）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-嘌呤;

（m）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基嘌呤）;

（n）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）;

（q）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-1-β-（2，6-氯嘌呤）。

9、下式中间体及其药学上可接受的盐：

式中X是羟基保护基以及Z是选自下组的嘌呤核碱，包括：

式中R₁和R₂分别选自下组基团：包括烷基、烷氧基、胺、囟代、氢、羟基、氰基、硫代、烷硫基、酰肼、羧酰胺、硫代酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺、烷基胺、硫胺（thioamine）、羟胺、NH（烷基）、N（烷基）₂、O（芳基）、O（取代的芳基）、N（芳基）、N（取代的芳基）;以及R₃选自下组基团;包括氢、羟基、胺、NH（烷基）、囟代、烷氧基、烷硫基。

10、按照权利要求1的化合物，选自下组的中间体及其药学上可接受的盐，包括：

（a）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-氯嘌呤）;

（b）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-甲氧基嘌呤）;

（c）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-乙氧基嘌呤）;

（d）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-二甲氨基嘌呤）;

（e）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-甲氨基嘌呤）;

（f）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-碘嘌呤）;

（g）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-氰基嘌呤）;

（h）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-硫代嘌呤）;

（i）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基-6-甲酰胺基嘌呤）;

（j）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-羟基腺苷）;

（k）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氟腺苷）;

（l）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-嘌呤;

（m）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2-氨基嘌呤）;

（n）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2，6-氯基-6-甲基嘌呤）;

（o）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2，6-氯-1-脱氮嘌呤）;

（p）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（6-氯-7-脱氮嘌呤）;

（q）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（二氯-3-脱氮嘌呤）;

（r）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（6-氨基-3-脱氮嘌呤;和

（s）2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-（2，6-氯嘌呤）。