CN1041943A - 吡咯并[3，2-e]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及含有上述成份的药物 - Google Patents
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Abstract
发明了吡咯并(3，2-e)吡唑并(1，5-a)嘧啶衍生物。该类化合物可用通式(I)表示，其它，R1和R2分别代表氢原子，可取代的直链或支链烷基基团，可取代的环烷基或苯基基团，或可取代的杂环基团，R3是氢原子或氰基。该化合物具有良好的治疗血液循环疾病和支气管扩张的活性。
Description
本发明涉及具有极好的血管舒张、抗高血压、抗高脂血、血小板聚集抑制、Ca ++阻断作用及支气管扩张活性的吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物及其盐类，同时还涉及含有吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物或其盐作为有效成份的药物。
在人类寿命已被延长的今天社会里，血液循环方面的疾病连同恶性肿瘤一起已经成为死亡的主要原因。
其中一种治疗血液循环疾病的有效方法，就是通过血管舒张药来促进血液循环来降低血压。抑制血小板聚集是阻止动脉血栓形成的有效途径。许多具有Ca2+阻断活性的化合物亦具有抗心率不齐的活性。此外，许多与循环有关的疾病彼此密切相关。
因此，有必要去发展一种对所有循环疾病均有效的药物。
另一方面，支气管气喘是一种涉及支气管平滑肌非正常收缩、支气管粘膜肿胀、粘液分泌等等症状的疾病，尽管其所涉及的机理还需进一步阐明，但上述的所有病理改变被认为是由许多内源和外源性因素引起的。基于这一原因，人们往往多采用药物进行对症治疗而不是消除病因的治疗。
目前治疗支气管气喘使用的药物主要是β-受体兴奋剂。仅有的另一种用于此目的药物是茶碱。然而，这些药物都具有许多副作用，因此，它们的剂量和给药周期均受到限制。
因此，人们开始寻找和发展具有最小副作用的治疗支气管气喘的药物，如支气管扩张剂。
鉴于这种情况，本发明作者进行了广泛的研究，并发现了一类既具极好的治疗血液循环疾病活性，又具支气管扩张活性的化合物（其可用下列通式（Ⅰ）表示）。这一发现导致了本发明的完成。
因此，本发明的目标是提供一个具有通式（Ⅰ）的吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物，
其中，R1和R2分别代表氢原子，可取代的直链或支链烷基基团，可取代的环烷基或苯基基团，或可取代的杂环基团，R3是氢原子或氰基。
本发明的另一个目的是提供一种含有吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物作为有效成份的药物，且该药物能用于治疗血液循环疾病和支气管扩张。
本发明的其它目的，特征和优点在描述中将显而易见。
作为实例给出的本发明通式（Ⅰ）中R1和R2所代表的杂环基团有哌啶基，哌嗪基，吗啉基，噻吩基等等。作为实例给出的本发明通式（Ⅰ）中R1和R2所代表的直链或支链的烷基基团系具有1～14个碳原子的烷基基团，如甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正己基，辛基，癸基等等。作为实例给出的环烷基系具有4～8个碳原子的基团，如环戊基，环己基等等。作为实例给出的这些基团的取代基有羟基，烷氧基，硝基，伯-、仲-、叔-氨基，羧基，环烷基，苯基，取代苯基，卤原子，杂环基团，如吡咯，吡咯烷，吡啶，哌啶，咪唑，咪唑啉，吗啉，吡咯烷酮，等等。
本发明中的化合物（Ⅰ）可根据下列反应路线所示的方法进行制备：
其中R1，R2和R3的含义同前。
特别地，脱水和缩合反应是按如下方法进行的：使α-乙酰基-τ-丁酸内酯（A.B.L）〔化合物（Ⅱ）〕与5-氨基吡唑〔化合物（Ⅲ）〕反应生成化合物（Ⅳ）。然后，内酯环的开裂与闭合反应对化合物（Ⅳ）产生作用，从而得到6-（2-羟乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔化合物（Ⅴ）〕。所得的化合物进行卤化反应，得到7-卤-6-（2-卤乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔化合物（Ⅵ）〕，后者与胺反应生成本发明中的化合物（Ⅰ）。
此外，化合物（Ⅴ）也可在合适的溶剂存在下（如二甲基甲酰胺，二甲苯或乙酸），于加热回流条件下，直接使A.B.L〔化合物（Ⅱ）〕与5-氨基吡唑〔化合物（Ⅲ）〕反应而制得。
