CN1198158A - 作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4－芳烷基氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

新颖的和已知的式(Ⅰ)双环4－芳烷基氨基嘧啶衍生物,其中:A是苯或咪唑环;B是苯、1,2,3,4－四氢化萘、1,2－二氢化茚或2－羟基吲哚环;R是(C1－C4)全氟烷基、苯基、苯基－(C1－C4)烷基、羟基－(C1－C4)烷基、(C1－C4)烷氧基－(C1－C4)烷基、(C2－C4)酰氧基－(C1－C4)烷基、卤代苯甲酸基－(C1－C4)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C1－C4)烷氧基羰基、氰基、(C1－C4)烷基羰基、羧基－(C1－C4)烷基、氨基甲酰基－(C1－C4)烷基、(C1－C4)烷氧基羰基－(C1－C4)烷基、卤代－(C1－C4)烷基、氨基－(C1－C4)烷基、一或二－(C1－C4)烷基氨基－(C1－C4)烷基、硫代－(C1－C4)烷基或磺氨基－(C1－C4)烷基;R1和R2可以相同或不同,各自是氢、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、卤素或－NR5R6,其中R5和R6可以相同或不同,各自是H或(C1－C4)烷基;R3和R4可以相同或不同,各自是氢、C1－C4烷基、卤素、羟基、C1－C4烷氧基、C1－C4烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3;和其药用盐,它们是酪氨酸激酶抑制剂。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4-芳烷基氨基嘧啶衍生物
本发明涉及新颖的和已知的双环4-芳烷基氨基嘧啶衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。
在现有技术中，已知一些N-取代4-氨基嘧啶，例如日本专利申请JP92-270490(C.A.122：133208)公开了用作农业化学杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂和杀螨剂的N-取代4-氨基嘧啶衍生物的制备方法。法国专利申请1438006(C.A.66：11176e)要求保护具有细胞分裂素(kinetine)活性的6-取代嘌呤化合物。EP-A-0390112公开了为选择性腺甙受体药剂特别是腺甙拮抗剂的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物。植物化学(Phytochemistry)10(1)，23-8，1971和植物化学7(11)，1989-94，1968涉及植物中取代嘌呤的细胞激动素活性。DE4321029(C.A.122：160674)示教了用作农业化学杀真菌剂的4-取代喹唑啉胺的制备方法。
本发明的第一方面提供了具有下列式(I)
Figure A9719094200101
化合物或其药用盐在制备用作酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；
R是(C1-C4)全氟烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氰基、(C1-C4)烷基羰基、羧基-(C1-C4)烷基、氨基甲酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷基、氨基-(C1-C4)烷基、一或二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、硫代-(C1-C4)烷基或磺氨基-(C1-C4)烷基；
R1和R2各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是H或C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3。
下列情况对于本领域技术人员来说是显而易见的：当环A是咪唑，同时R1和R2之一是C1-C4烷氧基、卤素或-NR5R6时，则所述取代基仅连接到咪唑部分的环碳原子上。然而，当取代基R1和R2是C1-C4烷基时，则它们或者可以连接到咪唑部分的环碳原子上或者可以连接到咪唑部分的环氮原子上。
当环B是1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环时，则氨基甲基桥可以定位在环B部分中的两环之一位置上，优选定位在苯环部分上。
1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚中R3和R4取代基可以在环部分中的两环之一位置上，优选取代基连接到苯环部分上。2-羟基吲哚环中R3和R4取代基可以定位在苯环部分上，然而，C1-C4烷基取代基也可以当然地连接到吡咯部分的环氮原子上。
当在合成中，使用光学活性芳基烷基氨基衍生物时，R取代基可以在显示出(R)或(S)构形的平面的上方或下方。
本发明的范围包括式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体和它们的混合物，以及代谢产物和代谢前体或生物前体(或者称为前体药物)。
在烷氧基、烷基羰基或烷氧基羰基中的烷基基团或烷基部分可以是支链或直链烷基链。
优选C1-C4烷基是C1-C2烷基、即乙基或甲基，
优选C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基，
优选C1-C4烷基羰基是乙酰基，
优选(C1-C4)全氟烷基是三氟甲基，
优选苯基-(C1-C4)烷基是苄基，
优选羟基-(C1-C4)烷基是羟基甲基，
优选(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基是甲氧基甲基，
