HU220601B1 - Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220601B1
HU220601B1 HU9303787A HU9303787A HU220601B1 HU 220601 B1 HU220601 B1 HU 220601B1 HU 9303787 A HU9303787 A HU 9303787A HU 9303787 A HU9303787 A HU 9303787A HU 220601 B1 HU220601 B1 HU 220601B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
defined above
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9303787A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70423A (en
Inventor
Hiroyuki Kawamura
Kazuo Ogawa
Tomoyasu Ohno
Tetsuhiko Shirasaka
Shinichi Watanabe
Haruo Yamada
Shingo Yano
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Taiho Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HUT70423A publication Critical patent/HUT70423A/hu
Publication of HU220601B1 publication Critical patent/HU220601B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok – ahol R1, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástóleltérő, mégpedig hidrogénatom; adott esetben egy vagy többhalogénatommal szubsztituált 1–6 szénatomos alkilcsoport; adottesetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1–6 szénatomosalkoxicsoport; hidroxilcsoport; halogénatom; nitrocsoport; adottesetben egy vagy két acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;karboxilcsoport; 1–6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R1 és R2együttesen –(CH2)p– általános képletű alkilénlánc vagy egy –O(CH2)qO–általános képletű alkilén-dioxi-lánc, melynek révén gyűrűs szerkezetetképez, ahol p értéke 3, 4 vagy 5, q értéke l, 2 vagy 3; Y jelentésekarboxilcsoport; A jelentése 1–4 szénatomos alkilén-, karbonil- vagyszulfonilcsoport; m értéke 0 vagy 1; B jelentése 1–4 szénatomosalkiléncsoport; E jelentése 1–4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2–4szénatomos alkeniléncsoport; n értéke 0 vagy 1; Z jelentése oxigén-vagy kénatom. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletűvegyületek előállítására és az (I) képletű vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó antihiperlipidémiás hatású gyógyszerkészítmények. ŕ

Description

A találmány tárgya új fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok és gyógyászatiig alkalmazható sóik, amelyek csökkentik a vér triglicerid- és koleszterinszintjét és így antihiperlipidémiás szerként alkalmazhatók.
Helsinkiben végzett epidemiológiai kutatások szerint (Circulation, 1992; 85: 37-45) a vér triglicerid- és koleszterinszintje szoros összefüggésben van a hiperlipidémiával. A hiperlipidémia minél hatásosabb és erőteljesebb elfojtása céljából kívánatos a triglicerid és koleszterin szintézis gátlása a vérben, amelyhez szükség van a szintézist gátló gyógyszerek kifejlesztésére.
Az irodalomban ismertek ilyen hatású vegyületek. Az 56452/1990 és 275666/1991 számú japán nyilvánosságrahozatali irat vér-triglicerid- és koleszterinszint csökkentő hatású, például fenil-karbonsav-származékokat ismertet, de eddig nem ismerünk az irodalomból olyan vegyületet, amely a triglicerid- és koleszterinszintet egyidejűleg kielégítően csökkentené.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű új oxazolidinszármazékok - ahol R1, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, mégpedig hidrogénatom; adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxilcsoport; halogénatom; nitrocsoport; adott esetben egy vagy két acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; karboxilcsoport; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
R1 és R2 együttesen -(CH2)p- általános képletű alkilénlánc vagy egy -O(CH2)qO- általános képletű alkilén-dioxi-lánc, melynek révén gyűrűs szerkezetet képez, ahol p értéke 3, 4 vagy 5, q értéke 1, 2 vagy 3;
Y jelentése karboxilcsoport;
A jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport;
m értéke 0 vagy 1;
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport; n értéke 0 vagy 1;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom;
- és gyógyászatiig alkalmazható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek és geometriai izomerek formájában létezhetnek, a találmány oltalmi körébe tartoznak az izomerek és keverékeik egyaránt.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmazható sóik a vér triglicerid- és koleszterinszintjét csökkentő hatásúak. A vegyületek jól felszívódnak az élő szervezetben, késleltetett hatásúak és kiválóak a biztonsági, felszívódási és kiválasztódási tulajdonságaik, s nem toxikusak. Mindezen tulajdonságok alapján a vegyületek antihiperlipidémiás szerként jól alkalmazhatók az arterioszklerózis megelőzésében és kezelésében, valamint hatékonyan alkalmazhatók az elhízás stb. ellen.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az antihiperlipidémiás készítmények, az arterioszklerózis és elhízás ellen alkalmazható készítmények, amelyek mindegyike valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozó mellett.
A találmány oltalmi körébe tartozik még az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó eljárás is.
Az (I) általános képletben az R1, R2, R3, valamint az A, Β, E és Y csoportok jelentése az alábbiak szerinti lehet.
Az adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport valamilyen rövid szénláncú alkilcsoport lehet, amely egy vagy több halogénatomot tartalmazhat. Az alkilcsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- és hasonló csoport lehet.
Az egy vagy több halogénatomot tartalmazó alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet, amely 1-3 halogénatomot tartalmazhat, ilyen például a klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, fluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, tribróm-metil-, trifluor-metil-, 2-klóretil-, 2-bróm-etil-, 2-fluor-etil-, 1,2-diklór-etil-, 2,2-difluor-etil-, l-klór-2-fluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2triklór-etil-, 3-fluor-propil-, 3,3,3-triklór-propil-, 4-klórbutil-, 5-klór-fenil-, 6-klór-hexil-, 3-klór-2-metd-propilstb. csoport.
Az adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkoxicsoport rövid szénláncú alkoxicsoport vagy egy, illetőleg több halogénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkoxicsoport lehet.
Az alkoxicsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, npropoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi-, η-pentil-oxi-, izopentil-oxi-, n-hexil-oxi- stb. csoport lehet.
Az egy vagy több halogénatomot tartalmazó alkoxicsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 halogénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkoxicsoport, így klór-metoxi-, bróm-metoxi-, jód-metoxi-, fluor-metoxi-, diklór-metoxi-, dibróm-metoxi-, difluormetoxi-, triklór-metoxi-, tribróm-metoxi-, trifluor-metoxi-, 2-klór-etoxi-, 2-bróm-etoxi, 2-fluor-etoxi-, 1,2diklór-etoxi-, 2,2-difluor-etoxi-, l-klór-2-fluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-, 3-fluor-propoxi-, 3,3,3-triklór-propoxi-, 4-klór-butoxi-, 5-klórhexoxi-, 6-klór-hexil-oxi-, 3-klór-2-metil-propd-oxistb. csoport lehet.
Az (I) általános képletben a halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom lehet.
Az adott esetben egy vagy több acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, például aminocsoport vagy acetil-amino-csoport lehet.
Az alkanoilcsoportok 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoportok lehetnek, így például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentánod-, hexánod- stb. csoport.
A -(CH2)p- általános képletű alkilénláncok, ahol p értéke 3, 4 vagy 5, 3-5 szénatomos alkiléncsoportok lehetnek, ilyen a propilén-, butilén-, pentilén- stb. csoport.
HU 220 601 Bl
Az -O(CH2)„O- általános képletű alkiléndioxilánc, ahol q értéke 1,2 vagy 3,1-3 szénatomos alkiléndioxi-csoport lehet, ilyen a metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, propilén-dioxi- stb. csoport.
Az alkiléncsoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, így inetilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, metil-metilén-, 2-metil-trimetilén- stb. csoport lehet.
Az alkeniléncsoport 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú cisz- vagy transz-alkiléncsoport, így vinilén-, 2-metil-vinilén-, propenilén-, buteniléncsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak az olyan savaddíciós sók vagy bázisaddíciós sók, amelyeket úgy állítunk elő, hogy egy (I) képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal reagáltatunk. Savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyület bázisos csoportja, főként aminocsoportja, vagy mono- illetőleg di-rövid szénláncú alkil-aminocsoportja és valamilyen sav reagáltatásával állíthatók elő. Savként szervetlen sav, így sósav, kénsav, foszforsav, hidrogén-bromid stb. vagy szerves sav, így oxálsav, maleinsav, fiimársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav, p-toluolszulfonsav, etánszulfonsav vagy hasonló savak alkalmazhatók. Bázisos sók, a savas csoporttal, főként karboxilcsoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületek valamilyen bázissal, például alkálifémek, így nátrium, kálium stb. sóival; vagy alkáliföldfémek, így magnézium, kalcium stb. sóival képzett sói. Ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek aminokkal, így ammóniával, metil-aminnal, dimetil-aminnal, piperidinnel, ciklohexil-aminnal, trietilaminnal stb. képzett sói is.
Az (I) általános képletű vegyületben m jelentése 0 vagy 1, előnyösen m=0; n jelentése 0 vagy 1, előnyösen n=0;
B az oxazolidingyűrű 4- vagy 5-helyéhez, előnyösen az 5-helyéhez kapcsolódik;
Y jelentése karboxilcsoport;
Z jelentése előnyösen oxigénatom.
Előnyös vegyületek azok, amelyekben m és n értéke =0 és a B csoport az oxazolidingyűrű 5-ös helyéhez kapcsolódik.
Előnyösen m=0, a B csoport az oxazolidingyűrű 5ös helyéhez kapcsolódik, Z jelentése oxigénatom. Még előnyösebb, ha m és n=0, a B csoport az oxazolidingyűrű 5-ös helyéhez kapcsolódik, Z jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletű oxazolidinszármazékokat különböző kiindulási anyagok alkalmazásával, például az alábbiakban ismertetett A-F reakcióvázlatokkal jellemzett eljárásokkal állítjuk elő.