从化合物（Ⅱ）及化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）的过程还可进一步改进，例如，使化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的反应在催化剂，如Lewis酸（例如三氟化硼）的存在下进行，或在合适的溶剂（例如一种醇）中进行。
由化合物（Ⅳ）制备化合物（Ⅴ）的反应，可在水和三级胺（叔胺）的混合溶液中进行，这些叔胺包括有：三乙基胺，N-甲基吗啉或吡啶等，该反应也可在苛性碱溶液或水合醇溶液中进行。
使化合物（Ⅴ）与卤化剂如三氯氧磷或五氯化磷在加热条件下进行反应，可制得化合物（Ⅵ），该反应在下列溶剂存在或不存在的条件下均可进行，如四氯乙烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，三氯乙烯，苯，氯苯等等。象N-甲基吗啉，三乙基胺，吡啶，苯二甲胺，二甲基甲酰胺等催化剂也可在这个反应中使用。
使化合物（Ⅵ）与胺在合适的溶剂（例如醇，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或甲乙酮）中，并在有脱氧剂（如碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，吡啶，等等）的存在下进行反应，可以制得化合物（Ⅰ）。
由此制得的本发明中的化合物（Ⅰ）可以转变成药学上可接受的有机或无机盐。其还可用烷基碘化物转变成季胺盐的形式。
正如下文实验实例所示，本发明中的化合物（Ⅰ）具有极好的血管舒张、增加冠状血流，支气管扩张，抗高脂血，抑制血小板聚集，抗高血压及Ca++拮抗等活性，并且其安全度较高。因此选用其作为治疗循环疾病的药物和支气管扩张剂。
当以本发明中的化合物（Ⅰ）给人服用时，比较好的作法是根据病人的年龄和症状情况，每日口服给药两或三次，每天10-100mg。
本发明中用于治疗循环疾病的药物或支气管扩张剂可以制成各种剂型，例如口服剂型，象片剂，胶囊，强散剂，锭剂，液体等。这些剂型的制备可采用已知的方法。特别地，本发明中的化合物（Ⅰ）在制成包括片剂，胶囊，强散剂，或锭剂在内的各种剂型时，需适当地加入一些赋形剂（如淀粉，山梨醇糖，乳糖等），粘合剂（如羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素钠等），崩解剂（如结晶纤维素，羧甲基纤维素钙等），润滑剂（如滑石，硬脂酸镁等）以及流度改进剂（如轻质无水硅酸等）。
本发明的其它特点将从下列实验实例的描述过程中逐渐清楚地显露出来。这些实例是为了说明本发明的，但并不限于此。
实例
实例1
（1）将19.5gA.B.L，60g3-氨基-4-氰基吡唑〔根据J.Amer.Soc.78，784（1956）中所述的方法合成〕，200ml无水乙醇及5mlBF3-甲醇试剂进行混合，并在室温下搅拌一天。过滤收集由此制得的浅棕色的结晶物，用异丙醇洗涤，并在二甲基甲酰胺-异丙醇中进行重结晶，得到105g3-｛〔1-（四氢-2-氧代-3-呋喃基）亚乙基〕氨基｝-4-氰基吡唑〔通式（Ⅳ）中R2＝H，R3＝CN〕，其为浅棕色结晶，产率86.4%。
MS：m/e M+218
下列化合物（ⅱ），（ⅲ），（ⅳ），（ⅴ）和（ⅵ）是用同样的方法制备的。
（ⅱ）3-｛〔1-（四氢-2-氧代-3-呋喃基）亚乙基〕氨基｝-4-氰基-5-甲基吡唑〔通式（Ⅳ）中R2＝CH3，R3＝CN〕
产率：97.7%
熔点：222～224℃
白色结晶
MS：m/e M+232
（ⅲ）3-｛〔1-（四氢-2-氧代-3-呋喃基）亚乙基〕氨基｝-5-甲基吡唑〔通式（Ⅳ）中R2＝CH3，R3＝H〕
产率：66.94%
熔点：157～158℃
白色结晶
MS：m/e M+207
（ⅳ）3-〔1-（四氢-2-氧代-3-呋喃基）亚乙基〕氨基-5-苯基吡唑〔通式（Ⅳ）中R2＝C6H5，R3＝H〕
产率：76.9%
熔点：298～299℃
浅棕色结晶
MS：m/e M+269
（Ⅴ）3-〔1-（四氢-2-氧代-3-呋喃基）亚乙基〕氨基-5-（3-噻吩）吡唑〔通式（Ⅳ）中R2 ，R3＝H〕
产率：82.0%
熔点：193～194℃
浅棕色结晶
MS：m/e M+275
（ⅵ）3-〔1-四氢-2-氧代-3-呋喃基）亚乙基〕氨基-5-甲基吡唑〔通式（Ⅳ）中R2＝H，R3＝H〕
产率：99.1%
熔点：132～137℃
白色结晶
实例2
（ⅰ-1）将15g化合物（Ⅳ）〔R2＝H，R3＝CN〕，35ml水，9.7ml三乙基胺混合，在50℃的温水浴上搅拌，得到一棕色溶液。加热5小时后，将反应溶液放置过夜。确认棕色结晶沉淀出来。加入醋酸酸化溶液。收集沉积的结晶，并于二甲基甲酰胺中重结晶，得到13.5g3-氰基-6-（2-羟乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔通式（Ⅴ）中R2＝H，R3＝CN〕，该产品为浅棕色结晶，分解温度283℃，产率90.0%。