优选(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基是乙酰氧基甲基，
优选卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基是溴苯甲酸基-(C1-C4)烷基，特别是溴苯甲酸基甲基，
优选(C1-C4)烷氧基羰基是甲酯基，
优选卤代-(C1-C4)烷基是氯甲基，
优选一-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基是甲基氨基甲基，
优选二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基是二甲基氨基甲基，
优选磺氨基-(C1-C4)烷基是磺氨基甲基。
卤原子是如氟、氯、溴或碘，特别是溴或氟。
本发明化合物的药用盐包括与无机酸(例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸和水杨酸)的酸加成盐。与无机碱的盐包括如碱金属(特别是钠或钾碱)或碱土金属(特别是钙或镁碱)的盐，或与有机碱的盐例如烷基胺(优选三乙胺)的盐。
如上所述，本发明其中的范围还包括药用生物前体(或者称为式(I)化合物的前体药物)，即具有与上述式(I)不同分子式的化合物，尽管如此，但施于人体时该化合物在体内直接或间接地转化为式(I)化合物。
优选的本发明化合物是式(I)化合物及其药用盐，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯或1，2，3，4-四氢化萘环；
R是羟基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、三氟甲基或氨基甲酰基；
R1和R2各自独立地是氢或(C1-C4)烷氧基；
R3和R4各自是氢。
优选的特定的式(I)化合物的实例是以单一的异构体或其混合物形式的下列化合物及其药用盐：
4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹啉；
6-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤。
本发明相应地提供了治疗需要酪氨酸激酶抑制剂的哺乳类动物(包括人)的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐施于所述的哺乳类动物。
本发明的另一个目的是提供一药物组合物，该组合物包括药用赋形剂(该赋形剂可以是载体和/或稀释剂)和作为活性成分的式(IA)化合物：及其药用盐，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；
R是(C1-C4)全氟烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氰基、(C1-C4)烷基羰基、羧基-(C1-C4)烷基、氨基甲酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷基、氨基-(C1-C4)烷基、一或二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、硫代-(C1-C4)烷基或磺氨基-(C1-C4)烷基；
R1和R2各自独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是H或(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3，其中，当环A是未取代的咪唑，同时B是未取代的苯基时，R不是羟基-(C1-C3)烷基。
优选的如上定义的式(IA)化合物是：
A是苯或咪唑环；
B是苯或1，2，3，4-四氢化萘环；
R是羟基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、三氟甲基或氨基甲酰基；
R1和R2各自独立地是氢或(C1-C4)烷氧基；
R3和R4各自是氢，及其药用盐。
优选特定的式(IA)化合物的实例是以单一的异构体或其混合物形式的下列化合物及其药用盐：
4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹啉；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤。
本发明另一个目的是提供用作活性治疗物质特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的如上定义的式(IA)双环4-芳基烷基氨基嘧啶衍生物或其药用盐。
本发明的另一个目的是具有下式(IB)
Figure A9719094200171
的新的双环4-芳基烷基氨基嘧啶衍生物，或其药用盐，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；
R是(C1-C4)全氟烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氰基、(C1-C4)烷基羰基、羧基-(C1-C4)烷基、氨基甲酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷基、氨基-(C1-C4)烷基、一或二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、硫代-(C1-C4)烷基或磺氨基-(C1-C4)烷基；
R1和R2各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是H或C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3，其中，当环A是未取代的苯或咪唑；R是羟基乙基、(C1-C4)烷氧基乙基或(C2-C4)酰氧基-乙基、同时B是苯基时，R3和R4其中至少一个不是氢、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；且其中，当环A是未取代的咪唑，同时B是未取代的苯基时，R不是羧基或羟基-(C1-C3)烷基。