Az alább következő eljárásokban, ahol Y jelentése karboxilcsoport, a reakciót a fenti csoportoknak valamilyen megfelelő védőcsoportokkal való ellátása után hajthatjuk végre. A védőcsoportok alkalmazásának nincs más korlátja, mint az, hogy eltávolításkor ne lépjenek káros ellenreakcióba. Használható védőcsoportok karboxilcsoportok védelmére a rövid szénláncú alkilcsoportok, így metil-, etil- stb. csoportok, valamint a benzilcsoport.
R1, R2 és R3 hidroxil- vagy karboxilcsoport jelentése esetén a vegyületeket szintén védőcsoportokkal (melyek eltávolításkor nem lépnek ellenreakcióba) való ellátás után vihetjük reakcióba.
Karboxilcsoport védelmére használhatunk metil-, etil- és hasonló rövid szénláncú alkil-, továbbá benzilstb. csoportot.
Ha R1, R2 és R3 jelentése aminocsoport, a vegyületeket az előzőekhez hasonlóan megfelelő védőcsoportokkal való ellátottság után vihetjük reakcióba. A védőcsoportok alkalmazásának nincs más korlátja, mint az, hogy eltávolításkor ne lépjenek káros ellenreakcióba.
Megfelelő védőcsoportok az acilcsoportok, mint az acetil-, benzoil- stb. csoport; valamint a benzilcsoport, a Boc, Cbz és hasonló uretán típusú védőcsoportok.
A védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el.
A. eljárás
1. reakciólépés (V) (ΙΙ)+(ΙΠ) -> (IV) -——> (I-a)
2. reakciólépés
A fenti képletekben R1, R2, R3, A, B, Ε, Z, m és n jelentése az előzőekben megadott, W jelentése halogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben szubsztituált arilszulfonil-oxi-csoport.
A (III) általános képletű vegyületben a W halogénatomok a fentiek szerintiek; az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkánszulfonil-oxi-csoportok halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos csoportok, így metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, propánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- stb. csoportok lehetnek; az adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-oxicsoportok 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált csoportok, így benzolszulfonil-oxi-, toluolszulfonil-oxi-, p-klórbenzolszulfonil-oxi-, m-nitro-benzolszulfonil-oxi- stb. csoportok lehetnek.
A fenti reakcióvázlat reakciólépéseit az alábbiakban ismertetjük részletesen.
1. reakciólépés
A (IV) általános képletű, részben új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert (II) általános képletű vegyületeket az ismert (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében, például az alábbi irodalomban ismertetettek szerint: Journal of Synthesis Organic Chemistry, Japan, 24, 60 (1966).
Az alkalmazott oldószerek inért oldószerek kell, hogy legyenek, ilyen hasonló oldószerek például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonló éterek; diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének; piridin, piperidin, trietil-amin és hasonló aminok; aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és hasonló alkil-ketonok; metanol, etanol, propanol és hasonló alkoholok; Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid és hasonló aprotikus poláros oldószerek.
HU 220 601 Bl
A reakcióban alkalmazott bázisok szerves bázisok, így tercier aminok, mint a trietil-amin, piridin stb.; szervetlen bázisok, így alkálifém-karbonátok, mint a nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.; alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.; alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.; alkálifémek, így nátrium, kálium stb. valamint alkálifém-hidridek, mint amilyen a nátrium-hidrid.
A reakciópartnerek aránya előnyösen 1-2 mólekvivalens (III) vegyület és 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mól ekvivalens bázis a (II) általános képletű vegyület mólnyi mennyiségére vonatkoztatva.
A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig teqedő hőmérséklet, előnyösen 0-80 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő 0,5-48 óra, előnyösen 1-24 óra közötti.
A fenti reakció szerint előállított (IV) általános képletű vegyületet a 2. lépésben izolálás nélkül vagy izolálás után alkalmazhatjuk.
2. reakciólépés
A találmány szerinti (I-a) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet valamely ismert (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, lítium-bromid és tri-n-butil-foszfm-oxid jelenlétében.
A megfelelő oldószerek inért oldószerek kell hogy legyenek. Ilyenek az aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol stb.; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform; alkil-ketonok, így aceton, metil-eton-keton, metil-izobutil-keton stb.; valamint aprotikus poláros oldószerek, így N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetilszulfoxid stb.
A reakciópartnerek aránya előnyösen 1-1,5 mólekvivalens (V) általános képletű vegyület és 0,01-0,3 mólekvivalens, előnyösen 0,03-0,05 mólekvivalens lítium-bromid és tri-n-butil-foxfm-oxid a (IV) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja között, előnyösen 70-140 °C között van.
A reakcióidő 0,1-6 óra, előnyösen 0,5-2 óra közötti.
Az (V) képletű kiindulási vegyületeket - ahol A=karbonilcsoport - például a Beilstein Handbuch, 9, - ahol A=szulfonilcsoport - például a J. Org. Chem. 29 és 33-ban leírtak szerint állíthatjuk elő.
B. eljárás (V)+(III)-> (VI)-> (I-a)
1. reakciólépés 2. reakciólépés
A fenti képletekben R>, R2, R3, A, Β, E, W, X, Z, m, Y és n jelentése a fentiek szerinti.
A reakciót az alábbiak szerint hajtjuk végre.
1. reakciólépés
A (VI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az ismert (V) általános képletű vegyületet az ismert (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, lítium-bromid és trin-butil-foszfm-oxid jelenlétében.
Az alkalmas oldószerek inért oldószerek, ilyenek a benzol, toluol, xilol és egyéb hasonló aromás szénhidrogének; a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és egyéb hasonló éterek; a diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének; N,N-dimetil-formamid, Ν,Νdimetil-acetamid, acetonitril-dimetil-szulfoxid és egyéb aprotikus poláros oldószerek.
A reakciópartnerek aránya előnyösen 1-1,5 mólekvivalens (III) általános képletű vegyület és 0,01-0,3 mólekvivalens, előnyösen 0,03-0,05 mólekvivalens lítium-bromid és tri-n-butil-foszfm-oxid az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 70-140 °C közötti. A reakcióidő 0,1-6 óra között, előnyösen 0,5-3 óra között van.
A fenti reakcióvázlat szerint előállított (VI) általános képletű vegyületet izolálással vagy izolálás nélkül egyaránt alkalmazhatjuk a 2. reakciólépésben.
2. reakciólépés
A találmány szerinti (I-a) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő valamilyen megfelelő oldószerben, egy bázis jelenlétében hajtva végre a reakciót.
Minden inért oldószer alkalmazható, ilyenek a benzol, toluol, xilol és egyéb aromás szénhidrogének; N,Ndimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid és hasonló aprotikus poláros oldószerek; dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonló éterek; metanol, etanol, propanol és egyéb alkoholok; diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének; piridin, piperidin, trietil-amin és hasonló aminok; aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és hasonló alkil-ketonok stb.
Az alkalmazott bázisvegyületek szerves bázisok, így trietil-amin, piridin és hasonló tercier aminok; valamint szervetlen bázisok, így nátrium-karbonát, káliumkarbonát és egyéb alkálifém-karbonátok; nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és hasonló alkálifém-hidrogén-karbonátok; nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonló alkálifém-hidroxidok; nátrium, kálium és hasonló alkálifémek; nátrium-hidrid és hasonló alkálifém-hidridek lehetnek.
A reakciópartnerek aránya előnyösen 1-1,5 mólekvivalens (VI) általános képletű vegyület és 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens bázis a (II) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva.
A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0-80 °C közötti. A reakcióidő 0,5-48 óra, előnyösen 2-12 óra.
Az A. eljárás vagy B. eljárás szerint kapott védett (I-a) általános képletű vegyületekről, ahol Y=COOR6 csoport és R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, ismert módon, hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval a védőcsoportot eltávolítjuk.
A hidrolízises reakciót, amelynek során a védett (Ia) általános képletű vegyületet egy savas vagy bázisos
HU 220 601 Β1 vegyülettel reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, így valamilyen inért oldószerben hajthatjuk végre; ilyen oldószerek lehetnek a dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol és hasonló éterek, diklórmetán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, benzol, toluol, xilol és hasonló aromás szénhidrogének, piridin, piperidin, trietil-amin és hasonló aminok, hexán, heptán, oktán és hasonló alifás szénhidrogének, metanol, etanol, propanol és hasonló alkoholok, metil-acetát, etil-acetát, és hasonló ecetsav-észterek, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid és hasonló aprotikus poláros oldószerek, széndiszulfid, ecetsav, víz, valamint a fenti szerves oldószerek vizes elegyei stb.
A hidrolízises reakcióban alkalmazható savas vegyületek, például a vízmentes alumínium-klorid, ón-klorid, titánium-, tetraklorid, bór-triklorid, bór-trifluorid-etiléter komplex, cink-klorid és hasonló Lewis-savak, sósav, salétromsav, kénsav és hasonló szervetlen savak, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, ecetsav és hasonló szerves savak, savas típusú ioncserélő gyanták stb. Bázisos vegyületekként például szerves bázisos vegyületek, így trietil-amin, tributil-amin és hasonló trialkil-aminok, piridin, pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nonén-5 (DBN), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undecén-7 (DBU), 7,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO) és hasonló vegyületek; szervetlen bázisos vegyületek, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonló alkálifém-karbonátok, nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát és hasonló alkálifém-hidrogénkarbonátok, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonló alkálifém-hidroxidok, nátrium, kálium és hasonló alkálifémek, nátrium-hidrid és hasonló alkálifém-hidridek stb. alkalmazhatók.