MS：m/e M+218
（ⅰ-2）将等摩尔的A.B.L与3-氨基-4-氰基吡唑在二甲苯中，于170℃的油浴上加热回流5小时。蒸除溶剂直至有结晶出现。冷却混合物，过滤收集析出的结晶，得化合物（Ⅴ）〔R2＝H，R3＝CN〕，产率52%。
下列化合物（ⅱ），（ⅲ），（ⅳ），（ⅴ）和（ⅵ）是用与（ⅰ-1）同样的方法制备的。
（ⅱ）3-氰基-2，5-二甲基-6-（2-羟乙基）吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔通式（Ⅴ）中R2＝CH3，R3＝CN〕
产率：77.5%
熔点：277～278℃
白色结晶
（ⅲ）2，5-二甲基-6-（2-羟乙基）吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔通式（Ⅴ）R2＝CH3，R3＝H〕
产率：56.8%
熔点：216℃
白色针状结晶
MS：m/e M+207
（ⅳ）6-（2-羟乙基）-5-甲基-2-苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔通式（Ⅴ）中R2＝C6H5，R3＝H〕
产率：88.3%
熔点：307℃（分解）
无色结晶
MS：m/e M+269.1sl
（Ⅴ）6-（2-羟乙基）-5-甲基-2-（3-噻吩）吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔通式（Ⅴ）中R2 R3＝H〕
产率：79.0%
熔点：310℃（分解）
MS：m/e M+275
（ⅵ）2-（2-羟乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7（4H）-酮〔通式（Ⅴ）中R2＝H，R3＝H〕
产率：85.0%
熔点：234～238℃
白色结晶
实例3
将30g化合物（Ⅴ）〔R2＝H，R3＝CN〕与pOCl3在130～135℃的油浴下，搅拌加热回流4小时。减压蒸除所有剩余的pOCl3。所剩的红色蜜样物转入500ml冰水中，向此冷却的溶液中加入少量饱和碳酸钠溶液，使该溶液碱化。过滤收集沉出的橙红色结晶，并用水洗涤。将所制得的结晶在空气中干燥后，溶于150ml甲乙酮中，然后再向其中加入2g脱色炭。该混合物在水浴上搅拌30分钟后过滤。滤液用填充有氧化铝（pH＝7，并事先用甲乙酮进行过活化）的柱子进行层析，最后，用50ml甲乙酮将所有展开物自层析柱洗出，并浓缩洗脱液。当刚刚开始有结晶析出时，加入异丙醇，紧接着用冰浴冷却，过滤收集所制得的橙黄色结晶。在加热下将此结晶溶于甲乙酮中，再加入异丙醚，紧接着用冰浴冷却，得到22.0g7-氯-6-（2-氯乙基）-3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅵ）中R2＝H，R3＝CN〕，该产品为橙色结晶，熔点143～145℃，产率62.6%。
MS：m/e M+254
（ⅱ）向11.6g（0.05mol）化合物（Ⅴ）〔R2＝CH3，R3＝CN〕中加入23ml（0.25mol）pOCl3和3滴二甲基苯胺（作为催化剂），混合物在油浴中进行加热。混合物曾一度在约90℃固化，但继续加热下，在130℃时又重新液化，此时溶液的颜色为绯红色。将混合物在加热下回流4小时，减压蒸除多余的pOCl3。用150ml干燥氯仿提取得到的红色蜜样物质，并将提取液倾入300ml冰水中。向该冷却的溶液中滴加饱和碳酸钠溶液直至溶液呈碱性。分出氯仿层，用水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。滤液冷凝后得到橙黄色结晶。将该结晶在甲乙酮和异丙醚的混合溶液中进行重结晶，得9.5g7-氯-6-（2-氯乙基）-3-氰基-2，5-二甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅵ）中R2＝CH3，R3＝CN〕，该产品为橙黄色结晶，熔点113～115℃，产率70.6%。
MS：m/e M+268
下列化合物（ⅲ），（ⅳ），（ⅴ）和（ⅵ）是用同样的方法制备的。
（ⅲ）7-氯-6-（2-氯乙基）-2，5-二甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅵ）中R2＝CH3，R3＝H〕
产率：56.1%
熔点：111℃
橙黄色结晶
MS：m/e M+243