优选的如上定义的(IB)化合物是其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯或1，2，3，4-四氢化萘环；
R是羟基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、三氟甲基或氨基甲酰基；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C4烷氧基；
R3和R4各自是氢，及其药用盐。
优选特定的式(IB)化合物的实例是以单一的异构体或作为其混合物形式的下列化合物及其药用盐：
4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤。
本发明另一个目的是提供了用作为活性治疗物质特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的新的如上定义的式(IB)双环4-芳基烷基氨基嘧啶衍生物或其药用盐。
本发明的目的还有药物组合物，该组合物包括作为活性物质的如上定义的式(IB)化合物或其药用盐和药用赋形剂(该赋形剂可以是载体和/或稀释剂)。
式(I)、(IA)、(IB)化合物及其药用盐在下文中统一定义为“本发明化合物”或定义为本发明的“活性剂”。
通过相似方法同样能够得到新颖的式(IB)化合物和已知的式(I)和(IA)化合物。例如，新颖的式(IB)化合物及其盐能够通过下述方法得到：包括式(II)化合物
Figure A9719094200191
其中A、R1和R2如上定义和L是离去基，与式(III)胺化合物
Figure A9719094200192
缩合，其中B、R、R3和R4如上定义，并且如果需要，将式(IB)化合物转化成另一个式(IB)化合物，和/或如果需要，将式(IB)化合物转化成其盐，和/或如果需要，将式(IB)化合物的盐转化成游离的式(IB)化合物，和/或如果需要，将式(IB)化合物异构体的混合物分离成单体异构体。
式(II)化合物中的离去基团是如氯、甲硫基和1，2，4-三唑-1-基。
其中L是氯的式(II)化合物与式(III)化合物的反应是相似过程，该反应能够用例如Bullock等在J.Am.chem.Soc.78，3693(1956)中所述的已知方法进行。该反应在合适的惰性有机溶剂存在下进行，例如烷醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇、甲基溶纤剂或乙酸乙酯)，卤化剂(如二氯甲烷或氯仿)，醚(如四氢呋喃或二噁烷)，两极质子惰性溶剂(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)。优选使用溶剂异丙醇或甲基溶纤剂。反应在大约10-大约150℃的温度范围内顺利地进行，优选在大约20-大约80℃的温度范围。一般仅使用1当量的式(III)胺化合物，因此得到盐酸盐，该盐酸盐遇冷沉淀。为了从式(IB)化合物的盐得到游离碱，可以用合适的碱在如上所述的适当的溶剂存在下处理盐。合适的碱例如是有机胺(如三乙胺或吡啶)或无机碱(如碳酸钠或氢氧化钠)。此外，为了直接得到式(IB)的游离碱，在反应中可以使用多于2当量的式(III)胺化合物。
其中L是1，2，4-三唑-1-基的式(II)化合物与式(III)化合物的反应能够根据如EP0414386所述的已知方法进行。于是，使大约1摩尔量的三唑化合物II与大约1摩尔量的胺化合物(III)在回流温度下、惰性有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯)中反应。大约2小时后，加入有机碱如三乙胺并继续回流大约2小时。
可以根据已知方法任选进行式(IB)化合物的盐化以及将盐转化成相应的游离化合物；和将异构体的混合物分离为单体异构体以及将式(IB)化合物转化成另一个式(IB)化合物。
能够通过已知方法(例如根据如上所述的Bullock等的[J.Am.chem.Soc.78，3693(1956)]中的方法)将其中R1或R2是卤素的式(IB)化合物转化为R1或R2是NR5R6的式(IB)化合物。
能够通过用已知方法将其中R1或R2是卤素的式(IB)化合物转化为其中R1或R2是C1-C4烷氧基的式(IB)化合物。例如为了得到C1-C4烷氧基衍生物，在C1-C4烷醇溶液中、大约50-大约100℃的温度范围内，于压力容器中，使相应的卤素衍生物与(通过将碱金属加到相应的C1-C4烷醇中制备得到的)C1-C4链烷酸碱金属盐反应。
能够通过用已知方法，例如，在大约0-大约50℃温度范围内，在碱试剂存在下，通过与合适的羧酸活性衍生物(如酸酐或卤化物)反应，将其中R是羟基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物转化为其中R是(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基或卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物。优选在有机碱如吡啶的存在下，通过分别与酸酐或氯化物反应进行酰化。
能够通过已知方法-根据Williamson反应(参见Patai综述：Thechemistry of ether linkage，Interscience Publisher NY 1967)，在惰性有机溶剂如苯中，首先优选通过与氢化钠反应将醇转换成碱金属醇盐，然后与(C1-C4)烷基卤化物反应，优选与(C1-C4)烷基碘化物反应，将其中R是羟基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物转化为其中R是(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物。