A fenti savas vagy bázikus vegyületek célszerűen körülbelül 1 - körülbelül 100 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 20 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatók az (I-a) általános képletű vegyület mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A hidrolízist körülbelül -20 °C és körülbelül 150 °C, előnyösen -10° és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 0,5 - körülbelül 48 óra, előnyösen 1-24 óra.
A katalitikus redukciót valamilyen ismert oldószerben, katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható oldószerek mindazok, amelyek nem vesznek részt a reakcióban. Ilyen például az etil-acetát, metanol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, ecetsav stb.; ezeket egymagukban vagy keverékeik formájában egyaránt használhatjuk. Alkalmazható katalizátorok például a csontszenes palládium, platina stb. A katalizátor mennyisége a reakcióban célszerűen 0,01-2 g, előnyösen 0,1-0,5 g az (I-a) általános képletű vegyület 1 gjára vonatkoztatva. A hidrogéngáznyomás 105 Pa-tól 3 χ 105 Pa-ig, előnyösen 105 Pa-tól 2 χ 105 Pa nyomásig terjedhet. A reakcióhőmérséklet 0 °C és körülbelül 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklettől 70 °C hőmérsékletig teljed. A reakcióidő 0,5-12 óra, előnyösen 1-4 óra lehet.
Ha az A. és B. eljárásokban optikailag aktív (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív (I-a) általános képletű oxazolidinszármazékot kapunk. Az optikailag aktív vegyület a racemátból ismert módon állítható elő.
C. eljárás (V)+(VII)-> (VIII)-> (IX)
1. reakciólépés 2. reakciólépés («)
-> (I-b)
3. reakciólépés
A fenti általános képletekben RÍ, R2, R3, A, Β, E, W, Υ, X, Z, m és n jelentése az előzőekben megadott.
A C eljárást az alábbiakban ismertetjük részletesen:
1. reakciólépés
A (VIII) általános képletű, részben új vegyületeket az ismert (V) általános képletű és (VII) általános képletű vegyületek valamilyen inért oldószerben, trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, például a következő irodalomban ismertetett módon: Chemistry Letter, 1991, 1245.
Oldószerként a reakció szempontjából inért oldószerek, így például benzol, toluol, xilol és hasonló aromás szénhidrogének, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonló éterek, diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és hasonló alkil-ketonok, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid és hasonló aprotikus oldószerek stb. alkalmazhatók.
A reakciópartnerek arányát illetően előnyösen
1- 1,5 mólekvivalens (VII) általános képletű vegyületet és 0,5-10 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens trietil-amint veszünk az (V) általános képletű vegyület mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő 0,5-48 óra, előnyösen
2- 24 óra között van.
Az előző reakció szerint előállított (VIII) általános képletű vegyületet izolálás nélkül vagy izolálással egyaránt felhasználhatjuk a 2. reakciólépésben.
2. reakciólépés
A (IX) általános képletű vegyületet a kapott (VIII) általános képletű vegyület valamilyen halogénezőszerrel, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkánszulfonil-kloriddal vagy valamilyen, adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-kloriddal inért szerves szerben, adott esetben valamilyen szerves bázis jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő.
A reakcióban inért oldószereket, így például benzolt, toluolt, xilolt és hasonló aromás szénhidrogéneket, trietil-amint, piridint és hasonló tercier aminokat, dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt és hasonló étereket, diklórmetánt, kloroformot és hasonló halogénezett szénhidrogéneket, Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetilacetamidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot és hasonló aprotikus poláros oldószereket stb. használhatunk.
HU 220 601 Β1
A reakcióban szerves bázisként például trietilamint, piridint és hasonló tercier aminokat alkalmazhatunk. Halogénezőszerként például tionil-klorid, foszfor-oxiklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid használható.
Az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkánszulfonil-klorid vagy az adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid, etánszulfonil-klorid, propánszulfonil-klorid, trifluor-metánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid, toluolszulfonil-klorid, p-klór-benzolszulfonil-klorid, mnitro-benzolszulfonil-klorid stb. lehet.
A reakciópartnerek aránya a következő lehet: előnyösen 1-3 mólekvivalens szerves bázist és 1-2 mólekvivalens halogénezőszert vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkánszulfonilkloridot vagy aril-szulfonil-kloridot veszünk a (VIII) általános képletű vegyület mólnyi mennyiségére számítva. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 1-100 °C közötti. A reakcióidő 0,1-24 óra, előnyösen 0,5-3 óra között van.
A kapott (IX) általános képletű vegyületet izolálás nélkül vagy izolálás után egyaránt felhasználhatjuk a 3. reakciólépésben.
3. reakciólépés
A találmány szerinti (I-b) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyület és az ismert (II) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót valamilyen megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Oldószerként a reakció szempontjából ismert oldószereket - mint amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonló éterek; diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének; piridin, piperidin, trietil-amin és hasonló aminok; aceton, metil-etilketon, metil-izobutil-keton és hasonló alkil-ketonok; metanol, etanol, propanol és hasonló alkoholok; N,Ndimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid és hasonló aprotikus, poláros oldószerek - alkalmazhatók.
Bázisként szerves bázisokat, így például trietilamint, piridint és hasonló szerves aminokat; szervetlen bázisokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot és hasonló alkálifém-karbonátokat; nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és hasonló alkálifém-hidrogén-karbonátokat; nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és hasonló alkálifém-hidroxidot; nátriumot, káliumot és hasonló alkálifémeket; nátrium-hidridet és hasonló alkálifém-hidrideket stb. használhatunk.
A reakciópartnerek arányai célszerűen 1-2 mólekvivalens (II) általános képletű vegyületet és 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens bázist veszünk a (IX) általános képletű vegyület mólnyi mennyiségére. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0-80 °C közötti. A reakcióidő 0,5-48 óra, előnyösen 1-8 óra.
Az eljárásban optikailag aktív (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazva, optikailag aktív (I-b) általános képletű oxazolidinvegyületeket állíthatunk elő. Valamely optikailag aktív vegyület a racemátból, ismert módon állítható elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket az A-C. eljárások bármelyikével állítottunk elő, az ismert elválasztási technikák valamelyikével izolálhatjuk, így oszlopkromatográfiával, átkristályosítással, csökkentett nyomáson való desztillációval stb.
Az (I-a), (I-b), (I-c) általános képletű vegyületek sóit a szabad vegyület valamilyen előzőekben említett savval vagy bázissal való reagáltatásával, ismert módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert gyógyászati dózisformában, orális készítményként, injekciók, kúpok, kenőcsök, tapaszok stb. formájában alkalmazhatjuk.
Orális beadás céljára szolgáló szilárd készítmények esetén valamilyen hordozóanyagot és kívánt esetben kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, lubrikánst, színezőanyagot, ízjavító szert, ízesítőszert stb. adhatunk a találmány szerinti vegyülethez, majd a keverékből ismert módon tablettát, bevont tablettát, granulátumot, port, kapszulát stb. állítunk elő. Az előbb felsorolt adalék anyagok az irodalomból jól ismert anyagok, közülük általánosan alkalmazottak például hordozóanyagként a laktóz, szacharóz, nátrium-klorid, glükóz, keményítő, kalcium-karbonát, kaolin, mikrokristályos cellulóz és a kovasav; kötőanyagként a víz, etanol, propanol, egyszerű szirup, glükózoldat, keményítőoldat, zselatinoldat, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő, metil-cellulóz, etil-cellulóz, shellak, kalcium-foszfát, és poli(vinil-pirrolidon); széteséselősegítő anyagként a szárított keményítő, nátrium-alginát, agarpor, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-lauril-szulfát, sztearinsav monoglicerid és laktóz; lubrikánsként tisztított talkum, sztearinsav só, bórax és polietilénglikol; ízjavítóként szacharóz, keserű narancshéj, citromsav és borkősav stb.
Orális célra szolgáló folyékony gyógyszerkészítmények esetén a találmány szerinti vegyülethez ízjavítót, puffért, stabilizálószert, ízesítőszert stb. adhatunk és a keveréket ismert módon, orális folyékony gyógyszerkészítménnyé, sziruppá, elixírré alakíthatjuk. Ízjavítóként például az előzőekben felsoroltak alkalmazhatók. Megfelelő pufferek például a nátrium-citrát stb. Stabilizálószerként a tragantmézga, gumiarábikum, zselatin stb. használható.
Injekciós készítményeket is készíthetünk szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadás céljára: ezeket a készítményeket szintén ismert módon, a találmány szerinti vegyület és valamilyen pH-szabályozó szer, puffer, stabilizálószer, izotóniás szer, helyi érzéstelenítő stb. összekeverésével. Megfelelő pH-szabályozó szer és puffer például a nátrium-citrát, nátrium-acetát, nátrium-foszfát stb. Stabilizálószerek például a nátrium-piroszulfit, EDTA, tioglikolsav, tiotejsav stb. Helyi érzéstelenítőként például prokain-hidroklorid, lidokain-hidroklorid stb. használható. Izotóniás szerként jól alkalmazható a nátrium-klorid, glükóz stb.
A kúpokat szintén ismert módon állíthatjuk elő, a találmány szerinti vegyülethez valamilyen ismert, szoká6
HU 220 601 Bl sósán alkalmazott hordozóanyagot, így polietilénglikolt, lanolint, kakaóvajat és olajat, zsírsav triglicerideket és kívánt esetben valamilyen felületaktív szert, így például Tweent adva.