（ⅳ）7-氯-6-（2-氯乙基）-5-甲基-2-苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅵ）中R2＝C6H5，R3＝H〕
产率：55.6%
熔点：139～140℃
黄绿色结晶
MS：m/e M+306
（Ⅴ）7-氯-6-（2-氯乙基）-5-甲基-2-（3-噻吩基）-吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅵ）中R2 
，R3＝H〕
产率：75.3%
熔点：156℃
黄色结晶
MS：m/e M+311
（ⅵ）7-氯-6-（2-氯乙基）-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅵ）中R2＝H，R3＝H〕
产率：70.1%
熔点：91～92℃
浅黄色结晶
实例4
（ⅰ）将含有7.0g（0.0275mol）化合物（Ⅵ）〔R2＝H，R3＝CN〕，5.0g无水碳酸钠，80ml甲乙酮和7ml叔丁基胺的混合物，在搅拌下，于85～90℃的水浴上加热回流4小时。冷却后，过滤反应混合物。所得的红色残渣用100ml甲乙酮提取，将滤液和上述提取液合并，用填充有20g硅胶（pH7，200目）的柱子进行层析，以甲乙酮作洗脱剂。在减压下，于60℃的水浴上浓缩所有的洗脱液。当刚刚开始有结晶析出时，向其中加入异丙醇，加入量的多少以使混合物变浑浊为准。将该混合物冷却并放置过夜，得4.8g8-叔丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝C（CH3）3，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物1），该产品为橙黄色结晶，熔点217～220℃，产率68.57%。
MS：m/e M+255
（ⅱ-1）将2.7g（0.01mol）化合物（Ⅴ）〔R2＝CH3，R3＝CN〕，2ml三乙基胺，3.2ml叔丁基胺和15ml无水乙醇一起置于一个密闭的管子中，在85℃水浴下加热8小时。然后打开管子，向反应溶液中加入100ml甲乙酮。加热混合溶液并过滤之。滤液用填充有10g硅胶（pH＝7，200目）的柱层析进行纯化，以甲乙酮作洗脱剂。浓缩洗脱液，得2.4g 8-叔丁基-3-氰基-6，7-二氢-2，5-二甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝C（CH3）3，R2＝CH3，R3＝CN〕（本发明中的化合物2），该产品为一橙黄色片状结晶，熔点229～230℃，产率80.0%。
MS：m/e M+269
（ⅱ-2）将含有7.0g（0.026mol）化合物（Ⅵ）〔R2＝CH3，R3＝CN〕，6ml三乙基胺，15ml叔丁基胺，0.1g溴化钠超细粉末，2.8g无水碳酸钠或碳酸钾，30ml无水乙醇，100ml甲乙酮的混合物，在搅拌下，于95℃油浴上加热反应8小时。趁热过滤反应溶液，滤液用与上述相同的方法经柱层析纯化，得化合物（Ⅰ）〔R1＝C（CH3）3，R2＝CH3，R3＝CN〕，产率78.5%。
（ⅲ）向4.0g（0.015mol）化合物（Ⅵ）中〔R2＝CH3，R3＝CN〕中，加入20ml99.5%乙醇和20ml28%氨水。将上述混合物置于一个密闭的管子中，首先在50℃加热2小时，然后再在70℃加热2小时，最后在95℃下加热6小时。冷却后，打开管子，过滤反应溶液，所得棕红色结晶用冰水洗涤。然后将其在加热下溶于二甲基甲酰胺，后用冰水冷却。向其中加入少量异丙醇以促进析晶，得3-氰基-6，7-二氢-2.5-二甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN〕，该产品为一棕红色结晶，分解温度为275～280℃，产率72.0%。
MS：m/e M+213
实例5
将一个含有88.9g化合物（Ⅵ）〔R2＝H，R3＝CN〕，33.0g叔丁基胺，89g无水碳酸钾和700ml无水二甲基甲酰胺的混合物，在搅拌下于室温反应过夜。向反应液中加入500ml氯仿，过滤除去不溶的物质。滤液在减压下浓缩至干。将残渣溶于氯仿中，用水洗涤，后用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后所得的残渣在苯中进行重结晶，得73.6g8-叔丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝C（CH3）3，R2＝H，R3＝CN〕，熔点为220～224℃，产率82.8%。
下列化合物3～9是用上述同样的方法制备的。