能够通过已知方法(例如Houben-Weyl中所述：Methoden DerOrganischen Chemie，Volume XI/1，Page 24(1957))，将其中R是卤代-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物转化为其中R是(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物。相应地，在惰性溶剂如水或醇中、大约0-大约100℃温度范围内，使卤代化合物优选碘或溴化合物与(优选使用过量的)(C1-C4)烷基胺反应。
能够用已知方法(例如Houben-Weyl中所述：Methoden DerOrganischen Chemie，VIII，508(1952))，从其中R是羧基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物的转化(酯化)得到其中R是(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物。因此，在惰性溶剂如氯仿或苯中、大约室温-回流温度范围内、无机酸催化剂如硫酸或盐酸存在下，使酸化合物与过量的(C1-C4)醇反应。
可以通过胺解(例如Houben-Weyl中所述：Methoden Der OrganischenChemie，Volume E5 part 2 Page 983(1985))，将其中R是(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基优选甲酯基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物转化为其中R是氨基甲酰基-(C1-C4)烷基的式(IB)化合物。
式(II)化合物是已知的或可以通过已知方法由已知化合物得到。例如，通过常规方法(例如通过与POCl3或SOCl2反应)，使相应的式(IV)4-羟基嘧啶衍生物
Figure A9719094200221
通过氯代脱羟基制备得到其中L是氯的式(II)4-氯代化合物，式IV中：A、R1和R2如上定义。例如专利AU9331010实施例1中描述了由4-羟基-6，7-二甲氧基-喹唑啉制备4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。
在室温至回流温度范围内，在吡啶溶液中，通过将POCl3逐渐加到化合物(IV)(1当量)和1，2，4-三唑(3当量)的混合物中，能够制备得到其中L是1，2，4-三唑-1-基的式(II)中间体。
式(IV)化合物是市场上买得到的或可以通过已知方法由已知化合物得到。对于合成其中A是苯的式(V)化合物的一般常用方法是在170-200℃温度范围使式(V)氨茴酸衍生物其中R1和R2如上所定义，与过量甲酰胺缩合。
式(V)化合物是已知的或可以通过已知方法由已知化合物得到。
当上述反应进行前，有需要保护的基团存在于本发明新化合物和用于它们的制备的中间产物中时，根据有机化学中众所周知的方法，在反应进行前将它们保护起来，然后，在反应完成后脱保护。药理学
本发明化合物具有特异的酪氨酸激酶抑制活性，可以相信，酪氨酸激酶抑制剂在控制失控细胞复制中即在细胞复制异常中是极为重要的。因此，本发明化合物能够用于治疗包括人类的哺乳动物的病理增生异常，该异常典型的实例是肿瘤(包括白血病)和牛皮藓。本发明化合物还用于抑制动脉粥样化斑块的发展和用于控制血管生成和作为抗转移剂。
基于对肿瘤转化分子水平的最新研究，识别出了基因族-称作致癌基因，它们异常的表达导致肿瘤生成。例如，RNA肿瘤病毒具有其表达决定感染细胞肿瘤转移的致癌基因序列，一些致癌基因编码的蛋白质(如pp60v- src，p70gag-yes，p130gag-fps和p70gag-fgr)显示蛋白质酪氨酸激酶活性，即，在蛋白质基质中，它们催化γ-磷酸根从腺嘌呤核甙三磷酸(ATP)转移到酪氨酸残基上。在正常细胞中，一些生长因子受体(例如，PDGF、EGF、α-TGF和胰岛素的受体)显示出酪氨酸激酶活性。生长因子(GF)的结合激活受体酪氨酸激酶进行自动磷酸化作用并磷酸化与酪氨酸最近的分子，因此，人们认为这些酪氨酸激酶受体的磷酸化在信号转导中起着重要的作用，在正常细胞中酪氨酸激酶活性的主要功能是调节细胞生长，通过致癌酪氨酸激酶对该活性的干扰是使产生过剩和/或表现改变底物的特异性，从而可以导致生长失控和/或肿瘤的转移。因此，酪氨酸激酶特异性抑制剂能够用于研究癌产生的机理、细胞的增生和分化，并能够有效地防止癌和化疗癌并且对其它病理增生状态是有效的。
因此，本发明化合物能够用于包括人类的哺乳类动物病理增生异常的治疗。
因此，通过包括将治疗有效量的本发明化合物之一施于人类或动物，例如施于哺乳类动物的方法能够对其进行治疗。用该方法可以使人类或动物的病症好转，能够改善患病人类或动物的疾病状态或病症。该病症的典型实例是良性和噁性瘤，包括白血病(如成髓细胞性白血病)淋巴瘤，肉瘤，成神经细胞瘤，维尔姆斯氏瘤，膀胱、乳房、肺或甲状腺噁性瘤，源于上皮的肿瘤(如乳腺癌)。此外，它们能够用于治疗表皮的超增生，如牛皮藓。本发明化合物也能够用于抑制动脉粥样化斑块和再狭窄、作为抗转移剂控制血管生成和治疗糖尿病并发症。它们也用于控制免疫系统如免疫抑制疾病，就蛋白质酪氨酸激酶而言，特别是Zap70，p56 lck和p59fyn强烈地控制免疫系统的增生。此外，本发明化合物由于通过酪氨酸磷酸化作用(例如Tau蛋白)在疾病的发展中起着重要的作用而用于治疗阿尔茨海默氏症。
例如，通过下文描述的本发明化合物体外和体内的活性显示其酪氨酸特异性蛋白激酶的活性。EGFR-自动磷酸化试验(AMIKA试验)
用A431粗膜提取物作为受体源进行EGFR-自动磷酸化试验。膜的纯化：