Kenőcsök előállításánál egy kenőcsalap, stabilizálószer, nedvesítőszer, konzerválószer stb. alkalmazása szükséges általában: ezek szintén az irodalomban jól ismert és alkalmazott anyagok. Ezeket az anyagokat a találmány szerinti vegyülettel összekeverve, ismert módon állítjuk elő a kenőcsöt. Kenőcsalapként például folyékony paraffin, fehér vazelin, fehér méhviasz, oktildodecil-alkohol, paraffin stb.; konzerválószerként például metil-p-hidroxi-benzoát, etil-p-hidroxi-benzoát, phidroxi-propil-benzoát stb. alkalmazható.
Tapaszok, kenőcs, krém vagy paszta előállítása esetén a hatóanyagot valamilyen ismert hordozóra visszük fel, ismert módon. Hordozóként szövött vagy nemszövött pamut, rayon textilek, kémiai úton készült szálak, filmek vagy lágy vinil-klorid, polietilén, poliuretán habosított lemezei stb. alkalmazhatók.
A bármely egységdózisban alkalmazott hatóanyag-mennyiség a beteg tüneteitől vagy a készítmény típusától függ. Előnyös mennyiség dózisegységenként körülbelül 1 - körülbelül 1000 mg orális beadás esetén, körülbelül 0,1 - körülbelül 500 mg injekciós készítmények esetén és körülbelül 5 - körülbelül 1000 mg kúpok esetén. A fenti dózisformákban a napi dózismennyiség a beteg tüneteitől, testtömegétől, korától, nemétől és egyéb faktoroktól függ, de általában körülbelül 0,1 - körülbelül 5000 mg, előnyösen körülbelül 1- körülbelül 1000 mg naponta egy felnőtt beteg esetében. A készítményeket célszerűen egyszeres dózisban, vagy két-négy részre osztott dózisokban adjuk be.
Az alább következő referenciapéldák és példák a találmány szerinti vegyületek előállítását részletesebben illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. referenciapélda
4-(Oxiranil-metoxi)-benzoesav-benzil-észter
120 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 25,9 g 4-hidroxi-benzoesav-benzil-észtert és 12,7 ml epibrómhidridet. Az oldathoz 23,6 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 70 °C-on 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a kapott maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával hexán-etil-acetát eluens segítségével gradienselúcióval tisztítjuk. Ilyen módon 24,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Termelés 76%.
NMR (CDC13) δ
2,77 (1H, dd, J=5,0, 2,6Hz), 2,92 (1H, dd, J=5,0, 4,3Hz), 3,37 (1H, dddd, J=5,8, 5,0, 4,3, 3,0, 2,6Hz), 3,97 (1H, dd, J=ll,2, 5,8Hz), 4,29 (1H, dd, J=ll,2, 3,0Hz), 5,43 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 8,03 (2H, d, J=9,2Hz)
MS (El) m/z 284 (M+)
2. referenciapélda (R) -(-)-4-(Oxiranil-metoxi)-benzoesav-metil-észter
Az 1. referenciapéldában ismertetettek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert használunk 4-hidroxi-benzoesav-benzil-észter helyett és (R)-(-)-glicidil-toluolszulfonátot használunk epibrómhidrin helyett. Ilyen módon 90%os termeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 34-36 °C [<x]d23=-7,7° (c=1,0, CH2C12)
NMR (CDC13) δ
2,79 (1H, dd, J=5,0, 2,6Hz), 2,93 (1H, dd, J=5,0,4,3Hz), 3,38 (1H, ddd, J=5,8, 5,0, 4,3, 3,0, 2,6Hz), 3,89 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J=ll,2, 5,8Hz), 4,30 (1H, dd, J=ll,2, 3,0Hz), 6,94 (2H, d, J=8,9Hz), 7,99 (2H, d, J=8,9Hz) Elemanalízis-eredmények a CnHi2O4 összegképletre: számított: C, 63,45; H, 5,81 talált: C, 63,47; H, 5,76.
3. referenciapélda (S) -(+)-4-(Oxiranil-metoxi)-benzoesav-metil-észter
Az 1. referenciapéldában ismertetettek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert használunk 4-hidroxi-benzoesav-benzil-észter helyett és (S)-(+)-glicidil-toluolszulfonátot használunk epibrómhidrin helyett. Ilyen módon 90%os termeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 34-36 °C [a]D 23=+7,9° (c=l,0, CH2CL2)
NMR (CDC13) δ
2,79 (1H, dd, J=5,0, 2,6Hz), 2,93 (1H, dd, J=5,0, 4,3Hz), 3,38 (1H, ddd, J=5,8, 5,0, 4,3, 3,0, 2,6Hz), 3,89 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J= 11,2, 5,8Hz), 4,30 (1H, dd, J=ll,2, 3,0Hz), 6,94 (2H, d, J=8,9Hz), 7,99 (2H, d, J=8,9Hz)
Elemanalízis-eredmények a CnH12O4 összegképletre: számított: C, 63,45; H, 5,81 talált: C, 63,20; H, 5,79.
4. referenciahatár
5-(Klór-metil)-3-(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin ml toluolban készült 5,9 g 4-klór-fenil-izocianát és 3,3 ml epiklórhidrin-oldathoz cseppenként 0,2 g lrtium-bromid és 0,42 g tri-n-butil-foszfin-oxid 1 ml toluolban készült oldatát adjuk 100 °C-on. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezt követően etanolt adunk a kapott maradékhoz, a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ilyen módon 8,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 93%.
Olvadáspont: 119-120 °C
NMR (CDC13) δ
3,75 (1H, dd, J=ll,8, 6,5Hz), 3,81 (1H, dd, J=ll,8, 4,1Hz), 3,94 (1H, dd, J=9,0, 5,8Hz), 4,15 (1H, dd, J=9,0, 8,9Hz), 4,88 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=9,2Hz),
7,50 (2H, d, J=9,2Hz)
Elemanalízis-eredmények a C10H9NO2Cl2 összegképletre:
számított: C, 48,81; H, 3,69; N, 5,69 talált: C, 48,56; H, 3,71; N, 5,53.
HU 220 601 Bl
5. referenciapélda (4S, 5S)-(-)-[3-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-il]-metil-(p-nitro-benzoát)
1,13 ml 4-metoxi-fenil-izocianát és 2,06 g (2S,3S)-(-)-3-metil-glicidil-p-nitro-benzoát 6 ml xilolban készült oldatát cseppenként 555 mg lítium-bromid és 110 mg tri-n-butil-foszfin-oxid 1 ml xilolban készült oldatához adjuk 140 °C-on. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékhoz etanolt adunk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ilyen módon 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk. 75% termelés.
Olvadáspont: 138-140 °C.
[a]D25=-55,39° (c=l,0, CHC13)
NMR (CDC13) δ
1,38 (3H, d, J=6,2Hz), 3,81 (3H, s), 4,23 (1H, m), 4,4-4,75 (3H, m), 6,92 (2H, d, J=ll,2Hz), 7,27 (2H, d, J=11,2), 8,19 (2H, d, J=8,9Hz), 8,28 (2H, d, J=8,9Hz) Elemanalízis-eredmények C19HltiN2O7 összegképletre: számított: C, 59,07; H, 4,70; N, 7,25 talált: C, 59,38; H, 4,73; N, 7,42.
6. referenciapélda (R) -(-)-[3-(4-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-5-il]-metil-(p-nitro-benzoát)
Az 5. referenciapéldában ismertetettek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy (R)-(-)-2-metil-glicidil-p-nitro-benzoátot használunk (2S,3S)-(-)-3-metil-glicidil-p-nitro-benzoát helyett. A cím szerinti vegyületet 92%-os termeléssel kapjuk meg.
Olvadáspont: 155-157°C [a]D25=-71,28° (c=1,0, CHC13)
NMR (CDC13) δ
1,60 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,94 (1H, d, J=9,4Hz), 4,10 (1H, d, J=9,4Hz), 4,49 (1H, d, J=ll,8Hz), 4,54 (1H, d, J=ll,8Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,46 (2H, d, J=9,2Hz), 8,12 (2H, d, J=8,9Hz), 8,30 (2H, d, J=8,9Hz) Elemanalízis-eredmények a CI9H18N2O7 összegképletre: számított: C, 59,07; H, 4,70; N, 7,25 talált: C, 59,20; H, 4,78; N, 7,16
7. referenciapélda (S) -(+)-[3-(4-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-5-il]-metil-(p-nitro-benzoát)
Az 5. referenciapéldában ismertetettek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy (S)-(+)-2-metil-glicidil-p-nitro-benzoátot használunk (2S,3S)-(-)-3-metil-glicidil-p-nitro-benzoát helyett. A cím szerinti vegyületet 96%-os termeléssel kapjuk meg.
Olvadáspont: 156-158 °C [a]D25=+71,79° (c=l,0, CHC13)
NMR (CDC13) δ
1,60 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,94 (1H, d, J=9,4Hz), 4,10 (1H, d, J=9,4Hz), 4,49 (1H, d, J=ll,8Hz), 4,54 (1H, d, J = ll,8Hz), 6,97 (2H, d, J=9,2Hz), 7,46 (2H, d, J=9,2Hz), 8,12 (2H, d, J=8,9Hz), 8,30 (2H, d, J=8,9Hz) Elemanalízis-eredmények a C19H18N2O7 összegképletre: számított: C, 59,07; H, 4,70; N, 7,25 talált: C, 59,28; H, 4,69; N, 7,22
8. referenciapélda [3-(4-Klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il]-metilalkohol
0,8 ml trietil-amint adunk cseppenként 2,5 g 4-klórfenil-izocianát és 2,5 g glicidol 25 ml diklór-metánban készült oldatához 40 °C-on és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 5%-os sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával diklór-metán/etanolos gradienselúcióval tisztítjuk. így 5,30 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 69%.