（ⅱ）8-丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝（CH2）3CH3，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物3）
产率：79.7%
熔点：143～145℃
浅橙黄色结晶
（ⅲ）8-异丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝CH2CH（CH3）2，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物4）
产率：78.1%
熔点：182～184℃
白色结晶
（ⅳ）8-叔丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝CH（CH3）CH2CH3，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物5）
产率：74.1%
熔点：241～243℃
浅黄绿色结晶
（Ⅴ）3-氰基-6.7-二氢-5-甲基-8-戊基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝（CH2）4CH3，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物6）
产率：80.5%
熔点：139～142℃
黄色结晶
（ⅵ）3-氰基-6.7-二氢-8-己基-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝（CH2）5CH3，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物7）
产率：80.6%
熔点：125～126℃
浅橙黄色棒状结晶
（ⅶ）3-氰基-8-环戊基-6.7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝CH（CH2）4，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物8）
产率：90.9%
熔点：240～242℃
浅橙黄色结晶
（ⅷ）3-氰基-8-环己基甲基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝CH2CH（CH2）5，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物9）
产率：89.8%
熔点：217～219℃
浅黄色结晶
实例6
将含有0.40g化合物（Ⅵ）〔R2＝C6H5，R3＝H〕0.40g无水碳酸钾，0.14g叔丁基胺和3.5ml二甲基甲酰胺的混合物，在搅拌下于50～60℃的水浴上加热5小时。冷却后，加入50ml氯仿并过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，残渣加水，并用氯仿对该混合物进行提取。减压蒸除氯仿，后用薄层层析纯化残余物。所得的结晶在苯和异丙醇的混合溶剂中进行重结晶，得0.13g8-叔丁基-6，7-二氢-5-甲基-2-苯基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝C（CH3）3，R2＝C6H5，R3＝H〕，该产品为浅黄色结晶，熔点244～248℃，产率27.0%。
下列化合物是用上述同样的方法制备的
（ⅱ）8-叔丁基-6，7-二氢-5-甲基-2-（3-噻吩基）-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝C（CH3）3，R2 ，R3＝H〕
产率：24.0%
熔点：204～207℃
浅黄色结晶
实例7
将含有16.11g化合物（Ⅵ）〔R2＝H，R3＝H〕，38g无水碳酸钾，5.85g叔丁基胺和140ml二甲基甲酰胺的混合物，在搅拌下于50～60℃的水浴上加热2天。冷却该反应混合物并过滤。减压浓缩滤液。残渣溶于150ml氯仿中，用水洗涤氯仿层后减压浓缩，得15.72g油状物质。用硅胶层析纯化上述油状物，然后在苯-异丙醚-己烷混合溶剂中进行重结晶，得8-叔丁基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1＝C（CH3）3，R2＝H，R3＝H〕（本发明中的化合物11），该产品为浅黄色片状结晶，熔点147～149℃，产率70.1%。
实例8