用稍加修改的A.Levitzky等所报道的方法(Methods in Enzymology201，347(1991))制备膜，并使该方法适用于A431人表皮样瘤细胞系。简言之，用1mM EDTA的磷酸盐缓冲液(PBS)移除在RPMI1640和10％胎牛血清中生长的低密度细胞并将其溶在冷Lysing缓冲液中(1ml/106细胞)(20mM HEPES pH7.6，10mM NaCl，2mM EDTA，10mg/ml抑肽酶，10mg/ml亮抑蛋白酶肽，1mM PMSF)，在Dounce匀浆器中，通过10冲程匀浆化细胞，通过低速离心除去核和碎片，通过超速离心(1小时，100000×g)使膜沉淀并将其再悬浮于冷的HNG缓冲液(50mM HEPES pH7.6，125mMNaCl，10％甘油)中。将通过Pierce BCA方法测定的蛋白质浓度调节到1.5-2mg/ml，等分样品贮存于-80℃。IC50的测定：
为了测定IC50，在4℃，用EGF(最终浓度200mM)预处理A431膜(2.5mg蛋白质/样品)30分钟，在0℃、高浓度化合物存在下、在30ml反应缓冲液(50mM HEPES pH7.6，125mM NaCl，12mM Mg-乙酸盐，2mM MnCl2，1m MNaVO3，1mM ATP，1mCiγ-32p-ATP)中孵育该膜1分钟。用Laemly溶液终止反应，将样品在95℃加热5分钟并进行SDS-PAGE(7.5％丙烯酰胺凝胶)电泳，在40％甲醇：10％乙酸中固定凝胶1小时，用20％甲醇：7％乙酸漂洗过夜，在50％甲醇：2％甘油中使凝胶干燥15分钟后，暴露于空气中过夜，切除胶中相应于EGFR的谱带并在β-计数器上计数。细胞酪氨酸自动磷酸化作用的抑制(VAP试验)
EGF能够诱导包括EGFR本身的细胞内蛋白质特异位点的酪氨酸磷酸化，遵循厂商说明用Vectastain-ABC-AP试剂盒(Vector实验室)测定这种酪氨酸磷酸化作用的增强，简言之，将每孔2×104A431细胞敷在微量滴定板上并在37℃、5％CO2中孵育3天，直到培养物达到集聚，用PBS洗涤细胞单层并用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)的新鲜培养基覆盖。在加入100ng/ml EGF 2小时前，加入连续稀释的试验化合物，刺激10分钟后，抽取培养基，用PBS洗涤细胞两次并用冷甲醇(-20℃)固定10分钟，固定后，在37℃加入200ml封闭溶液(3％BSA的PBS，0.2％吐温20，1％正常马血清)1小时，用含有稀释的(1∶30000)抗磷酸化酪氨酸抗体4G10(UBI)的3％BSA的PBS替换封闭溶液，并孵育1小时。
以对-硝基苯基磷酸酯为底物，用Vectastain-ABC-AP试剂盒显示结合的抗体，反应在黑暗中进行30分钟并在405nm处读取平板。SRB-抗增生试验(A431试验)
用SRB比色方法(P.Skehan等：J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112)对A431细胞进行试验化合物的抗增生活性试验。将A431细胞接种到96孔微量滴定板中(5000细胞/cm2)，在37℃于5％CO2中孵育过夜，加入溶解在DMSO中连续稀释的化合物，将该板在37℃于5％CO2中孵育3天，用冷TCA(最终浓度为10％)固定细胞并用在1％乙酸中的0.4％sulforhodamine B染料对其染色30分钟。染料用10mM Tris(pH10.4)溶解，在550nm处读取微量滴定板。
通过如上所述AMIKA-，VAP-和A431试验得到的代表本发明化合物的抑制活性数据列于表1。
表1
FCE             AMIKA％抑制率1μM    10μM   IC50(μM)     VAPIC50(μM)     A431IC50(μM)
2977129772   93.8    98.3     0.02494.9    98       0.081     0.81.31     ＞1.565.3
FCE29771代表(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；FCE29772代表(S)-4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。
从表1中显示的活性数据能够作出评价：本发明化合物具有重要的生物性质。
由于本发明化合物的高活性，使它们能够安全地用于医药。
本发明化合物能够以各种剂型施用，例如口服的片剂、胶囊、糖包衣或膜包衣片剂、液体溶液或悬浮液形式；直肠施用的栓剂形式；肠胃外如肌内或静脉内施用的注射液或输液的形式；或局部施用的形式。剂量取决于患者的年龄、重量、病情状况和给药途径，例如对于成年人口服化合物4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的合适剂量可以是一次剂量在大约5至大约150-200mg的范围，每天1-5次。当然，可以调节这些剂量方式以提供最佳治疗效果。
通常依照常规方法制备含有本发明化合物的组合物，并以药学上合适的剂型施用。
例如，固体的口服形式可以共同含有活性化合物；稀释剂(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉)；润滑剂(如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇)；粘合剂(如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉甘醇酸钠、泡腾混合物)；染料；甜味剂；润湿剂(如卵磷脂、多乙氧基醚、月桂基磷酸酯)和一般用于药剂的无毒和药理非活性基质。可以用已知方法借助混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣过程制备所述药物制剂。
口服施用的液体分散剂可以是如糖浆、乳化液和悬浮液。
糖浆可以含有载体如蔗糖或与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇在一起的蔗糖。
悬浮液和乳化液可以含有载体如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌内注射的悬浮液或溶液可以共同含有活性化合物，药用载体如消毒水、橄榄油、油酸乙酯、二醇如丙二醇以及(如果需要)合适量的盐酸利多卡因。