NMR (CDClj) δ
2,50 (1H, t), 3,60-3,80 (2H, m), 4,40-4,60 (3H, m), 7,30-7,50 (4H, m)
9. referenciapélda [3-Fenil-2-oxo-oxazolidin-4-il]-metil-alkohol
A 8. referenciapéldában ismertetettek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy fenil-izocianátot használunk 4-klór-fenil-izocianát helyett. A cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk meg. Termelés 31%>. NMR (CDClj) δ
2,15 (1H, t), 3,65-3,85 (2H, m), 4,45-4,65 (3H, m),
7.20- 7,55 (5H,m)
10. referenciapélda [3-(4-Klór-fenil-2-oxo-oxazolidin-4-il]-metil-metánszulfonát
3,0 g metánszulfonil-kloridot adunk cseppenként 5,30 g, a 8. referenciapéldában kapott [3-(4-klór-fenil)2-oxo-oxazolidin-4-il]-metil-alkohol és 8,5 ml trietilamin 50 ml diklór-metánban készült oldatához jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával kloroform-etanolos gradienselúcióval tisztítjuk, ilyen módon 6,50 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 91%.
Olvadáspont: 124-126 °C
Elemanalízis-eredmények a C17H12NO5C1S összegképletre:
számított: C, 43,21; H, 3,96; N, 4,58 talált: C, 43,04; H, 4,16; N, 4,61
11. referenciapélda [3-Fenil-2-oxo-oxazolidin-4-il]-metil-metánszulfonát
A 10. referenciapélda szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 9. referenciapéldában kapott [3fenil-2-oxo-oxazolidin-4-il]-metil-alkoholt használunk [3-(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il]-metil-alkohol helyett. A cím szerinti vegyületet olaj formájában 89%os termeléssel kapjuk meg.
NMR (CDClj) δ
3,88 (3H, s), 4,20-4,45 (3H, m), 4,55-4,80 (2H, m),
7.20- 7,50 (5H, m)
HU 220 601 Bl
1. példa
4-[3-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]benzoesav
a) 4-[3-(4-Nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]benzoesav-metil-észter
5,4 g 4-nitro-fenil-izocianát és 6,9 g 4-(oxiranil-metoxi)-benzoesav-metil-észter 15 ml xilolban készült oldatát adjuk cseppenként 170 ml lítium-bromid és 360 mg tri-n-butil-foszfin-oxid 2 ml xilolban készült oldatához 140 °C-on és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz etanolt adunk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ilyen módon 11,0 g cím szerinti vegyületet kapunk 90 t%-os termeléssel.
Olvadáspont: 200-201 °C
NMR (DMSO-d6) δ
3,82 (3H, s), 4,05 (1H, dd, J=9,2,6,1Hz), 4,34 (1H, dd, J=9,2, 9,2Hz), 4,38 (1H, dd, J=11,2,6,6Hz), 4,44 (1H, dd, J=ll,2, 3,3Hz), 5,17 (1H, m), 7,07 (2H, d, J=8,9Hz), 7,85 (2H, d, J=9,3Hz), 7,92 (2H, d, J=8,9Hz), 8,31 (2H, d, J=9,3Hz)
b) 2,0 g 4-[3-(4-nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter 18 ml ecetsavban és 6 ml koncentrált sósavban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 12 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges hűtéssel lehűtjük, étert adunk hozzá, és a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ily módon 1,64 g cím szerinti vegyületet (8. vegyület) kapunk 85 t%-os termeléssel.
Olvadáspont: 236-238 °C
NMR (DMSO-d6) δ
4,04 (1H, dd, J=9,2, 6,0Hz), 4,34 (1H, dd, J=9,2, 9,2Hz), 4,38 (1H, dd, J=ll,2, 6,6Hz), 4,44 (1H, dd, J=11,2, 3,3Hz), 5,17 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=8,9Hz), 7,85 (2H, d, J=9,3Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,9Hz), 8,31 (2H, d, J=9,3Hz), 12,68 (1H, s)
Elemanalízis-eredmények a Ci7H14N2O7 összegképletre: számított: C, 56,99; H, 3,94; N, 7,82 talált: C, 57,13, H, 4,16; N, 7,82
2. példa
Megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a 82-111. vegyületet, a 118. vegyületet, a 129-133. vegyületet, a 145-152. vegyületet és a 161-168. vegyületet állítjuk elő, az 1. példában ismertetett módon.
3. példa
4-[3-(4-Amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi]-benzoesav-metil-észter
6,0 g cinkport adunk az l.a példa szerint előállított
4-[3-(4-nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter 60 ml ecetsavas oldatához 60 °Con és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezt követően etanolt adunk a kapott maradékhoz, a kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 3,0 g cím szerinti vegyületet (112. vegyület) kapunk kvantitatív termeléssel. Olvadáspont: 139-142 °C
NMR (DMSO-d6) δ
3,81 (1H, dd, J=8,9,6,3Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (1H, dd, J=9,2, 8,9Hz), 4,30 (1H, dd, J=11,2, 5,3Hz), 5,0 (1H, m), 6,58 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,9Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6Hz), 7,93 (2H, d, J=8,9Hz)
MS (El) m/z 342 (M+)
4. példa
4-[3-(4-Acetamido-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi]-benzoesav-metil-észter
Vízmentes ecetsav 1,2 ml-ét adjuk cseppenként
3,0 g, a 3. példa szerint előállított 4-[3-(4-amino-fenil)2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter 60 ml ecetsavban készült oldatához szobahőmérsékleten, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, így 3,05 g cím szerinti vegyületet kapunk 99%-os termeléssel.
Olvadáspont: 188-190 °C
NMR (DMSO-de) δ
2,03 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J=8,9, 6,3Hz), 4,21 (1H, dd, J=9,l, 8,9Hz), 4,33 (1H, dd, J=ll,0, 5,3Hz), 4,39 (1H, dd, J=ll,0, 3,3 Hz), 5,07 (1H, m), 7,08 (2H, d, J=8,9Hz), 7,50 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60 (2H, d, J=9,2Hz), 7,93 (2H, d, J=8,9Hz), 9,95 (1H, s) Elemanalízis-eredmények a C20H20N2O6.l/4H2O összegképletre :
számított: C, 61,77; H, 5,31; N, 7,20 talált: C, 61,55; H, 5,20; N, 7,07
5. példa
4-[3-(4-Amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxij-benzoesav-hidroklorid
Az 1 .b példában ismertetettek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 3. példában kapott 4-[3-(4amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-metil-észtert (112. vegyület) használjuk 4-[3-(4-nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet (114. vegyület) 64%-os termeléssel kapjuk meg.
Olvadáspont: 248-252 °C (bomlás)
NMR (DMSO-dé) δ
3,91 (1H, dd, J=8,9, 6,3Hz), 4,21 (1H, dd, J=9,2, 8,9Hz), 4,33 (1H, dd, J=10,9, 5,3Hz), 4,38 (1H, dd, J=10,9, 3,3Hz), 5,10 (1H, m), 7,0 (2H, d, J=8,9Hz),
7,50 (2H, d, J=8,9Hz), 7,69 (2H, d, J=8,9Hz), 7,90 (2H, d, J=8,9Hz)
Elemanalízis-eredmények a Ci7H16N2O5.HC1 összegképletre :
számított: C, 55,96; H, 4,70; N, 7,68 talált: C, 55,65; H, 4,64; N, 7,69
6. példa
4-[3-(4-Acetamido-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav
A 4. példában ismertetettek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példában kapott 4-[3-(4-amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesavat (114. vegyület) használjuk 4-[3-(4-amino-fenil)-2-oxooxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter he9
HU 220 601 Bl lyett. A cím szerinti vegyületet (115. vegyület) 88%-os termeléssel kapjuk meg.