（8-1）向含有5.00g化合物（Ⅵ）〔R2＝H，R3＝CN〕，6ml三乙基胺和40ml二甲基甲酰胺的混合物中加入2.20g4-氨基吗啉。该混合溶液于搅拌下放置过夜。过滤产生的结晶，用醇洗并在氯仿和2-丙醇的混合溶剂中进行重结晶，得3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8-（4-吗啉基）-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中 ，R2＝H，R3＝CN〕（本发明中的化合物10），该产品为一白色片状结晶，熔点300℃，产率86.5%。
下列化合物是用上述同样的方法制得的。
（ⅱ）3-氰基-6，7-二氢-8-（3，4-二甲氧基苯乙基）-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶〔通式（Ⅰ）中R1=CH2 
，R2＝H，R3＝CN〕
产率：80.2%
熔点：172℃
白色片状结晶
实例9
向含有2.55g化合物（Ⅵ）〔R2＝H，R3＝CN〕，5ml三乙基胺和30ml乙醇的混合物中加入1.3mmol的伯胺（H2N-R1）。混合物于搅拌下，在90～100℃的水浴上加热回流3小时。冷却该混合物，用步骤（a）、（b）、（c），（d）、（e）或（f）对其进行处理，得如表1所示的目标化合物（Ⅰ）（化合物12～34）〔R1列于表1，R2＝H，R3＝CN〕。
（a）过滤收集析出的结晶，并用含有异丙醇，水及表中所列溶剂的混合溶剂对其进行重结晶。
（b）减压蒸发上述反应混合物，并将所得的粗品进行重结晶。
（c）减压蒸发上述反应混合物，将所得的粗品溶于30ml氯仿中，然后用填充有7.0g氧化铝（pH9～11）的层析柱对其进行柱层析。减压浓缩洗脱液，在冷却下加入乙酸乙酯使之析晶并进一步重结晶。
（d）减压浓缩上述反应混合物，残渣用30ml氯仿提取。用水洗涤氯仿层，并用无水硫酸钠干燥，然后用填充有10g氧化铝（pH9～11）的层析柱对其进行柱层析，减压冷凝洗脱液并重结晶。
（e）减压浓缩上述反应混合物，残渣用80ml乙酸乙酯进行提取，后用填充有10g氧化铝（pH＝9～11）的层析柱对提取物进行纯化。减压浓缩洗脱液，加入异丙醚使其析晶，并进行重结晶。（f）减压浓缩上述反应混合物，残渣用70ml乙酸乙酯提取。提取物用饱和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，减压浓缩，加入异丙醚使之析晶，将所得的结晶再进行重结晶。
本文中列举了一些进一步说明本发明效用的实例，所给出的例子是用于说明本发明的，但并不限于此。
实验实例
实验实例1
本发明中化合物的血管舒张活性可用Magnus方法来测定，以乐可安（Trapidil）〔Japanese Journal of Pharmacology 76，495-503（1980）〕作对照。
选择杂交的，雄性成年狗（体重约8-10kg），用戊巴比妥钠（25mg/kg，静脉注射）对其进行麻醉并放血使其至死。迅速取出其脑底及冠状动脉，将该脉管作成一个4-5mm宽的环。将该脉管置于一个充有37℃混合气（O295%，CO25%）并装有10ml克汉氏（Krebs-Henseleit）溶液（Nacl 118mM，Kcl 4.75mM Cacl22.54mM，KH2PO41.19mM，MgsO41.19mM，NaHCO312.5mM和葡萄糖10.0mM）的有机浴中，向其中装入2g载体物质。等比例地测定环的静脉张力，并作记录。
被测试的化合物累积地给予用1×10-7M（终浓度）U-46619使之收缩的标本，终浓度为1×10-7～1×10-4M，以观察它们的血管舒张活性。
表2列出了8-叔丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1.5-a〕嘧啶（化合物1），8-叔丁基-3-氰基-6，7-二氢-2，5-二甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶（化合物2）及乐可安对脑底动脉的50%收缩-抑制浓度。化合物1和2均显示出强于乐可安37倍的血管舒张活性。
表3列出了化合物1，2及乐可安对冠状动脉的50%收缩-抑制浓度。化合物1和2分别显示出强于乐可安39倍和35倍的血管舒张活性。
表2
被试化合物 50%收缩-抑制浓度
化合物1 2.7×10-6M
化合物2 2.7×10-6M
乐可安 1.0×10-4M
表3
被试化合物 50%收缩-抑制浓度
化合物1 1.6×10-6M
化合物2 1.8×10-6M
乐可安 6.3×10-5M
实验实例2
根据下列方法1和2，分别测定了血管舒张活性和冠状血流增加活性。以乐可安作为对照。
<方法1>
除了用5×106M（终浓度）PGF2α或60mM的氯化钾代替1×107M（终浓度）U-46619外，其余与实验实例1中所用的Magnus方法相同。结果列于表4
表4
50%收缩-抑制浓度
脑底动脉 冠状动脉