静脉注射液或输液可以含有载体如消毒水，或优选它们可以是消毒水溶液、等渗盐溶液的形式。
栓剂可以共同含有活性化合物，药用载体如可可豆油、聚乙二醇、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
可以通过混合活性成分和常规的含油或乳化赋形剂制备局部施用的组合物(例如软膏剂、洗剂或糊剂)。
本发明另一个目的是综合治疗患有癌症的哺乳类动物(包括人类)的癌症或改善其状态的方法，所述方法包括施用：
1)本发明化合物，该化合物是式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药用盐，和
2)附加抗癌剂，其量和与之紧密相关的时间在一起足以产生有用的疗效。
本发明还提供了含有本发明化合物的产品，即式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药用盐，和作为同时、分别或顺次用于抗癌治疗的联合制剂的附加抗癌剂。
术语“抗癌剂”依照临床实践是指含有单一的抗癌药物和“鸡尾酒”即该药物的混合物。
能够与本发明化合物配制的或换句话说能够用综合治疗方法施用的抗癌剂的实例包括亚德利亚霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、足叶乙甙、氟脲嘧啶、苯丙氨酸氮芥、环膦酰胺、争光霉素、长春花碱和丝裂霉素或其两种或多种的混合物。
因此，本发明化合物能够用于改善癌症的治疗，它们可以与抗癌剂一起施用于可用例如蒽环型药糖苷的抗癌剂(如上述的亚德利亚霉素、柔红霉素、表柔比星或伊达比星)治疗的患癌病者。
可以施用本发明化合物和如蒽环型药糖苷的抗癌剂改善患有白血病(如成髓细胞性白血病)，淋巴瘤，肉瘤，成神经细胞瘤，维尔姆斯氏瘤，膀胱、乳房、肺或甲状腺噁性瘤的患者的症状。
于是，本发明提供了对于需要酪氨酸激酶抑制剂的患者的治疗方法，该方法包括将上述定义的治疗有效量的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药用盐施用于所述患者。
下列实施例说明但并非限制本发明。实施例1
(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(225mg，1mmol)、(S)-2-苯基glyeinol(137.2mg，1mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)的异丙醇(7ml)溶液加热至回流、大约8小时。
然后，在真空下蒸发混合物至干，并用二氯甲烷/乙醇2-6％为洗脱剂，通过梯度洗脱进行硅胶层析纯化残渣，得到70％产率(228mg)的纯标题化合物。
C18H19N3O3计算值C66.45  H5.89  N12.91
               实测值C66.39  H5.81  N12.88
MS m/z 325
NMRδppm(DMSO-d3)：3.79(m，2H)，3.87，3.93(two s，6H)，
4.96(t，J＝5.7Hz，1H)，5.52(m，1H)，7.06(s，1H)，7.1-7.5
(m，5H)，7.78(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(s，1H)根据上面所述的方法能够制备下列化合物：
(R)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉
C18H19N3O3计算值C66.45  H5.89  N12.91
               实测值C66.31  H5.75  N12.65
MS m/z 325
NMRδppm：3.79(m，2H)，3.87，3.93(two s，6H)，5.02(t，
J＝5.7Hz，1H)，5.52(m，1H)，7.06(s，1H)，7.1-7.5(m，5H)，
7.78(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(s，1H)
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
(S)-6-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-嘌呤
C13H13N5O计算值C61.17 H5.13 N27.43
             实测值C61.05 H5.05 N27.35
MS m/z 255.
NMRδppm：3.75(m，2H)，4.92(t，J＝5.0Hz，1H)，5.38(m，1H)，
7.0-7.5(m，5H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(s，2H)，12.9
(bs，1H).
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤。实施例2(S)-4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉
室温下，将(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(70mg，0.21mmol)的乙酸酐溶液(2ml)搅拌3小时，然后，将水加到反应混合物中，过滤沉淀并用水洗涤、真空下干燥，然后得到90％产率(71mg)的纯标题化合物。
C20H21N3O4计算值C65.38  H5.76  N11.44
               实测值C65.18  H5.73  N11.45
MS m/z 367.
NMRδppm：1.95(s，3H)，3.88，3.93(two s，6H)，4.42(m，
2H)，5.30(m，1H)，7.09(s，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.73(s，
1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(s，1H).