Olvadáspont: 288-291 °C NMR (DMSO-d6) δ
3,91 (1H, dd, J=8,9, 6,3Hz), 4,21 (1H, dd, J=9,2, 8,9Hz), 4,33 (1H, dd, J=10,9, 5,3Hz), 4,38 (1H, dd, J=10,9, 3,3Hz), 5,07 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=8,9Hz),
7,51 (2H, d, J=8,9Hz), 7,60 (2H, d, J=8,9Hz), 7,90 (2H, d, J=8,9Hz), 9,94 (1H, s), 12,64 (1H, s) Elemanalízis-eredmények a C19H18N2O6 összegképletre: számított: C, 61,62; H, 4,90; N, 7,56 talált: C, 61,30, H, 4,93; N, 7,54
7. példa
4-(3-Benzoil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi)-benzoesav
10%-os csontszenes palládium 1,0 g-ját adjuk 3,8 g, az la) példa szerinti eljárással kapott 4-(3-benzoil-2oxo-oxazolidin-5-il-metoxi)-benzoesav-benzil-észter 50 ml ecetsavban és 25 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához. Az elegyet 60 °C-on 5 óra hosszat keverjük hidrogén gázáramban. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezt követően a kapott maradékhoz etanolt adunk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 235 mg cím szerinti vegyületet (134. vegyület) kapunk 8%-os termeléssel. Olvadáspont: 219-221 °C
NMR (DMSO-d6) δ
3,96 (1H, dd, J=10,6, 5,9Hz), 4,24 (1H, dd, J=10,6, 8,9Hz), 4,42 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,08 (2H, d, J=8,9Hz), 7,4-7,7 (4H, m), 7,85-7,95 (3H, m) Elemanalízis-eredmények a C18H15NO6 összegképletre: számított: C, 63,34; H, 4,43; N, 4,10 talált: C, 63,24; H, 4,37; N, 4,07
8. példa
4-[3-(4-Metil-benzolszulfonil)-2-oxo-oxazolidin-5il-metoxi]-benzoesav
A 7. példában ismertetettek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 4-[3-(4-metil-benzolszulfonil)-2oxo-oxazolidin-5-il-metoxi]-benzoesav-benzil-észtert használjuk a 4-(3-benzoil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metoxi)benzoesav-benzil-észter helyett. így a cím szerinti vegyületet (135. vegyület) 62%-os termeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 252-254 °C
NMR (DMSO-d6) δ
2,46 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J=9,2, 5,6Hz), 4,21-4,33 (3H, m), 5,07 (1H, m), 6,80 (2H, d, J=8,9Hz), 7,52 (2H, d, J=8,2Hz), 7,86 (2H, d, J=8,9Hz), 7,90 (2H, d, J=8,2 Hz)
Elemanalízis-eredmények a C18H17NO7S összegképletre:
számított: C, 55,24; H, 4,38; N, 3,58 talált: C, 55,25; H, 4,36; N, 3,60
9. példa
4-(3-Fenil-2-tioxo-oxazolidin-5-il-metoxi)-benzoesav
0,5n kálium-hidroxid vizes oldatának 8,7 ml-ét adjuk 750 mg 4-(3-fenil-2-tioxo-oxazolidin-5-il-metoxi)benzoesav-metil-észter 80 ml 75%-os etanolban készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten, 5 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd híg sósavat adunk a kapott maradékhoz és a kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ily módon 235 g cím szerinti vegyületet (171. vegyület) kapunk 33%-os termeléssel. Olvadáspont: 214-215 °C
NMR (DMSO-dg) δ
3,45 (1H, dd, J=ll,2, 8,6Hz), 3,66 (1H, dd, J=11,2, 6,6Hz), 4,36 (1H, dd, J=10,9, 5,9Hz), 4,44 (1H, dd, J=10,9, 3,4Hz), 5,08 (1H, m), 6,88 (2H, d, J=7,3Hz), 6,95-7,4 (5H, m), 7,93 (2H, d, J=8,9Hz), 12,69 (1H, s) Elemanalízis-eredmények a C17H15NO4S összegképletre :
számított: C, 61,99; H, 4,59; N, 4,25 talált: C, 61,99; H, 4,60, N, 4,09
10. példa
4-[3-(4-Klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-metoxi] benzoesav
a) 4-[3-(4-Klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-metoxi]benzoesav-metil-észter ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,50 g [3-(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-metil]-metánszulfonátot és 0,80 g 4-hidrioxi-benzoesav-metil-észtert. Az oldathoz 0,80 g vízmentes kálium-karbonátot adunk és az elegyet 60 °C-on 12 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és vizet adunk hozzá. A kapott maradékot metanolból átkristályosítva 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 135-136 °C.
b) 1,30 g 4-[3-(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter 18 ml ecetsavban és 10 ml koncentrált sósavban készült oldatát 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a kapott maradékot ecetsav-víz elegyből átkristályosítva 0,80 g cím szerinti vegyületet (179. vegyület) kapunk 64 t%-os termeléssel. Olvadáspont: 219-221 °C
Elemanalízis-eredmények a C17H14NO5C1 összegképletre :
számított: C, 66,05; H, 5,24; N, 4,28 talált: C, 66,09; H, 5,21; N, 4,34
11. példa
4-(3-Fenil-2-oxo-oxazolidin-4-il-metoxi)-benzoesav
A 10b) példában ismertetettek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 4-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin4-il-metoxi)-benzoesav-metil-észtert használunk 4-[3(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-metoxi]-benzoesav-metil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet (180. vegyület) 61%-os termeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 255-257 °C.
HU 220 601 Bl
1. táblázat (IE)
Vegyület száma R1 R2 Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
81. 4-NO2 H 236-238 85 56,99 (57,13 3,94 4,16 7,82 7,82)
82. H H 248-249 93 65,17 (65,34 4,83 4,87 4,47 4,45)
83. 4-Me H 252-253 93 66,05 (66,16 5.23 5.24 4,28 4,26)
84. 4-Et H 233-234 93 66,85 (66,88 5,61 5,63 4,10 4,20)
85. 4-izo-Pr H 254-255 95 67,59 (67,81 5,96 5,91 3,94 4,00)
86. 4-t-Bu H 270-271 85 68,28 (68,10 6,28 6,27 3,79 3,73)
87. 4-n-Bu H 213-214 92 68,28 (68,28 6,28 6,24 3,79 3,81)
88. 4-izo-Bu H 220-221 83 68,28 (68,61 6,28 6,18 3,79 3,86)
89. 3,4- o 257-260 96 67,98 (68,17 5,42 5,28 3,96 4,13)
90. 3,4- ' o-,m- 239-240 83 61,45 (61,59 4,61 4,55 3,77 3,77)
91. 3-C1 H 220-222 87 58,72 (58,97 4,06 4,01 4,03 3,90)
92. 4-C1 H 240-242 89 58,72 (58,69 4,06 4,00 4,03 3,96)
93. 4-Br H 260-261 97 52,06 (52,02 3,60 3,50 3,57 3,56)
94. 2-F H 164-166 81 61,63 (61,89 4,26 4,24 4,23 4,22)
95. 3-F H 229-230 85 61,63 (61,83 4,26 4,22 4,23 4,22)
96. 4-F H 229-231 82 61,63 (61,79 4,26 4,28 4,23 4,25)
97. 3-C1 4-C1 250-252 95 53,42 (53,31 3,43 3,41 3,66 3,70)
98. 2-C1 4-C1 218-220 61 53,42 (53,32 3,43 3,41 3,66 3,70)
99. 2-F 4-F 200-202 67 58,46 (58,54 3.75 3.76 4,01 4,01)
100. 2-F 4-Br 204-205 89 49,78 (49,63 3,19 3,18 3,41 3,35)
101. 4-CF3 H 236-238 79 56,70 (56,82 3,70 3,73 3,67 3,74)
HU 220 601 Bl
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma R> R2 Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elcmanalízis (%): számított (talált)
C H N
102. 4-OH H 271-272 76 62,00 (61,78 4,59 4,76 4,25 4,14)
103. 3-OMe H 209-211 87 61,12 (61,12 5,13 5,53 3,75 3,83)
104. 4-OMe H 211-213 84 62,97 (63,14 4,99 5,02 4,08 4,16)
105. 2-OMe 4-OMe 218-220 89 62,97 (63,13 4,99 4,86 4,08 4,02)
106. 4-OEt H 166-167 84 63,86 (63,62 5,36 5,29 3,92 3,93)
107. 4-O-izo-Pr H 231-232 89 64,68 (64,79 5,70 5,78 3,77 3,85)
108. 4-OCFj H 208-209 91 54,42 (54,33 3,55 3,53 3,53 3,51)
109. 4-AC H 253-254 94 64,22 (64,23 4,82 4,81 3,94 3,95)
110. 4-COOH H >300 95 60,51 (60,10 4,23 4,12 3,92 3,85)
111. 3-NO2 H 266-268 91 56,99 (56,61 3,94 3,83 7,82 8,11)
2. táblázat (IF)
Vegyület száma R1 R2 R3 Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
118. 2-F 4-F 6-F 223-224 55 55,59 (55,64 3,29 3,17 3,81 3,79)
3. táblázat (IG)
Vegyület száma R1 -A- Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
c H N
129. H ch2- 172-174 91 66,05 (66,09 5,23 5,53 4,28 4,33)
130. Me -ch2- 188-189 62 66,85 (67,06 5,61 5,63 4,10 4,32)
131. Cl -ch2- 197-199 75 59,76 59,68 4,46 4,49 3,87 3,92)
132. H -ch2ch2- 194-196 73 66,85 (66,85 5.61 5.62 4,10 4,09)
133. Me -ch2ch2- 172-174 39 67,59 (67,69 5,96 6,00 3,94 4,07)
HU 220 601 Bl
3. táblázat (folytatás)
Vegyület száma R1 A- Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elcmanalízis (%): számított (talált)
c H N
134. H -CO 219-221 8 63,34 (63,24 4,43 4,37 4,10 4,07)