＊
被试化合物 PGF2α KCl PGF2α KCl
化合物1 1.6×10-6M ＞1×10-4M 1.3×10-6M ＞1×10-4M
化合物3 ＞1×10-4M 3.4×10-5M ＞1×10-4M ＞1×10-4M
化合物4 ＞1×10-4M 4.3×10-5M 2.5×10-5M 1×10-4M
化合物5 2.5×10-6M ＞1×10-4M 3.2×10-6M ＞1×10-4M
化合物6 ＞1×10-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M
化合物7 ＞1×10-4M 8.5×10-5M ＞1×10-4M ＞1×10-4M
化合物8 ＞1×10-4M ＞1×10-4M 2×10-7M ＞1×10-4M
化合物9 ＞1×10-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M
化合物10 ＞1×10-4M ＞1×1-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M
化合物11 7.9×10-4M 1.0×10-5M 3.2×10-6M 1.6×10-5M
乐可安 ＞1×10-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M ＞1×10-4M
＊化合物3：8-丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物4：8-异丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a嘧啶
化合物5：8-仲丁基-3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物6：3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8-戊基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物7：3-氰基-6，7-二氢-8-己基-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物8：3-氰基-8-环戊基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e）吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物9：3-氰基-8-环己基甲基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物10：3-氰基-6，7-二氢-5-甲基-8-（4-吗啉基）-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
化合物11：8-叔丁基-6，7-二氢-5-甲基-8H-吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶
<方法2>
选择杂交的雄性成年狗（体重约10～15kg），用戊巴比妥钠（25mg/kg，静脉注射）使其麻醉，并使其用气管插管呼吸。通过左侧四分之一的肋骨切开心包，使其心脏暴露出来。大约1cm冠状脉管从离开左侧旋支约1cm处的周围组织上剥落下来，并安装上一个血流计探针，用于测定冠状血流，同时测定左心室压力，心率，右侧股动脉压力，以及低处未端血流率。所有的受试化合物均通过静脉给药。
给药后所达到的最大冠状血流速率对于给药前血流速率的百分数，将视为冠状血流增加活性。结果列于表5。
表5
冠状血流增加率（%）
被试化合物
50μg/kg（静脉注射） 100μg/kg（静脉注射）
化合物1 51.9±11.9 181.6±27.8
化合物3 11.5±4.6 37.9±16.3
化合物4 20.4±6.3 52.8±21.1
化合物5 8.2±3.7 27.3±5.2
化合物6 7.3±3.1 15.4±5.7
乐可安 8.7±2.5 14.0±2.21
实验实例3
对抗由乙酰胆碱（ACh）和组织胺（His）引起的气管收缩所显示的气管扩张活性。
通过放血将Hartley豚鼠（雄性，体重400～500g）处死，迅速取出其气管，立即提取。根据Takagi等的方法〔Chem Pharm Bull.，6，716～720（1958）〕制作气管样本，同0.5g载体物一起悬浮于充有混合气体（O295%，CO25%），并装有克-汉氏（Krebs-Henseleit）溶液（NaCl 118mM，kcl 4.75mM，CaCl22.54mM，KH2PO41.19mM，MgsO41.19mM，NaHCO312.5mM和葡萄糖10.0mM）的有机浴中，等比例地测定静态张力。