根据上面所述的方法能够制备下列化合物：
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；和
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤。实施例3(S)-4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉
在0-5℃，向(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(49mg，0.15mmol)的吡啶溶液(2ml)中滴加3-溴苯甲酰氯(33mg，0.15mmol)，室温下搅拌反应混合物6小时后，将其倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥有机层并将其蒸发至干，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱剂通过快速硅胶层析纯化残渣，得到71％产率(54mg)的白色固体-纯标题化合物。C25H22BrN3O4计算值C59.07  H4.36  Br15.72  N8.27
             实测值C58.95  H4.15  Br15.65  N8.21MS m/z 508.NMRδppm：3.87，3.91(two s，6H)，4.70(m，2H)，6.01(m，1H)，7.09(s，1H)，7.2-7.6(m，7H)，7.73(s，1H)，7.81(m，1H)，7.90(s，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(s，1H).
根据上面所述的方法能够制备下列化合物：(R)-4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤：和
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤。实施例4(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐
向(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(325mg，1mmol)的乙醇溶液(2ml)中加入1N盐酸(2ml，2mmol)，将得到的混合物在真空下蒸发至干，得到大约100％产率的纯标题化合物。
C18H20ClN3O3计算值C59.75  H5.57  Cl9.80  N11.61
                 实测值C59.65  H5.51  Cl9.75  N11.63
MS m/z 361.实施例5(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉游离碱
室温下，搅拌(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(361.8mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)的甲醇悬浮液(6ml)0.5小时，过滤混合物，真空下蒸发滤液，通过硅胶柱层析纯化残渣(洗脱液：二氯甲烷/乙醇2-6％)得到90％产率的纯标题化合物。实施例6
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉
搅拌下，将4，5-二甲氧基氨茴酸(1.97mg，10mmol)和甲酰胺(1.0mg，25mmol)的混合物加热至190℃、6小时。冷却至大约80℃后，加入水(5ml)，将混合物贮存在室温下约3小时，过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到大约18％产率(0.370g)的6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。
在上述得到的化合物(0.370g，1.79mmol)中加入亚硫酰氯(4ml)和DMF(1滴)，搅拌混合物并加热至回流2小时，蒸发后，混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中分配。洗涤有机相，干燥并蒸发至干，用增强了极性的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物，通过柱层析纯化残渣。得到大约28％产率(0.113g)的纯标题化合物。实施例7
每片重0.150g并含有25mg活性物质的片剂能够如下制备：组合物(10,000片)：(S)-4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]
-6，7-二甲氧基喹唑啉    250g
乳糖                    800g
玉米淀粉                415g
滑石粉                  30g
硬脂酸镁                5g
混合(S)-4-[-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉、乳糖和一半的玉米淀粉，使混合物通过0.5mm目的筛网。将玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90ml)中，得到的浆糊用于粉末制粒，干燥该颗粒，用1.4mm目的筛网粉碎，然后，加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，小心地混合并制成片剂。实施例8
每粒0.20g并含有20mg活性物质的胶囊能够如下制备：组合物(500粒胶囊)：(S)-4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]
-6，7-二甲氧基喹唑啉 10g
乳糖                 80g
玉米淀粉             5g
硬脂酸镁             5g
在两片硬明胶胶囊中密封该制剂，每粒胶囊的剂量为0.200g。

Claims (16)

1、化合物即式(I)嘧啶衍生物
Figure A9719094200021
或其药用盐在制备用作酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；
R是(C1-C4)全氟烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氰基、(C1-C4)烷基羰基、羧基-(C1-C4)烷基、氨基甲酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷基、氨基-(C1-C4)烷基、一或二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、硫代-(C1-C4)烷基或磺氨基-(C1-C4)烷基；
R1和R2可以相同或不同，各自是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或-NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，各自是H或(C1-C4)烷基；
R3和R4可以相同或不同，各自是氢、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3。
2、根据权利要求1的用途，其中在式(I)衍生物中
A是苯或咪唑环；
B是苯或1，2，3，4-四氢化萘环；
R是羟基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、三氟甲基或氨基甲酰基；
R1和R2可以相同或不同，各自是氢或(C1-C4)烷氧基；R3和R4各自是氢。
3、根据权利要求1的用途，其中化合物选自：
4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基基]-6，7-二甲氧基喹啉；
6-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；及其药用盐；或者作为单一的异构体或者作为其混合物。
4、药物组合物，该组合物包括药用赋形剂(该赋形剂能够是载体和/或稀释剂)和作为活性成分化合物的式(IA)嘧啶衍生物：
Figure A9719094200041
或其药用盐，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；
R是(C1-C4)全氟烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、羰基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氰基、(C1-C4)烷基羰基、羧基-(C1-C4)烷基、氨基甲酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷基、氨基-(C1-C4)烷基、一或二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、硫代-(C1-C4)烷基或磺氨基-(C1-C4)烷基；
R1和R2可以相同或不同，各自是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或-NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，各自独立地是H或C1-C4烷基；
R3和R4可以相同或不同，各自是氢、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3，其中，当环A是未取代的咪唑，同时B是未取代的苯基时，R不是羟基-(C1-C3)烷基。
5、根据权利要求4的组合物，其中在式(IA)衍生物中
A是苯或咪唑环；
B是苯或1，2，3，4-四氢化萘环；
R是羟基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、三氟甲基或氨基甲酰基；