135. Me -SO2- 252-254 62 55,24 (55,26 4,38 4,36 3,58 3,60)
4. táblázat (IH)
Vegyület száma R1 R2 Forgatás [a]23D (koncentráció, oldószer) Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
145. H H -99,3° (0,3, MeOH) 218-219 92 65,17 (65,03 4,83 4,82 4,47 4,44)
146. 4-t-Bu H -96,0° (1,0, DMF) 265-267 90 68,28 (68,02 6,28 6,25 3,79 3,78)
147. 4-CFj H -92,3° (0,5; MeOH) 206-208 98 56,70 (56,86 3,70 3,64 3,67 3,70)
148. 4-OMe H -91,3° (0,3; MeOH) 204-205 80 62,97 (62,75 4,99 4,89 4,08 4,01)
149. 4-C1 H -106,2° (0,5; MeOH) 200-202 92 58,72 (58,50 4,06 4,03 4,03 3,93)
150. 3-C1 4-C1 -115,0° (1,0; DMF) 229-231 80 53,42 (53,29 3,43 3,38 3,66 3,58)
151. 2-F 4-Br -102,0° (0,5; MeOH) 193-195 93 49,78 (49,69 3,19 3,12 3,41 3,35)
152. 4-OCF3 H -81,4° (1,0; DMF) 208-210 99 54,42 (54,59 3,55 3,50 3,53 3,58)
5. táblázat (IK)
Vegyület száma R1 R2 Forgatás [a]25D (koncentráció, oldószer) Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
161. H H +84,8° (0,3; MeOH) 217-220 86 65,17 (65,11 4,83 4,72 4,47 4,49)
162. 4-t-Bu H +89,2° (1,0; DMF) 265-267 90 68,28 (68,01 6,28 6,18 3,79 3,83)
163. 4-CF3 H +83,4° (0,5; MeoH) 194-197 73 56,70 (56,59 3,70 3,52 3,67 3,70)
164. 4-OMe H + 87,2° (0,3; MeOH) 193-195 88 62,97 (62,77 4,99 4,91 4,08 4,02)
165. 4-C1 H + 114,4° (0,5;MeOH) 199-201 86 58,72 (58,74 4,06 4,04 4,03 4,02)
HU 220 601 Bl
5. táblázat (folytatás)
Vegyület száma R1 R7 Forgatás [ct]25D (koncentráció, oldószer) Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
166. 3-C1 4-C1 +99,2° (1,0; DMF) 225 227 85 53,42 (53,29 3,43 3,26 3,66 3,67)
167. 2-F 4-Br +93,6° (0,5; MeOH) 186-188 91 49,78 (49,61 3,19 3,09 3,41 3,39)
168. 4-OCFj H +86,4° (1,0; MDF) 209-211 98 54,42 (54,43 3,55 3,53 3,53 3,54)
6. táblázat (IL)
Vegyület száma R1 Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
171. H 214-215 33 61,99 4,59 4,25,
(61,99 4,60 4,09)
7. táblázat (IP)
Vegyület száma R* -Y Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
179. Cl -COOH 219-221 64 66,05 5,23 4,28
(66,09 5,21 4,34)
180. H -COOH 255-257 61 64,43 4,90 4,42
(64,57 4,81 4,39)
8. táblázat (IR)
Vegyület száma R1 -(E)„-Y Olvadáspont (°C) Termelés (%) Elemanalízis (%): számított (talált)
C H N
181. H /vC00H 239-240 84 67,25 (67,59 5,05 4,95 4,13 4,28)
182. cf3 ^COÖH 234-236 97 58,97 (58,63 3,96 4,03 3,44 3,68)
183. Cl /VC00H 223-224 84 61,05 (61,33 4,31 4,41 3,75 4,17)
184. Me /vCOOH 241-243 93 67,98 (68,06 5,42 5,40 3,96 4,02)
192. H Zx/C00H 185-187 79 66,85 (66,83 5,61 5,68 4,10 4,08)
193. Cl /^/COOH 162-163 79 60,71 (60,70 4,83 4,78 3,73 3,77)
HU 220 601 Β1
Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket illusztrálják.
7. gyógyszerkészítmény-példa: tabletták
Ismert módon az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő:
81. vegyület 100 mg
laktóz 47 mg
kukoricakeményítő 50 mg
kristályos cellulóz 50 mg
hidroxi-propil-cellulóz 15 mg
talkum 2 mg
magnézium-sztearát 2 mg
etil-cellulóz 30 mg
telítetlen zsírsav 2 mg
titán-dioxid 2 mg
tablettánként 300 mg
2. gyógyszerkészítmény-példa. • granulátumok
Ismert módon az alábbi összetételű granulátumokat
állítjuk elő:
81. vegyület 200 mg
mannitol 540 mg
kukoricakeményítő 100 mg
kristályos cellulóz 100 mg
hidroxi-propil-cellulóz 50 mg
talkum 10 mg
csomagonként 1000 mg
3. gyógyszerkészítmény-példa: finom granulátumok
Ismert módon az alábbi összetételű finom granulátu-
mókát állítjuk elő:
83. vegyület 200 mg
mannitol 520 mg
kukoricakeményítő 100 mg
kristályos cellulóz 100 mg
hidroxi-propil-cellulóz 70 mg
talkum 10 mg
csomagonként 1000 mg
4. gyógyszerkészítmény-példa: kapszulák
93. vegyület 100 mg
laktóz 50 mg
kukoricakeményítő 47 mg
kristályos cellulóz 50 mg
talkum 2 mg
magnézium-sztearát 1 mg
kapszulánként 300 mg
5. gyógyszerkészítmény-példa: szirupok
Ismert módon az alábbi összetételű szirupot állítjuk elő:
98. vegyület 1 g tisztított szacharóz 60 g etil-para-hidroxi-benzoát 5 mg butil-para-hiroxi-benzoát 5 mg ízesítőszer megfelelő mennyiség színezőanyag megfelelő mennyiség tisztított víz szükség szerint az össztérfogathoz összesen 100 ml
6. gyógyszerkészítmény-példa: injekciók Ismert módon az alábbi összetételű injekciós készítményt állítjuk elő:
130. vegyület 10 mg injekciós készítményhez való desztillált víz szükség szerint az össztérfogathoz ampullánként 2 ml
7. gyógyszerkészítmény-példa: kúpok
Ismert módon kúpokat állítunk elő az alábbi összetételben:
147. vegyület 100 mg (Cynamite Nobel márkaneve) laurinsavtól zsírsavig terjedő telített zsírsavak mono-, diés trigliceridjeinek keveréke 1400 mg kúponként 1500 mg
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk.
1. Szterin és zsírsavak bioszintézis rendszerekre gyakorolt hatásának vizsgálata
Az alábbi vegyületek szterin és zsírsav bioszintézis rendszerekre gyakorolt hatását patkánymájon végzett vizsgálatokkal igazoltuk.
A farmakológiai vizsgálatokat a következő irodalomban ismertetettek szerint hajtottuk végre: Endo, A., Tsujita, Y., Kuroda, M. és Tanzawa, K., Eur. J. Biochem., 77, 31-36(1977).
A májat hím Wistar-patkányból (testsúly körülbelül 200 g) metszettük ki, közvetlenül az állat dekapitálással történő leölése után. Ezt követően a májat jéghideg Krebs-Ringer hidrogén-karbonát-oldattal átmostuk. A májszeleteket (100 mg) 1 ml Krebs-Ringer hidrogén-karbonát pufferoldathoz adtuk, amely oldat (1 - 14C) ecetsavat (2 pci/pmol) és különböző koncentrációkban valamilyen vizsgálandó vegyületet tartalmazott és a reakciót 37 °C-on, 95% O2 - 5% CO2-gázkeverékben hajtottuk végre. A reakcióelegy lehűtése után 2 ml petrolétert adtunk hozzá, ezzel kirázva extraháltuk a szterinfrakciót. Az extraktumot koncentráltuk és 1 ml 1%-os digitoninoldatot adtunk hozzá. Állás után az elegyet centrifugáltuk. A szedimentálódott szterinfrakciót néhányszor mostuk szerves oldószerrel, és 1 ml ecetsavban oldottuk. Ezt követően megmértük a szterinfrakció radioaktivitását, majd meghatároztuk a vizsgálandó vegyület azon koncentrációját (IC50), amelynél a radioaktivitás 50%-os gátlását észleltük,
HU 220 601 Bl összehasonlítva a kontrollcsoport radioaktivitásával, amely kontrollcsoportnál nem alkalmaztunk vizsgálandó vegyületet.
Hasonló módon meghatároztuk a zsirsavfrakció radioaktivitását is. A zsírsavfrakciót úgy kaptuk meg, hogy a fenti petroléter alsó rétegét sósavval kezeltük.
Az eredmények a 16. táblázatban láthatók.
Vegyület száma IC50(pM)
szterin zsírsav
81. 3, 79 1,30
83. 5,74 2, 89
93. 3,23 1,55
101. 4, 80 3,17
130. 29, 52 14, 80
147. 8, 08 4, 78
149. 3, 36 1,99
164. 0,84 1,23
165. L 15 1,09
171. 34, 50 9,81
180. 7,1 33,7
183. 17,4 5,7
193. 16,4 3„8
2. Vér-koleszterin- és -trigliceridszint meghatározása
Hím Sprague-Dawley-patkányokat (testtömeg körülbelül 130 g) 1 hétig neveltünk, majd 5 patkányból álló csoportokra osztottuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,5%os vizes hidroxi-propil-cellulóz (HPMC)-oldatban szuszpendáltuk és a szuszpenziót 300 mg/kg dózisban orálisan beadtuk a patkányoknak minden délelőtt 9 órakor, 14 napon keresztül. 24 órával az utolsó beadás után a patkányokat éteres kábításban leöltük, és a vért az alsó véna caván át kifolyatva összegyűjtöttük, állni hagytuk, és centrifugálással kinyertük a szérumot. A kapott szérumban enzimes módszerrel, így autoanalizálóberendezés segítségével meghatároztuk a lipid- (triglicerid és koleszterin)-szintet.
A vizsgálandó vegyületek farmakológiai aktivitását a szérum lipidszint %-os csökkenése alapján határoztuk meg a kontrollcsoporttal összehasonlítva, amelynek csak 0,5%-os vizes HPMC-oldatot adtunk be. Az eredmények a 17. táblázatban láthatók.