被测试的化合物给予用1×10-6M（终浓度）Ach或His使之收缩的标本，终浓度为1×10-7M～1×10-4M，以观察它们的气管扩张活性。
表6列出了吡咯并（3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物和茶碱对抗Ach或His所引起的收缩的50%收缩-抑制浓度，同时还列出了每个衍生物的50%收缩-抑制浓度与茶碱相应值的反比率（效力比）。
表6
50%收缩-抑制浓度（M） 效力比
化合物
Ach收缩 His收缩 ACh收缩 His收缩
化合物1 2.0×10-71.3×10-625.0 4.9
化合物3 - 3.0×10-5- 2.1
化合物5 5.0×10-74.0×10-710.0 15.8
化合物6 3.2×10-61.6×10-51.6 0.4
化合物7 6.3×18-61.3×10-50.8 0.5
化合物8 1.3×10-71.0×10-638.5 6.3
化合物9 7.9×10-7- 6.3 -
化合物10 1.3×16-65.0×10-63.9 1.3
化合物11 - 6.3×10-6- 1.0
茶碱 5.0×10-66.3×10-61.0 1.0
实验实例4
根据下述方法，进行本发明化合物的急性毒性实验。
购买年龄为4周的ICR雄性鼠，在试验前喂养10天。将受试化合物悬浮于1%的甲基纤维素溶液中，使用金属胃部探针进行口服给药，其剂量为每10kg体重给药0.1ml（作为受试化合物），在给药前，使鼠禁食15小时。给药后，观察14天。采用Rich-field Wilcoxin方法从成活率来测定LD50值。结果发现，对于化合物1和2，其LD50值为2g/kg或＞2g/kg，对化合物3～11，其LD50值为1g/kg或＞1g/kg。
下文列举了一些配方实例。所给出的实例是用于说明本发明的，但并不限于此。
配方实例
配方实例1
化合物8 25g
乳糖 130g
结晶纤维素 20g
玉米淀粉 20g
3%水合羟丙基纤维素 100ml
硬脂酸镁 2g
化合物8，乳糖，结晶纤维素和玉米淀粉通过60目筛子筛选选，混匀，将其放入捏揉器中，然后向其中加入3%羟丙基纤维素水溶液，捏揉该混合物。产品经16目筛子成粒，于50℃空气中干燥、再经16目筛子成粒。向该粒状物中加入硬脂酸镁并混合，对混合物进行压片，使每片的重量为200mg，直径为8mm。
配方实例2
化合物1 25g
乳糖 130g
结晶纤维素 20g
玉米淀粉 20g
3%羟丙基纤维素水溶液 100ml
硬脂酸镁 2g
化合物1，乳糖，结晶纤维素和玉米淀粉通过60目筛子筛选，混匀，并将其放入捏揉器中。向其中加入3%的羟丙基纤维素水溶液，捏揉该混合物。产品经16目筛子成粒，于50℃空气中干燥，再经16目筛子成粒。该粒状物中加入硬脂酸镁并混合，对混合物进行压片，使每片重量为200mg，直径为8mm。
配方实例3
化合物5 25g
乳糖 125g
玉米淀粉 48.5g
硬脂酸镁 1.5g
将上述成份研成细粉未并充分混合，得到均匀的混合物。将混合物装入明胶胶囊中（每个胶囊含混合物0.2g），得到可用于口服的胶囊。
显而易见，根据上述讲授的方法，本发明可作多种改良和变动。因此应该明白，在附加的权利要求范围内，除了本文中特别描述的例子外，本发明对其它例子也是可行的。
Claims (3)
1、具有通式(Ⅰ)的吡咯并[3，2-e]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物或其盐，
其中，R1和R2分别代表氢原子，可取代的直链或支链烷基基团，可取代的环烷基或苯基基团，或可取代的杂环基团，R3是氢原子或氰基。
2、含有吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物或其盐作为有效成份的，治疗血液循环疾病的药剂，该嘧啶衍生物的结构由通式（Ⅰ）表示，
其中，R1和R2分别代表氢原子，可取代的直链或支链烷基基团，可取代的环烷基或苯基基团，或可取代的杂环基团，R3是氢原子或氰基。
3、含有吡咯并〔3，2-e〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物或其盐作为有效成份的，治疗支气管扩张的药剂，该嘧啶衍生物的结构由通式（Ⅰ）表示，
其中，R1和R2分别代表氢原子，可取代的直链或支链烷基基团，可取代的环烷基或苯基基团，或可取代的杂环基团，R3是氢原子或氰基。
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