R1和R2可以相同或不同，各自是氢或(C1-C4)烷氧基；
R3和R4各自是氢。
6、根据权利要求4的组合物，其中的化合物选自：
4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹啉；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和其药用盐；或者作为单一的异构体或者作为它的混合物或它们的药用盐。
7、权利要求4定义的式(IA)化合物用作活性治疗物质。
8、权利要求7所述的式(IA)化合物用作酪氨酸激酶抑制剂。
9、权利要求7所述的式(IA)化合物用作抗增生剂。
10、权利要求7所述的式(IA)化合物用作抗转移或抗癌剂，或用于控制血管生成。
11、权利要求7所述的式(IA)化合物用于抑制动脉粥样化斑、治疗阿尔茨海默氏症或用作免疫调节剂。
12、化合物即式(IB)嘧啶衍生物或其药用盐
Figure A9719094200071
其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；
R是(C1-C4)全氟烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氰基、(C1-C4)烷基羰基、羧基-(C1-C4)烷基、氨基甲酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、卤代-(C1-C4)烷基、氨基-(C1-C4)烷基、单或双-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、硫代-(C1-C4)烷基或磺氨基-(C1-C4)烷基；
R1和R2可以相同或不同，各自是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或-NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，各自是H或C1-C4烷基；
R3和R4可以相同或不同，各自是氢、C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基或CF3，其中，当环A是未取代的苯或咪唑；R是羟基乙基、(C1-C4)烷氧基-乙基或(C2-C4)酰氧基-乙基，同时B是苯基时，R3和R4中至少一个不是氢、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；且其中，当环A是未取代的咪唑，同时B是未取代的苯基时，R不是羧基或羟基-(C1-C3)烷基。
13、根据权利要求12所述的化合物，其中：
A是苯或咪唑环；
B是苯或1，2，3，4-四氢化萘环；
R是羟基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)酰氧基-(C1-C4)烷基、卤代苯甲酸基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、双-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、三氟甲基或氨基甲酰基；
R1和R2可以相同或不同，各自是氢或C1-C4烷氧基；
R3和R4各自是氢。
14、化合物选自：
4-[α-(羟基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉；
6-[α-(乙酰氧基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(氨基甲酰基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(甲酯基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(二甲基氨基甲基)苄基氨基]-嘌呤；
6-[α-(羟基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(乙酰氧基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(3-溴苯甲酸基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
6-[α-(三氟甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(氨基甲酰基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；
4-[α-(甲酯基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和
4-[α-(二甲基氨基甲基)-2-四氢萘基甲基氨基]-嘌呤；和其药用盐；或者作为单一的异构体或者作为它的混合物或它的药用盐。
15、药物组合物，该组合物包括药用载体和/或稀释剂和作为活性成分的权利要求12定义的化合物。
16、如权利要求12定义的化合物的制备方法，该方法包括式(II)化合物
Figure A9719094200091
其中A、R1和R2如权利要求12定义，L是离去基团，与式(III)胺化合物缩合，式(III)中B、R、R3和R4如权利要求12定义，并且如果需要，将式(IB)衍生物转化成另一个式(IB)衍生物，和/或如果需要，将式(IB)衍生物转化成其盐，和/或如果需要，将式(IB)衍生物的盐转化成游离的式(IB)衍生物，和/或如果需要，将式(IB)衍生物异构体的混合物分离成单体异构体。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6347480B1 (en) * 1997-07-07 2002-02-19 Southpac Trust International, Inc. Method for wrapping a floral grouping with a sheet of material constructed of paper and having printed and embossed patterns thereon
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
SV2002000205A (es) * 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
US20040235867A1 (en) * 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
KR100468352B1 (ko) * 2002-09-24 2005-01-27 한국과학기술연구원 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
CA2535620A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
WO2005080352A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Rexahn Corporation Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
US7151176B2 (en) * 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7358256B2 (en) * 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
US8507502B2 (en) 2008-11-10 2013-08-13 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
UA110113C2 (xx) * 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
AR084366A1 (es) * 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT198900008A (es) * 1988-01-29 1990-07-17 Derivados de quinolina, quinazolina y cinolina.
ZA902280B (en) * 1989-03-29 1990-12-28 Merrell Dow Pharma Selective adenosine receptor agents
JP2762430B2 (ja) * 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH06172321A (ja) * 1992-10-08 1994-06-21 Agro Kanesho Co Ltd 置換アミノピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする有害生物駆除剤
GB9313638D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Erba Carlo Spa Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
GB9412719D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
GB9423997D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Erba Carlo Spa Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation

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Publication number Publication date
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