17. táblázat
Vegyület száma Az összes koleszterin csökkenésének mértéke a szérumban (%) A triglicerid csökkenésének mértéke a szérumban (%)
98. 26,8 65,5
100. 32,4 62,9
108. 50,4 83,0
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű oxazolidinszármazékok ahol
    R1, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, mégpedig hidrogénatom; adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hiroxilcsoport; halogénatom; nitrocsoport; adott esetben egy vagy két acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; karboxilcsoport; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
    R1 és R2 együttesen -(CH2)p- általános képletű alkilénlánc vagy egy -O(CH2)qO- általános képletű alkilén-dioxi-lánc, melynek révén gyűrűs szerkezetet képez, ahol p értéke 3, 4 vagy 5, q értéke 1, 2 vagy 3;
    Y jelentése karboxilcsoport;
    A jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport;
    m értéke 0 vagy 1;
    B jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport;
    E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
  2. 2-4 szénatomos alkeniléncsoport; n értéke 0 vagy 1;
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom; és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol m=0 - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol n=0 - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol a B csoport az oxazolidingyűrű 5-ös helyéhez kapcsolódik - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol Z jelentése oxigénatom és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol m=0, a B csoport az oxazolidingyűrű 5-ös helyéhez kapcsolódik, és Z jelentése oxigénatom - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol m és n=0, a B csoport az oxazolidingyűrű 5-ös helyéhez kapcsolódik, és Z jelentése oxigénatom - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  8. 8. Antihiperlipidémiás hatású gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti oxazolidinszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza hatásos mennyiségben, valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű oxazolidinszármazékok - ahol a képletben
    R1, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, mégpedig hidrogénatom; adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil16
    HU 220 601 Β1 csoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxilcsoport; halogénatom; nitrocsoport; adott esetben egy vagy két acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; karboxilcsoport; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
    R1 és R2 együttesen -(CH2)p- általános képletű alkilénlánc vagy egy -O(CH2)qO- általános képletű alkilén-dioxi-lánc, melynek révén gyűrűs szerkezetet képez, ahol p értéke 3, 4 vagy 5, q értéke 1, 2 vagy 3;
    Y jelentése karboxilcsoport;
    A jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport;
    m értéke 0 vagy 1;
    B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
    E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
    2-4 szénatomos alkeniléncsoport; n értéke 0 vagy 1;
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom; és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az (I-a) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1, R2, R3, A, Β, Ε, Y, Z, m és n jelentése a tárgyi körben megadott,
    A) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Y’ jelentése adott esetben védett karboxilcsoport, E és n jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol B jelentése a fenti, W jelentése halogénatom, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk egy oldószerben, bázis jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Β, Ε, Y’ és n jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3, A, Z és m jelentése a fenti - reagáltatunk valamilyen oldószerben, lítium-bromid és tri-n-butil-foszfmoxid jelenlétében, és adott esetben az Y’ jelentésében jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    B) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R>, R2, R3, A, Z és m jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol B jelentése a fenti, W jelentése halogénatom, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-oxi-kilépőcsoport - reagáltatunk valamilyen oldószerben, lítium-bromid és tri-n-butil-foszfin-oxid jelenlétében, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, A, Β, Z, m és W jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol E, Y’ és n jelentése a fenti - reagáltatjuk oldószerben, bázis jelenlétében, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, (ii) az (I-b) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1, R2, R3, A, Β, Ε, Y, Z, m és n jelentése a fenti,
    C) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, A, Z és m jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B jelentése a fenti - reagáltatunk inért oldószerben, trietil-amin jelenlétében, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, A, Β, Z és m jelentése a fenti - egy halogénezőszerrel, egy, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkánszulfonil-kloriddal; vagy egy, adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, A, Β, Z, W és m jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol E és n jelentése a fenti, Y’ jelentése adott esetben védett karboxilcsoport - reagáltatjuk valamilyen oldószerben, bázis jelenlétében, és az adott esetben Y’ jelentésében jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületet egy savas vagy bázisos vegyülettel reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk.
HU9303787A 1992-04-30 1993-04-28 Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU220601B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11177392 1992-04-30
PCT/JP1993/000559 WO1993022298A1 (en) 1992-04-30 1993-04-28 Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT70423A HUT70423A (en) 1995-10-30
HU220601B1 true HU220601B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=14569807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303787A HU220601B1 (hu) 1992-04-30 1993-04-28 Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00726P HU211901A9 (en) 1992-04-30 1995-06-30 Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00726P HU211901A9 (en) 1992-04-30 1995-06-30 Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5480899A (hu)
EP (1) EP0605729B1 (hu)
KR (1) KR0146931B1 (hu)
AT (1) ATE194981T1 (hu)
AU (1) AU653896B2 (hu)
CA (1) CA2112129C (hu)
DE (1) DE69329106T2 (hu)
FI (1) FI935920A0 (hu)
HU (2) HU220601B1 (hu)
WO (1) WO1993022298A1 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69329106T2 (de) * 1992-04-30 2001-03-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
ATE309229T1 (de) * 1992-12-23 2005-11-15 Bristol Myers Squibb Co Seitenkette tragende taxanen und deren zwischenprodukten
TW268952B (hu) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (hu) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
CN1311787A (zh) * 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
JP5229567B2 (ja) * 2005-12-30 2013-07-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｅｔｐ阻害剤
AU2006332681B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
US8835426B2 (en) * 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
ES2395081T3 (es) * 2007-07-26 2013-02-08 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
JP5490014B2 (ja) 2007-12-11 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2011510083A (ja) * 2008-01-24 2011-03-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ３，５−二置換−１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
CA2714532A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2254872A2 (en) * 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2718264A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CA2723032A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR071236A1 (es) 2008-05-01 2010-06-02 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CA2723034A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2009001059A1 (es) * 2008-05-01 2010-11-12 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona-3,6 sustituidos, inhibidores de la actividad de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa i; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes mellitus, entre otras.
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CN102119160B (zh) 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
IES20090901A2 (en) * 2008-11-28 2010-07-07 Corden Pharma Ip Ltd Manufacture of beta blockers
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US20100331320A1 (en) * 2009-04-30 2010-12-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
AU2011325286B2 (en) 2010-11-02 2015-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2017184072A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Kat2Biz Ab Difunctional grafting agent based on phenolic backbone from lignin
KR102007135B1 (ko) 2017-03-20 2019-08-02 포르마 세라퓨틱스 인크. 피루베이트 키나제 (pkr) 활성화제로서의 피롤로피롤 조성물
CN113166060B (zh) 2018-09-19 2024-01-09 诺沃挪第克健康护理股份公司 用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
WO2022075645A1 (ko) * 2020-10-08 2022-04-14 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3020262A (en) * 1957-12-19 1962-02-06 Jefferson Chem Co Inc Method for producing 2-oxazolidones from epoxides and isocyanates
DE3205457A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Oxazolidin-2-one
US4602093A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Merck & Co., Inc. Novel substituted imidazoles, their preparation and use
WO1989003819A1 (en) * 1987-10-20 1989-05-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylcarboxylic acid derivatives
CA1330079C (en) * 1988-10-13 1994-06-07 Michihiko Tsujitani Pyrrolo (3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
DK0393607T3 (da) * 1989-04-19 1996-03-18 Otsuka Pharma Co Ltd Phenylcarboxylsyrederivater med en heteroring
DE69329106T2 (de) * 1992-04-30 2001-03-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz

Also Published As

Publication number Publication date
HU211901A9 (en) 1996-01-29
AU653896B2 (en) 1994-10-13
EP0605729B1 (en) 2000-07-26
KR940701389A (ko) 1994-05-28
CA2112129A1 (en) 1993-11-11
CA2112129C (en) 1997-10-07
FI935920A (fi) 1993-12-29
KR0146931B1 (ko) 1998-08-17
DE69329106D1 (de) 2000-08-31
US5480899A (en) 1996-01-02
AU4271093A (en) 1993-11-29
FI935920A0 (fi) 1993-12-29
WO1993022298A1 (en) 1993-11-11
EP0605729A1 (en) 1994-07-13
ATE194981T1 (de) 2000-08-15
EP0605729A4 (en) 1994-08-24
DE69329106T2 (de) 2001-03-22
HUT70423A (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220601B1 (hu) Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100249988B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
EP0923542B1 (en) Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
EP0645387A1 (en) Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US20090036470A1 (en) Paliperidone derivatives
EP3957627A1 (en) 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
BG63083B1 (bg) Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни
KR20090106633A (ko) ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물
PL193484B1 (pl) Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych
CA2895832A1 (en) Fluoroergoline derivatives and uses thereof
AU2022259537A1 (en) Uracil derivatives as trpa1 inhibitors
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
WO2022049253A1 (en) Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators
JPH0559049A (ja) Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリール−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、中間体およびそれらの製法
WO1995009167A1 (fr) Derive d&#39;indoline et antagoniste du recepteur 5-ht3 contenant ce derive et utilise comme ingredient actif
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU650792B2 (en) Triazaspirodecanone-methylchromans
JPH0337554B2 (hu)
SK9362000A3 (en) Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists
AU2022258653A1 (en) 3h,4h,5h,6h,7h-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazine-4,6-dione derivatives as trpa1 inhibitors
EP3452473A1 (en) Oxazoline pseudodimers, pharmaceutical compositions and the use thereof
KR20140082736A (ko) 설파미드 유도체의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees